CZ286398B6 - Process for preparing 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one - Google Patents
Process for preparing 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286398B6 CZ286398B6 CZ1995329A CZ32995A CZ286398B6 CZ 286398 B6 CZ286398 B6 CZ 286398B6 CZ 1995329 A CZ1995329 A CZ 1995329A CZ 32995 A CZ32995 A CZ 32995A CZ 286398 B6 CZ286398 B6 CZ 286398B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- pyrimidin
- tetrahydro
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
Způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-methyl-3- {2- [4- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-
6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l^-a]pyrimidin—4-onu6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1H-a] pyrimidin-4-one
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká způsobu přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-lyljethyl }-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl-ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1] 2-a] pyrimidin-4-one of formula I
(I) který má farmaceutické využití pro své antipsychotické vlastnosti.(I) which has pharmaceutical use for its antipsychotic properties.
Podobně se vynález týká 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce IISimilarly, the invention relates to 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of Formula II
a sloučeniny obecného vzorce ΠΙ,and compounds of formula ΠΙ,
(III) kde znamená Y a Z stejnou nebo navzájem odlišnou uvolňovanou skupinu, jako například atom halogenu nebo skupinu alkylovou nebo arylsulfonyloxyskupinu. Obě tyto sloučeniny jsou meziprodukty, používanými při způsobu podle vynálezu.(III) wherein Y and Z are the same or different releasing groups, such as a halogen atom or an alkyl or arylsulfonyloxy group. Both of these compounds are intermediates used in the process of the invention.
Sloučeniny vzorce II a obecného vzorce ΠΙ současně se svými prekurzory nejsou známé ze stavu techniky.The compounds of formula II and formula ΠΙ together with their precursors are not known in the art.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Evropský patentový spis EP 196123 popisuje čtyři různé způsoby přípravy 3-{2-[4-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu. Tři z těchto způsobů jsou založeny na vytváření systému 2-methyl-EP 196123 describes four different methods of preparing 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one. Three of these methods are based on the formation of a 2-methyl-
6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu různými kondenzačními a cyklizačními6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one by various condensation and cyclization
-1 CZ 286398 B6 procesy. Čtvrtý způsob je založen na N-alkylaci 6-fluor-3-(4--piperidinyl)benzo[d]isoxazolu například 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onem s různými uvolňovanými skupinami.Processes. The fourth method is based on the N-alkylation of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) benzo [d] isoxazole, for example 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one with different release groups.
Španělské patentové spisy 2006888 a 2006889 popisují způsob, založený na různých typech konečné cyklizace isoxazolového kruhu.Spanish patents 2006888 and 2006889 disclose a method based on various types of final cyclization of the isoxazole ring.
Konstrukce N-alkylpiperidinů nebo n-arylpiperidinů, na kterých je založen způsob podle vynálezu, je popsána v chemické literatuře jak reakcí 1,5-dihalogenpentanů s primárními aminy (J. von Braun, Chem. Ber. 37, 3210, 1904; 39, 4351, 1906; 40, 3914 a 3930, 1907; 42, 2048 a 2052, 1909), tak reakcí 1-5-bis-alkylsulfonyloxypentanů nebo 1-5-bis-arylsulfonyloxypentanů s primárními aminy (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc. 72, str. 1597, 1950).The construction of the N-alkylpiperidines or n-arylpiperidines on which the process of the invention is based is described in the chemical literature by the reaction of 1,5-dihalopentanes with primary amines (J. von Braun, Chem. Ber. 37, 3210, 1904; 4351, 1906; 40, 3914 and 3930, 1907; 42, 2048 and 2052, 1909), and by reacting 1-5-bis-alkylsulfonyloxypentanes or 1-5-bis-arylsulfonyloxypentanes with primary amines (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc., 72, 1597 (1950).
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-methyl-3- {2- [4- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-
6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin—4-onu vzorce I6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula I
(I) spočívá podle vynálezu vtom, že se nechává reagovat 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on vzorce II(I) according to the invention consists in reacting 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II
se sloučeninou obecného vzorce III,with a compound of formula III,
(III) kde znamená Y a Z stejnou nebo navzájem odlišnou uvolňovanou skupinu, jako například atom halogenu nebo skupinu alkylovou nebo alrylsulfonyloxyskupinu v přítomnosti rozpouštědla a zásady.(III) wherein Y and Z are the same or different liberated groups such as halogen or alkyl or alrylsulfonyloxy in the presence of a solvent and a base.
-2CZ 286398 B6-2GB 286398 B6
Reakce se provádí podle následujícího reakčního schématuThe reaction is carried out according to the following reaction scheme
I I II I I
Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako je například alkohol o nízké molekulové hmotnosti, například methanol, ethanol, isopropanol nebo n-butanol, s výhodou v ethanolu, nebo v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitrol, Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, s výhodou v acetonitrilu, v přítomnosti organické zásady, jako je například triethylamin nebo v přítomnosti anorganické zásady, jako je například alkalický hydroxid, 10 uhličitan nebo hydrogenuhličitan, při teplotě 40 až 120 °C, s výhodou přibližně 80 °C. Získaný produkt vzorce I se izoluje o sobě známými způsoby a čistí se překrystalováním.The reaction is carried out in a polar solvent such as a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably in ethanol, or in a polar aprotic solvent such as acetonitrile, Ν, dimethyl-dimethylformamide or N methylpyrrolidone, preferably in acetonitrile, in the presence of an organic base such as triethylamine or in the presence of an inorganic base such as an alkali hydroxide, 10 carbonate or bicarbonate at a temperature of 40 to 120 ° C, preferably about 80 ° C. The product of formula I obtained is isolated by methods known per se and purified by recrystallization.
