FI104360B - Menetelmä kylmäkuivatun lääkeainetta sisältävän valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kylmäkuivatun lääkeainetta sisältävän valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104360B FI104360B FI901947A FI901947A FI104360B FI 104360 B FI104360 B FI 104360B FI 901947 A FI901947 A FI 901947A FI 901947 A FI901947 A FI 901947A FI 104360 B FI104360 B FI 104360B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- freeze
- frozen
- drying
- liquid
- dried
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
- A23L3/40—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by drying or kilning; Subsequent reconstitution
- A23L3/44—Freeze-drying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Electrophonic Musical Instruments (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
104360
Menetelmä kylmäkuivatun lääkeainetta sisältävän valmisteen valmistamiseksi Förfarande för framställning av en frystorkad formulering som innehäller ett läkemedel 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää kylmäkuivatun (tai "lyofilisoidun") valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää lääkeaineen tai lääkeaineen seoksen, joka mahdollistaa sen, että kylmäkuivaustekniikkaa voidaan käyttää jopa monessa sellaisessa 10 tapauksessa, joissa kylmäkuivaus tähän asti ei ole ollut käytännöllinen, esimerkiksi sellaisten lääkeaineiden tapauksessa, jotka voidaan kylmäkuivata ainoastaan yhdessä ainoassa liuoksessa, joka sekin on vaikeaa tai joiden stabiilisuus pienenee, kun kahta tai useampaan komponenttia sekoitetaan yhteen ainoaan liuokseen.
15 Kuivattujen formulointien valmistusmenetelmää kylmäkuivaamalla on laajasti käytetty erilaisten farmaseuttisten valmisteiden yhteydessä, ja eniten on tutkittu, kuinka tähän tekniikkaan liittyvät erilaiset ongelmat voidaan ratkaista. Yleiskatsaus kylmäkuivaus-tekniikoista, joita käytetään lääkeaineiden yhteydessä löytyy artikkelista "The Lyofili-zation of Pharmaceuticals: A Literature Review" N.A. Williams and G.P. Pölli, J. .'. 20 Parenteral Science and Technology, 38, 48-55 (1976), jonka sisältöön viitataan tässä.
;. Muita erityisiä tekniikoita tai menetelmiä kylmäkuivattujen erityisten lääkeaineiden :' ·': yhteydessä on esitetty japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 68412/1986, J.
Parenteral Science and Technology, 42, 47-52 (1988) ja Euroopan patenttihakemuk-: **: sessa n:o 211 257, joiden sisältöihin viitataan tässä.
25 •
Kylmäkuivaus muodostuu olennaisesti ainakin kahdesta vaiheesta, jotka ovat: * · · • · · • · * m • · · *.* * 1. Kylmäkuivattavan aineen suspension tai liuoksen (melkein aina vesipitoinen) : V: pakastaminen; ja 30 tl· 2. Jäähdytetyn aineen lämpötilan nostaminen niin, että jäähdytetty liuotin (melkein •: · · aina j ää) sublimoituu sulamatta.
2 104360
Kylmäkuivatut formuloinnit ovat usein kahden tai useamman aktiivisen aineen seoksia, ja erilaisia muita komponentteja, kuten ajoneuvoja, stabilointiaineita, isotonisia aineita, jne., muita kuin aktiivisia aineita voidaan lisätä monessa tapauksessa. Eutektinen lämpötila pakastamisen aikana muuttuu kuitenkin lisäaineiden laadusta 5 riippuen ja erityisesti epäorgaanisen aineen lisäys alentaa usein merkittävästi eutektista pistettä [Arimoto et ai, "Journal of The Research Society of Freezing and Drying", 22, 48-55 (1976)]. Lisäksi jos varsinaisen lääkeaineen vesipitoisen liuoksen eutektinen piste on alhainen, voi joskus tapahtua, niin että eutektinen piste alenee lisäaineiden lisäysten seurauksena [Arimoto et ai, "Journal of The Research Society of Freezing 10 and Drying", 22, 48-55 (1976)].
Yleisesti ottaen kylmäkuivattu koostumus voidaan valmistaa kylmäkuivaamalla pakastettu koostumus tuotantolämpötilassa, joka ei ole eutektista pistettä korkeampi, ja tämä antaa kylmäkuivatun tuotteen, jonka esiintyminen on hyvä (N.A. Williams et 15 ai, op. cit.), mutta kylmäkuivatun tuotteen esiintyminen tulee vähemmän toivottavaksi ja se voi olla jopa siirappimainen, jos kylmäkuivaus suoritetaan eutektista pistettä korkeammassa lämpötilassa [Koji Ito et ai, Farumashia, 5, 99 (1969)], joka merkittävästi huonontaa sen kaupallista arvoa. Käytännössä kuitenkin on toivottavaa, kylmä-:' ., kuivauksen nopeuden lisäämiseksi, että kuivauksen hylly lämpötila (ja siten tuotanto- 20 lämpötila) olisi asetettava niin korkealle kuin mahdollista. Kun kuivattava liuos :T: kuitenkin sisältää useita erilaisia liukoisia komponentteja, kuivauslämpötilaa ei ole helppo nostaa hyvin paljon, koska tämä alentaa eutektista pistettä. Siksi sellaisen • · · lääkeaineen kylmäkuivaus, jonka eutektinen piste on alhainen, on suoritettava • · *.· · alhaisessa lämpötilassa, mutta tämä tarkoittaa sitä, että ensisijainen kuivausmenetelmä 25 on suoritettava pitkällä aikavälillä, joka huomattavasti haittaa kylmäkuivausmenetel- ··· • · · *·’ 1 män taloudellisuutta.
• · · • · · • · · · ::: Erilaisia keksintöjä on tehty kylmäkuivauksen nopeuden lisäämiseksi. Kuivausnopeut-
• M
’... · ta voidaan esimerkiksi huomattavasti lisätä lisäämällä pakastettujen jääkiteiden kokoa 30 suorittamalla tietty erityinen lämpökäsittely pakastamisen aikana [katso esimerkiksi japanilainen patenttihakemus Kokai n:o 68412/1986 ja J. Parenteral Science and Technology, 42, 47-52 (1988)]. Toinen tapa lisätä kylmäkuivauksen nopeutta on lisätä 3 104360 tuotteen pinta-alaa kosteuden haihduttamiseksi. Lääkeaineen tapauksessa, kun kylmäkuivaus normaalisti tapahtuu pienessä lääkeainepullossa, jossa lääkeainetta myydään (paremman steriliteetin saamiseksi), tämä voidaan saavuttaa pakastamalla pienen lääkeainepullon seinän pintaa, jolloin lääkepullo sisältää kylmäkuivattavan 5 nesteen, jota pidetään vaakasuorana pinta-alan lisäämiseksi ja käyttämällä mitä vain useasta tekniikasta, esimerkiksi: käyttämällä automaattista hyllypakastinmallia (Virtis); pakastamalla lääkepullon seinäpintaa samalla kun se altistetaan korkealle pyörimisnopeudelle, esim. käyttämällä keskipakovoimaista kylmäkuivausmallia EF6 (Edwards); tai pakastamalla ja kuivaamalla rakeiden valmistamiseksi lisäämällä kylmäkuivattava 10 vesiliuos pisara kerrallaan hyvin kylmään jäähdytettyyn fluidiin (esim. fluorihiili) tai nestemäiseen typpeen, esim. kuten on selitetty japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 29513/1987.
Vaikka kuivaus voidaan suorittaa alhaisessa lämpötilassa edellä kuvatuilla menetelmil-15 lä, kuivatun tuotteen esiintyminen on useimmissa tapauksissa vähemmän toivottava tai sitten saadaan osittain siirappimainen kuivattu tuote. Tuotteeseen, johon tässä viitataan sanalla "siirappimainen", on tuote, jossa on jäljellä pieni määrä vettä niin, että jokin osa saattaa johtaa siirappiin tai kumiin.
