HU204993B - Process for producing freeze-dried pharmaceuticak compositions - Google Patents
Process for producing freeze-dried pharmaceuticak compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU204993B HU204993B HU902472A HU247290A HU204993B HU 204993 B HU204993 B HU 204993B HU 902472 A HU902472 A HU 902472A HU 247290 A HU247290 A HU 247290A HU 204993 B HU204993 B HU 204993B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- freeze
- frozen
- liquid
- dried
- liquids
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
- A23L3/40—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by drying or kilning; Subsequent reconstitution
- A23L3/44—Freeze-drying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Electrophonic Musical Instruments (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás fagyasztva-szárított gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan új eljárásra vonatkozik, amellyel egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, fagyasztva-szárított (vagy „Iiofílizált”) készítmény állítható elő. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a fagyasztva-szárítási módszer alkalmazását még olyan esetekben is, amelyeknél napjainkig a fagyasztva-szárítás nem volt alkalmazható, így például olyan gyógyhatású anyagok esetében, amelyeket fagyasztva-szárítani rendkívül nehéz volt egyetlen oldat formájában, vagy amelyek stabilitása csökkent abban az esetben, ha egyetlen oldatban kettő vagy több komponens került összekeverésre.
Szárított gyógyszerkészítmények előállítása fagyasztva-szárítás útján nagymértékben elterjedt számos gyógyszerkészítmény esetében, és kiterjedt kutatómunka folyt annak érdekében, hogy az ezzel a módszerrel együttjáró különböző problémákat megoldják. A gyógyszergyártásban alkalmazható fagyasztva-szárítási módszerekről általános áttekintést ad Williams, N. A. és Polli, G. P. „The Lyophilízation of Pharmaceutícals: ALiteratureReview” című cikke, amely megjelent a J. Parenteral Science and Technology, 38, 48-55 (1976) szakirodalmi helyen. Gyógyhatású anyagok fagyasztva-szárítására alkalmas módszereket vagy eljárásokat ismertetnek továbbá a 68412/1986 számú japán közrebocsátási iratban, a 211257 számú eurőpai'körebocsátási iratban, valamint a
J. Parenteral Science and Technology, 42, 47-52 (1988) szakirodalmi helyen.
Ami a lényegét illeti, a fagyasztva-szárítás legalább az alábbi két lépésből áll:
. 1. A fagyasztva-szárítandő anyag - csaknem mindig vizes - oldatának vagy szuszpenziójának fagyasztása; és
2. Az így megfagyott anyag hőmérsékletének emelése olyan mértékben, hogy a megfagyott oldószer (csaknem mindig jég) szublimáljon megolvadás nélkül.
A fagyasztva-szárított készítmények gyakran kettő vagy több hatóanyag keverékei és más egyéb komponenseket, így például hordozóanyagokat, stabilizálószereket vagy a tonicitás beállítására alkalmas szereket tartalmaznak a hatóanyagokon túlmenően. A fagyasztás során azonban a rendszer eutektikus hőmérséklete az adalékanyagok jellegétől függően megváltozik, közelebbről egy szervetlen anyag adagolása gyakran lé- ‘ nyegesen csökkenti az eutektikus pontot. Ilyen vonatkozásban utalunk az Arimoto és munkatársai által a „Journal of The Research Society of Freezing and Drying”, 22, 48-55 (1976) szakirodalmi helyen Ismertetettekre. Ugyanezen a szerzők ugyanezen a szakíró- £ dalmi helyen utalnak arra, hogy ha egy hatóanyag vizes oldatának alacsony az eutektikus pontja, ez a pont tovább csökkenhet egyes esetekben adalékanyagok adagolásakor.
Altiában egy fagyasztva-szárított készítményt úgy £ lehet előállítani, hogy egy magfagyott készítményt az eutektikus pontjánál nem magasabb termelési hőmérsékleten fagyasztva-szárítanak, amikor jő megjelenésű fagyasztva-szárított terméket kapnak (lásd Williams, N. A. és munkatársai korábban említett cikkét). £
Azonban a fagyasztva-szárított tennék megjelenése kevésbé jó, sőt akár szirupos is lehet, ha a fagyasztvaszárítást az eutektikus pontnál magasabb hőmérsékleten hajtják végre, ami viszont lényegesen rontja az adott termék értékesíthetőségét. Ilyen vonatkozásban utalunk Koju Ito és munkatársai által a Farumashia, 5, 99 (1969) szakirodalmi helyen közöltekre. A fagyasztva-szárítási sebesség növelése céljából azonban a gyakorlatban célszerű, hogy ha a szárítási hőI mérsékletet (és ezáltal a termelési hőmérsékletet) a lehető legmagasabbra választják meg. Ha azonban a megszárítandó oldat többféle oldott komponenst tartalmaz (és ez csökkenti az eutektikus pontot), nem könnyű a szárítási hőmérsékletet komolyabban megi növelni. így tehát egy alacsony eutektikus pontú hatóanyag fagyasztva-szárítását alacsony hőmérsékleten kell végezni, ami viszont azt jelenti, hogy az elsődleges szárítási folyamatot hosszú időn át kell végezni, ami viszont hátrányosan befolyásolja a fagyasztva-szárítási eljárás gazdaságosságát.
A fagyasztva-szárítás sebességének növelésére számos különböző megoldást javasoltak. így például a szárítási sebesség jelentősen növelhető azáltal, hogy a fagyasztottjégkristályok méretét növelik: fagyasztás során bizonyos specifikus hőkezelést hajtanak végre (lásd például: 68 412/1986 számú japán közrebocsátási irat és J. Parenteral Science and Technology, 42,47-52 [1988]). A fagyasztva-szárítás sebességének megnövelésére egy másik út az, hogy a nedvesség elpárologtatására rendelkezésre álló fajlagos felületet növelik. Egy gyógyhatású anyag esetében, amelynél a fagyasztva-szárítást rendszerint abban a fiolában hajtják végre, amelyben a gyógyhatású anyagot el kívánják adni (megnövelt sterilitás céljából), ez azáltal érhető el, hogy a fagyasztást a fiola falának felületén végzik, éspedig úgy, hogy a fagyasztva-száritandó folyadékot tartalmazó fiolát horizontálisan tartják a fajlagos felület növelése céljából, vagy pedig számos ismert módszer valamelyikét alkalmazzák, így például egy automatikus héjszántó modellt (Virtis) alkalmaznak; a fiola falfelületén hajtják végre a fagyasztást úgy, hogy a fiolát közben nagy sebességű forgásnak teszik ki, azaz például egy centrifugális fagyasztva-szárító berendezést alkalmaznak (például az Edwards cég által gyártott EF6 berendezést); vagy pedig fagyasztást és szárítást végeznek szemcsék előállítása céljából úgy, hogy a fagyasztva-szárítandő vizes oldatot cseppenként hozzáadják egy nagyon hideg fagyasztó folyadékhoz (például egy fluor-szénhidrogénhez) vagy cseppfolyós nitrogénhez, miként ezt például a 29 513/1987 számújapán közrebocsátási iratban ismertetik.
Bár az ismertetett módszerekkel elérhető alacsony hőmérsékletű szárítás, a szárított termékek külső megjelenése gyakran egyáltalán nem jó vagy részben szirupszerű szárított terméket lehet előállítani. A „szirupszerű” kifejezéssel illetett termék alatt olyan terméket értünk, amelyben kis mennyiségű víz marad vissza, így annak legalábbis egy része emlékeztet egy szirupra vagy egy gyantára.
