FI110000B - Menetelmä 3-{2-[4-(6-fluori-bentso[d]-isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-{2-[4-(6-fluori-bentso[d]-isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI110000B FI110000B FI950579A FI950579A FI110000B FI 110000 B FI110000 B FI 110000B FI 950579 A FI950579 A FI 950579A FI 950579 A FI950579 A FI 950579A FI 110000 B FI110000 B FI 110000B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- methyl
- pyrido
- pyrimidin
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
110000
Menetelmä 3-{2-[4-(6-fluori-bentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}- 2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi Förfarande för erhallande av 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin- 1-yl]-etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on 5
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen 3-{2-[4-(6-fluori-bentso- [d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi, yhdisteen, jolla on
N-O
10 Ί1 i CH3 15 , farmaseuttisia sovellutuksia antipsykoottisista ominaisuuksistaan johtuen.
Samoin keksinnön kohteena on kaavan II mukainen 3-(2-aminoetyyli)-2-·' 20 metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni ja yleisen kaavan III
; mukaiset tuotteet, jossa Y ja Z ovat poistuvia ryhmiä (projecting groups), kuten ·.· · halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, ja Y ja Z voivat olla keske-nään samat tai erilaisia. Molemmat tuotteet ovat reagoivia välituotteita edellä i.j : mainitussa menetelmässä.
0': 25
. . O N-O
O -- ---N-'- lr- ^ Y-- ---- - :» CH3 f
f·; 30 Z
Il III
2 110000
Tuotteita II ja III, yhdessä joidenkin niiden prekursoreista kanssa, ei ole kuvattu tekniikan alalla.
Patenttijulkaisussa EP 196123 kuvataan neljä erilaista menetelmää 3-{2-[4-(6-5 fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi. Kolme näistä koostuu 2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onijärjestelmän muodostuksesta erilaisten kondensointi- ja syklisointimenetelmien avulla. Neljäs menetelmä koostuu 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-bentso-[d]isoksatsolin N-alkylointi-10 reaktiosta 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midine-4-onin tai vastaavien kanssa, joissa on eri poistuvat ryhmät.
Patenttijulkaisuissa ES 2006888 ja ES 2006889 kuvataan menetelmiä, jotka koostuvat isoksatsolirenkaan erityyppisistä lopullisista syklisoinneista.
15
Keksinnön perustana olevien N-alkyyli- tai N-aryylipiperidiinien konstruointi kuvataan kemiallisessa kirjallisuudessa sekä 1,5-dihalogeenipentaanien reaktiolla primääristen amiinien kanssa (J. von Braun, Chem. Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 ja 3930 (1907); 42, 2048 ja 2052 (1909), että 1,5-bis-
Ml .·' : 20 alkyyli- tai aryylisulfonyylioksipentaanien ja primääristen amiinien reaktiolla (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc., 72, 1597 (1950)).
« · • · • * · • · · • * ·
Menetelmä keksinnön kohteena olevan kaavan I mukaisen 3-{2-[4-(6-fluori- « · · bentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro- • · · : 25 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi koostuu kaavan II mukaisen 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saat-tamisesta reagoimaan yleisen kaavan III mukaisten tuotteiden kanssa, jossa Y ja Z ovat poistuvia ryhmiä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksi-: V: ryhmä, jolloin Y ja Z voivat olla keskenään samat tai erilaisia, seuraavan kaavi- 30 on mukaisesti: » · · 3 110000
O N — O
oöc · 7¾
5 Z
Il III
I 7anACHj 15
Reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa, kuten pienimolekyylimassaises-sa alkoholissa kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai n-butanoli, edullisesti etanolissa, tai polaarisissa aproottisissa liuottimissa kuten asetonitriili, N,N-dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni, edullisesti asetonitriilissä, orgaani- # · · .·' ; 20 sen emäksen kuten trietyyliamiinin, tai epäorgaanisen emäksen kuten hydrok- : sidin, karbonaatin tai alkalimetallibikarbonaatin läsnä ollessa, lämpötilassa välil- • · : lä 40 ja 120°C, edullisesti noin 80°C:ssa. Saatu kaavan I mukainen tuote eriste- • · · :; tään tavanomaisilla menetelmillä ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.
« «· ·
I I I
: 25 Kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä, jotka ovat välttämättömiä vaaditun menetelmän toteuttamiseen, ei ole kuvattu tekniikan tasolla, ja ne ovat myös keksin-:.**i nön kohteena.