• « · ': · 20 Eräs toinen ongelma, joka usein tulee vastaan kylmäkuivauksessa, on se, että muuta- II* : : : mat lääkeaineet ovat epästabiileja sellaisissa pH-arvoissa, joissa ne annostellaan elävään kehoon, mutta ovat stabiileja happamissa tai alkaalisissa liuoksissa. Nämä • · · lääkeaineet on muodostettava farmaseuttisiin valmisteisiin niiden ollessa happamassa ··* V · tai alkaalisessa tilassa, ja ne on sitten saatettava uudelleen suunnilleen neutraaliseen 25 tilaan annostelun yhteydessä. Tästä syystä tämän tyyppinen kylmäkuivattu valmiste, «M • · · *·* jonka pH olisi liuenneessa tilassa sen pH-alueen ulkopuolella, joka turvallisesti tai «. · · · • · · ’ mukavasti voitaisiin annostella ihmisen kehoon, on usein annettu lopulliselle käyttäjäl- • · V.: le vesiliuoksen yhteydessä, joka sisältää tarvittavan määrän alkaalia tai vastaavasti • ♦ * happoa sopivan pH-arvon saamiseksi. Esimerkkejä sellaista valmisteista ovat: : 30 valmiste, jossa natriummonovetyfosfaattiliuos on annettu ademetioniinin yhteydessä :' ; (katso tämän jälkeinen esimerkki 2); ja valmiste, jossa natriummonovetyfosfaattiliuos on yhdistetty kylmäkuivattuun karbokuonituotteeseen. Tällä kompensoivalla hapolla 4 104360 tai alkaaliliuoksella on tuotantokustannushaittoja, ja koko valmisteen tilavuuden laajeneminen johtaa suurempaan varastotilan tarpeeseen, joka ei ole toivottavaa jakelua tai lääkeaineiden käyttäjiä ajatellen.
5 Ainoa tekniikan tasossa tunnettu menetelmä tämän haitan välttämiseksi oli kylmä-kuivausmenetelmän välttäminen ja lääkeaineen ja neutralisoivan aineen hienontaminen pulverimuotoon ja siten pieniin annoksiin, jotka sitten sijoitetaan lääkepulloihin tai muihin astioihin. Tällaisella pulverimaisella valmisteella on kuitenkin paljon haittoja verrattuna kylmäkuivattuun valmisteeseen. Esimerkiksi: (1) pieniä määriä on vaikea 10 mitata tarkasti ja toistettavasti; (2) kontaminaatiota voi tapahtua; (3) stabiilisuus voi vähentyä riippuen suuremmasta eri komponenttien välisistä kontaktipinnoista, koska ne sekoitettiin pulveritilassa; ja (4) hyvin hygroskooppisia pulvereita on hyvin vaikea hienontaa.
15 Edellä olevasta voidaan todeta, että on toivottavaa lyhentää kylmäkuivattujen valmis teiden kuivausaikaa tuotantokustannusten vähentämiseksi korkealaatuisen valmisteen saamiseksi ja kylmäkuivatun tuotteen esiintymisen parantamiseksi.
Myös sellaisten lääkeaineiden tapauksessa, jotka tulevat epästabiileiksi yhden tai .20 useamman muun formuloinnin komponenttien vuorovaikutuksesta, tällä hetkellä < I I · ;' käytetty tekniikka riippuu hienonnetuista valmisteista, mutta niiden ongelmien takia, *:··: jotka liittyvät pulverillaan hienonnettuihin valmisteisiin, kylmäkuivatut valmisteet : : ovat edullisia.
• · · • « · « « « • a * 25 Erityisesti lääkeaineiden massatuotannossa, johon vaaditaan steriilejä toimenpiteitä, « « « '.· nämä ongelmat on voitettava.
• · · • · « :V: Olemme nyt keksineet uuden ja paremman kylmäkuivausmenetelmän, joka suoritet- • · · :.,,: tuna edullisten tässä kuvattujen suoritusmuotojen yhteydessä mahdollistaa, että edellä 30 olevat tekniikan tason haitat voidaan voittaa.
• I I
5 104360
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle kylmäkuivatun valmisteen valmistamiseksi on tunnusmomaista, että ensimmäinen neste, joka sisältää N-benzoyl-β-alaniinia jäädytetään jäätyneen ensimmäisen nesteen muodostamiseksi lämpötilassa, joka on riittävän alhainen sietämään lämpöä, joka on peräisin (5R,6S,8R)-2-[(3S)-l-5 asetimidoyylipynolidin-3-yylitio]-6-(l-hydroksietyyli-2-karbapeneemi-3-karboksyyli-happoa sisältävästä toisesta nesteestä, ja toinen neste jäähdytetään, lisätään sitten jäädytetyn ensimmäisen nesteen päälle, jäädytetään sen päälle lämpötilassa, joka on riittävän alhainen jäätyneen toisen liuoksen muodostamiseksi, ja jäädytetyt ensimmäinen ja toinen neste kylmäkuivataan yhdessä kaksikerroksisen kylmäkuivatun tuotteen 10 valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan menetelmä kylmäkuivatun valmisteen valmistamiseksi, johon jäädytetään ensimmäinen neste, toinen neste lisätään jäädytettyyn ensimmäiseen nesteeseen ja jäädytetään siihen ja jäädytetyt ensimmäiset ja toiset 15 nesteet kylmäkuivataan yhdessä, jossa ainakin yksi mainitusta ensimmäisestä ja toisesta nesteestä sisältää farmaseuttisen yhdisteen tai valmisteen, joka on liuotettu tai suspensoitu siihen.
:' .. Käytetyn farmaseuttisen yhdisteen tai valmisteen luonnetta ei rajoiteta esillä olevan ;: ‘ 20 keksinnön menetelmässä ja keksintöä voi periaatteessa käyttää minkä vain terapeutti- * « v ' sen tai muuten fysiologisesti aktiivisen yhdisteen yhteydessä, mukaanlukien erilaatui- set lääkeaineet (esim. antibiootit, analgeetit, tulehduksenvastaiset aineet, syöpälääkkeet » · ja monet muut), vitamiinit ja vastaavat. Näihin viitataan yksinkertaisesti esimerkin • · · ** ’ avulla, ja menetelmää voidaan soveltaa moniin muihin lääkeyhdisteisiin ja valmistei- 25 siin.
• • · · « · · · • · · ·. * Olemme siten havainneet, että yksittäisten kylmäkuivausliuossysteemien kylmä- • i •. *. ’ kuivausnopeuksia voidaan nostaa huomattavasti pakastamalla liukenevat komponentit
Ml • · ’···* useaan eri liuokseen. Erityisemmin olemme havainneet, että jos useita pakastettuja · ♦ '·.,. · 30 liuoksia tai muita nesteitä kylmäkuivataan useassa kerroksessa, kylmäkuivauslämpötila voidaan asettaa korkeammalle kuin jos kaikki komponentit olisivat läsnä yhdessä liuoksessa, mikä tietenkin nostaa kuivausnopeutta. Eräs lisäetu ilmenee useiden 6 104360 komponenttiseosten tapauksessa: nämä voidaan muodostaa kylmäkuivattuun valmisteeseen pistämällä yksi tai useampi komponentti jokaiseen pakastettuun kerrokseen, jolloin ei ole tarvetta valmistaa erillisiä hienonnettuja valmisteita. Lisäksi esillä olevan keksinnön menetelmä auttaa aikaansaamaan stabiilimman lääkeainevalmisteen kuin 5 tavanomaiset menetelmät: kun lääkeaineen stabiilisuus on 90 % tai vähemmän lämpötilassa 40 °C 6 kuukauden aikana, sitä ei monessa tapauksessa käytännössä voi käyttää. Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä kykenee testatuissa tapauksissa aikaansaamaan lääkeyhdistelmän paremman stabiilisuuden niin, että ne voivat saavuttaa sen stabiilisuuden, joka on välttämätön käytännössä.