A fagyasztva-szárítással gyakran együttjáró másik probléma az, hogy bizonyos hatóanyagok nem stabilak
HU 204 993 Β abban a pH-tartományban, amelyben beadhatók az élő szervezetbe, ugyanakkor stabilak savas vagy lúgos oldatokban. Ezeket a hatóanyagokat savas vagy lúgos állapotban kell gyógyászati készítményekké alakítani, és azután semlegessé kell tenni a beadás pillanatában. E célból a végső felhasználónak olyan készítményeket bocsátanak rendelkezésre, amely az élő szervezetbe való beadás céljának megfelelő pH-értéket biztosító mennyiségben lúgot vagy bázist tartalmazó vizes oldattal együtt tartalmazza azt a fagyasztva-szárított készítményt, amely feloldva olyan pH-értéket biztosít, mely kívül van azon a tartományon, amelyben élő szervezetbe biztonságosan, illetve kellemetlen mellékhatástól mentesen be lehetne adagolni. Az ilyen kombinált készítményekre példaképpen megemlíthetjük a következőket: S-adenozil-L-metionin-szulfát-tozilátot tartalmazó készítménnyel kombinációban nátrium-monohidrogén-foszfát-oldatot is tartalmazó készítmény (lásd a későbbiekben a 2. példát) és fagyasztva-szárított termékként carboquone vegyülettel együtt nátriummonohidrogén-foszfát-oldatot tartalmazó készítmény. Egy ilyen kiegészítő savat vagy lúgot tartalmazó oldat előállítása azonban hátrányos módon növeli a termelési költségeket, és a teljes készítmény térfogatának növelése megnöveli a szükséges tárolási teret, ami hátrányos mind a gyógyszerforgalmazóknak, mind a gyógyszerek felhasználóinak. A technika állásából e hátrány megoldására egyetlen ismert módszer abban állt, hogy a fagyasztva-szárítási módszert elhagyták, és a hatóanyagot, illetve a neutralizáló szert porok formájában kis adagokban külön-külön fiolákban vagy más tároló edényekben helyezték el. Az ilyen por alakú, osztott készítményeknek számos hátránya van a fagyasztvaszárított készítményekkel összehasonlítva. így például (1) nehéz kis mennyiségeket pontosan és reprodukálható módon kimérni; (2) szennyeződés következhet be;
(3) a stabilitás csökkenhet a különböző komponensek közötti érintkezési felület növekedésével, minthogy ezek por alakú állapotban kerülnek összekeverésre; és (4) rendkívül nehéz erősen higroszkópos porokat adagolni. A fentiekben elmondottakból látható, hogy a fagyasztva-szárított készítmények szárítási idejét célszerű csökkenteni a termelési költségek csökkentése, kiváló minőségű termékek előállítása és a fagyasztvaszárított termék megjelenésének megjavítása céljából.
Ugyanakkor azon hatóanyagok esetében, amelyek instabillá válnak a készítmény egy vagy több más komponensével bekövetkező kölcsönhatás következtében, a jelenleg alkalmazható módszer megosztott készítmények előállítása, azonban a por alakú megosztott készítmények korábban taglalt problémáira tekintettel a fagyasztva-szárított készítmények előnyösebbek lennének. Különösen megoldandók a fentiekben felvetett problémák olyan gyógyászati készítmények tömeges termelése esetén, amelyeknél steril körülményekre van szükség.
Felismertük, hogy új és javított fagyasztva-szárítási eljáráshoz jutunk, ha a fagyasztva-szárítást a következőkben ismertetett módon hajtjuk végre, mert így a technika állása szerint ismert módszerek összes hátránya megszűnik.
A találmány értelmében tehát úgy járunk el, hogy először egy első folyadékot megfagyasztunk, ehhez a megfagyasztott első folyadékhoz egy második folyadékot adunk és azon megfagyasztjuk, majd a megfagyasztott első és második folyadékot együtt vetjük fagyasztva-szárításnak alá, melynek során az első és második folyadékok közül legalább az egyik tartalmaz gyógyhatású anyagot vagy készítményt benne oldva vagy szuszpendálva.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során felhasználható gyógyhatású vegyület vagy készítmény jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, így a találmány szerinti eljárás elvileg felhasználható bármely terápiásán alkalmazható vagy más módon fiziológiailag aktív vegyület esetében, beleértve a legkülönbözőbb gyógyászati hatóanyagokat (így például antibiotikumokat, fájdalomcsillapítókat, gyulladásgátlókat, rákellenes hatóanyagokat és sokféle egyéb hatóanyagot) vagy a vitaminokat. Ezeket csupán példaképpen említettük, és így a találmány szerinti eljárás megvalósítható bármely más gyógyhatású anyaggal és készítménnyel.
Felismertük tehát, hogy az egyes fagyasztva-szárítási oldat-rendszerek fagyasztva-szárítási sebessége lényegesen megnövelhető azáltal, hogy az oldott komponenseket több önálló oldat formájában fagyasztjuk meg. Még közelebbről felismertük tehát, hogy ha megfagyott oldatok vagy különböző rétegekben más folyadékok pluralitását vetjük alá fagyasztva-szárításnak, akkor a fagyasztvaszárítási hőmérséklet magasabbra állítható be, mint amikor az összes komponens egyetlen oldatban van, miáltal természetesen a szárítási sebesség növelhető. Különböző komponensek keverékeinek alkalmazása esetén további előnyként jelentkezik, hogy ezek feldolgozhatók fagyasztva-szárított készítményekké úgy, hogy egy vagy több komponenst külön-külön fagyasztott rétegbe juttatunk, miáltal nincs szükség olyan készítmények előállítására, amelyekben ezek a komponensek egymástól szeparálva vannak. Ráadásul a találmány szerinti eljárással lehetővé válik a hagyományos eljárásokkal előállítható gyógyászati készítményeknél stabilabb gyógyászati készítmények előállítása: ha ugyanis egy hatóanyag stabilitása 90%-os vagy kisebb 40 °C-on 6 hónapon át, akkor a legtöbb esetben egy ilyen vegyület a gyakorlati nem alkalmazható. A találmány szerinti eljárással azonban az általunk vizsgált esetekben lehetővé válik olyan hatóanyagok kombinációinak megnövelt stabilitást biztosítani, amelyek egyébként az említett stabilitási feltételt nem elégítik ki, vagyis az ilyen hatóanyagokkal is a gyakorlati felhasználás céljának megfelelő stabilitás érhető el.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során különböző folyadékokból legfeljebb három fagyasztott réteget alkalmazunk. így például ha a tennék két komponenst tartalmaz, akkor lehet két réteg (ebben az esetben mindegyik réteg egy-egy komponenst tartalmaz) vagy három réteg (ebben az esetben mindegyik komponens egy-egy különálló rétegben van és a harmadik réteg lehet például tiszta víz a fagyasztva-szárítási eljárás sebességének növelése céljából). Ha a termék három komponenst tartalmaz, akkor lehet kettő
HU 204993 Β réteg (mind a három komponens az egyik rétegben és tiszta víz a másikban) vagy három réteg (mindegyik komponens egy-egy különálló rétegben vagy két komponens az egyik rétegben, a harmadik egy másikban és tiszta víz a harmadikban).