: V: 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni : 30 voidaan saada seuraavan synteesikaavion mukaisesti: » * · I M t t 4 110000 c6c 5 3
I'V
: p cCcx Γ oXr
II
• « · .·· ·· 20 : Reaktio kloorin korvaamiseksi kaavan IV mukaisessa 3-(2-kloorietyyli)-2- : metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin-4-onissa (JP 52005797; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29 75-98 (1977)) dibentsyyliamiinilla, i jolloin saadaan kaavan V mukainen 3-(2-dibentsyyliaminoetyyli)-2-metyyli-25 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni, suoritetaan sopivassa liuo-ttimessa kuten asetonitriili, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai me- • · tanoli, epäorgaanisen emäksen kuten hydroksidin, alkalimetallikarbonaatin tai • · · -bikarbonaatin, tai orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa, : Y: lämpötilassa välillä 50 ja 100°C, edullisesti välillä 70 ja 90°C. Lisäksi reaktio- : Y 30 väliaineeseen voidaan lisätä alkalimetallijodidia katalysaattoriksi.
.,..: Kaavan V mukaisen 3-(2-dibentsyyliaminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin hydrogenointi, jolloin saadaan kaavan II mukainen 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 5 110000 4-oni, suoritetaan inertissä liuottimessa kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, tai mainittujen alkoholien seos veden kanssa eri suhteissa, lämpötilassa välillä 20 ja 60°C, edullisesti välillä 45 ja 55°C, ja vetypaineessa välillä 101,3 - 2026,5 kPa, vaikka edullisesti hieman ilmakehän painetta korkeammas-5 sa paineessa, Pd/C-katalysaattorin läsnä ollessa osuudessa välillä 5 ja 15 paino-% kaavan V mukaiseen alkutuotteeseen nähden. Kaavojen Vja II mukaiset tuotteet eristetään tavanomaisilla menetelmillä, eivätkä ne vaadi seu-raavaa puhdistusta.
10 Yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan saada 5-vaiheisen synteesikaa-vion mukaisesti.
Kaavan VI mukainen 4-tetrahydropyranokarbonyylikloridi (J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)) ja kaavan VII mukainen 1,3-difluoribentseeni reagoivat ve- 15 dettömän alumiinitrikloridin läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan Vili mukainen Friedel-Crafts-alkylointituote (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)-meta-noni, joko sopivassa liuotinväliaineessa kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloori-etaani, tai itse 1,3-difluoribentseeniylimäärän toimiessa liuottimena. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 40 ja 85°C, edullisesti noin 80°C:ssa. Tuote • · · ·’ ' 20 eristetään tavanomaisilla menetelmillä ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.
• · · • · ’·: ' Oksiimi saadaan kaavan Vili mukaisesta yhdisteestä reaktiolla hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa klassisilla menetelmillä (katso esimerkiksi teosta ··' · "Advanced Organic Chemistry" J. March, 4. painos, s. 406). Kaavan IX mukai- « t · * « · '* * 25 sen (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)-metanonin oksiimin sin- ja anti-isomeerien 75:25-seos. Tämä isomeerien seos eristetään tavanomaisilla mene- ’; |: telmillä, ja sitä voidaan joko käyttää seuraavassa reaktiossa ennen mainittujen isomeerien edeltävää erotusta, tai päätuote sin-oksiimi voidaan eristää pylväs- ν’.: kromatografialla silikageelillä.
30 * » 6 110000 •Cr*“ * ά,
VI T VII
0¾ 10 i Vili OXx,
15 | IX
N —O
oXx, i *
· ' : 20 N —O
S '7^, OH , i Xl
:;Γ: 25 N-O
a r z 111 Y, Z = Cl, Br, I, CH3-SO3-, p-CH3-C6H4-S03-Y ja Z ovat keskenään samat tai erilaisia 30 7 110000
Kaavan IX mukaisen oksiimiseoksen tai vastaavan isomeerin syklisointi kaavan X mukaiseksi 6-fluori-3-(tetrahydropyran-4-yyli)bentso[d]isoksatsoliksi suoritetaan sopivassa liuottimessa ja emäksen kuten metanolin, etanolin ja hydroksidin, alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin tai muuten tetrahydrofuraanin tai 5 dioksaanin ja alkalimetallihydridin tai alkoksidin läsnä ollessa. On edullista käyttää metanolia ja kaliumhydroksidia. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 50 ja 100°C, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Kaavan X mukainen tuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä. Se on eristettävä alkuperäisen, kaavan IX mukaisen oksiimin ei-reaktiivisesta isomeeristä pylväskromatografi-10 alla silikageelillä, jos lähtöaineena käytettiin oksiimien seosta.