Sloučeniny vzorce II a obecného vzorce III, potřebné pro provádění způsobu podle vynálezu, nejsou dosud z literatury známy a vynález se jich rovněž týká.The compounds of formula (II) and formula (III) required for carrying out the process according to the invention are not yet known from the literature and the invention also relates to them.
3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on vzorce II se může připravovat podle následujícího reakčního schématu:3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II can be prepared according to the following reaction scheme:
-3CZ 286398 B6-3GB 286398 B6
VIN
NH2 NH 2
Reakce k náhradě atomu chloru v 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce IV (japonský patentový spis JP 52005797; J. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, str. 75 až 97, 1977) dibenzylaminem k získání 3-(2-dibenzylaminoethyl)2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce V se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu, v přítomnosti anorganické zásady, jako je například alkalický hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, nebo v přítomnosti organické zásady, jako je například triethylamin, při teplotě 50 až 100 °C, s výhodou 70 až 90 °C. Případně se do reakční směsi může přidávat jakožto katalyzátor alkalický jodid.Reaction to replace the chlorine atom in 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula IV (Japanese Patent JP 52005797, J. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab., 29, 75-97 (1977)) with dibenzylamine to give 3- (2-dibenzylaminoethyl) 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula V is carried out in a suitable solvent, for example acetonitrile, in the presence of an inorganic base such as an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate, or in the presence of an organic base such as triethylamine, at a temperature of 50 to 100 ° C, preferably 70 to 90 ° C. Optionally, an alkali iodide may be added to the reaction mixture as a catalyst.
Hydrogenace 3-(2-dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin—4-onu vzorce V na 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin-4-on vzorce Π se provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou například methanol, ethanol, isopropanol nebo ve směsi těchto alkoholů s vodou v různých poměrech, při teplotě 20 až 60 °C, s výhodou 45 až 55 °C a za tlaku vodíku 0,1 až 2 MPa, s výhodou za tlaku mírně vyššího než je tlak okolí, v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru ve hmotnostním množství 5 až 15 % vztaženo na hmotnost výchozí sloučeniny vzorce V. Sloučeniny vzorce V a II se izolují o sobě známými způsoby a nevyžadují následné čištění.Hydrogenation of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of Formula V to 3- (2-aminoethyl) -2 -methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2a] pyrimidin-4-one of formula Π is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or a mixture of these alcohols with water in in various proportions, at a temperature of 20 to 60 ° C, preferably 45 to 55 ° C and a hydrogen pressure of 1 to 2 MPa, preferably at a pressure slightly higher than ambient pressure, in the presence of palladium on carbon catalyst 5 to 15% based on the weight of the starting compound of the formula V. The compounds of the formulas V and II are isolated by known methods and do not require subsequent purification.
Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ se mohou získat pětistupňovým způsobem.Compounds of formula ΠΙ can be obtained in a five-step process.
-4CZ 286398 B6-4GB 286398 B6
Nechává se reagovat 4-tetrahydropyranokarbonyl vzorce VI (J. Gibson, J. Chem. Soc., str. 2525, 1930) a 1,3-difluorbenzen vzorce VII v přítomnosti bezvodého chloridu hlinitého, čímž se získá Friedel-Craftsovo alkylační činidlo (2,4-difluorfenyl)tetrahydropyran-4-yl)methanon vzorce VIII, buď ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, 5 nebo s nadbytkem samotného 1,3-difluorbenzenu, působícím jakožto rozpouštědlo. Reakce se provádí při teplotě 40 až 85 °C, s výhodou při teplotě přibližně 80 °C. Produkt se izoluje o sobě známým způsobem a čistí se překrystalováním.Reaction of 4-tetrahydropyranocarbonyl of formula VI (J. Gibson, J. Chem. Soc., P. 2525, 1930) and 1,3-difluorobenzene of formula VII in the presence of anhydrous aluminum chloride yields a Friedel-Crafts alkylating agent (2). (4-difluorophenyl) tetrahydropyran-4-yl) methanone of formula VIII, either in a suitable solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, 5 or with an excess of 1,3-difluorobenzene alone, acting as solvent. The reaction is carried out at a temperature of 40 to 85 ° C, preferably at about 80 ° C. The product is isolated in a manner known per se and purified by recrystallization.
Oxim se získá ze sloučeniny vzorce VIII s hydroxylaminhydrochloridem o sobě známými 10 způsoby (například podle „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 4. Vydání, str. 406). Směs (75 : 25) syn a anti isomerů oximu (2,4-difluorfenyl)tetrahydropyran—4-yl)methanonu vzorce IX se izoluje o sobě známými způsoby a může se jí buď používat v následujícím reakčním stupni bez předběžného oddělování isomerů, nebo se většina syn oximu může izolovat sloupcovou chromatografíi na silikagelu.The oxime is obtained from a compound of formula VIII with hydroxylamine hydrochloride by known methods (for example, according to "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4th Edition, p. 406). The mixture of (75: 25) syn and anti (2,4-difluorophenyl) tetrahydropyran-4-yl) methanone oxime (IX) is isolated by known methods and can either be used in the next reaction step without prior separation of the isomers, or most syn oxime can be isolated by silica gel column chromatography.
Postupuje se podle následujícího schématu:The procedure is as follows:
IXIX
XX
-5CZ 286398 B6-5GB 286398 B6
! I I kde Y, Z jsou stejné nebo navzájem odlišné a znamenají atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu CH3—SO3— nebo p—CH3C6H4SO3.! Wherein Y, Z are the same or different from each other and represent a chlorine, bromine or iodine atom, a CH3-SO3- or p-CH3C6H4SO3 group.