A találmány szerinti fagyasztva-szárítási eljárást rendszerint olyan tartályban hajtjuk végre, amely egyszerűség szempontjából rendszerint és előnyösen ugyanaz a tartály, melyben az anyagot forgalmazni kívánjuk, azaz például normál körülmények között egy fiola vagy hasonló gyógyászati tartály. Azonban a tartály jellegének a találmány szempontjából nincs jelentősége, és a tartályt megválaszthatjuk a hagyományos fagyasztva-szárítási eljárásoknál is figyelembe vett gyakorlati szempontok alapján.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében a fagyasztást úgy hajtjuk végre, hogy a fagyasztva-szárításhoz felhasználni kívánt tartályba, így például fiolába megfelelő mennyiségben egy első folyadékokat adagolunk és azt megfagyasztjuk bármely e célra alkalmas módszerrel, így például egy hűtőberendezésben vagy fagyasztva-szárító berendezésben vagy bemártva a tartályt egy hűtőközegbe, így például aceton és szárazjég keverékébe vagy folyékony nitrogénbe. Az első folyadék megfagyasztásánál alkalmazott hőmérsékletet úgy választjuk meg, hogy az első réteget alkotó megfagyott folyadék ne olvadjon meg és ne keveredjen a második folyadékkal, amikor az utóbbit adagoljuk. Általában előnyösen -10 °C és -50 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk, azonban alacsonyabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk, ha az nem káros a hatóanyagra. A hőmérséklet különösen előnyösen -30 °C és -50 °C közötti, a leginkább előnyösen -40 ’C körüli.
A második réteg adagolása után ezt is megfagyasztjuk bármely ismert módszerrel, például az előzőekben az első réteg megfagyasztására ismertetett módszerek bármelyikével vagy bármely más, szokásos fagyasztva-szárítási technológiáknál alkalmazott módszerrel.
Ha három fagyasztott réteget kívánunk kialakítani, akkor az ezután sorra kerülő folyadékot az előzőekben ismertetett módszerekhez hasonló módon adagoljuk és fagyasztjuk meg, mindig biztosítva azt, hogy az előzetesen megfagyasztott folyadék vagy folyadékok ne vagy nem jelentős mértékben olvadjanak meg.
Ha két rétegről van szó, akkor nincs szükség bármely fagyasztás! módszer vagy hőmérséklet alkalmazására a második rétegnél, és egyszerűen lehetséges bármely olyan módszer és hőmérséklet alkalmazása, amelyeket hagyományosan hasznosítanak a fagyasztva-szárításnál. Ugyanez érvényes a rétegek közül az utolsóra, abban az í esetben, ba három réteget alkalmazunk.
Ugyancsak nincs semmiféle megkötés mindegyik réteg esetében a felhasználandó és megfagyasztandó folyadék mennyiségére, ez a mennyiség nyilvánvaló módon függeni fog a felhasználni kívánt gyógyhatású anyag í vagy más komponens mennyiségétől, illetve ezek koncentrációjától a megfelelő oldatokban. A gyakorlatban azonban a szárításhoz szükséges időre (amely a felhasználandó tartály, például fiola fenekének felületétől is függeni fog) tekintettel a fagyasztandó rétegek ősszvastagsá- £ ga előnyösen 40 mm vagy kisebb. így tehát minden egyes réteg maximális vastagságát előnyösen úgy választjuk meg, hogy az összvastagság ne haladja meg a 40 mm-t. A minimális vastagság másrészt függeni fog a felhasználandó anyag mennyiségétől, az utóbbi koncentrációjától az oldatban és azoktól a gyakorlati nehézségektől, amelyek kis folyadékmennyiségek pontos adagolásánál jelentkeznek. Általában előnyösnek tartjuk, ha mindegyik rétég minimális vastagsága 1 mm és előnyöI sen nem több, mint 2 mm.
Ha több mint egyféle folyadékot fagyasztunk meg laminált fagyasztott szerkezet kialakítása céljából, akkor nem lehet általános vezérelvet megadni arra a legjobb sorrendre, amelyben a folyadékokat adagolni cél' szerű. Ha a gyakorlatban megfigyeljük, hogy az adagolási sorrend egy konkrét esetben olyan tényezőkre hat, mint például a termék minősége vagy a szántási sebesség, akkor kívánatos az adagolási sorrendet megváltoztatni, ez azonban az átlagos tudású szakember rutinmunkájának részét alkothatja.
Miután az összes szükséges folyadékot beadagoltuk, a megfagyasztott folyadékokat tartalmazó tartályt fagyasztva-szárítő berendezésbe helyezzük. A fagyasztva-szárítás körülményei azonosak a hagyományos fagyasztva-szárítási eljárásoknál alkalmazott körülményekkel, és a találmány szerinti eljárás vonatkozásában nincs semmiféle konkrét megkötés ezért.
Nincs arra szükség, hogy a találmány értelmében megfagyasztott összes folyadék oldat legyen, és egy vagy több (de nem az összes) tiszta oldószer (általában és előnyösen víz) lehet. Ha oldott komponenst egyáltalán nem tartalmazó tiszta vizet fagyasztunk meg rétegképzés céljából, és ezután adagoljuk hozzá a kívánt komponenst tartalmazó oldatot, majd megfagyasztjuk és szárítjuk, akkor meglepő módon a szárítási sebesség ilyenkor növelhető meg leginkább.
Oldószerként használhatunk egy szerves oldószert is. Egy szerves oldószer használata különösen célszerű, ha a fagyasztva-szárítás ideje alatt az alkalmazott hatóanyag kristályosítása kívánatos. Bármely, a hatóanyagra káros hatást ki nem fejtő oldószert használhatunk, ha a hatóanyag képes ebben az oldószerben a fagyasztvaszárítás során kristályosodni. Példaképpen megemlíthetjük az alkoholokat, ketonokat vagy a nitrileket. Az alkalmazott szerves oldószer koncentrációja nem lényeges, de kisebb kell legyen annál a koncentrációnál, amelyet akkor használnánk, ha az oldószert csak vízzel kevernénk és a keveréket fagyasztva-szárítanánk.
A primer és a szekunder szárítási lépéseket követően a fagyasztva-szárított termék egyértelműen mutatja kettő vagy több elkülönült réteg jelenlétét.
Általában elmondható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított fagyasztva-szárított termékek megjelenése jó.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani.
/. példa
Csak nehezen szárítható hatóanyagot tartalmazó fagyasztva-szárított gyógyszerkészítmény előállítása
HU 204 993 Β
-36 ’C nagyságú eutektikus ponttal bíró N-benzoilbéta-alanint (egy segédanyag) 10 vegyes%-os koncentrációban tartalmazó vizes oldatból 5 ml-t bemérünk 20 ml térfogatú fiolába, majd fagyasztókamrában -40 °C-on 60 percen át fagyasztjuk alsó réteg kialakítása céljából. Ettől függetlenül (5R,6S,8R)-2-[(3S)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-2-karbap enem-3-karbonsavat (antibiotikus hatású anyag) 10 vegyes%-os koncentrációban tartalmazó vizes oldatból 5 ml-t 5 °C-ra lehűtünk, majd az így lehűtött oldatot hozzáadjuk az N-benzoil-béta-alanin előzőekben ismertetett módon elkészített fagyasztott rétegéhez. Rögtön ezután a fiolát fagyasztva-szárító berendezésbe helyezzük el, majd újrafagyasztjuk megfelelően -40 °C-on 60 percen át ahhoz, hogy kettősrétegű fagyasztott terméket kapjunk. A hőmérsékletet ezután 3 óra leforgása alatt 10 °C-ra emeljük, és a primer szárítást 10 °C-on 24 órán át végezzük. Eztkővetően a hőmérsékletet 3 óra leforgása alatt 50 °C-ra emeljük, és a szekunder szárítást 50 ’Con 10 órán át végezzük. A kapott fagyasztva-szárított készítmény jó megjelenésű.