10
Kun esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan, käytetään ainakin kahta eri liuosten pakastettua kerrosta. Voidaan kuitenkin käyttää useampaakin kerrosta riippuen valmistettavan tuotteen halutuista erityisvaatimuksista. Esimerkiksi, jos tuote sisältää kaksi komponenttia, siinä voi olla kaksi kerrosta (joista jokainen kerros 15 sisältää yhden komponenteista) tai kolme kerrosta (jossa jokainen komponentti on eri kerroksessa ja kolmas kerros voi esimerkiksi olla pelkkää vettä kylmäkuivausmenetel-män nopeuden edesauttamiseksi). Jos tuote sisältää kolme komponenttia, voi olla kaksi kerrosta (kaikki kolme komponenttia yhdessä kerroksessa ja pelkkää vettä toisessa), kolme kerrosta (jokainen komponentti on eri kerroksessa tai kaksi kom-·; 20 ponenttia on yhdessä kerroksessa yksi komponentti on toisessa ja pelkkää vettä Γ:': kolmannessa) tai nelj ä kerrosta (j okainen komponentti on eri kerroksessa j a nelj ännes- f sä on pelkkää vettä). Muut yhdistelmät ovat ilmeisen mahdollisia ja ovat tämän • · · ·...· keksinnön puitteissa. Ei ole olemassa teoreettista kerroksen maksimimäärää ja ainoat • · · V * olosuhteet, jotka rajoittavat kerrosten lukumäärää, ovat käytännön sellaiset: jokaisen 25 kerroksen minimisyvyys ja yhdistettyjen kerroksen maksimisyvyys tehokasta kylmä- • · · • · · *·] * kuivausta ajatellen, kuten jäljempänä selostetaan yksityiskohtaisemmin. Yleisesti • · · ottaen emme kuitenkaan suosittele useampaa kuin kolmea kerrosta, koska suurempi • · \V lukumäärä voi johtaa käytännön vaikeuksiin.
« · · • · : 30 Tämän keksinnön mukainen kylmäkuivausmenetelmä suoritetaan normaalisti säiliössä, * joka yleisesti on normaalisti ja edullisesti sama kuin se säiliö, johon aine syötetään, normaalisti lääkeainepullo tai sen kaltainen lääkesäiliö. Säiliön laatu ei kuitenkaan ole 7 104360 merkittävä esillä olevassa keksinnössä ja säiliö voidaan valita ottamalla huomioon tavalliset näkökohdat, jotka esiintyvät tavanomaisessa kylmäkuivausmenetelmässä.
Tämän keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa pakastus suoritetaan annostele-5 maila sopiva määrä ensimmäistä nestettä säiliöön, jota käytetään kylmäkuivaamiseen, kuten lääkeainepulloon tai vastaavaan ja pakastamalla se, joka voi olla mikä vain tunnettu menetelmä esimerkiksi pakastimessa tai pakastinkuivaajassa tai tiputtamalla se jäähdytysaineeseen, kuten asetoni/kuivajäähän tai nestemäiseen typpeen. Lämpötila, johon ensimmäinen neste jäädytetään, tulisi olla sellainen, että ensimmäisen kerroksen 10 jäädytetty neste ei sula eikä sekaannu toiseen nesteeseen, kun toista nestettä lisätään. Yleisesti ottaen lämpötila, joka on alueella -10 °C - -50 °C on edullinen, mutta alempaa lämpötilaa voidaan käyttää sillä edellytyksellä, että se ei haittaa lääkeainetta. Lämpötila on edullisemmin alueella -30 °C - -50 °C ja edullisimmin noin -40 °C.
15 Toisen kerroksen lisäyksen jälkeen tämä jäädytetään sitten, joka voidaan saavuttaa millä vain tunnetulla menetelmällä esimerkiksi jonkun edellä ehdotettiin menetelmän avulla ensimmäisen kerroksen pakastamiseksi tai yksinkertaisesti niillä tavanomaisilla keinoilla, joita käytetään tavallisissa kylmäkuivausmenetelmissä.
• · • * φ 9 ··· 20 Jos muodostetaan kolme tai useampi pakastettu kerros, sen jälkeen voidaan lisätä neste tai nesteitä ja sitten pakastaa samalla tavalla, aina kuitenkin varmistamalla se, '"*·* että aikaisemmin pakastettu neste tai nesteet eivät sula.
··· • · • · • φ · • *· \: · Kun kysymyksessä on kaksi kerrosta, ei ole tarpeen käyttää mitään erityistä pakastus- 25 tekniikka tai lämpötilaa toista kerrosta varten ja on mahdollista käyttää pelkästään ·# · • » · niitä tekniikoita ja lämpötiloja, jotka ovat tavanomaisia kylmäkuivauksessa. Sama • · · • · · ’•j * pätee viimeiseen kerrokseen, kun on kolme tai useampi kerros.
• · 9 9 9 9 9 « ...
• « :... · Lisätyn ja pakastetun nesteen määrää ei rajoiteta erityisemmin jokaisessa kerroksessa, 30 ja tämä selvästi riippuu lääkeaineen määrästä tai muusta aineesta, jonka sen halutaan ' · ’ : käsittävän tai johon sen halutaan sisältyvän, kuten myös sen konsentraatiosta kyseessä olevassa liuoksessa. Käytännössä, riippuen kuivaamiseen vaaditusta ajasta (joka myös 8 104360 riippuu säiliön pohjapinta-alasta kuten myös käytettävästä astiasta) pakastettujen kerrosten kokonaispaksuus on edullisesti 40 mm tai vähemmän. Siten jokaisen kerroksen enimmäispaksuus edullisesti on valittu niin, että kokonaispaksuus ei ylitä 40 mm. Vähimmäispaksuus, toisaalta, riippuu käytettävän aineen määrästä, sen 5 konsentraatiosta liuoksessa ja niistä käytännön vaikeuksista, jotka liittyvät hyvin pienien nestemäärien lisäykseen. Yleisesti ottaen pidämme edullisena, että jokaisen kerroksen vähimmäisaksuus olisi 1 mm ja edullisesti ei vähemmän kuin 2 mm.
Kun pakastetaan enemmän kuin yhtä laatua nestettä laminoidun jäädytetyn rakenteen 10 muodostamiseksi, ei ole mitään yleistä suuntaviivaa mitä tulee lisättävien nesteiden parhaaseen lisäysjärjestykseen. Jos käytännössä havaitaan, että lisäysjäijestyksellä on vaikutusta jossain erityisessä tapauksessa sellaisiin tekijöihin liittyen, kuten tuotteen laatu tai kuivausnopeus, lisäysjärjestystä voidaan muuttaa halutulla tavalla, mutta tämä voidaan helpoimmin suorittaa osana tavallista teknistä rutiinityötä..
15
Kun kerran kaikki tarpeelliset nesteet on lisätty, säiliö, joka sisältää pakastetut nesteet, sijoitetaan kylmäkuivaajaan. Kylmäkuivauksen olosuhteet voivat olla samat kuin tavanomaisessa kylmäkuivausmenetelmässä ja esillä olevan keksinnön menetelmää ei , , rajoiteta erityisesti.
• «1 20
MM
. ·: ·. Ei ole välttämätöntä, että kaikki nesteet, jotka pakastetaan tämän keksinnön mukaises- ti, ovat liuoksia ja yksi tai useampi (mutta eivät kaikki) voivat olle pelkkiä liuottimia ·**· (yleisesti ja edullisesti vesi). Kun pelkkää vettä, joka ei sisällä mitään liukenevaa • · · ;': ’: komponenttia lainkaan, pakastetaan yhden kerroksen muodostamiseksi j a sitten haluttu 25 liuos lisätään siihen ja pakastetaan ja kuivataan olemme odottamatta sitä yllätyksek-: semme havainneet, että kuivausnopeutta voidaan huomattavsti lisätä.