Cyklizace směsi oximů vzorce IX nebo odpovídajícího sinisomeru na 6-fluor-3-tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazol vzorce X se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako jsou například methanol a ethanol, v přítomnosti zásady, jako je například alkalický hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, nebo v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu a v přítomnosti alkalického hydroxidu nebo alkoxidu. Reakce se provádí při teplotě 50 až 100 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi. Produkt vzorce X se izoluje o sobě známými způsoby. Musí se oddělovat od nereaktivního isomeru původního oximu vzorce IX sloupcovou chromatografii na silikagelu, pokud se jako výchozí látky použilo směsi oximů.Cyclization of a mixture of oximes of formula IX or the corresponding sinisomer to 6-fluoro-3-tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole of formula X is carried out in a suitable solvent such as methanol and ethanol in the presence of a base such as alkaline hydroxide , carbonate or bicarbonate, or tetrahydrofuran or dioxane and in the presence of an alkali hydroxide or alkoxide. The reaction is carried out at a temperature of 50 to 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The product of formula X is isolated by methods known per se. It must be separated from the non-reactive isomer of the original oxime of formula IX by column chromatography on silica gel, when a mixture of oximes is used as starting material.
Otevírání tetrahydropyranylického etheru na 6-fluor-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazol vzorce X se provádí za použití různých činidel podle povahy skupin symbolu Y a Z, žádoucích ve sloučenině obecného vzorce III. Například se může používat bromidu fosforitého v přítomnosti bromovodíkové kyseliny nebo kyseliny fosforečné při teplotě 140 °C (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Chim. 11, str. 2528, 1979, C.A. 92, 128341, 1980) za přímého získání sloučeniny obecného vzorce III (Y = Z = Br). Zpracováním sloučeniny vzorce X buď acetylbromidem v přítomnosti chloridu zinečnatého jako katalyzátoru (V.N. Odinov. Chim. Prir. Soedin. 2, str. 272 až 276, 1989), nebo bezvodým bromidem hořečnatým v acetanhydridu (D. J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, str. 3571, 1975) s následným zmýdelněním získaného bromacetátu uhličitanem draselným v methanolu za teploty okolí se získá bromalkohol obecného vzorce XI (Y = Br). Podobně se získá sloučenina obecného vzorce XI (Y = J) zpracováním sloučeniny obecného vzorce X acetyljodidem v acetonitrilu za teploty zpětného toku reakční směsi (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, str. 682, 1982) a zmýdelněním jodacetátu, získaného jako meziprodukt.The opening of the tetrahydropyranyl ether to the 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole of formula X is carried out using various reagents depending on the nature of the groups Y and Z desired in the compound of formula III. For example, phosphorus tribromide can be used in the presence of hydrobromic acid or phosphoric acid at 140 ° C (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk USSR Ser. Chim. 11, 2528, 1979, CA 92, 128341, 1980) under direct to obtain a compound of formula III (Y = Z = Br). Treatment of a compound of formula X with either acetyl bromide in the presence of zinc chloride as catalyst (VN Odinov. Chim. Prir. Soedin. 2: 272-276, 1989) or anhydrous magnesium bromide in acetic anhydride (DJ Goldsmith, J. Org. Chem. 40 3571, 1975) followed by saponification of the obtained bromoacetate with potassium carbonate in methanol at ambient temperature to give the bromo alcohol of formula XI (Y = Br). Similarly, a compound of formula XI (Y = J) is obtained by treating the compound of formula X with acetyl iodide in acetonitrile at the reflux temperature of the reaction mixture (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, 682, 1982) and saponifying the iodoacetate obtained as intermediate.
Halogenalkoholy obecného vzorce XI se převádějí na dihalogenované produkty obecného vzorce III zpracováním klasickými alkoholhalogendehydratačními činidly, jako je například thionylchlorid, chlorid fosforitý, a chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný nebo bromid fosforitý (například „Advenced Organic Chemistry“, J. March, 4. vydání, str. 433). Podobně zpracováním halogenalkoholů obecného vzorce XI alkylhalogeniden nebo arylsulfonylovou sloučeninou, například methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem se získá odpovídající halogenmethansulfonát nebo halogen-p-toluensulfonát obecného vzorce III.The haloalcohols of formula XI are converted to the dihalogenated products of formula III by treatment with conventional alcohol halohydrates such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, and phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or phosphorus tribromide (e.g., "Advenced Organic Chemistry", J. March, 4th edition, 433). Similarly, treatment of haloalcohols of formula XI with an alkyl halide or an arylsulfonyl compound, for example methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride, yields the corresponding halomethanesulfonate or halo-p-toluenesulfonate III.
-6CZ 286398 B6-6GB 286398 B6
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
3-(2-Dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina vzorce V)3- (2-Dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (compound of formula V)
Přidá se 14 g (0,1666 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 24 g (0,1218 mol) dibenzylaminu do roztoku 25 g (0,1104 mol) 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin-4-onu ve 125 ml acetonitrilu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu 5 °C a protřepává se po dobu 30 minut při teplot 5 °C. Pevná látka se suspenduje ve 125 ml vody a směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C za protřepávání po dobu jedné hodiny. Suspenze se nechá ochladit na teplotu okolí a protřepává se po dobu 30 minut. Pevná látka se odfiltruje, odsaje se a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 35,7 g 3-(2-dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin-4-onu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 84 % teorie.14 g (0.1666 mol) of sodium bicarbonate and 24 g (0.1218 mol) of dibenzylamine are added to a solution of 25 g (0.1104 mol) of 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2a] pyrimidin-4-one in 125 ml of acetonitrile. The reaction mixture was refluxed for 16 hours, cooled to 5 ° C and shaken for 30 minutes at 5 ° C. The solid was suspended in 125 mL of water and the mixture was heated to 60 ° C with shaking for one hour. Allow the suspension to cool to ambient temperature and shake for 30 minutes. The solid is filtered off, suctioned off and dried under vacuum at 40 ° C to give 35.7 g of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido - [1,2a] pyrimidin-4-one as a white solid in 84% yield.