Ugyanakkor kontrollként N-benzoil-béta-alanin 10 vegyes%-os vizes oldatából 5 ml-t és (5R,6S,8R)2/[(3S)-l-acetimidoil-pinOlidin-3-il-tio]-6-(l-hidroxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav 10 vegyes%-os vizes oldatából 5 ml-t összeöntünk, majd az így kapott 10 ml térfogatú elegyet 20 ml térfogatú fiolába töltjük. A keveréket ezután fagyasztva-szárító berendezésben -40 ’C-on 60 percen át fagyasztjuk, majd a hőmérsékletet 3 óra leforgása alatt 10 ’C-ra emeljük, és a primer szárítást 10 ’C-on végezzük. A szárítás teljessé tételéhez azonban 64 órára van szükség. Ezt követően a hőmérsékletet 3 óra leforgása alatt 50 ’C-ra emeljük, majd 10 órán át ezen a hőmérsékleten szekunder szárítást végzünk. így sem lehetséges azonban jó külsejű fagyasztva-szárított termék előállítása.
Ezeket a készítményeket és por alakú megosztott terméket (amelyet a két komponens egyszerű keverése útján készítünk el) összehasonlító kiértékelésnek vetünk alá. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
7. táblázat
| Fagyasztva-szárítás | Stabilitás | ||
| Szükséges idő | A szárított termék külleme | (hatóanyag maradéka %-ban 40 ’C-on 6 hónapon át végzett hőkezelés után) | |
| kétrétegű fagyasztva-szárított termék | 40 óra | JÓ | 97% |
| Keverés utáni fagyasztva-szárított termék (kontroll) | 80 óra | szirupszerű a fenéken | 93% |
| Porszerű megosztott termék (kontroll) | - | 88% |
Miként az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított, kétrétegű tennék esetében a fagyasztva-szárításhoz szükséges idő, a megszárított termék külleme és az időbeli stabilitás (a hatóanyag visszamaradt százalékos mennyisége) lényegesen jobb, mint a keverési eljárással kapott termék (kontroll) megfelelő értékei. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállított termék időbeli stabilitása is lényegesen jobb, mint a porszerű megosztott terméké (kontroll).
2. példa
Keverékben gyenge stabilitást mutató hatóanyagot tartalmazó készítmény előállítása.' ml térfogatú fiolába betöltünk S-adenozil-L-metionin-szulfát-tozilát (ez a hatóanyag, amelynek triviális és a következőkben használt neve „ademethionine”, és amelynek az eutektikus pontja -35 ’C) 30 vegyes%os vizes oldatából 10 ml-t, majd fagyasztókamrában -40 ’C-on 60 percen át fagyasztást végzünk alsó réteg kialakítása céljából. Egyidejűleg külön 10 ml 0,18 mólos vizes nátrium-monohidrogén-foszfát-oldatot 5 ’Cra lehűtünk, majd hozzáadjuk az ademethionine megfagyott rétegéhez, és ezután azonnal a fagyasztókamrában -40 ’C-on 60 percen át fagyasztást végzünk kétrétegű fagyasztott termék előállítása céljából. A fiolát ezután fagyasztva-szárító berendezésben helyezzük el, majd 10 ’C-on 48 órán át primer szárítást és 40 ’C-on 10 órán át szekunder szárítást végzünk. Az így kapott fagyasztva-szárított termék jó megjelenésű.
Másrészt kontrollként az ademethionine 30 vegyes%-os vizes oldatából 10 ml-t és 10 ml 0,18 mólos vizes nátrium-monohidrogén-foszfát-oldatot kombinálunk egymással, majd az így kapott 20 ml folyadékot 30 ml-es fiolába töltjük és -40 ’C-on fagyasztva-szárító berendezésben fagyasztást végzünk, ezt követően pedig az előzőekben ismertetett körülmények között szárítást. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
| Kétrétegű fagyasztvaszárított termék | Keverés után fagyaszlva-szárított termék (kontroll) | |
| A felhasznált folyadék pH-énéke | felső fázis 8,6 alsó fázis 0 ,7 | 4,0 |
| Szárított termékből készült oldat pH-értéke | 4,0 | 4,0 |
| Fagyasztva-szárításhoz szükséges idő | 60 óra | 60 óra |
| Szárított termék külleme | jó | gyenge |
| Hatóanyag százalékos visszamaradt mennyisége | 98% | 5% |
Miként a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított, kétrétegű tennék külleme és időbeli stabilitása (a hatóanyag visszamaradt százalékos mennyisége) lényegesen jobb, mint a keverés utáni fagyasztva-száritással előállított kontrolltermék megfe- 5 lelő értékei.
3. példa
Nátriumsó formájában gyenge stabilitású hatóanyagot tartalmazó termék előállítása 10 ml térfogatú fiolába betöltőnk L-aszkorbinsav 10 vegyes%-os vizes oldatából 2 ml-t, majd -40 °C-on 60 percen át fagyasztókamrában fagyasztást végzünk alsó réteg kialakítása céljából. Egyidejűleg külön 2 ml 4,8 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot 5 °C- 15 ra lehűtünk, majd a hideg oldatot hozzáadjuk az aszkorbinsav-oldat megfagyott rétegéhez és -40 °C-on fagyasztást végzünk fagyasztva-szárító berendezésben kettős rétegű fagyasztott terméket kapva. A fiolát ezután 10 °C-on 24 órán át primer szárításnak, majd 40 °C-on 5 órán át 20 szekunder szántásnak vetjük alá. Ennek eredményeképpen jó küllemű fagyasztva-száritott terméket kapunk.
Ugyanakkor kontrollként 2 ml 10 vegyes%-os vizes L-aszkorbinsav-oIdatot és 2 ml 4,8 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot kombinálunk, majd 25 a kapott 4 ml folyadékot 10 ml térfogatú fiolába töltjük, fagyasztva-szárító berendezésben -4Q°C-on fagyasztást végzünk, és ezt követően az előző bekezdésben ismertetett módon szárítást hajtunk végre.
Az így kapott készítményeket és egyszerűen nátri- 30 um-aszkorbátot tartalmazó porszerű megosztott terméket összehasonlító kiértékelésnek vetjük alá. Az egyes termékeket a következőképpen azonosítjuk:
az 1. tennék a találmány szerinti eljárással előállított, kétrétegű fagyasztva-száritott termék; 35 a 2. termék a keveréssel kapott oldat fagyasztva-szárítása útján kapott termék (kontroll); és a 3. termék nátrium-aszkorbátot tartalmazó porszerű megosztott termék (kontroll).