Tetrahydropyraniilieetterin avaus kaavan X mukaisessa 6-fluori-3-(tetrahydro-pyran-4-yyli)bentso[d]isoksatsolissa suoritetaan erilaisia reagensseja käyttäen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden haluttujen Y- ja Z-ryhmien luonteen 15 mukaan. Siten esimerkiksi fosforitribromidi bromivetyhapon tai fosforihapon läsnä ollessa 140°C:ssa (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. H, 2528 (1979), C.A. 128341 (1980) antaa kaavan III mukaisen yhdisteen (Y = Z = Br) suoraan. Kaavan X mukaisen yhdisteen käsittely joko asetyylibromidilla sinkkikloridin läsnä ollessa katalysaattorina (V.N. Odinov, Khim Prir. Soedin.
• · · • · * 20 (2), 272-6 (1989)) tai vedettömällä magnesiumbromidilla etikkahappoanhydri- : '* dissä (D.J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, 3571 (1975)), minkä jälkeen seuraa « * : saadun bromiasetaatin saippuointi kaliumkarbonaatilla metanolissa ympäristön lämpötilassa, antaa kaavan XI mukaisen bromialkoholin (Y = Br). Samalla lailla kaavan XI mukainen yhdiste, jossa Y = I, saadaan käsittelemällä kaavan X mu- ♦ · · '·' * 25 kaisen yhdisteen asetyylijodidilla asetonitriilissä refluksoiden (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, 681 (1982)) saippuoimalla sen jälkeen saadun jodiasetaattiväli- • * » ’· "· tuotteen.
* > *
v.: Yleisen kaavan XI mukaiset halogeenialkoholit muutetaan yleisen kaavan III
* 4 t 30 mukaisiksi dihalogenoiduiksi tuotteiksi käsittelemällä klassisilla alkoholihalo- . geeni-dehydroksylointireagensseilla kuten tionyylikloridi, fosforitrikloridi ja ....: -pentakloridi, fosforioksitrikloridi tai fosforitribromidi (katso esimerkiksi teosta "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4. painos, s. 433). Samalla lailla kaa- 8 110000 van XI halogeeni-alkoholien käsittely alkyylihalogenidilla tai aryylisulfonyylillä, kuten metanosulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyylikloridilla antaa kaavan III mukaiset vastaavat halogeenimetanosulfonaatit tai halogeeni-p-toluenosulfonaatit.
5 Kokeellinen osa
Esimerkki 1 3-(2-Dibentsvvliaminoetvvlh-2-metvvli-6,7.8.9-tetrahvdro-4H-pvridoM.2-a1-10 pyrimidin-4-oni (V) 14 g (0,1666 mol) natriumbikarbonaattia ja 24 g (0,1218 mol) dibentsyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 25 g (0,1104 mol) 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia 125 ml:ssa asetonotryyliä.
15 Seosta refluksoidaan 16 tuntia, sitten jäähdytetään 5°C:een ja ravistellaan 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Sitten se suodatetaan imulla. Kiinteä aine suspentoidaan 125 ml:ssa vettä, ja seos kuumennetaan 60°C:een ravistellen tunnin ajan. Suspensio jätetään jäähtymään ympäristön lämpötilaan ja sitä ravistellaan 30 minuutin ajan. Kiinteä aine suodatetaan imulla ja kuivataan tyh-’ 20 jössä 40°C:ssa, jolloin saadaan 35,7 g valkoista kiinteää ainetta.
; " Saanto: 84 %.