Teplota tání 110 až 111 °C.Melting point 110-111 ° C.
IR (KBr) cm'1: 3020,2980-2800, 1655, 1588, 1533,1444, 1188, 744, 694.IR (KBr) cm -1 : 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694.
RNM (CDCI3), δ (ppm): 7,40-7,15 (sc, 10H; aromat.), 3,80 (t, J=6, 2H; CH2 pyridopyrimidon), 3,65 (s, 4H; CH2 benzyl), 2,85 (t J=6, 2H; CH2 pyridopyrimidon), 2,70 (sc, 2H; CH2 ethylen), 2,60 (sc, 2H; CH2 ethylen), 2,10 (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyrimidon).RNM (CDCl 3), δ (ppm): 7.40-7.15 (sc, 10H; aromatic), 3.80 (t, J = 6, 2H; pyridopyrimidone CH 2 ), 3.65 (s, 4H) CH 2 benzyl), 2.85 (t J = 6, 2H; CH 2 pyridopyrimidone), 2.70 (sc, 2H; CH 2 ethylene), 2.60 (sc, 2H; CH 2 ethylene), 2, 10 (s, 3H, CH3), 1.90 (sc, 4H, CH 2 pyridopyrimidon).
Elementární analýza pro C25H29N3O (molekulová hmotnost: 387,53) vypočteno (%): C 77,49 H 7,54 N 10,87 nalezeno (%): C 77,36 H 7,59 N 10,77Elementary analysis for C 25 H 29 N 3 O (MW: 387.53) calculated (%): C 77.49 H 7.54 N 10.87 found (%): C 77.36 H 7.59 N 10 , 77
Příklad 2Example 2
3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina vzorce Π)3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (compound of formula Π)
Do suspenze 20 g (0,0517 mol) 3-(2-dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onu ve 100 ml ethanolu se vnesou 2 g 10% palladia na uhlí o obsahu vlhkosti 50 %. Směs se hydrogenuje za teploty 45 až 50 °C až do spotřebování 2,7 1 vodíku. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí, katalyzátor se odfiltruje před dekalitr a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá olejovitý zbytek, který se překrystaluje a zpracuje se heptanem. Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě okolí, za získání 9,3 g 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-To a suspension of 20 g (0.0517 mol) of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one in 100 ml of ethanol 2 g of 10% palladium on carbon with a moisture content of 50% are added. The mixture was hydrogenated at 45-50 ° C until 2.7 L of hydrogen was consumed. The mixture was allowed to cool to ambient temperature, the catalyst was filtered off before the decaliter and the solvent was removed in vacuo to give an oily residue which was recrystallized and treated with heptane. The product is dried under vacuum at ambient temperature to give 9.3 g of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-
6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 88 % teorie.6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one as a white solid in 88% yield.
Teplota tání 126 °C.Melting point 126 ° C.
IR (KBr) cm’1: 3322, 2944, 1655, 1588,1527, 1322, 1194,IR (KBr) cm -1 : 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194,
RNM (CDC13), δ (ppm): 3,90 (t J=6, 2H; CH2 pyridopyrimidon), 3,85 (t J=7, 4H; CH2 pyridopyrimidon a CH2 ethylen), 2,70 (t J=7, 2H; CH2 ethylen), 2,30 (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyrimidon), 1,70 (sa, 2H; NH2 deut.).RNM (CDCl 3 ), δ (ppm): 3.90 (t J = 6, 2H; CH 2 pyridopyrimidone), 3.85 (t J = 7, 4H; CH 2 pyridopyrimidone and CH 2 ethylene), 2.70 (t, J = 7, 2H, CH 2 of ethylene), 2.30 (s, 3H, CH3), 1.90 (sc, 4H, CH 2 pyridopyrimidon), 1.70 (sa, 2H, NH 2 Deut. ).
-7CZ 286398 B6-7GB 286398 B6
Elementární analýza pro C11H17N3O (molekulová hmotnost: 207,28) vypočteno (%): C 63,74 H 8,27 N 20,27 nalezeno (%): C 63,69 H 8,26 N 20,35Elementary analysis for C 11 H 17 N 3 O (molecular weight: 207.28) calculated (%): C 63.74 H 8.27 N 20.27 found (%): C 63.69 H 8.26 N 20.35
Příklad 3 (2,4-Difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanon (sloučenina vzorce VIII)Example 3 (2,4-Difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone (compound of formula VIII)
Kapka po kapce se přidává 34,1 g (0,229 mol) 4-(tetrahydropyrankarbonylchlorid do protřepávané suspenze 61,3 g (0,460 mol) bezvodého chloridu hlinitého ve 113 ml 1,3— difluorbenzenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do směsi 500 g ledu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem soli a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá sůl, která vykrystaluje. Sůl se překrystaluje zheptanu, čímž se získá 41,1 g (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 80 % teorie.34.1 g (0.229 mol) of 4- (tetrahydropyrancarbonyl chloride) are added dropwise to a shaking suspension of 61.3 g (0.460 mol) of anhydrous aluminum chloride in 113 ml of 1,3-difluorobenzene, and the mixture is refluxed for 20 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of 500 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid, extracted three times with 200 ml of dichloromethane each time, and the organic phases were combined, washed with a saturated aqueous solution of brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give a salt which crystallized, and the salt was recrystallized from heptane to give 41.1 g of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone as a white solid in yield. 80% of theory.