3. táblázat
| Termék | 1 | 2 | 3 |
| A felhasznált folyadék pHértéke | felső fázis 9,8 alsó fázis 3,6 | 7,5 | - |
| Szárított termékből készült oldat pH-értéke | 7,5 | 7,5 ' | 7,5 |
| Fagyasztva- szárításhoz szükséges idő | 30 óra | 30 óra | - |
| Szárított termék külleme | jó | enyhén elszíneződött, sárga | jó |
| Termék | I | 2 | 3 |
| Hatóanyag százalékos visszamaradt mennyisége | 98% | 90% | 88% |
| 40 °C-on 6 hónapon át való hőkezelés utáni küllem | jó | elszíneződött, sárga | elszí- nező- dött, sárga |
Miként a 3. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított, kétrétegű fagyasztva-száritott terméknek mind a külleme, mind az időbeli stabilitása (a hatóanyag külleme és visszamaradt %-os mennyisége) lényegesen jobb, mint a megfelelő keverékből fagyasztva-szárítással kapott termék (kontroll) megfelelő értékei. Ugyanakkor a találmány szerinti termék ugyanezen paraméterei lényegesen jobbak, mint a kontrollként vizsgált porszerű megosztott termék megfelelő értékei. A nátrium-aszkorbátnak önmagában ismert módon gyenge a stabilitása.
4. példa
Háromrétegű termékek előállítása Ebben a példában úgynevezett multivitamin-készítményt állítunk elő, amely olyan vitaminokat tartalmaz, melyeket normál körülmények között egymással öszszeférhetetlennek tartanak, amelyek azonban a találmány szerinti eljárással előállított, többrétegű termékben egymással összeférhetók.
Ezek közül a rétegek közül az elsőt a 4. táblázatban látható 1. oldatból képezzük. Közelebbről retinol-palmitát, kolekalciferol, tokoferol-acetát és menatetrenon előre meghatározott mennyiségeihez a Nikko Chamicals Co. Ltd. japán cég által „HCO-60” márkanév alatt forgalmazott nemionos felületaktív anyagot (60 mól etilén-oxidot egy mól hidrogénezett tőrökvörös olajra vonatkoztatva tartalmazó, 14,1 HLB-értékű polietoxilált hidrogénezett törökvörös olaj) adunk, hogy a desztillált víz hordozóanyagban szolubilizálódása követ45 kezzék be, majd ezután az így kapott elegyhez mannitot adunk és az utóbbit oldjuk, végül az össztérfogatot desztillált vízzel 50 ml-re beállítjuk.
A rétegek közül a következő az 5. táblázatban megadott összetételű 2. oldat. Közelebbről tiamin-hidro50 klorid, nátrium-riboflavin-foszfát, piridoxin-hidroklorid, cianokobalamin, nikotinamid, pantenol és biotin előre meghatározott mennyiségeit desztillált vízben feloldjuk, majd a kapott oldat pH-értékét 5,5 és 6,5 közé beállítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül 55 50 ml-re beállítjuk az össztérfogatot desztillált víz segítségével.
A rétegek közül a harmadik a 6. táblázatban megadott összetételű 3. oldat. Közelebbről aszkorbinsav előre meghatározott mennyiségét desztillált vízben fel60 oldjuk, majd a végtérfogatot 20 ml-re beállítjuk.
HU 204 993 Β
4. táblázat
| retinol-palmitát | 50 000 nemzetközi egység |
| kolekalciferol | 4 000 nemzetközi egység |
| tokiferol-acetát | 50 mg |
| menatetrenon | 40 mg |
| HCO-60 felületaktív anyag | 2 000 mg |
| mannit | 2 000 mg |
| desztillált víz | 50 ml-hez szükséges mennyiség |
A fenti táblázatban felsorolt komponensek közül az első négy lipofil, így a felületaktív anyagot ezeknek vízben való szolubilizálásához használjuk.
5. táblázat
| tiamin-hidroklorid | 50 mg |
| nátrium-riboflavin-foszfát | 50 mg |
| piridoxin-hidroklorid | 75 mg |
| folsav | 4 mg |
| nikotinamid | 600 mg |
| pantenol | 50 mg |
| biotin | 2 mg |
| desztillált víz | 50 ml-hez szükséges mennyiség |
A fenti táblázatban felsorolt komponensek valamennyien vízoldhatók.
6. táblázat
| aszkorbinsav | 2000 mg |
| desztillált víz | 20 ml |
Az aszkorbinsav-oldat optimális pH-értéke eltérő az
5. táblázatban felsorolt komponensek oldatának optimális pH-értékétől.
ml térfogatú fiolába bemérünk az 1. oldatból 5 ml-t, majd -40 °C-on 60 percen át fagyasztókamrában fagyasztást végzünk. Ezután az 1. oldat megfagyott rétegére a 2. oldatból 5 ml-t töltünk, majd a fagyasztókamrában -40 °C-on ismét fagyasztást végzünk. Végül a 3. oldatból 2 ml-t töltünk a 2. oldat megfagyott rétegére és ezután -40 °C-on a fagyasztókamrában fagyasztást végzünk, háromrétegű terméket kapva.
A fiolát ezután fagyasztva-szárító berendezésben helyezzük el, majd a primer szárítást 0 °C-on 30 órán át, és a szekunder szárítást 30 °C-on 10 órán át végezzük. Az így kapott fagyasztva-szárított termék megjelenése jó.
Egyidejűleg kontrollként a fiolába bemérünk összesen 12 ml oldatot (az 1. oldatból 5 ml, a 2. oldatból 5 ml és a 3. oldatból 2 ml elegyítése útján állítjuk elő), majd keverés után -40 °C-on fagyasztókamrában fagyasztást végzünk. Ezután a primer szárítást -30 °C-on (-30 °C-nál magasabb hőmérsékleten lehetetlen volt szárítást végezni, minthogy a termék állapota szirupszerűvé vált) 60 órán át, majd a szekunder szárítást 30 °C-on 10 órán át végezzük. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg.
7. táblázat
| Háromrétegű fagyasztvaszárított termék | Keverés utáni fagyasztva-szárított termék (kontroll) | |
| A felhasznált folyadék pH-értéke | felső réteg 3,4 középső réteg 6,0 alsó réteg 6,0 | 5,8 |
| Szárított termékből készült oldat pH-értéke | 5,8 | 5,8 |
| Fagyasztva-szárításhoz szükséges idő | 45 óra | 75 óra |
| Szárított termék külleme | jó | gyenge |
| Hatóanyag százalékos visszamaradt mennyisége | menatetrenon . 85% biotin 99% aszkorbinsav 98% | 82% 79% 80% |
| 40 °C-on 6 hónapon át való hőkezelés utáni küllem | jó | igen gyenge |
Miként a 7. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított, háromrétegű fagyasztva-szárított termék esetében a fagyasztva-szárításhoz szükséges idő, a szárított termék külleme és az időbeli stabilitás (küllem és a hatóanyag stabilitása) egyaránt lényegesen jobb, mint a keverés után fagyasztva-szárított termék (kontroll) megfelelő értékei.