Sulamispiste: 110-111°C
IR (KBr), cm'1: 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694 RMN (CDCb), δ (ppm): 7,40-7,15 (sc, 10H; aromaattiset), 3,80 (t J=6, 2H; ’ 25 CH2pyridopyrimidoni), 3,65 (s, 4H; CH2 bentsyyli), 2,85 (t J=6, 2H; CH2 pyrido- . , pyrimidoni), 2,70 I · * (sc, 2H; CH2 etyleeni), 2,60 (sc, 2H; CH2 etyleeni), 2,10 T* (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyrimidoni) v.: Alkuaineanalyysi: C25H29N3O (MP: 387,53) :!!!: 30 % laskettu: C 77,49 H 7,54 N 10,84 : Λ % saatu: C 77,36 H 7,59 N 10,77 • « »· * I » 9 110000
Esimerkki 2 3-(2-Aminoetvvli)-2-metvvli-6.7.8.9-tetrahvdro-4H-pvrido-f1,2-alPvrimidin-4-oni m 5 2 g Pd/C:ä 10 %:ssa ja 50 % kosteuden kanssa lisätään suspensioon, jossa on 20 g (0,0517 mol) 3-(2-dibentsyyliaminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia 100 ml:ssa etanolia. Seosta hydrataan 45-50°C:ssa kunnes 2,7 l vetyä on absorboitunut. Sitten seos jätetään jäähty-10 mään ympäristön lämpötilaan, katalyytti suodatetaan dekaliitin (Celite) läpi, ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka kiteytyy käsiteltäessä heptaanilla. Tämä kuivataan tyhjössä ympäristön lämpötilassa, jolloin saadaan 0,3 g valkoista kiinteää ainetta.
Saanto: 88 %
15 Sulamispiste: 126°C
IR (KBr), cm·1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194 RMN (CDCI3), δ (ppm): 3,90 (t J=6, 2H; CH2 pyridopyrimidoni), 2,85 (t J=7, 4H; CH2 pyridopyrimidoni ja CH2 etyleeni), 2,70 (t J=7, 2H; CH2 etyleeni), 2,30 (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyri-; 20 midoni), 1,70 (sa, 2H; NH2, deut.) « 1 , Alkuaineanalyysi: C11H17N3O (MP: 207,28) • · : % laskettu: C 63,74 H 8,27 N 20,27 • I * % saaatu: C 63,69 H 8,26 N 20,35 v · 25 Esimerkki 3 * >
(2.4-Difluorifenvvlintetrahvdropvran-4-vvl0metanoni (VUO
1 t ( * » :V: 34,1 g (0,229 mol) 4-tetrahydropyranokarbonyylikloridia lisätään tipoittain ravis- :' ’ [: 30 teltuun suspensioon, jossa on 61,3 g (0,460 mol) vedetöntä alumiinitrikloridia , ,·, 113 ml:ssa 1,3-di-fluoribentseeniä. Seosta refluksoidaan 20 tunnin ajan, jäte- . . . | tään jäähtymään ympäristön lämpötilaan, ja sitten reaktioseos kaadetaan 500 g.aan jäitä ja 50 ml .aan väkevöityä suolahappoa. Seos uutetaan kolme 110000 ίο kertaa 200 ml:lla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolalla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan suolaa, joka kiteytyy. Se uudelleen-kiteytetään heptaanilla, jolloin saadaan 41,4 g valkoista kiinteää ainetta.
5 Saanto: 80 %
Sulamispiste: 50-51 °C
IR (KBr), cm'1: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093 RMN (CDCI3), δ (ppm) 7,85 (ddd, 1H; aromaattinen), 6,90 (m, 2H; aromaattinen), 4,05 (dt, 2H; H-eq-oc-O-THP), 3,50 (m, 2H; H-ax—O-THP), 3,30 (m, 1H; 10 CH-C=0), 1,85 (sc, 4H; THP)
Alkuaineanalyysi: C12H12F2O2 (MP: 226,22) % laskettu: C 63,71 H 5,35 F 16,80 % saatu: C 63,65 H 5,38 F 16,75 15 Esimerkki 4 (2.4-DifluorifenvvliWtetrahvdropvran-4-vvlhmetanonin (M oksiimi ·:·. 10 g (0,144 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, joka oli liuotettu 50 ml:aan vet- 20 tä ja 20 (0,147 mol) trihydratoitua natriumasetaattia, lisätään liuokseen, jossa • · · • • .·. on 31 g (0,137 mol) (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)-metanonia .···. 100 ml:ssa etanolia. Saatua liuosta refluksoidaan 10 tunnin ajan. Seos jäähdy- : tetään ja etanoli haihdutetaan tyhjössä. 100 ml vettä lisätään, saatu suspensio jäähdytetään 5°C:een, ja kiinteä aine suodatetaan, pestään jäävedellä ja kuiva-25 taan 40°C:ssa. Saadaan 32,24 g valkoista kiinteää ainetta, tämä on sin/anti-oksiimien (3:1)-seos.