Teplota tání 50 až 51 °C.Mp 50-51 ° C.
IR (KBr) cm’1: 3054, 2964, 2845,1680, 1605, 1485, 1421, 1093.IR (KBr) cm -1 : 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093.
RNM (CDCI3), δ (ppm): 7,85 (ddd, 1H; aromat.), 6,80 (m, 2H; aromat.), 4,05 (dt, 2H; H-eq-aO-THP), 3,50 (m, 2H; H-ax-a-O-THP), 3,30 (m, 1H; CH-C=O), 1,85 (sc, 4H; THP).RNM (CDCl 3), δ (ppm): 7.85 (ddd, 1H; aromatic), 6.80 (m, 2H; aromatic), 4.05 (dt, 2H; H-eq-α-O-THP) 3.50 (m, 2H; H-α-α-O-THP), 3.30 (m, 1H; CH-C = O), 1.85 (sc, 4H; THP).
Elementární analýza pro Ci2H12F2O2 (molekulová hmotnost: 226,22) vypočteno (%): C 63,71 H 5,35 N 16,80 nalezeno (%): C 63,65 H 5,38 N 16,75Elemental analysis for C 12 H 12 F 2 O 2 (molecular weight: 226.22) calculated (%): C 63.71 H 5.35 N 16.80 found: C 63.65 H 5.38 N 16.75
Příklad 4Example 4
Oxim (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu (sloučenina vzorce IX)(2,4-Difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone oxime (compound of formula IX)
Do roztoku 31 g (0,137 mol) (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu ve 100 ml ethanonu se přidá 10 g (0,144 mol) hydroxylaminhydrochloridu, rozpouštěného v 50 ml vody a 20 ml (0,147 mol) trihydrátu octanu sodného. Získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Směs se ochladí a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody a získaná suspenze se ochladí na teplotu 5 °C a pevná látka se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se 32,24 g oximu (2,4 difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4— yl)methanonu ve formě bílé pevné látky, která je směsí (3:1) syn/anti oximů ve výtěžku 98 % teorie.To a solution of 31 g (0.137 mol) of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone in 100 ml of ethanol was added 10 g (0.144 mol) of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 50 ml of water and 20 ml (0.147 mol). sodium acetate trihydrate. The resulting solution was refluxed for 10 hours. The mixture was cooled and ethanol was evaporated in vacuo. Water (100 ml) was added and the resulting suspension was cooled to 5 ° C and the solid was filtered off, washed with ice water and dried at 40 ° C. 32.24 g of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone oxime are obtained in the form of a white solid which is a mixture of (3: 1) syn / anti oximes in a yield of 98% of theory.
Žádaný syn oxim se oddělí od svých isomerů chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému heptan/ethylacetát (7 : 3).The desired syn oxime is separated from its isomers by chromatography on silica gel eluting with heptane / ethyl acetate (7: 3).
Teplota tání 115 až 116 °C.Melting point 115-116 ° C.
IR (KBr) cm’1: 3323, 2936, 2850, 1617,1505, 1421, 1110, 969, 845.IR (KBr) cm -1 : 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845.
-8CZ 286398 B6-8GB 286398 B6
RNM (CDCI3), δ (ppm): 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.), 7,15 (ddd, 1H; aromat.), 6,95 (m, 2H; aromat.), 4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP), 3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP), 2,70 (m, 1H; CHC=O), 1,70 (m, 4H; THP).RNM (CDCl 3), δ (ppm): 8.10 (s, 1H; N-OH, deut.), 7.15 (ddd, 1H; arom.), 6.95 (m, 2H; arom.), 4.00 (dt, 2H; H-α-α-O-THP), 3.40 (m, 2H; H-α-α-O-THP), 2.70 (m, 1H; CHC = O), 1.70 (m, 4H; THP).
Elementární analýza pro C12H13NO (molekulová hmotnost: 241,22) vypočteno (%): C 59,56 H 5,42 F 13,24 N 5,80 nalezeno (%): C 59,61 H 5,48 F 13,19 N 5,82Elemental analysis for C12H13NO (MW: 241.22) calculated (%): C 59.56 H 5.42 F 13.24 N 5.80 found (%): C 59.61 H 5.48 F 13.19 N, 5.82
Příklad 5Example 5
6-Fluor-3-(tetrahydropyran—4-yl)benzo[d]isoxazol (sloučenina vzorce X)6-Fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole (compound of formula X)
Do roztoku 3 g (0,0454 mol) hydroxidu draselného, 85%, ve 100 ml ethanolu se přidá 10 g (0,0415 mol) syn oximu (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu. Směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu okolí a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Přidá se 50 ml vody. Získaná suspenze se protřepává po dobu 15 minut, pevná látka se odfiltruje a důkladně se promyje vodou. Získaná bílá pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 9,0 g 6-fluor-3-(tetrahydropyran-4—yl)benzo[d]isoxazolu ve výtěžku 98 %.To a solution of 3 g (0.0454 mol) of potassium hydroxide, 85%, in 100 ml of ethanol is added 10 g (0.0415 mol) of syn oxime (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone. The mixture was refluxed for one hour, cooled to ambient temperature and the solvent was evaporated to dryness. 50 ml of water are added. The suspension obtained is shaken for 15 minutes, the solid is filtered off and washed thoroughly with water. The white solid obtained was dried under vacuum at 40 ° C to give 9.0 g of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole in 98% yield.
Teplota tání 86 až 87 °C.Melting point 86-87 ° C.
IR(KBr) cm'1: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840.IR (KBr) cm -1 : 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840.