• · · • f · • · · 9 ·*·': Kylmäkuivausmenetelmä esittää selvästi ensimmäisten ja toisten kuivausvaiheiden • « jälkeen kahden tai useamman fraktoidun kerrosten ilmestymisen.
• I I
30 • · .., : Yleisesti ottaen kylmäkuivattujen tuotteiden esiintyminen, jotka saadaan esillä olevan keksinnön yhteydessä, on havaittu olevan hyvä.
9 104360
Keksintöä kuvataan vielä viittaamalla seuraaviin ei rajoittaviin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 5 Kylmäkuivatun lääkeaineen valmistus, iota tavallisesti on vaikea kuivata 5 ml 10 % p/t ii-bentsoyyli-B-alaniinin vesiliuosta (apuaine) (eutektinen piste - 36 °C) lisättiin 20 ml:n lääkepulloon, ja pakastettiin pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C 60 minuutin ajan alemman kerroksen muodostamiseksi. 5 ml 10 (5R,6S,8R)-2-[(3S)-l-asetimidooyylipyrrolidin-3-yyli-tio]-6-(l-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 10 % p/ vesiliuosta (päälääkeaine, antibiootti) jäähdytettiin erikseen lämpötilaan 5 °C, ja tämä jäähdytetty liuos lisättiin sitten pakastettuun N-bentsyyli-B-alaniinin kerrokseen, joka valmistettiin kuten edellä. Välittömästi lääkepullo siirrettiin kylmäkuivaajaan ja pakastettiin uudestaan riittävästi 15 lämpötilassa -40 °C 60 minuutin ajan kahden kerroksen sisältävän pakastetun tuotteen saamiseksi. Lämpötila nostettiin sitten arvoon 10 °C 3 tunnin ajan ja alkukuivaus suoritettiin lämpötilassa 10 °C 24 tunnin ajan. Heti sen jälkeen lämpötila nostettiin arvoon 50 °C 3 tunnin ajan ja toinen kuivaus suoritettiin lämpötilassa 50 °C 10 .·. tunnin ajan. Tuloksena saadun pakastuskuivatun tuotteen esiintyminen oli hyvä.
' 20 f » i · .‘I1. Toisaalta, vertaukseksi yhdistettiin erikseen 5 ml N-bentsoyyli-B-alaniinin 10 % p/t • ·:··· vesiliuos ja 5 ml (5R,6S,8R)-2-[(3S)-l-asetimidoyylipyrrolidin-3-karboksyylihapon 10 % p/t vesiliuosta ja koko liuos 10 ml lisättiin 20 ml:n astiaan. Seoksen pakastami-X ! sen jälkeen pakastekuivaajassa lämpötilassa -40 C 60 minuutin ajan lämpötila nos- 25 tettiin arvoon 10 °C 3 tunnin ajan ja alkukuivaus suoritettiin lämpötilassa 10 °C.
·«· V : Kesti kuitenkin 64 tuntia ennenkuin kuivaus oli täydellinen. Heti sen jälkeen kun ··· V 1 lämpötila nostettu lämpötilaan 50 °C 3 tunnin ajan toinen kuivaus suoritettiin : V: lämpötilassa 50 °C 10 tunnin ajan, mutta ei ollut mahdollista saada hyvän esiintymi- sen omaavaa pakastuskuivattua valmistetta.
30 • · • tl » » 1 • 4 104360 ίο Nämä valmisteet ja pulverimaisesti jaettu tuote (valmistettu kahden komponentin yksinkertaisella sekoittamisella), tehtiin vertailuarvioinnit. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
5 Kuten käy ilmi taulukosta 1, kylmäkuivaukseen vaadittu aika, kuivatun tuotteen esiintyminen ja stabiilisuus (jäljellä oleva osuus päälääkeaineesta) sellaisen tuotteen tapauksessa, joka on tuotettu esillä olevan keksinnön kaksoiskerrosjäädytysmenetel-män mukaisesti havaittiin olevan paljon parempi kuin sellaisen, joka saatiin sekoitus-menetelmällä (vertaus). Myös esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadun 10 kuivatun tuotteen stabiilisuus (päälääkeaineen jäljellä oleva prosentuaalinen osuus), havaittiin olevan paljon parempi kuin pulverimaisen jaetun tuotteen (vertaus).
Taulukko 1 15 _
Kylmäkuivaus Stabilisuus
Vaadittu Kuivatun tuot- (päälääkeaineen 20 aika teen esiinty- jäljellä oleva minen osuus lämpötilassa ,·. 40 °C 6 kuukaudessa • _ I I t « « « 25 Kylmäkuivattu .1..; kaksikerrostuote 40 h Hyvä 97 % · * · · —- - ~ • · • · • · ·
Sekoitettu ’ 1 30 kylmäkuivattu 80 h Siirappia 93 % tuote pohjassa ««« • ♦ · • · · --.------------— - ' ------ * · · • ♦ · ’·1 Pulverimainen . 35 jaettu tuote - - 88 % (vertaus) · · • · « · • · · 11 104360
Esimerkki 2 Lääkeaineen valmistus, jonka stabiilisuus huono sekoittaessa 5 10 ml 30 paino-% p/t S-adenosyyli-L-metioniinisulfaattitosylaatin vesiliuosta (päälää- keaine, jonka konventionaalinen nimi, jota tästä lähtien käytetään on "ademetioniini" ja jonka eutektinen piste on -35 °C) lisättiin 30 ml:n lääkepulloon. Se pakastettiin sitten pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C 60 minuutin ajan alemman kerroksen muodostamiseksi. Erikseen 10 ml 0,18 M natriummonovetyfosfaatin vesiliuosta 10 jäähdytettiin lämpötilaan 5 °C ja lisättiin sitten ademetioniinin pakastettuun kerrokseen; se pakastettiin sitten välittömästi pakastuskammiossa lämpötilassa -40 °C 60 minuutin ajan pakastetun kaksikerrostuotteen saamiseksi. Lääkepullo siirrettiin sitten kylmäkuivaajaan, jossa alkukuivaus suoritettiin lämpötilassa 10 °C 48 tunnin ajan ja toinen kuivaus lämpötilassa 40 °C 10 tunnin ajan. Tuloksena saadun kylmäkuivatun 15 valmisteen esiintyminen oli hyvä.
Toisaalta, vertailuksi, yhdistettiin erikseen 10 ml 30 % p/t ademetioniinin vesiliuosta ja 10 ml natriummonovetyfosfaatin 0,18 M vesiliuosta ja yhteensä 20 ml lisättiin 30 ' ml:n lääkepulloon ja jäädytettiin lämpötilaan - 40 °C kyImäkuivaajassa, jonka jälkeen ,,20 seurasi pakastus ja kuivaus samoissa olosuhteissa. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
I I I
• · • · · • · • · • · · • · · • · · • · ·
V
• · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · · • · · « 1 • « · • · · • | • 1 • « · t 12 104360
Taulukko 2 5 Kylmäkuivattu Kylmäkuivattu kaksikerrostuote seostuote (vertailu) 10 Säädetyn liuoksen pH ylempi kerros 8.6 4,0 alempi kerros 0,7 15 Kuivatun tuoteliuoksen pH 4,0 4,0
Kylmäkuivaamiseen 20 mennyt aika 60 tuntia 60 tuntia
Kuivatun tuotteen esiintyminen hyvä hyvä 25 _ Päälääkeaineen jäljelläoleva j '.. prosentuaalinen osuus 98 % 5 %
« < I
30 * < « • · · · • · *··.1 Kuten näkyy taulukosta 2, havaittiin merkittävä kuivatun tuotteen esiintymisen ja • · ♦ • « · ’·1 ’ stabiilisuuden parannus (päälääkeaineen jäljellä oleva prosentuaalinen osuus) sen 35 tuotteen tapauksessa, joka oli valmistettu esillä olevan keksinnön kaksikerrospakastus- • « · • · φ menetelmällä verrattuna niihin tuotteisiin, jotka oli valmistettu vertausmenetelmän • · · • · · mukaisesti sekoittamalla tehdyllä kylmäkuivausmenetelmällä.
• ♦ » 1 ♦ • · « • · • ♦ 1 • · • « · • « · • · • · • 1 · · · ’ · • · 13 104360
Esimerkki 3 Lääkeaineen valmistus, jonka stabiilisuus huono. Na suolana 5 2 ml 10 % p/t L-askorbiinihapon vesiliuosta lisättiin 10 ml:n lääkepulloon ja pakastet tiin sitten pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C 60 minuutin ajan alemman kerroksen muodostamiseksi. 2 ml 4,8 % p/t natriumvetykarbonaatin vesiliuosta jäähdytettiin erikseen lämpötilaan 5 °C ja jäähdytetty liuos lisättiin askorbiinihapon liuoksen pakastettuun kerrokseen ja pakastettiin lämpötilassa -40 °C kyImäkuivaajassa 10 pakastetun kaksikerrostuotteen saamiseksi. Lääkepullolle suoritettiin ensimmäinen kuivaus lämpötilassa 10 °C 24 tunnin ajan ja toinen kuivaus lämpötilassa 40 °C 5 tunnin ajan. Tuloksena oli kylmäkuivattu tuote, jonka esiintyminen oli hyvä.
Sillä aikaa vertaukseksi, yhdistettiin erikseen 2 ml 10 % p/t L-askorbiinihapon 15 vesiliuosta ja 2 ml 4,8 %p/t natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja kaikki 4 ml lisättiin 10 ml:n lääkepulloon, pakastettiin lämpötilaan - 40 °C ky Imäkui vaajassa ja kylmä-kuivattiin samoissa olosuhteissa, joita käytettiin keksinnön mukaisessa menetelmässä.
f ‘ · · Nämä valmisteet ja pulveriksi jaettu tuote, joka yksinkertaisesti muodostui natriumas- 20 korbaatista, arvioitiin vertaamalla toisiinsa. Tulokset on esitetty taulukossa 3. Taulu- » I i V kossa testatut tuotteet tunnistetaan seuraavasti: • t • · · • · ’···' Tuote 1 on esillä olevan keksinnön mukainen kylmäkuivattu kaksikerrostuote; * ** • · · *1 ' Tuote 2 on se tuote, joka tehtiin kylmäkuivaamalla seosliuos (vertailu); ja 25 Tuote 3 on pulverimainen jaettu tuote, joka muodostui natriumaskobaatista (vertailu).
• 1 · • · · • · · • · · • 1 · · f · · < · 1 • ♦ · • t 14 104360
Taulukko 3
Tuote 1 2 3 5 _ säädetyn liuoksen pH ylempi kerros, 9,8 7,5 10 alempi kerros, 3,6 kuivatun tuote- liuoksen pH 7,5 7,5 7,5 15 _ pakastekuivaami-seen vaadittu aika 30 tuntia 30 tuntia 20 _ kuivatun tuotteen esiinty- hyvä vähäinen huono minen värimuutos, 25 keltainen :' .. päälääkeaineen i!( jäljelläoleva •; *; 30 prosentuaalinen : : : osuus 98 % 90 % 88 % ····· ______. __ _ • m ------ " • · · esiintyminen 6 :*·*; 35 kuukauden jäl keen lämpötilassa 40 °C hyvä värinmuutos, värinmuutos, keltainen keltainen • * · • · _ __________._ ...__ 40 * ♦ * · « • « « « · '... ’ Taulukosta 3 näkee, että sen kuivatun tuotteen ulkonäkö ja stabilisuus (jäljellä olevan : [ : varsinaisen lääkeaineen prosentuaalinen osuus) ja ulkonäkö, joka oli tehty esimerkin 45 mukaisella kaksikerros-kylmäkuivausmenetelmällä olivat molemmat paljon parempia kuin sen tuotteen, joka oli tehty vertailumenetelmän seos-kylmäkuivausmenetelmällä.
104360 15
Myös sen tuotteen, joka oli valmistettu esimerkin mukaisella kaksikerros-kylmä-kuivausmenetelmällä, stabilisuus (esiintyminen ja varsinaisen lääkeaineen jäljellä oleva prosentuaalinen osuus) havaittiin olevan paljon parempi kuin pulveriksi jaetun vertailutuotteen. Itse natriumaskorbaatista tiedetään, että sen stabilisuus on huono.
5
Esimerkki 4
Kolmekerrostuotteen valmistus 10 Tämä on esimerkki monivitamiinivalmisteesta, joka sisältää vitamiineja, joita normaalisti pidetään keskenään yhteensopimattomina, mutta jotka voidaan tehdä yhteensopivaksi muodostamalla monikerrostuote keksinnön mukaisella menetelmällä.
Ensimmäinen kerros muodostettiin "liuoksesta 1", jonka resepti on esitetty taulukossa 15 4. Erityisemmin ei-joninen pinta-aktiivinen aine HCO-60 (tavaramerkki; jota valmis taa Nikko Chemicals Co. Ltd.) lisättiin retinolipalmitaatin, kolekalsiferolin, tokofero-liasetaatin ja menatetrenonin kuvattuihin määriin solubilisoinnin saamiseksi tislattuun veteen, lisäksi lisättiin mannitolia, joka liuotettiin siihen ja kokonaismäärä 50 ml : '., tehtiin tislatulla vedellä.
r ,/: 20 v ; Seuraava kerros muodostettiin "liuoksesta 2", jonka resepti on esitetty taulukossa 5.
r • * Erityisemmin kuvattuja määriä tiamiinivetykloridia, natriumriboflaviinifosfaattia, • · · • · ’···' pyrodoksiinivetykloridia, syanokovalamiinia, nikotiiniamidia, pantenolia ja biotiinia • · · • · · ’·* ' liuotettiin tislattuun veteen, tuloksena saadun liuoksen pH-arvo säädettiin alueelle 5,5- 25 6,5 natriumvetykarbonaatin lisäyksellä ja kokonaismäärä laimennettiin 50 ml:aan » · • · · tislatulla vedellä.
• · · • · · • · * * · * '·*·' Kolmas kerros muodostettiin "liuoksesta 3", jonka resepti on esitetty taulukossa 6.
i »i • · * ·; ·" Erityisemmin kuvattuja määriä askorbiinihappoa liuotettiin tislattuun veteen ja koko- 30 naismäärä laimennettiin 20 mhksi.
« · 16 104360
Taulukko 4
Retinolipalmitaattia 50,000 IU
Kolekalsiferolia 4,000 IU
5 Tokoferoliasetaattia 50 mg
Menatetrenonia 40 mg
Pinta-aktiivista ainetta HCO-60 2,000 mg
Mannitolia 2,000 mg
Tislattua vettä yhteensä 50 ml 10
Niistä ainesosista, jotka on lueteltu edellä olevassa taulukossa, ensimmäiset neljä ovat lipofiilisia ja pinta-aktiivista ainetta käytetään niiden solubilisoimiseksi veteen.
Taulukko 5 15
Tiamiinivetykloridia 50 mg
Natriumriboflaviinifosfaattia 50 mg
Pyridoksiinivetykloridia 75 mg :' ·., Foolihappoa 4 mg ':1 20 Nikotiiniamidia 600 mg /· ' Pantenolia 50 mg
Biotiinia 2 mg • · ·
Tislattua vettä yhteensä 50 ml ·«· 9 9 « • · · 25 Kaikki ne ainesosat, jotka ovat edellä olevassa taulukossa, ovat veteen liukenevia.
··· • · # • · • i» • · · \ * Taulukko 6 • · • · · • · · • € * • · · • ·.. * Askorbiinihappoa 2,000 mg • : 30 Tislattua vettä 20 ml
• I I
« » « , · • * 17 104360
Askorbiinihappoliuoksen optimi pH-arvo eroaa taulukossa 5 lueteltujen ainesosien optimi pH-arvosta.