• I
·*": Saanto: 98 %
Haluttu sin-oksiimi erotetaan sen isomeeristä kormatografisesti silikageelillä • · ’·’ 30 käyttäen heptaani/etyyliasetaattia (7:3) eluointiaineena.
Sulamispiste: 115-116°C
IR (KBr), cm-1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845 RMN (CDCI3), δ (ppm): 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.), 7,15 (ddd, 11 110000 1H; aromaattinen), 6,95 (m, 2H; aromaattinen), 4,00 (dt, 2H; H-eq-oc-O-THP), 3,40 (m, 2H; H-ax-oc-O-THP), 2,70 (m, 1H; CH-C=0), 1,70 (sc, 4H; THP)
Alkuaineanalyysi: C12H13F2NQ (MP: 241,22) 5 % laskettu: C 59,65 H 5,42 F 13,24 N 5,80 % saatu: C 59,61 H 5,48 F 13,19 N 5,82
Esimerkki 5 10 6-Fluori-3-(tetrahvdropvran-4-vvli)bentsofdlisoksatoli (X) 10 g (0,0415 mol) (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)metanonin sin-oksiimia lisätään liuokseen, jossa on 3 g (0,454 mol) kaliumhydroksidia 100 ml:ssa 85 % etanolia. Seosta refluksoidaan tunnin ajan, jäähdytetään ym-15 päristön lämpötilaan, ja liuotin haihdutetaan kuiviin. 50 ml vettä lisätään. Saatua suspensiota ravistellaan 15 minuutin ajan, ja kiinteä aine suodatetaan, pestään hyvin vedellä. Saatu valkoinen kiinteä aine kuivataan tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saadaan 9,0 g 6-fluori-3-(tetrahydropyran-4-yyli)bentso[d]-isoksatsolia.
*:·. Saanto: 98 %
• I
··... 20 Sulamispiste: 86-87°C
; .·. IR (KBr), cm'1: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840 .···. RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,65 (dd, 1H; aromaattinen), 7,25 • · · f (dd, 1 H; aromaattinen), 7,05 (ddd, 1H; aromaattinen), 4,10 (dt, 2H; H-eq-°c-0- »· · · :7: THP), 3,60 (ddd, 2H, Hax-oc-O-THP), 3,35 25 (m, 1H; CH-C=N), 2,10 (sc, 4H; THP)
Alkuaineanalyysi: Ci2Hi2FN02 (MP: 221,23) % laskettu: C 65,15 H 5,47 F 8,59 N 6,33 % saatu: C 65,22 H 5,52 F 8,65 N 6,29 « · · t » * * * » · * 12 110000
Esimerkki 6 3-(6-Fluoribentso[dlisoksatsol-3-vvlO-5-iodipentan-1-oin (ΧΙΎ=Ι) 5 8,147 g (0,054 mol) natriumjodidia ja 3,3 ml (0,0462 mol) asetyylikloridia lisä tään peräkkäin 3,4 g:aan (0,0154 mol) 6-fluori-3-(tetrahydropyran-4-yyli)bentso- [d]isoksatsolia, joka oli liuotettu 20 ml:aan kuivaa asetonitriiliä. Seosta refluksoi-daan kuivassa typpikehässä 8 tunnin ajan. Reaktioseos jätetään jäähtymään ympäristön lämpötilaan ja sitten kaadetaan 20 g:aan liuosta, jossa on natrium-10 metabisulfiittia 60 ml:ssa vettä. Asetonitriili haihdutetaan tyhjössä ja uutetaan kolme kertaa 50 ml.lla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:lla suolalla kyllästettyä vesiliuosta ja kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja öljymäinen jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia. 2,13 g (0,0154 mol) vedetöntä kaliumkarbonaattia lisä-15 tään, ja seosta ravistellaan ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. 7,8 ml 3N suolahappoa lisätään, metanoli haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös jaetaan veden (20 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan kuiviin tyhjös-... sä, jolloin saadaan 3,54 g öljyä, jossa on 3-(6-fluori-bentso-[d]isoksatsol-3-yyli)- 20 5-jodi-pentan-1-oli] (XI, Y=l).
! t.< Saanto: 66 % • * · •« ·
Tuote voidaan puhdistaa pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen heptaa- [ ni/etyyliasetaattia (7:3) eluointiaineena.