RNM (CDCI3), δ (ppm:) 7,65 (dd, 1H; aromat.), 7,25 (dd, 1H; aromat.), 7,05 (ddd, 1H; aromat.), 4,10 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP), 3,60 (ddd, 2H; H-ax-a-O-THP), 3,35 (m, 1H; CH-C=N), 2,10 (m, 4H; THP).RNM (CDCl 3), δ (ppm :) 7.65 (dd, 1H; arom.), 7.25 (dd, 1H; arom.), 7.05 (ddd, 1H; arom.), 4.10 ( dt, 2H; H-eq-aO-THP), 3.60 (ddd, 2H; H-ax-aO-THP), 3.35 (m, 1H; CH-C = N), 2.10 (m (4H; THP).
Elementární analýza pro C12H12FNO2 (molekulová hmotnost: 221:23) vypočteno (%): C 65,15 H 8,59 F 8,59 N 6,33 nalezeno (%): C 65,22 H 8,52 F 8,65 N 6,29Elemental analysis for C12H12FNO2 (Molecular Weight: 221: 23) Calculated (%): C 65.15 H 8.59 F 8.59 N 6.33 Found (%): C 65.22 H 8.52 F 8.65 N, 6.29
Příklad 6Example 6
3-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-jodpentan-l (sloučenina vzorce XI, X = 1)3- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -5-iodopentan-1 (compound of formula XI, X = 1)
Do roztoku 3,4 g (0,0154 mol) 6-fluor-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazolu ve 20 ml suchého acetonitrilu se přidá postupně 8,147 g (0,054 mol) jodidu sodného a 3,3 ml (0,0462 mol) acetylchloridu. Směs se vaří v prostředí suchého dusíku po dobu osmi hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a vlije se do 20 g roztoku metahydrogensiřičitanu sodného a v 60 ml vody. Acetonitril se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje tři krát vždy 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 50 ml nasyceného vodného roztoku soli a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu aolejovitý zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu. Přidá se 2,13 g (0,0154 mol) bezvodého uhličitanu draselného a směs se protřepává při teplotě okolí po dobu 30 minut. Přidá se 7,8 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 20 ml vody a 20 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá 3,54 g 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)-5-jodpentanu-l ve formě oleje (sloučenina vzorce XI, X = 1) ve výtěžku 66 % teorie.To a solution of 3.4 g (0.0154 mol) of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole in 20 ml of dry acetonitrile is added successively 8.147 g (0.054 mol) of sodium iodide and 3.3 ml (0.0462 mol) of acetyl chloride. The mixture was refluxed under dry nitrogen for eight hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and poured into 20 g of sodium metabisulphite solution and in 60 ml of water. The acetonitrile is evaporated off under vacuum and the residue is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The organic phases were combined, washed with 50 ml of a saturated aqueous salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the oily residue was dissolved in 20 ml of methanol. Anhydrous potassium carbonate (2.13 g, 0.0154 mol) was added and the mixture was shaken at ambient temperature for 30 minutes. 7.8 ml of 3N hydrochloric acid are added, the methanol is evaporated off under vacuum and the residue is partitioned between 20 ml of water and 20 ml of dichloromethane. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to dryness in vacuo to give 3.54 g of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -5-iodopentane-1 as an oil (compound) of formula XI, X = 1) in a yield of 66% of theory.
Produkt se může čistit sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití systému heptan/ethylacetát jakožto elučního činidla (7 : 3).The product can be purified by silica gel column chromatography using heptane / ethyl acetate (7: 3) as eluent.
-9CZ 286398 B6-9EN 286398 B6
IR(KBr) cm’1: 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840.IR (KBr) cm -1 : 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840.
RNM (CDC13), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.), 7,25 (sss, 1H; aromat.), 7,10 (ddd, 1H; aromat.), 3,65 (sc, 3H; CH-C=N a CH2-OH), 3,15 (m, 2H; CHH), 2,40 (m, 2H; CH2-CH2-OH), 2,10 (m, 2H; CH2-CH2-J), 1,70 (s, 1H; -OH, deut.).RNM (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; arom.), 7.25 (sss, 1H; arom.), 7.10 (ddd, 1H; arom.), 3.65 (sc, 3H, CH-C = N and CH 2 -OH), 3.15 (m, 2H, CHH), 2.40 (m, 2H, CH 2 -CH 2 -OH), 2.10 (m 2 H, CH 2 -CH 2 -J), 1.70 (s, 1H; -OH, deut.).
Elementární analýza pro Ci2Hi3FJNO2 (molekulová hmotnost: 349,14) vypočteno (%): C 41,28 H 3,75 F 5,44 J 36,35 N 4,01 nalezeno (%): C 41,32 H 3,82 F 5,39 J 36,24 N 3,95Elemental analysis for C 12 H 13 F 3 NO 2 (MW: 349.14) calculated (%): C 41.28 H 3.75 F 5.44 J 36.35 N 4.01 found (%): C 41, 32H 3.82 F 5.39 J 36.24 N 3.95
Příklad 7Example 7
Methansulfát 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-isopentylu (sloučenina obecného vzorce III, X = 1, Y = -O-SO2-CH3)3- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-isopentyl methanesulfate (compound of formula III, X = 1, Y = -O-SO 2 -CH 3 )
Postupně se přidávají 2 ml (0,0143 mol) triethylaminu a 1,1 ml (0,0143 mol) methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu do roztoku 3,533 g (0,01 mol) 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)—4-jodpentan-l-olu ve 20 ml suchého dichlormethanu předem ochlazeného na teplotu 0 °C. Směs se protřepává při teplotě 0 až 5 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se 20 ml vody, kapalina se dekantuje a vodná fáze se extrahuje dva krát 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí postupně 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 20 ml nasyceného vodného roztoku soli. Vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří k suchu, čímž se získá 3,48 g methansulfátu 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-isopentylu ve formě oleje ve výtěžku 81 % teorie.2 ml (0.0143 mol) of triethylamine and 1.1 ml (0.0143 mol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane are successively added to a solution of 3.533 g (0.01 mol) of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) 4-Ipentan-1-ol in 20 mL of dry dichloromethane previously cooled to 0 ° C. The mixture was shaken at 0-5 ° C for one hour. 20 ml of water are added, the liquid is decanted and the aqueous phase is extracted twice with 20 ml of dichloromethane. The combined organic phases were washed successively with 20 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of saturated aqueous salt solution. It was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated to dryness to give 3.48 g of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-isopentyl methanesulfate as an oil in 81% yield.