5. példa
Tiszta vizet tartalmazó rétegű termék előállítása
Az 1. oldat egyszerűen desztillált víz. A 2. oldat összetételét a 8. táblázatban adjuk meg:
8. táblázat
| retinol-palmitát | 50 000 nemzetközi egység |
| kolekalciferol | 4 000 nemzetközi egység |
| menatetrenon | 40 mg |
| HCO-60 felületaktív anyag | 2 000 mg |
| dextrán 40 | 500 mg |
| desztillált víz | 50 ml-hez szükséges mennyiség |
A 2. oldatot úgy állítjuk elő, hogy a retinol-palmitát, kolekalciferol és menatetrenon említett mennyiségei7
HU 204 993 Β hez hozzáadjuk az említett nemionos felületaktív anyagot a desztillált vízben való szolubilizálódás biztosítása céljából, majd a kapott oldatban feloldjuk a dextránt és vágül az össztérfogatot 50 ml-re beállítjuk desztillált víz adagolása útján.
ml térfogatú fiolába bemérünk 1. oldatként 2 ml desztillált vizet, majd fagyasztókamrában -40 °C-on megfagyasztjuk az alsó réteg kialakítása céljából. Az 1. oldat megfagyott rétegére ezután a 2. oldatból 5 ml-t töltünk, majd fagyasztókamrában -40 °C-on fagyasztást végzünk. A fiolát ezután fagyasztva-szárító berendezésben helyezzük el, majd a primer szárítást 0 °C-on és a szekunder szárítást 30 °C-on végezzük.
Egyidejűleg kontrollként a 8. táblázatban megadott összetételű oldatból 5 ml-t bemérünk egy 20 ml térfogatú fiolába, majd az utóbbit fagyasztva-szárító berendezésben helyezzük el és -40 °C-on megfagyasztjuk, ezt követően pedig az előző bekezdésben ismertetett módon fagyasztva-szárítást végzünk. A megfelelő lépések mindegyikéhez szükséges időket mérjük.
A kapott eredményeket a 9. táblázatban adjuk meg.
9. táblázat
| Fagyasztva szárítási idő | ||
| Primer fagyasztva-szárítási idő(0 °C) | Szekunder fagyasztva-szárítási idő (30 °C) | |
| kétrétegű fagyasztva-szárított tennék | 24 óra | 10 óra |
| keverés utáni fagyasztvaszárított tennék (kontroll) | 48 óra | 10 óra |
6. példa
Egyetlen tárolóedényes készítmény előállítása két .tárolóedényes készítmény helyett ml térfogatú fiolába bemérünk carboquone-t (rák elleni hatású hatóanyag) 400 pg/ml koncentrációban tartalmazó vizes oldatból 2,5 ml-t, majd -40 °C-on fagyasztókamrában 60 percen át fagyasztást végzünk alsó réteg kialakítása céljából. Külön 1 ml 0,1 mólos vizes nátrium-monohidrogén-foszfát-oldaíot (pH-értéke 2,7) lehűtünk, majd ráöntjük az említett megfagyott rétegre, és ezután -40 °C-on fagyasztva-szárító berendezésben 60 percen át fagyasztást végzünk. Ezt követően a kétrétegű terméket 0 °C-on 24 órán át primer szárításnak, majd 30 °C-on 10 órán át szekunder szárításnak vetjük alá. Az így kapott fagyasztva-szárított termék külleme jó.
Egyidejűleg kontrollként 10 ml térfogatú fiolába bemérünk összesen 3,5 ml elegyet (az elegyet az előbb említett hatóanyagtartalmú oldatból 2,5 ml és 1 ml nátrium-monohidrogén-foszfát-oldat elegyítése útján kapjuk), majd az előzőekben ismertetett körülmények között fagyasztva-szárítást végzünk.
Mindkét kapott készítmény esetén mérjük a carboquone mennyiségét. A kapott eredményeket a 10. táblázatban adjuk meg.
10. táblázat
| Carboquone-tartaiom* (%) | Oldódás utáni pH | |
| Kétrétegű fagyasztva-szárított tennék | 100 | 7,2 |
| Keverés utáni fagyasztva-szárított termék (kontroll) | 85 | 7,2 |
* százalékos visszamaradt érték, fiolánként 2 mg mennyiségre vonatkoztatva
7. példa ml-es kémcsőbe bemérünk 2 ml olyan vizes oldatot, amely 5 t% etanolt és 1 t% adenin-hidrokloridot tartalmaz, majd -40 °C-on fagyasztókamrában 1 órán át fagyasztást végzünk, egy alsó réteget kapva. Külön műveletként 5 mi 0,18 mólos vizes nátrium-monohidrogén-foszfát-oldatot (pH 7,2) lehűtünk 5 °C-ra, majd az említett megfagyasztott rétegre ráöntjük és azonnal -40 °C-on fagyasztva-szárító berendezésben 60 percen át fagyasztásnak vetjük alá. A két réteg együttesét ezután elsődleges szárításnak vetjük alá 10 °C-on 24 órán át, majd másodlagos szárításnak 30 °C-on 10 órán át. A kapott fagyasztva-szárított készítmény adenin-íartalmú kristályos réteget tartalmaz.
Egyidejűleg kontrollkísérletként 10 ml-es kémcsőbe bemérünk 2 ml 1 t%-os vizes adenin-hidroklorid-oldatot, majd fagyasztókamrában -40 °C-on azonnal megfagyasztjuk, egy alsó réteget kapva. Külön műveletként 5 ml 0,18 mólos vizes nátrium-monohidrogénfoszfát-oldatot 5 °C-ra lehűtünk, majd ráöntjük az említett fagyasztott rétegre és -40 °C-on fagyasztva-szárításnak vetjük alá fagyasztva-szárító berendezésben 1 órán át, két rétegből álló készítményt kapva. Ezt azután elsődleges szárításnak vetjük alá 24 órán át 10°C-on, majd másodlagos szárításnak 10 órán át 30°C-on. Az így kapott készítmény nem kristályos réteg formájában tartalmaz adenint.
A kapott eredményeket all. táblázatban adjuk meg.
11. táblázat
| Adenin- készít- mény | Szárítási idő | Stabilitás az idő múlásával *) | |
| 5% etanol felhasználásával kapott kettős rétegű készítmény | kris- tályos | 24 óra | 99% |
| csak tiszta víz felhasználásával kapott kettős rétegű készítmény | amorf | 27 óra | 97% | |
*) 40 °C-on 12 hónapon át való tárolás után a hatóanyag %-os mennyisége
HU 204 993 Β
A fentiekből nyilvánvaló, hogy a kristályosítás megrövidítheti a fagyasztva-szárítás időtartamát és növelheti a stabilitást.
Miként a 10. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított, kétrétegű fagyasztva-szárított termékjóval előnyösebb, mint a keverés utáni fagyasztvaszárított termék, azaz a kontrolltennék.
A szakirodalomból ismert, hogy a carboquone vizes oldatai leginkább 7,0 és 7,4 közötti pH-értékeken stabilak. Ha azonban a carboquone-t fagyasztva-szárítjuk 7,2 pH-értékű foszfát-pufferben, akkor a carboquone lebomlik a pH-értéken változása (7,2-ről 4,2-re) következtében, amely a fagyasztás során jelentkezik (Williams, D. L.: Biochem. J., 167,563-600 [1977]). Megállapítható tehát, hogy ugyanazon tartályban a fagyasztás lehetetlen. így tehát a szakirodalom szerint a carboquone-t önmagában forgalmazzák mint fagyasztva-szárított tennéket, és ehhez külön adagolnak 7,2 pH-értékű foszfát-puffért.
Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárás a következő előnyökkel rendelkezik:
1. Nehezen fagyasztva-szárítható hatóanyagokból viszonylag rövid idő alatt fagyasztva-szárított termékek állíthatók elő.
2. Nehezen fagyasztva-szárítható hatóanyagokból jó külső megjelenésű fagyasztva-szárított termékek állíthatók elő.
3. Az időbeli stabilitás megnő, összehasonlítva kettő vagy több fagyasztva-szárítható hatóanyag összekeverése után fagyasztva-szárított készítményekhez képest.
4. Két vagy több komponensek között jelentkező kölcsönhatás következtében instabilis hatóanyagok is stabil kombinált készítményekké alakíthatók.
5. Az olyan ismert készítmények, amelyeknél a fagyasztva-szárított hatóanyagon kívül külön tartályban elhelyezve az oldásukra szolgáló oldat, a találmány szerinti eljárással egyetlen tartályban forgalmazhatók.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás legfeljebb három rétegből álló fagyasztvaszárított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az első folyadékot megfagyasztjuk, a megfagyott első folyadékhoz egy második folyadékot adunk és azon megfagyasztjuk, a megfagyasztott első és a második folyadékhoz adott esetben egy harmadik folyadékot adunk, végül a megfagyott első és második és adott esetben harmadik folyadékokat együttesen fagyasztvaszárításnak vetjük alá, mimellett az első és a második és adott esetben harmadik folyadékok közül legalább az egyik gyógyhatású anyagot vagy anyagkombinációt tartalmaz oldva vagy szuszpendálva.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett folyadékok mindegyikeként vizes közeget használunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett első és második folyadékok közül az egyikként vizet és másikként a gyógyhatású anyag vagy készítmény vizes oldatát használjuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mind első, mind második folyadékként fiziológiailag hatásos anyag vizes oldatát használjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfagyott első és második folyadékokhoz adunk egy harmadik folyadékot, ezt a harmadik folyadékot is megfagyasztjuk, végül a megfagyott első, második és harmadik folyadékot együttesen fagyasztvaszárításnak vetjük alá.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett folyadékok mindegyikeként vizes közeget használunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első, második és harmadik folyadékok közül egyikként vizet, míg a másik kettőként gyógyhatású anyag vagy készítmény vizes oldatait használjuk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mind első, második és harmadik folyadékként fiziológiailag aktív anyag vizes oldatát használjuk.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első folyadékot -10 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten fagyasztjuk meg.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első folyadékot -30 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten fagyasztjuk meg.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első folyadékot -40 °C-on fagyasztjuk meg.
- 12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az összes megfagyasztott réteg összvastagságát legfeljebb 40 mm-re állítjuk be.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az összes réteg vastagságát legalább 1 mm-re állítjuk be.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az összes réteg vastagságát legalább 2 mm-re állítjuk be.
- 15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként egy gyógyszerhatóanyagot használunk.
- 16. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként egy vitamint használunk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy első vizes folyadékot -10 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten megfagyasztunk, a megfagyott első folyadékhoz annak megolvasztása nélkül egy második vizes folyadékot adunk, és az utóbbit megfagyasztjuk, majd a megfagyott első és második folyadékokat fagyasztva-szárításnak vetjük alá, mimellett az első és a második folyadékok közül legalább az egyik gyógyhatású anyagot vagy készítményt tartalmaz oldva vagy szuszpendálva.
- 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy első vizes folyadékot -10 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten megfagyasztunk, a megfagyott első folyadékhoz annak megolvasztása nélkül egy második vizes folyadékot adunk és az utóbbit-10 °C és -50 °C között megfagyasztjuk, a megfagyott első és második folyadékhoz azok megolvasztása nélkül egy harmadik vizes folyadékot adunk és az utóbbit isHU 204993 Β megfagyasztjuk, majd a megfagyott első, második és harmadik folyadékokat együtt fagyasztva-szárításnak vetjük alá, mimellett az első, második és harmadik folyadékok közül legalább az egyik gyógyhatású anyagot vagy készítményt tartalmaz oldva vagy szuszpendálva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9856189 | 1989-04-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902472D0 HU902472D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT54885A HUT54885A (en) | 1991-04-29 |
| HU204993B true HU204993B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=14223093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902472A HU204993B (en) | 1989-04-18 | 1990-04-18 | Process for producing freeze-dried pharmaceuticak compositions |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5044091B1 (hu) |
| EP (1) | EP0394050B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07116022B2 (hu) |
| KR (1) | KR950007908B1 (hu) |
| AT (1) | ATE210427T1 (hu) |
| AU (1) | AU624494B2 (hu) |
| CA (1) | CA2014714C (hu) |
| DE (1) | DE69033874T2 (hu) |
| DK (1) | DK0394050T3 (hu) |
| ES (1) | ES2165839T3 (hu) |
| FI (1) | FI104360B (hu) |
| HK (1) | HK1010685A1 (hu) |
| HU (1) | HU204993B (hu) |
| NO (1) | NO180801C (hu) |
| NZ (1) | NZ233344A (hu) |
| PH (1) | PH27522A (hu) |
| ZA (1) | ZA902909B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7448379B2 (en) | 2001-06-15 | 2008-11-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition, vessel, dry powder inhalation system, and related methods for transpulmonary administration |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
| US5169834A (en) * | 1990-11-30 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Compositions and method for reducing vial breakage during lyophilization |
| GR910100193A (el) * | 1991-05-03 | 1993-03-31 | Mediventures Inc | Παρασκευη φαρμακευτικων και αλλων περιβληματων με διαλυση σε στερεα κατασταση. |
| US5362442A (en) | 1993-07-22 | 1994-11-08 | 2920913 Canada Inc. | Method for sterilizing products with gamma radiation |
| US20040067157A1 (en) * | 1993-07-22 | 2004-04-08 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials |
| DE19547973C2 (de) * | 1995-12-21 | 1999-08-12 | Plantamed Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur schonenden Keimreduzierung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| IL120202A (en) * | 1996-03-07 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Container with freeze-dried vaccine components |
| CA2317039C (en) * | 1998-01-21 | 2009-09-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lyophilization method for sustained-release preparations |
| US20040086420A1 (en) * | 2000-03-23 | 2004-05-06 | Macphee Martin J. | Methods for sterilizing serum or plasma |
| US6682695B2 (en) * | 2001-03-23 | 2004-01-27 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials by multiple rates |
| US6696060B2 (en) * | 2001-06-14 | 2004-02-24 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins |
| US6946098B2 (en) | 2001-08-10 | 2005-09-20 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials |
| US7252799B2 (en) * | 2001-08-31 | 2007-08-07 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations containing albumin |
| US6749851B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-06-15 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of digestive enzymes |
| US6783968B2 (en) | 2001-09-24 | 2004-08-31 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of glycosidases |