25 IR (KBr, cm'1): 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840 ; RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromaattinen), 7,25 (sss, 1H; aromaatti-• · · .···[ nen), 7,10 (ddd, 1H; aromaattinen), 3,65 (sc, 3H; CH-C=N ia CH?-OH). 3,15 (m, 2H; CH2-I), 2,40 (m, 2H; CH2-CH2-OH), 2,10 (m, 2H; CH?-CH2~I). 1,70 (s, 1H;-OH, deut.) ’;·* 30 Alkuaineanalyysi: C12H13FINO2 (MP: 349,14) % laskettu: 0 41,28 H 3,75 F 5,44 I 36,35 N 4,01 % saatu: C 41,32 H 3,82 F 5,39 I 36,24 N 3,95 ,3 1 10000
Esimerkki 7 2- (6-Fluoribentso[d1isoksatsol-3-vvli)-4-iodipentvvli1:n metanosulfaatti dll. X=l. Y=-Q-SO?-CH.) 5 2 ml (0,0143 mol) trietyyliamiinia ja 1,1 ml (0,0143 mol) metanosulfonyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania lisätään peräkkäin liuokseen, jossa on 3,533 g (0,01 mol) 2-(6-fluori-bentso[d]isoksatsol-3-yyli)-4-jodipentan-1-olia 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, joka oli esijäähdytetty 0°C:een. Seosta ravistellaan 0-5°C:ssa tunnin ajan. 20 ml vettä lisätään, se dekantoidaan, ja vesifaasi uute-10 taan kahdesti 20 ml:lla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään peräkkäin 20 ml:lla 1N suolahappoa ja 20 rnklla suolalla kyllästettyä vesiliuosta. Se kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3,48 g öljyä, jossa on 2-(6-fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)-4-jodi-pentyylin metanosulfaattia.
15 Saanto: 81 % IR (KBr), cm'1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820 RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromaattinen), 7,30 (dd, 1H; aromaattinen), 7,15 (ddd, 1H; aromaattinen), 4,20 (m, 2H; CH2-O3, S-), 3,60 (m, 1H; :·. CH-C=N), 3,15 (m, 2H; CH2-I), 2,95 (s, 3H; CH3-SO3-), 2,35 (sc, 4H; CH9-CH9-I 20 ja CH2-CH2-O3S-) «t • .·. Alkuaineanalyysi: C13H15FINO4S (MP: 426,73) % laskettu: C 36,59 H 3,54 F 4,45 I 29,74 N 3,28 S 7,51 % saatu: C 36,62 H 3,60 F 4,50 129,69 N 3,33 S 7,60 • · » 25 Esimerkki 8 3- {2-i4-(6-Fluoribentsordlisoksatsol-3-vvl0piperidin-1-vvlfletvvlrt-2-metvvli- 6.7.8.9-tetrahvdro-4H-Pvrido-f1.2-alPvrimidin-4-oni3 (I) 30 20 g (0,08 mol) 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2- ' *:.: a]pyrimidin-4-onia ja 34,2 g (0,08 mol) 2-(6-fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)- ' ‘ 4-jodipentyyli]:n metanosulfaattia liuotetaan 300 ml:aan asetonitriiliä. 17 g (0,2 mol) natriumbikarbonaattia lisätään, ja saatua liuosta pidetään kiehumis- 14 110000 pisteessä 6 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. 300 ml vettä lisätään, ja suspensiota pidetään 30 minuutin ajan ravistamatta.
5 Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja vaalea okranruskea kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa. Etanoli uudelleenkiteyte-tään, jolloin saadaan 26,3 g 3-{2-[4-(6-fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1 -yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia valkoisena kiinteänä aineena.
10 Saanto: 80 %
Sulamispiste: 170°C
IR (KBr), cm·1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122 RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromaattinen), 7,25 (dd, 1H; aromaattinen), 7,05 (ddd, 1H; aromaattinen), 3,95 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidiini), 3,15 (se, 15 3H, pyper.), 2,85 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidiini), 2,75 (sc, 2H; etyleeni), 2,55 (se, 2H; etyleeni), 2,30 (s, 3H; CH3), 2,10 (sc, 4H, pyper., pyridopyrim.), 1,90 (se, 6H, pyper., pyridopyrim.)