IR (KBr) cm’1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820.IR (KBr) cm -1 : 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820.
RNM (CDC13), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.), 7,30 (dd, 1H; aromat.), 7,15 (ddd, 1H; aromat.), 4,20 (m, 2H; CH2-O3S-), 3,60 (m, 1H; CH-C=N), 3,15 (m, 2H; CHr-J), 2,95 (s, 3H; CH3-SO3), 2,35 (sc, 4H; CHy-CHH a CH2-CH2-O3S-).RNM (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; arom.), 7.30 (dd, 1H; arom.), 7.15 (ddd, 1H; arom.), 4.20 (m, 2H; CH 2 -O 3 S-), 3.60 (m, 1H; CH-C = N), 3.15 (m, 2H; CH 2 -J), 2.95 (s, 3H; CH 3 -SO 3 ), 2.35 (sc, 4H; CH-CHH and CH 2 -CH 2 -O 3 S-).
Elementární analýza pro Ci3H15FJNO4 (molekulová hmotnost: 426,73) vypočteno (%): C 36,59 H 3,54 F 4,45 J 29,74 N 3,28 S 7,51 nalezeno (%): C 36,62 H 3,60 F 4,50 J 29,69 N 3,33 S 7,60Elemental analysis for C 13 H 15 FNO 4 (MW: 426.73) calculated (%): C 36.59 H 3.54 F 4.45 J 29.74 N 3.28 S 7.51 found (%) C, 36.62; H, 3.60; F, 4.50;
Příklad 8Example 8
3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidon-l-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina vzorce I)3- {2- [4- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidon-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2- a] pyrimidin-4-one (compound of formula I)
Rozpustí se 20 g (0,08 mol) 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin-4-onu a 34,2 g (0,08 mol) methansulfátu 2-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4isopentylu ve 300 ml acetonitrilu. Přidá se 17 g (0,2 mol) hydrogenuhličitanu sodného a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě varu po dobu šesti hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přidá se 300 ml vody a suspenze se zahříváním udržuje na teplotě varu po dobu 30 minut bez protřepávání.Dissolve 20 g (0.08 mol) of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2a] pyrimidin-4-one and 34.2 g (0.08 mol) of 2- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-isopentyl methanesulfate in 300 ml of acetonitrile. Sodium bicarbonate (17 g, 0.2 mol) was added and the solution was heated to reflux for six hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was evaporated in vacuo. 300 ml of water are added and the suspension is heated to boiling for 30 minutes without shaking.
Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, světla okrově zabarvená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C. Po překrystalování z ethanolu se získá 26,3 g 3-10CZ 286398 B6 {2-[4-(6-fluorenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]-ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 80 % teorie.The reaction mixture was cooled to ambient temperature, the ocher colored solid was filtered off, washed with water and dried at 50 ° C. Recrystallization from ethanol gave 26.3 g of 3-10CZ 286398 B6 {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] -ethyl} -2-methyl-6, 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one as a white solid in 80% yield.
Teplota tání 170 °C.Melting point 170 ° C.
IR (KBr) cm'1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122.IR (KBr) cm -1 : 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122.
RNM (CDC13), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.), 7,25 (dd, 1H; aromat.), 7,05 (ddd, 1H; aromat.), 3,95 (t, 2H; CH2 pyridopyrmidin), 3,15 (sc„ 3H; pyper), 2,85 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidin), 2,75 (sc, 2H; ethylen), 2,55 (sc, 2H; ethylen), 2,30 (s, 3H; CH3), 2,10 (sc, 4H; pyper., pyridopyrim.), 1,90 (sc, 6H; pyper., pyridopyrim.).RNM (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; arom.), 7.25 (dd, 1H; arom.), 7.05 (ddd, 1H; arom.), 3.95 (t, 2H, CH 2 pyridopyrmidin), 3.15 (sc "3H Pyper), 2.85 (t, 2H, CH 2 pyridopyrimidine), 2.75 (sc, 2H, ethylene), 2.55 (sc , 2H, ethylene), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.10 (sc, 4H Pyper., pyridopyrim.), 1.90 (sc, 6H Pyper., pyridopyrim.).