5 ml liuosta 1 lisättiin 25 ml:n lääkepulloon ja pakastettiin pakastuskammiossa 5 lämpötilassa - 40 °C 60 minuutin ajan. Seuraavaksi 5 ml liuosta 2 lisättiin liuoksen 1 pakastettuun kerrokseen ja taas pakastettiin pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C. Lopuksi 2 ml liuosta 3 lisättiin liuokseen 2 pakastettuun kerrokseen ja sitten pakastettiin pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C kaikkien kolmen kerroksen pakastamiseksi.
10 Lääkepullo siirrettiin sitten kylmäkuivaajaan, jonka jälkeen esikuivaus suoritettiin säiliön lämpötilassa 0 °C 30 tunnin ajan, ja toinen kuivaus lämpötilassa 30 °C 10 tunnin ajan. Tulos oli kylmäkuivattu valmiste, jonka esiintyminen oli hyvä.
15 Samaan aikaan, vertailuksi, yhteensä 12 ml (joka sisälsi 5 ml liuosta 1,5 ml liuosta 2 ja 2 ml liuosta 3) lisättiin lääkepulloon, sekoitettiin, ja pakastettiin sitten pakas-tuskuivaajassa lämpötilassa - 40 °C. Ensimmäinen kuivaus suoritettiin lämpötilassa -30 °C (kuivaus korkeammassa lämpötilassa kuin - 30 °C oli mahdotonta, koska j ’.. tuotteesta tuli siirappimainen) 60 tunnin ajan ja toinen kuivaus suoritettiin lämpötilas- 20 sa 30 °C 10 tunnin ajan. Tulokset on esitetty taulukossa 7.
» I I ( 4 • I 4 4 · • · «
• P
• · ··· M* • ♦ f • · ·
V
• M
• 4 » * · ·
P
44» • ♦ · · 4 « • P « p · · p · · » * • ·» P 4 • · « · 4 m • · 4 • · • · P I · « * * * · • » 18 104360
Taulukko 7 5 Kylmäkuivattu Kylmäkuivattu kolmikerrostuote seostuote (vertailu) 10 säädetyn liuoksen ylempi kerros 3,4 pH välikerros 6,0 5,8 alempi kerros 6,0 15 kuivatun tuote- liuoksen pH 5,8 5,8 kylmäkuivatukseen 20 vaadittu aika 45 tuntia 75 tuntia kuivatun tuotteen esiintyminen hyvä huono 25 _ varsinaisen lääkeaineen jäljellä oleva prosentuaalinen 30 osuus menatetrenoni 95 % 82 % biotiini 99 % 79 % • ' ‘ askorbiinihappo 98 % 80 % ··· • « · · · · • · · *·* ’ 35 esiintyminen 6 tunnin hyvä hyvin *"*: jälkeen lämpö- huono
.*··. tilassa 40 °C
• m • · · • · · • · · 40 Kuten ilmenee taulukosta 7, kylmäkuivaukseen vaadittu aika, kuivatun tuotteen • « « .•j*# esiintyminen ja stabilisuus (esiintyminen ja varsinaisen lääkeaineen stabilisuus) sen • » « . ·, tuotteen tapauksessa, joka oli tehty esimerkin mukaisella kolmen kerroksen pakastus- • · * • · · M menetelmällä olivat kaikki paljon parempia kuin ne, jotka oli tehty vertailumenetel- • · män seos-kylmäkuivausmenetelmällä.
• » > • » 19 104360
Esimerkki 5
Jaetun vesikerroksen valmistus 5 "Liuos 1" oli yksinkertaisesti tislattua vettä. "Liuoksen 2" koostumus oli seuraava taulukossa 8 esitetty:
Taulukko 8
10 Retinolipalmitaattia 50,000 IU
Kolekalsiferolia 4,000 IU
Menatetrenonia 40 mg
Pinta-aktiivista ainetta HCO-60 2,000 mg
Dekstraania 40 500 mg 15 Tislattua vettä yhteensä 50 ml
Se valmistettiin lisäämällä ei-jonista pinta-aktiivista ainetta, HCO-60 (tavaramerkki; jota valmistaa Nikko Chemicals Co. Ltd.) kuvattuihin määriin retinolipalmitaattia, 20 kolekalsiferolia ja menatetrenonia solubilisoinnin tehostamiseksi tislattuun veteen, liuottamalla dekstraani 40 liuokseen ja sitten laimentamalla kokonaismäärään 50 ml . lisäämällä tislattua vettä.
m 9 · • · · · • · « • · · • · · 2 ml tislattua vettä lisättiin liuoksena 1 20 ml:n lääkepulloon ja tämä pakastettiin .·*·. 25 pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C alemman kerroksen muodostamiseksi.
I·· :'·*· Liuoksen 1 pakastettuun kerrokseen lisättiin 5 ml liuosta 2 ja tämä pakastettiin ’ * pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C. Lääkeastia siirrettiin kylmäkuivaajaan ja • ensimmäinen kuivaus suoritettiin säiliön lämpötilassa 0 °C ja toinen kuivaus säiliön lämpötilassa 30 °C.
• V. 30 • · * • · :"Sillä aikaa, vertailuksi, 5 ml liuosta, jonka resepti on esitetty taulukossa 8 lisättiin 20 ml:n lääkeastiaan, joka siirrettiin kylmäkui vaajaan ja pakastettiin lämpötilassa - 40 20 104360 °C, jonka jälkeen se kylmäkuivatuin samoissa olosuhteissa. Jokaiseen toimenpiteeseen vaadittu aika mitattiin.
Tulokset on esitetty taulukossa 9.
5
Kuten ilmenee taulukosta 9, esimerkin 1 kahden kerroksen kylmäkuivausmenetelmään vaadittu aika on paljon lyhyempi kuin se, joka vaadittiin vertailumenetelmän seos-menetelmään.
Taulukko 9 10__
Kylmäkuivausaika ensimmäinen kylmä- toinen kylmäkuivausaika kuivausaika 15 (0°C) (30 °C) kylmäkuivattu 24 tuntia 10 tuntia kaksikerrostuote 20 kylmäkuivattu 46 tuntia 10 tuntia seostuote (vertailu) . Esimerkki 6 • Il • . 25 • · ·
Valmistus yhdessä säiliössä kahden säiliön siiasta • · · f • » .···. 2,5 ml vesiliuosta, joka sisälsi 400 pm/ml karbokuonia (syövänvastainen lääkeaine) • ·
•M
lisättiin 10 ml:n lääkepulloon ja pakastettiin pakastuskammiossa lämpötilassa - 40 °C
• * 30 60 minuutin ajan alemman kerroksen muodostamiseksi. 1 ml 0,1 M natriummonove- ;'; ’; tyfosfaatin vesiluosta (pH 7,2) pakastettiin erikseen ja lisättiin edellä olevan pakaste- tun kerroksen päälle ja pakastettiin kylmäkuivaajassa lämpötilassa - 40 °C 60 . \ . minuutin ajan.
• I I I « • f 21 104360 Tälle suoritettiin ensimmäinen kuivaus lämpötilassa 0 °C 24 tunnin ajan ja sitten toinen kuivaus lämpötilassa 30 °C 10 tunnin ajan. Tuloksena saadun kylmäkuivatun valmisteen esiintyminen oli hyvä.
5 Sillä aikaa, vertailun vuoksi, lisättiin yhteensä 3,5 ml (joka tehtiin 2,5 mksta 400 pm/ml karbokuonin vesiliuoksesta ja 1 mhsta 0,1 M natriummonovetyfosfaatin vesiliuoksesta (pH 7,2) 10 ml:n lääkeastiaan ja kylmäkuivattiin samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu keksinnön mukaisen menetelmän yhteydessä.
10 Karbokuonisisällöt mitattiin jokaisessa saadussa valmisteessa. Tulokset on esitetty taulukossa 10.
Kuten selviää taulukosta, sen tuotteen stabiilisuus (varsinaisen lääkeaineen jäljellä oleva prosentuaalinen osuus), joka tehtiin esimerkin kaksikerrospakastekuivaus-15 menetelmällä havaittiin olevan paljon parempi kuin sen tuotteen, joka tehtiin vertailumenetelmän seoskylmäkuivausmenetelmällä.
Taulukko 10 20 _ *
Karbokuonisisältö pH liuotuksen ;11 jälkeen • · · t " " ·...' 25 Kylmäkuivattu kaksikerrostuote 100 ' 7,2
Kylmäkuivattu seostuote (vertailu) 85 7,2 30 • · · ·-·- · " 11 " " ...... " 1 1 —— ♦ Jäljellä oleva prosentuaalinen osuus, joka perustui määrään 2 mg/lääkepullo * · · • « ·
* I I
• · · 35 Tekniikan tasossa on havaittu, että karbokuonin vesiliuokset ovat stabiilimpia pH- • · · * · * arvoissa 7,0-7,4. Kun karbokuoni kuitenkin kylmäkuivataan fosfaattipuskurissa pH- « ‘! * arvossa 7,2, karbokuoni hajoaa riippuen pH-arvon muutoksesta (arvosta 7,2 arvoon • · 22 104360 4,2) pakastamisen aikana [D.L. Willians; Biochem. J., 167, 593-600 (1977)]. Siksi pakstaminen suoritettiin samassa astiassa oli mahdotonta. Siksi tekniikan tasossa karbokuoni syötetään yksinomaan kylmäkuivatun valmisteen muodossa pH-arvon 7,2 mukaisen fosfaattipuskurin yhteydessä.
5
Siten voidaan nähdä, että saavutetaan seuraavat edut tämän keksinnön mukaisella menetelmällä: (1) Lääkeaine, joka on vaikea kylmäkuivata, voidaan valmistaa kylmäkuivatuksi 10 valmisteeksi suhteellisen lyhyessä ajassa.
(2) Lääkeaine, joka on vaikea kylmäkuivata, voidaan valmistaa kylmäkuivatuksi valmisteeksi, jonka esiintyminen on hyvä.
15 (3) Tuotteen kesto parantuu verrattuna tavanomaiseen kahden tai useamman kylmä kuivatun valmisteen sekoittamiseen.
(4) Lääkeaine, joka on epästabiili johtuen kahden tai useamman komponentin keskeisestä vuorovaikutuksesta, voidaan valmistaa stabiiliksi yhdistetyksi valmisteeksi.
20 . (5) Tekniikan tason yhdistetty valmiste, jossa kylmäkuivattu aine liittyy liuotettuun * liuokseen, voidaan korvata yhden säiliön kylmäkuivatulla valmisteella.
• ··· • · · • m m « 1 • « • · · • · 1 • · · • · « • 1 · • · · » i « · • « 4 * · « · • « «
Claims (7)
1. Menetelmä kylmäkuivatun valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ensimmäinen neste, joka sisältää N-benzoyl-p-alaniinia jäädytetään jäätyneen ensim- 5 mäisen nesteen muodostamiseksi lämpötilassa, joka on riittävän alhainen sietämään lämpöä,jokaonperäisin(5R,6S,8R)-2-[(3S)-l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio]-6-(l-hydroksietyyli-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappoa sisältävästä toisesta nesteestä, ja toinen neste jäähdytetään, lisätään sitten jäädytetyn ensimmäisen nesteen päälle, jäädytetään sen päälle lämpötilassa, joka on riittävän alhainen jäätyneen toisen 10 liuoksen muodostamiseksi, ja jäädytetyt ensimmäinen ja toinen neste kylmäkuivataan yhdessä kaksikerroksisen kylmäkuivatun tuotteen valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu toinen neste jäähdytetään 5 °C lämpötilassa ja lisätään sitten jäätyneen ensimmäisen 15 nesteen päälle.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu ensimmäinen neste jäädytetään -40 °C lämpötilassa 60 minuutin ajan ja mainittu toinen neste jäähdytetään 5 °C lämpötilaan ja lisätään mainittuun jäätyneeseen 20 ensimmäiseen nesteeseen ja uudelleen jäädytetään -40 °C lämpötilassa 60 minuutin ajan. • · ·
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä « · « lisäksi käsittää kaksikerroksisen tuotteen lämpötilan nostamisen 10 °C:een 3 tunnin • · . · · ·. 25 ajanjakson ajan ja sitten kuivauksen toteuttamisen 50 °C lämpötilassa 10 tunnin ajan. • · · • · · • « • · ·
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä : lisäksi käsittää kaksikerroksisen tuotteen lämpötilan nostamisen 10 °C:een 3 tunnin : ; ’: ajanjakson ajan, ja sitten kuivauksen toteuttamisen 50 °C lämpötilassa 10 tunnin ajan. 30 • « · • ·
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä • « » lisäksi käsittää kaksikerroksisen tuotteen lämpötilan nostamisen 10 °C:een 3 tunnin • « * * · 104360 ajanjakson ajan ja siten kuivauksen toteuttamisen 50 °C:n lämpötilassa 10 tunnin ajan.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut ensimmäinen ja toinen neste ovat niissä olevien kemiallisten yhdisteiden 5 vesiliuoksia. • · » » ·«· « ·« • « · • · m * « • t • · » • t • 1 ·<· • · · • · · • » • 1 w « < I k • « ' • · • · » Ml • t · · · • * · · • · 25 104360
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9856189 | 1989-04-18 | ||
| JP9856189 | 1989-04-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901947A0 FI901947A0 (fi) | 1990-04-18 |
| FI104360B true FI104360B (fi) | 2000-01-14 |
Family
ID=14223093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901947A FI104360B (fi) | 1989-04-18 | 1990-04-18 | Menetelmä kylmäkuivatun lääkeainetta sisältävän valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5044091B1 (fi) |
| EP (1) | EP0394050B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07116022B2 (fi) |
| KR (1) | KR950007908B1 (fi) |
| AT (1) | ATE210427T1 (fi) |
| AU (1) | AU624494B2 (fi) |
| CA (1) | CA2014714C (fi) |
| DE (1) | DE69033874T2 (fi) |
| DK (1) | DK0394050T3 (fi) |
| ES (1) | ES2165839T3 (fi) |
| FI (1) | FI104360B (fi) |
| HK (1) | HK1010685A1 (fi) |
| HU (1) | HU204993B (fi) |
| NO (1) | NO180801C (fi) |
| NZ (1) | NZ233344A (fi) |
| PH (1) | PH27522A (fi) |
| ZA (1) | ZA902909B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
| US5169834A (en) * | 1990-11-30 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Compositions and method for reducing vial breakage during lyophilization |
| GR910100193A (el) * | 1991-05-03 | 1993-03-31 | Mediventures Inc | Παρασκευη φαρμακευτικων και αλλων περιβληματων με διαλυση σε στερεα κατασταση. |
| US5362442A (en) | 1993-07-22 | 1994-11-08 | 2920913 Canada Inc. | Method for sterilizing products with gamma radiation |
| US20040067157A1 (en) * | 1993-07-22 | 2004-04-08 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials |
| DE19547973C2 (de) * | 1995-12-21 | 1999-08-12 | Plantamed Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur schonenden Keimreduzierung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| IL120202A (en) * | 1996-03-07 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Container with freeze-dried vaccine components |
| CA2317039C (en) * | 1998-01-21 | 2009-09-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lyophilization method for sustained-release preparations |
| US20040086420A1 (en) * | 2000-03-23 | 2004-05-06 | Macphee Martin J. | Methods for sterilizing serum or plasma |
| US6682695B2 (en) * | 2001-03-23 | 2004-01-27 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials by multiple rates |
| US6696060B2 (en) * | 2001-06-14 | 2004-02-24 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins |
| EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
| US6946098B2 (en) | 2001-08-10 | 2005-09-20 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials |
| US7252799B2 (en) * | 2001-08-31 | 2007-08-07 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations containing albumin |
| US6749851B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-06-15 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of digestive enzymes |
| US6783968B2 (en) | 2001-09-24 | 2004-08-31 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of glycosidases |
| US20110091353A1 (en) * | 2001-09-24 | 2011-04-21 | Wilson Burgess | Methods for Sterilizing Tissue |
| US20030095890A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-05-22 | Shirley Miekka | Methods for sterilizing biological materials containing non-aqueous solvents |
| US20030185702A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-10-02 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing tissue |
| US20030124023A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Wilson Burgess | Method of sterilizing heart valves |
| US7387796B2 (en) * | 2002-01-30 | 2008-06-17 | Hebert Rolland F | Stable compositions of S-adenosyl-l-methionine with dextran |
| US20030180181A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-25 | Teri Greib | Methods for sterilizing tissue |
| US20040013562A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing milk. |
| US6908591B2 (en) * | 2002-07-18 | 2005-06-21 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials by irradiation over a temperature gradient |
| JP2006111532A (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Yoshindo:Kk | パニペネム含有ダブルバッグ型製剤 |
| EP1870649A1 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-26 | Octapharma AG | Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels |
| TWI343262B (en) * | 2006-09-26 | 2011-06-11 | Schering Corp | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist |
| US10548839B2 (en) * | 2010-03-16 | 2020-02-04 | Wei Tian | Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form |
| EP2864724B1 (en) | 2012-06-26 | 2018-10-24 | Bioneer A/S | Syringe with a hollow plunger for lyophilized products |
| JP6968184B2 (ja) | 2016-10-25 | 2021-11-17 | キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド | 速崩壊多層錠のための異なる密度の組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB797774A (en) * | 1955-03-02 | 1958-07-09 | Armour & Co | Improvements in and relating to the production and packaging of stratiform products |
| US3616543A (en) * | 1969-10-31 | 1971-11-02 | Merck & Co Inc | Method of producing a multicomponent lyophilized product |
| FR2109201A6 (fi) * | 1970-10-07 | 1972-05-26 | Air Liquide | |
| EP0069176A1 (en) * | 1981-07-03 | 1983-01-12 | American Home Products Corporation | Method of obtaining a lyophilized product |
| US4433558A (en) * | 1981-08-25 | 1984-02-28 | Cheng Chen Yen | Parallel contact distillative freezing process for separating volatile mixtures and apparatuses for use therein |
| ATE14047T1 (de) * | 1981-12-11 | 1985-07-15 | Wyeth John & Brother Ltd | Verfahren und vorrichtung zum gefrieren einer fluessigkeit. |
| US4430807A (en) * | 1982-05-17 | 1984-02-14 | The Dow Chemical Company | Process for drying water-wet membranes |
| JPS6168412A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬品の凍結乾燥方法 |
| IL78930A0 (en) * | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Lyophilized emulsion compositions for parenteral administration |
| FR2601702A1 (fr) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Atochem | Composition a base de chlorure de methylene - son utilisation pour le degraissage des metaux |
-
1990
- 1990-04-16 US US07509967 patent/US5044091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-16 JP JP2100132A patent/JPH07116022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 NO NO901691A patent/NO180801C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 AU AU53289/90A patent/AU624494B2/en not_active Ceased
- 1990-04-17 CA CA002014714A patent/CA2014714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-18 FI FI901947A patent/FI104360B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 ES ES90304230T patent/ES2165839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-18 PH PH40390A patent/PH27522A/en unknown
- 1990-04-18 ZA ZA902909A patent/ZA902909B/xx unknown
- 1990-04-18 DK DK90304230T patent/DK0394050T3/da active
- 1990-04-18 KR KR1019900005437A patent/KR950007908B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 DE DE69033874T patent/DE69033874T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-18 NZ NZ233344A patent/NZ233344A/xx unknown
- 1990-04-18 HU HU902472A patent/HU204993B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 EP EP90304230A patent/EP0394050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-18 AT AT90304230T patent/ATE210427T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-23 HK HK98111517A patent/HK1010685A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1010685A1 (en) | 1999-06-25 |
| US5044091B1 (en) | 1997-12-30 |
| DK0394050T3 (da) | 2002-02-11 |
| ATE210427T1 (de) | 2001-12-15 |
| DE69033874T2 (de) | 2002-08-29 |
| NO180801C (no) | 1997-07-02 |
| PH27522A (en) | 1993-08-18 |
| NZ233344A (en) | 1991-05-28 |
| ZA902909B (en) | 1991-12-24 |
| HUT54885A (en) | 1991-04-29 |
| EP0394050B1 (en) | 2001-12-12 |
| FI901947A0 (fi) | 1990-04-18 |
| DE69033874D1 (de) | 2002-01-24 |
| KR950007908B1 (ko) | 1995-07-21 |
| ES2165839T3 (es) | 2002-04-01 |
| JPH0347115A (ja) | 1991-02-28 |
| CA2014714C (en) | 2000-07-18 |
| HU204993B (en) | 1992-03-30 |
| CA2014714A1 (en) | 1990-10-18 |
| JPH07116022B2 (ja) | 1995-12-13 |
| NO901691D0 (no) | 1990-04-17 |
| AU5328990A (en) | 1990-10-25 |
| NO901691L (no) | 1990-10-19 |
| EP0394050A3 (en) | 1992-06-10 |
| AU624494B2 (en) | 1992-06-11 |
| HU902472D0 (en) | 1990-08-28 |
| KR900015715A (ko) | 1990-11-10 |
| US5044091A (en) | 1991-09-03 |
| NO180801B (no) | 1997-03-24 |
| EP0394050A2 (en) | 1990-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104360B (fi) | Menetelmä kylmäkuivatun lääkeainetta sisältävän valmisteen valmistamiseksi | |
| US6284277B1 (en) | Stable freeze-dried pharmaceutical formulation | |
| JP4644364B2 (ja) | エポシロン組成物 | |
| US11517533B2 (en) | Compositions of different densities for fast disintegrating multi-layer tablet | |
| AU2006257072B2 (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| JPS61194034A (ja) | 経鼻投与用粉末状組成物 | |
| CN104323996A (zh) | 川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途 | |
| JP2022107687A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| Hawe et al. | Physico-chemical lyophilization behavior of mannitol, human serum albumin formulations | |
| TWI837375B (zh) | 水溶性o-醣苷基類黃酮組成物及其製備方法 | |
| CN100438855C (zh) | 重酒石酸长春瑞滨脂质体及其冻干粉针与制备方法 | |
| CN108606955A (zh) | 培化西海马肽的药用组合物及其制备方法 | |
| CN102357081A (zh) | 一种复合脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法 | |
| CN105853378A (zh) | 白藜芦醇烟酸酯纳米结晶速释胶囊制剂及其制备工艺 | |
| JP2010514737A (ja) | 室温で安定している、半合成ビンカアルカロイドと炭水化物の凍結乾燥注射用医薬組合せ | |
| JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法 | |
| CN100391447C (zh) | 一种辅酶q10冻干粉针剂及其制备方法 | |
| JPH01132514A (ja) | 安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤 | |
| CN101637455A (zh) | 一种依替巴肽粉针剂 | |
| JPS6330290B2 (fi) | ||
| FI87526C (fi) | Foerfarande foer frystorkning av cyklofosfamid | |
| KR20220163413A (ko) | 제약 제제 아드레노메둘린의 폴리에틸렌 글리콜계 전구약물 및 용도 | |
| CN104739768A (zh) | 一种甲砜霉素纳米脂质体及其制备方法 | |
| JPS61207327A (ja) | 安定な混合ビタミン凍結乾燥製剤の製法 | |
| CN107837237A (zh) | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |
|
| MA | Patent expired |