Alkuaineanalyysi: C23H27FN4Q (MP: 410,49) ·:·. % laskettu: C 67,30 H 6,63 F 4,63 113,65 • · 20 % saatu: C 67,16 H 6,70 F 4,57 113,72 • · • · • · · » · · • * * • * « · » ♦ · • · · · * · · * · * » » # • · « * »· * · > ♦ * * »· · » # · * * » » ·
Claims (7)
1. Menetelmä valmistaa 3-{2-[4-(6-fluori-1,2-bentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1 -yyli]etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, jolla 5 on kaava I N-O tunnettu siitä, että saatetaan kaavan II mukainen 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni reagoimaan yleiskaavan III 15 mukaisen 6-fluoribentsoksatsolyylipentyylin kanssa O N-O i‘: CH3 f ”... 20 Z * · » ··:’;· Il III jossa Y ja Z ovat poistuvia ryhmiä kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfo-’ · · · * nyylioksiryhmä, ja ovat keskenään samanlaiset tai erilaiset, lämpötilassa 25 40°C - 120°C, polaarisen tai polaarisen aproottisen liuottimen ja orgaanisen tai , *, : epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, jonka jälkeen saatu tuote erotetaan , ·, haihduttamalla liuotin tyhjössä ennen sen eristämistä saostamalla vedessä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 3-{2-[4-(6-fluori-1,2-30 bentsisoksatsol-3-yyli)piperidiini]etyyli}-2- metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- .:.: [1,2-a]pyrimidin-4-onia, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan polaarisessa : : liuottimessa kuten pienimolekyylisessa alkoholissa kuten metanolissa, etanolis sa, isopropanolissa tai n-butanolissa, mieluummin etanolissa, tai polaarisissa 110000 aproottisissa liuottimissa kuten asetonitriilissä, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai N-metyylipyrrolidonissa, mieluummin asetonitriilissä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa 3-{2-[4-(6-fluori-5 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)piperidiini]etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisen emäksen kuten tertiäärisen tai heterosyklisen amiinin, mieluummin trietyyli-amiinin läsnä ollessa, tai epäorgaanisen emäksen kuten hydroksidin, alkalime-tallikarbonaatin tai -bikarbonaatin tai näiden seoksen, mieluummin natriumbi-10 karbonaatin läsnä ollessa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä valmistaa 3-{2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)piperidiini]etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpö- 15 tilassa välillä 40°C ja 120°C, mieluummin noin 80°C:ssa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä valmistaa 3-{2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)piperidiini]etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro- ·:·. 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, tunnettu siitä, että yleiskaavan III mukaisissa • ·... 20 yhdisteissä kaksi poistuvaa ryhmää Y ja Z ovat mieluummin jodiatomi ja metaa- • .·. nisulfonyylioksiryhmä. • · · • · ·
6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä lähtöaineena toimiva kaa- van II mukainen yhdiste, joka on 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-25 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni. * · * · · » *
7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä lähtöaineena toimiva kaa-van III mukainen yhdiste, joka on 6-fluoribentsoksatsolyylipentyyli, jossa Y ja Z » · ♦ • * · !.! ovat poistuvia ryhmiä kuten halogeeni tai alkyyli tai aryylisulfonyylioksiryhmä, ja • · " 30 ovat keskenään samat tai erilaiset. » * · * * · » · 110000
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES09400252A ES2074966B1 (es) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
ES9400252 | 1994-02-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI950579A0 FI950579A0 (fi) | 1995-02-10 |
FI950579A FI950579A (fi) | 1995-08-12 |
FI110000B true FI110000B (fi) | 2002-11-15 |
Family
ID=8285178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI950579A FI110000B (fi) | 1994-02-11 | 1995-02-10 | Menetelmä 3-{2-[4-(6-fluori-bentso[d]-isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100221108B1 (fi) |
AT (1) | AT405401B (fi) |
CZ (1) | CZ286398B6 (fi) |
EG (1) | EG20877A (fi) |
ES (1) | ES2074966B1 (fi) |
FI (1) | FI110000B (fi) |
GR (1) | GR1002344B (fi) |
HU (1) | HU222110B1 (fi) |
IS (1) | IS1766B (fi) |
NO (1) | NO306022B1 (fi) |
PL (1) | PL181420B1 (fi) |
PT (1) | PT101654B (fi) |
RU (1) | RU2123004C1 (fi) |
SK (1) | SK281752B6 (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2101646B1 (es) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
ES2144355B1 (es) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | Compuestos derivados del cromeno. |
CZ295402B6 (cs) * | 2000-05-05 | 2005-08-17 | Rpg Life Sciences Limited | Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu |
EP1982980A1 (en) | 2000-08-14 | 2008-10-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form of risperidone |
KR20040034996A (ko) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
KR101244185B1 (ko) * | 2007-04-19 | 2013-03-25 | 유씬 리 | 정신 장애 치료용 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
-
1994
- 1994-02-11 ES ES09400252A patent/ES2074966B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950100035A patent/GR1002344B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 SK SK156-95A patent/SK281752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 IS IS4259A patent/IS1766B/is unknown
- 1995-02-08 CZ CZ1995329A patent/CZ286398B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 EG EG11595A patent/EG20877A/xx active
- 1995-02-09 PT PT101654A patent/PT101654B/pt active IP Right Grant
- 1995-02-09 NO NO950501A patent/NO306022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 PL PL95307200A patent/PL181420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 RU RU95101859/04A patent/RU2123004C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 FI FI950579A patent/FI110000B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 HU HU9500418A patent/HU222110B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 AT AT0024995A patent/AT405401B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-11 KR KR1019950002516A patent/KR100221108B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT101654B (pt) | 2002-01-30 |
HU9500418D0 (en) | 1995-03-28 |
EG20877A (en) | 2000-05-31 |
NO950501D0 (no) | 1995-02-09 |
HUT70169A (en) | 1995-09-28 |
CZ32995A3 (en) | 1995-09-13 |
NO950501L (no) | 1995-08-14 |
FI950579A (fi) | 1995-08-12 |
ES2074966A1 (es) | 1995-09-16 |
RU2123004C1 (ru) | 1998-12-10 |
KR950032196A (ko) | 1995-12-20 |
HU222110B1 (hu) | 2003-04-28 |
PL181420B1 (pl) | 2001-07-31 |
AT405401B (de) | 1999-08-25 |
KR100221108B1 (ko) | 1999-09-15 |
FI950579A0 (fi) | 1995-02-10 |
GR1002344B (el) | 1996-05-24 |
PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
PT101654A (pt) | 1995-09-12 |
IS1766B (is) | 2001-03-15 |
SK15695A3 (en) | 1995-10-11 |
ATA24995A (de) | 1998-12-15 |
RU95101859A (ru) | 1997-03-20 |
IS4259A (is) | 1995-08-12 |
ES2074966B1 (es) | 1996-06-16 |
SK281752B6 (sk) | 2001-07-10 |
CZ286398B6 (en) | 2000-04-12 |
NO306022B1 (no) | 1999-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92201C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP4034602A1 (en) | Fluorescent probes for monoacylglycerol lipase (magl) | |
ES2211809T3 (es) | Compuesto de piperazina y piperidina. | |
FI110000B (fi) | Menetelmä 3-{2-[4-(6-fluori-bentso[d]-isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi | |
Jeong et al. | Control of chemoselectivity in Dieckmann ring closures leading to tetramic acids | |
JP2007504220A (ja) | イミダゾ[1,5−a]ピリジン又はイミダゾ[1,5−a]ピペリジン誘導体および5HT2A受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用 | |
CN103923080A (zh) | 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法 | |
US4194049A (en) | 2-[[2-Methyl-1-[2-benzoyl(or benzyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-diones | |
ES2892161T3 (es) | Preparación de derivados de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico | |
Wasfy | Studies on quinazolines: Part II-Synthesis and antimicrobial evaluation of some 2, 2-disubstituted-3, 3-biquinazolin-4 (3H)-ones | |
KR102635225B1 (ko) | 4환성 화합물의 제조방법 | |
US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
KR19990022265A (ko) | 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸 | |
DK155938B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater | |
JPS61140568A (ja) | キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤 | |
JP3107834B2 (ja) | 1−アリール−4−オキソピロロ[3,2−c]キノリン誘導体の製造方法 | |
JPS63284177A (ja) | ホルミルピロロピロ−ル類およびその製造方法 | |
ES2685837T3 (es) | Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino | |
US4478835A (en) | Substituted imidazo[1,5-c]pyrimidines | |
JPH10259184A (ja) | 三環性複素環化合物の製造法 | |
US4281142A (en) | Imidazolecarboxaldehydes | |
EP1319661B1 (en) | Process for producing a tricyclic fused heterocyclic derivative | |
JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 | |
El-Barbary⃰ et al. | Synthesis and Characterization of Some Quinazolone Derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: VITA CIENTIFICA Free format text: VITA CIENTIFICA |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: INKE, S.A. Free format text: INKE, S.A. |
|
MM | Patent lapsed |