Elementární analýza pro C23H27FN4O (molekulová hmotnost: 410, 49) vypočteno (%): C 67,30 H 6,63 F 4,63 J 13,65 nalezeno (%): C 66,16 H 6,70 F 4,57 J 13,72Elemental analysis for C 23 H 27 FN 4 O (MW: 410, 49) calculated (%): C 67.30 H 6.63 F 4.63 J 13.65 Found:% 66.16 H 6 .70 F 4.57 J 13.72
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Nový způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu, který má farmaceutické využití pro své antipsychotické vlastnosti, vycházející ze 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onuA novel process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1] , 2-a] pyrimidin-4-one having pharmaceutical use for its antipsychotic properties, starting from 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2- a] pyrimidin-4-one
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09400252A ES2074966B1 (en) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | PROCEDURE FOR OBTAINING 3- (2- (4- (6-FLUORO-BENZO (D) ISOXAZOL-3-IL) PIPERIDIN-1-IL) -ETIL) -2-METHYL-6,7,8,9- TETRAHIDRO-4H-PIRIDO- (1,2-A) PIRIMIDIN-4-ONA. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32995A3 CZ32995A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ286398B6 true CZ286398B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=8285178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995329A CZ286398B6 (en) | 1994-02-11 | 1995-02-08 | Process for preparing 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100221108B1 (en) |
| AT (1) | AT405401B (en) |
| CZ (1) | CZ286398B6 (en) |
| EG (1) | EG20877A (en) |
| ES (1) | ES2074966B1 (en) |
| FI (1) | FI110000B (en) |
| GR (1) | GR1002344B (en) |
| HU (1) | HU222110B1 (en) |
| IS (1) | IS1766B (en) |
| NO (1) | NO306022B1 (en) |
| PL (1) | PL181420B1 (en) |
| PT (1) | PT101654B (en) |
| RU (1) | RU2123004C1 (en) |
| SK (1) | SK281752B6 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2101646B1 (en) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | NEW COMPOUND DERIVED FROM CHROMENE. |
| ES2144355B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | COMPOUNDS DERIVED FROM THE CHROME. |
| AU2000255635A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Rpg Life Sciences Limited | A process for the preparation of anti-pschotic 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)ethyl -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyridol(1,2,-a)pyrimidin-4- one |
| MXPA03001337A (en) | 2000-08-14 | 2005-06-30 | Teva Pharma | Preparation of risperidone. |
| KR20040034996A (en) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | Improved method for the preparation of risperidone |
| WO2004043923A1 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
| JP5315336B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-10-16 | 又欣 李 | Novel compounds for the treatment of psychiatric disorders and their preparation and use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
-
1994
- 1994-02-11 ES ES09400252A patent/ES2074966B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950100035A patent/GR1002344B/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 SK SK156-95A patent/SK281752B6/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 CZ CZ1995329A patent/CZ286398B6/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 IS IS4259A patent/IS1766B/en unknown
- 1995-02-09 NO NO950501A patent/NO306022B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 PT PT101654A patent/PT101654B/en active IP Right Grant
- 1995-02-09 EG EG11595A patent/EG20877A/en active
- 1995-02-10 FI FI950579A patent/FI110000B/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 PL PL95307200A patent/PL181420B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 HU HU9500418A patent/HU222110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 RU RU95101859/04A patent/RU2123004C1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 AT AT0024995A patent/AT405401B/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-11 KR KR1019950002516A patent/KR100221108B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT101654A (en) | 1995-09-12 |
| HUT70169A (en) | 1995-09-28 |
| SK281752B6 (en) | 2001-07-10 |
| KR950032196A (en) | 1995-12-20 |
| ES2074966B1 (en) | 1996-06-16 |
| GR1002344B (en) | 1996-05-24 |
| CZ32995A3 (en) | 1995-09-13 |
| EG20877A (en) | 2000-05-31 |
| PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
| FI950579A0 (en) | 1995-02-10 |
| IS4259A (en) | 1995-08-12 |
| HU9500418D0 (en) | 1995-03-28 |
| NO306022B1 (en) | 1999-09-06 |
| NO950501L (en) | 1995-08-14 |
| HU222110B1 (en) | 2003-04-28 |
| ATA24995A (en) | 1998-12-15 |
| SK15695A3 (en) | 1995-10-11 |
| ES2074966A1 (en) | 1995-09-16 |
| AT405401B (en) | 1999-08-25 |
| KR100221108B1 (en) | 1999-09-15 |
| PL181420B1 (en) | 2001-07-31 |
| RU95101859A (en) | 1997-03-20 |
| RU2123004C1 (en) | 1998-12-10 |
| FI110000B (en) | 2002-11-15 |
| FI950579A (en) | 1995-08-12 |
| IS1766B (en) | 2001-03-15 |
| PT101654B (en) | 2002-01-30 |
| NO950501D0 (en) | 1995-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5100902A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
| AU2002321669B8 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| CA3009669A1 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| AU2002321669A1 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| JP2000511207A (en) | Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates, and use as tachykinin antagonists | |
| EA008801B1 (en) | Aryl alkyl carbamate derivatives production and use thereof in therapy | |
| US20050215555A1 (en) | Inhibitors of 5-HT2A receptor | |
| CZ286398B6 (en) | Process for preparing 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one | |
| JP2583026B2 (en) | Method for producing cis compound of 2-diphenylmethyl-N-phenylmethyl-1-azabicyclo [2,2,2] octane-3-amine compound | |
| JP2019529378A (en) | Method for producing indole carboxamide compound | |
| CZ418597A3 (en) | 1,6-disubstituted isochromans for treating headache during migraine | |
| JPH09502449A (en) | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| EA003426B1 (en) | New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI94863B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful halo-3,4-dihydrobenzothiopyranylamines | |
| EP0765323B1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| JP2003507453A (en) | Synthetic pathway for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates | |
| JPH09208579A (en) | Azetidine compound | |
| DK155938B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING BENZISOXAZOLD DERIVATIVES | |
| TWI454470B (en) | Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivatives | |
| JP2022535112A (en) | 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ,5-a]pyrazin-2-yl]-carboxylic acids | |
| JP4616770B2 (en) | Selective amino substituent introduction method | |
| WO2014016766A1 (en) | Guanidine derivatives as trpc modulators | |
| JP6000986B2 (en) | Chromone derivative with bone formation promoting action | |
| JPH05221947A (en) | Production of cyclopropane derivative | |
| GB2306471A (en) | Methanesulfonate salts of antipsychotic benzofuran derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110208 |