| US20110091353A1 (en) * | 2001-09-24 | 2011-04-21 | Wilson Burgess | Methods for Sterilizing Tissue |
| US20030095890A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-05-22 | Shirley Miekka | Methods for sterilizing biological materials containing non-aqueous solvents |
| US20030185702A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-10-02 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing tissue |
| US20030124023A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Wilson Burgess | Method of sterilizing heart valves |
| US7387796B2 (en) * | 2002-01-30 | 2008-06-17 | Hebert Rolland F | Stable compositions of S-adenosyl-l-methionine with dextran |
| US20030180181A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-25 | Teri Greib | Methods for sterilizing tissue |
| US20040013562A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing milk. |
| US6908591B2 (en) * | 2002-07-18 | 2005-06-21 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials by irradiation over a temperature gradient |
| JP2006111532A (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Yoshindo:Kk | パニペネム含有ダブルバッグ型製剤 |
| EP1870649A1 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-26 | Octapharma AG | Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels |
| TWI343262B (en) * | 2006-09-26 | 2011-06-11 | Schering Corp | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist |
| US10548839B2 (en) * | 2010-03-16 | 2020-02-04 | Wei Tian | Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form |
| EP2864724B1 (en) | 2012-06-26 | 2018-10-24 | Bioneer A/S | Syringe with a hollow plunger for lyophilized products |
| JP6968184B2 (ja) | 2016-10-25 | 2021-11-17 | キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド | 速崩壊多層錠のための異なる密度の組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB797774A (en) * | 1955-03-02 | 1958-07-09 | Armour & Co | Improvements in and relating to the production and packaging of stratiform products |
| US3616543A (en) * | 1969-10-31 | 1971-11-02 | Merck & Co Inc | Method of producing a multicomponent lyophilized product |
| FR2109201A6 (hu) * | 1970-10-07 | 1972-05-26 | Air Liquide | |
| EP0069176A1 (en) * | 1981-07-03 | 1983-01-12 | American Home Products Corporation | Method of obtaining a lyophilized product |
| US4433558A (en) * | 1981-08-25 | 1984-02-28 | Cheng Chen Yen | Parallel contact distillative freezing process for separating volatile mixtures and apparatuses for use therein |
| ATE14047T1 (de) * | 1981-12-11 | 1985-07-15 | Wyeth John & Brother Ltd | Verfahren und vorrichtung zum gefrieren einer fluessigkeit. |
| US4430807A (en) * | 1982-05-17 | 1984-02-14 | The Dow Chemical Company | Process for drying water-wet membranes |
| JPS6168412A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬品の凍結乾燥方法 |
| IL78930A0 (en) * | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Lyophilized emulsion compositions for parenteral administration |
| FR2601702A1 (fr) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Atochem | Composition a base de chlorure de methylene - son utilisation pour le degraissage des metaux |
-
1990
- 1990-04-16 US US07509967 patent/US5044091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-16 JP JP2100132A patent/JPH07116022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 NO NO901691A patent/NO180801C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 AU AU53289/90A patent/AU624494B2/en not_active Ceased
- 1990-04-17 CA CA002014714A patent/CA2014714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-18 FI FI901947A patent/FI104360B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 ES ES90304230T patent/ES2165839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-18 PH PH40390A patent/PH27522A/en unknown
- 1990-04-18 ZA ZA902909A patent/ZA902909B/xx unknown
- 1990-04-18 DK DK90304230T patent/DK0394050T3/da active
- 1990-04-18 KR KR1019900005437A patent/KR950007908B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 DE DE69033874T patent/DE69033874T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-18 NZ NZ233344A patent/NZ233344A/xx unknown
- 1990-04-18 HU HU902472A patent/HU204993B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 EP EP90304230A patent/EP0394050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-18 AT AT90304230T patent/ATE210427T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-23 HK HK98111517A patent/HK1010685A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7448379B2 (en) | 2001-06-15 | 2008-11-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition, vessel, dry powder inhalation system, and related methods for transpulmonary administration |
| US7735485B2 (en) | 2001-06-15 | 2010-06-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry powder inhalation system for transpulmonary administration |
| US8333193B2 (en) | 2001-06-15 | 2012-12-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry powder inhalation system for transpulmonary administration |
| US8443799B2 (en) | 2001-06-15 | 2013-05-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry powder inhalation system for transpulmonary administration |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1010685A1 (en) | 1999-06-25 |
| US5044091B1 (en) | 1997-12-30 |
| DK0394050T3 (da) | 2002-02-11 |
| ATE210427T1 (de) | 2001-12-15 |
| DE69033874T2 (de) | 2002-08-29 |
| NO180801C (no) | 1997-07-02 |
| PH27522A (en) | 1993-08-18 |
| NZ233344A (en) | 1991-05-28 |
| ZA902909B (en) | 1991-12-24 |
| HUT54885A (en) | 1991-04-29 |
| EP0394050B1 (en) | 2001-12-12 |
| FI901947A0 (fi) | 1990-04-18 |
| DE69033874D1 (de) | 2002-01-24 |
| KR950007908B1 (ko) | 1995-07-21 |
| ES2165839T3 (es) | 2002-04-01 |
| JPH0347115A (ja) | 1991-02-28 |
| CA2014714C (en) | 2000-07-18 |
| CA2014714A1 (en) | 1990-10-18 |
| FI104360B (fi) | 2000-01-14 |
| JPH07116022B2 (ja) | 1995-12-13 |
| NO901691D0 (no) | 1990-04-17 |
| AU5328990A (en) | 1990-10-25 |
| NO901691L (no) | 1990-10-19 |
| EP0394050A3 (en) | 1992-06-10 |
| AU624494B2 (en) | 1992-06-11 |
| HU902472D0 (en) | 1990-08-28 |
| KR900015715A (ko) | 1990-11-10 |
| US5044091A (en) | 1991-09-03 |
| NO180801B (no) | 1997-03-24 |
| EP0394050A2 (en) | 1990-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204993B (en) | Process for producing freeze-dried pharmaceuticak compositions | |
| AU713383B2 (en) | Stable freeze-dried pharmaceutical formulation | |
| EP1478339B1 (en) | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same | |
| EP0450141B1 (en) | Carrier material for administration of drugs | |
| US4659699A (en) | Process for freeze drying cyclophosphamide | |
| US5114929A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| EA010110B1 (ru) | Дозированные формы азитромицина с пониженными побочными эффектами | |
| EP3532035B1 (en) | Compositions of different densities for fast disintegrating multi-layer tablet | |
| US5114928A (en) | Phospholipid-containing composition, a process for its preparation and its use as an excipient for pharmaceutical substances | |
| CA2557876A1 (en) | Powdered compositions of sensitive active materials in an at least partially amorphous state | |
| DE4221880A1 (de) | Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen | |
| EP0251657B1 (en) | Therapeutic compositions with galactitol as carrier | |
| JP3119801B2 (ja) | ビタミン含有組成物の安定化方法 | |
| TWI837375B (zh) | 水溶性o-醣苷基類黃酮組成物及其製備方法 | |
| US3269905A (en) | Dry stratiform products and methods of producing same | |
| JPH10500975A (ja) | 乾燥剤を含有する注射用製剤 | |
| CN109010295A (zh) | 一种左甲状腺素钠冻干口腔崩解片 | |
| JPH01132514A (ja) | 安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤 | |
| JPH09183729A (ja) | 凍結乾燥ウラシルを含有する抗腫瘍医薬組成物 | |
| JP2693949B2 (ja) | シクロホスフアミドの凍結乾燥方法 | |
| FI87526C (fi) | Foerfarande foer frystorkning av cyklofosfamid | |
| IE83615B1 (en) | A method of preparing a freeze-dried formulation containing a drug | |
| EP1938798A1 (en) | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same | |
| MXPA06006034A (en) | Multiparticulate compositions with improved stability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |