KR20220163413A - 제약 제제 아드레노메둘린의 폴리에틸렌 글리콜계 전구약물 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아드레노메둘린의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)계 전구약물 (PEG-ADM)을 포함하는, 바람직하게는 흡입용 신규 제약 제제 및 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군 (ALI/ARDS)의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아드레노메둘린 (ADM)의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)계 전구약물을 포함하는 흡입용 신규 제약 제제 및 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군 (ALI/ARDS)의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
52종의 아미노산 펩티드 호르몬 ADM은 부신, 폐, 신장, 심장 근육 및 다른 기관에서 생산된다. ADM의 혈장 수준은 보다 낮은 피코몰 범위이다. ADM은 펩티드의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 패밀리의 구성원이고, 따라서 CRLR 및 RAMP 2 또는 3 (칼시토닌-수용체-유사 수용체 및 수용체 활성 변형 단백질 2 또는 3)으로 이루어진 이종이량체 G-단백질 커플링된 수용체에 결합한다. ADM 수용체의 활성화는 수용체-보유 세포에서 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)의 세포내 상승으로 이어진다. ADM 수용체는 내피 세포를 비롯하여 거의 모든 기관 내의 상이한 세포 유형 상에 존재한다. ADM은 중성 엔도펩티다제에 의해 대사되는 것으로 생각되고, ADM-수용체가 고도로 발현되는 폐에서 우세하게 소거된다 [Gibbons C., et al., Mol Endocrinol 21(4), 783-796 (2007)].
문헌으로부터의 실험 데이터는 ADM이 특히 혈압 조절, 기관지확장, 신장 기능, 호르몬 분비, 세포 성장, 분화, 신경전달, 및 면역 반응의 조정을 포함한 다양한 기능적 역할에 수반된다는 것을 시사한다. 또한, ADM은 내피 세포의 증식 및 재생 동안 자가분비 인자로서 중요한 역할을 한다 [Garcia M.A., et al., Expert Opin Ther Targets, 10(2), 303-317 (2006)].
ADM이 무손상 내피 장벽 기능에 필수적이고, ADM을 초-생리학적 수준으로 투여하는 것이 패혈증, 급성 폐 손상 및 장 염증을 비롯한 동물 실험에서의 다양한 염증성 상태에서 강한 항-부종성 및 항-염증성 기능을 발휘한다는 것을 보여주는 문헌으로부터의 광범위한 증거가 존재한다 [Temmesfeld-Wollbrueck B., et al., Thromb Haemost; 98, 944-951 (2007)].
ADM의 임상 시험은 지금까지 측정가능한 혈류역학 종점을 갖는 심혈관 적응증, 예컨대 폐고혈압, 고혈압, 심부전 및 급성 심근경색에서 수행되었다. ADM은 상기 언급된 상태를 앓고 있는 환자에서의 여러 연구에서 혈류역학 효과를 나타내었다. 그러나, 효과는 단지 짧게 지속되었고, 투여 종료 후에 즉시 중지되었다. 이들 발견은 ADM의 공지된 약동학적 프로파일과 잘 상관되었다. 약역학적 효과는 특히 전신 및 폐 동맥 혈압의 저하 및 심장 박출량의 증가를 포함하였다 [Troughton R.W., et al., Hypertension, 36(4), 588-93 (2000); Nagaya N. and Kangawa K., Peptides, 25(11), 2013-8 (2004); Kataoka Y., et al., J Cardiovasc Pharmacol, 56(4), 413-9 (2010)].
이와 관련하여, WO 2013/064508 A1에 기재된 화합물 ("PEG-ADM")은 "유리" ADM과 비교하여 약리학적 작용의 연장된 지속기간을 갖는 ADM의 느린 방출 전구약물로서 작용하고, 이러한 특정 작용 메카니즘에 기초하여 생체내 지속 항염증 및 혈류역학 효과, 예컨대 각각 내피 장벽 기능의 안정화 및 혈압의 감소를 발휘한다.
WO 2013/064508 A1에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 적합한 흡입기 장치에 의한 흡입을 위해 의도된 제약 에어로졸로서 투여될 수 있다.
호흡기도는 외부로부터 직접 접근가능하고, 따라서 치료제의 표적화된 투여를 위한 매력적인 경로이다. 흡입의 기본 개념은 이러한 접근법의 이점, 예컨대 약물 작용의 급속 개시, 높은 국부 약물 농도, 우수한 치료 선택성 및 부작용의 감소로 인해 수많은 호흡기 질환의 치료에 이용된다 [Rau J.L., Respir Care, 50(3), 367-82 (2005)]. 폐는 상이한 유형의 제약 에어로졸의 흡입 침착에 의해 접근될 수 있다. 전형적으로, 이들 제제는 활성 성분을 함유하는 수 마이크로미터 직경의 입자 또는 액적 (함께 본 명세서 전반에 걸쳐 "입자"로 지칭됨)으로 구성된다 (Hofmann W., J Aerosol Sci, 42(10), 693-724 (2011)]. 폐 침착을 위한 에어로졸의 물리화학적 특성 및 그에 따른 전달된 의약의 치료 효능의 유의한 영향을 염두에 두고, 제제화 및 장치 설계 개발은 현재 최적화된 에어로졸의 생산을 목표로 하고 있다 [Dolovich M. and Dhand R., Lancet 377(9770), 1032-45 (2011)].
PEG-ADM은 흡입용 치료제로서 개발 중에 있다. 액체 상태의 용액 중 PEG-ADM의 안정성은 분자가 상이한 경로, 예컨대 응집, 링커 분리 또는 디술피드 산화를 통해 분해될 수 있기 때문에 장기간 저장에 불충분하다. 또한, 합리적으로 안정한 제제가 발견되더라도, 이는 연무화에 또한 적합해야 한다는 것을 주목해야 한다. 게다가, 치료상 유효한 농도가 최종적으로 환자에게 전달되는 것이 또한 중요하다.
동결건조는 생성물, 장비, 및 가공 기술의 신중한 균형을 필요로 하는 복잡한 공정이다 (문헌 [International Journal of Novel Trends in Pharmaceutical Sciences. 3(4). 2013] 참조). 다양한 이점 이외에, 동결건조는 또한 긴 가공 시간, 무균 가공, 적합한 용기의 크기 및 충전 부피에 관한 제한 및 관련 비용과 같은 많은 단점을 갖는다 (Pikal MJ 2002. Freeze Drying. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology:1299-1326). 동결건조는 복잡한 공정이기 때문에, 제제의 임계 제제 온도/붕괴 온도 및 동결-건조 파라미터에 대한 특정 경험 및 지식이 필요하다 (Carpenter JF, Chang BS, Garzon-Rodriguez W, Randolph TW 2002. Rational design of stable lyophilized protein formulations: theory and practice. Pharm Biotechnol 13:109-133). 활성 및 불활성 성분의 동결건조물 및 고체 상태의 케이크 구조는 조성 및 가공 파라미터 둘 다에 의해 영향을 받는다.
제약 제제 분야에 공지된 바와 같이, 동결 건조로도 공지된 동결건조는 액체 생성물을 건조 고체 생성물로 가공하는 방법이다. 일반적으로, 동결건조는 생성물이 동결된 후 승화에 의해 물 함량이 제거되는 안정화 공정으로서 정의된다. 생성된 동결건조 생성물은 허용되는 케이크 구조 및 충분한 안정성 ("보관-수명"), 짧은 재수화/재구성 시간, 및 요구되는 온도에서의 충분한 사용시 안정성을 가져야 한다 (Wang W 2000. Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals. Int J Pharm 203(1-2):1-60).
안정한 동결건조물의 개발을 위해, 부형제의 조합, 동결 건조 전 용액 중 그의 각각의 농도, 및 동결건조 공정 파라미터 모두가 매우 중요하다. 공정 설계는 동결 또는 열 처리 공정 동안 용질이 결정화되는 성향을 고려하고, 생성물 온도가 1차 건조 동안 임계 제제를 초과하지 않도록 하고, 생성물 내성의 발생에 기초하여 생성물 온도의 증가를 보상하고, 연장된 시간에 걸친 저장과 상용성인 적합한 잔류 수분 함량을 수득하기 위한 2차 건조 조건을 필요로 한다 (Costantino HR, Pikal MJ, American Association of Pharmaceutical Scientists. 2004. Lyophilization of biopharmaceuticals. Arlington, VA: AAPS Press).
재구성 후에, 생성된 용액은 의도된 적용 방식과 상용성일 필요가 있다. 이는 예를 들어 재구성된 용액의 높은 점도의 경우에, 특히 용액이 좁은 캐뉼라를 통해 주사될 필요가 있는 경우에 또는 용액이 흡입 적용을 위해 연무화되는 경우에 도전과제가 될 수 있다. 특히 진동 메쉬 네뷸라이저의 경우, 연무화 특성에 대한 점도 변화의 영향이 보고되어 있다 (Chan JGY, Traini D, Chan HK, Young PM, Kwok PCL. Delivery of High Solubility Polyols by Vibrating Mesh Nebulizer to Enhance Mucociliary Clearance. J Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2012, 297-305). 또한, 치료 분자의 완전성이 적용 단계 동안 보존될 필요가 있다.
본 발명의 목적은 흡입을 통해 호흡기도로 전달되는 ADM의 PEG계 전구약물 (PEG-ADM)을 포함하는 안정한 제약 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 흡입을 통해 호흡기도로 전달되는 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방을 위한 ADM의 PEG계 전구약물 (PEG-ADM)을 포함하는 적합한 안정한 제약 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 관련 농도의 PEG-ADM 제제의 연무화를 가능하게 하는 것이었다. 본 발명의 목적은 흡입을 통해 호흡기도로 전달되는 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방을 위한 ADM의 PEG계 전구약물 (PEG-ADM)을 포함하는 적합한 제약 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 진동-메쉬 네뷸라이저에 의한 치료-관련 농도의 PEG-ADM 제제의 연무화를 가능하게 하는 것이었다.
진동-메쉬 네뷸라이저는 일반적으로 예를 들어 US 6,467,476 B1, US 8,398,001 B2 또는 US 7,331,339 B2에 기재되어 있다. 진동-메쉬 네뷸라이저는 통상적으로 금속으로 제조된 얇은 플레이트, 소위 메쉬를 포함한다. 메쉬는 전방 표면 및 후방 표면을 포함한다. 메쉬는 전방 표면과 후방 표면 사이에서 연장된 복수의 개구를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개구는 후방 표면으로부터 전방 표면으로 좁아지도록 테이퍼링된다. 연무화될 액체는 통상적으로 메쉬의 후방 표면과 유체 연통하는 저장소에 담긴다.
제제 연무화의 효율 (즉, 생성된 에어로졸 입자의 크기 및 배출 속도, 그에 의해 배출 속도는 시간당 네뷸라이저 장치에 의해 전달되는 에어로졸의 질량으로서 정의됨)은 한편으로는 사용된 진동-메쉬 네뷸라이저의 진동 메쉬의 개구 단면의 함수이다. 다른 한편으로는, 이용된 제제의 물리화학적 특성은 또한 네뷸라이저 장치로부터의 에어로졸 입자의 전달에 유의한 영향을 보여준다. 다수의 연구는 개별 적용 요건에 성능을 매칭시키기 위해 제제 파라미터와 진동-메쉬 연무화 모드의 상호작용을 조사하였다 [Beck-Broichsitter M. and Oesterheld N., Eur J Pharm Biopharm, 119, 11-6 (2017)].
마이크로미터-규모 개구 치수는 심부 폐로의 흡입에 적합한 미세 의약 미스트의 생성을 위해 요구된다. 그러나, 가장 작은 입자를 생성하는데 적합한 개구의 제작은 도전과제이다 [Kohno M. and Matsuoka Y., JSME Int J, Ser B 47(3), 497-500 (2004); Shen et al., Sens. Actuators A, 144(1), 135-43 (2008)]. 또한, 메쉬의 개구 직경을 5 μm보다 작은 치수로 제작하기 위한 정교한 기술에도 불구하고, 단일 메쉬의 개구 사이의 크기 변동은 작은 전체 치수로 인해 여전히 상당하다. 이는 직접적으로, 동일한 제약 제제에 대해 하나의 진동-메쉬 네뷸라이저로부터 또 다른 것의 제제 연무화 효율의 유의한 차이로 이어질 것이다.
하나의 이러한 예는 에어로겐(Aerogen)® 솔로에 의해 연무화되는 경우의 PEG-ADM의 수성 제제 (즉, ADM에 접합된 40 kDa PEG; 하기 화학식 (Ia)에 따른 화합물 참조)이다. PEG-ADM (WO 2013/064508 A1 참조)은 자기-호흡 및 환기 환자에의 적용을 위해 의도되는 약리학적 작용의 연장된 지속기간을 갖는 느린 방출 ADM-전구약물로서 작용하는 화합물로서 기재되어 있다. 에어로겐® 솔로 장치는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 [El Hansy M., et al., Pulm Pharmacol Ther, 45(XX), 159-63 (2017); Dugernier J., et al., Ann Intensive Care, 6, 73 (2016); Ari A., et al., Respir Care 55(7), 837-44 (2010)].
놀랍게도, 본 발명에 따른 제약 제제는 하기 놀라운 기술적 효과를 갖는 것으로 나타났다.
- 제약 제제가 안정함;
- 제약 제제가 멸균 투여 형태로서 제공될 수 있음;
- 제약 제제가 용이하게 동결건조물로서 제공될 수 있고, 재구성될 수 있고, 연무화될 수 있음;
- 제약 제제가 용이하게 동결건조물로서 제공될 수 있고, 재구성될 수 있고, 사용된 네뷸라이저에 대한 연무화 성능에 대한 관련 변화 없이 적어도 3회 연무화될 수 있음;
- 제약 제제가 보다 높은 온도에서 개선된 안정성을 갖는 멸균 투여 형태로서 제공될 수 있음;
- 제약 제제가 안정하고 우수한 연무화 특성을 나타냄;
- 제약 제제가 동결건조 및 용매 중 재구성 후에도 안정함;
- 제약 제제가 동결-건조 및 재구성 후에도 여전히 우수한 안정성 및 연무화 특성을 나타냄; 및
- 본 발명에 따른 동결건조물 및/또는 재구성된 동결건조물이 다중 연무화 후 일정한 액적 크기를 나타냄. 이는 동일한 네뷸라이저가 수회 사용될 수 있기 때문에 유익하다.
본 발명은 하기를 제공한다:
(1) PEG-ADM, pH 조절제 및 트레할로스를 포함하는 제약 제제;
(2) PEG-ADM, pH 조절제 및 트레할로스를 포함하는 동결건조물;
(3) PEG-ADM, pH 조절제, 트레할로스 및 임의로 오스몰농도 조절제를 포함하며, pH가 3 내지 5이고, 오스몰 농도가 150 mosmol/l 내지 450 mosmol/L인 액체 제약 제제;
(4) (2)에 따른 동결건조물 및 용매를 포함하는 제약 제제 (재구성된 동결건조물);
(5) (3)에 따른 액체 제약 제제의 동결-건조에 의해 수득가능한 동결건조물;
(6) (3)에 따른 액체 제약 제제의 동결-건조에 의해 수득가능한 (2)에 따른 동결건조물;
(7) (2) 또는 (4)에 따른 동결건조물을 용매와 혼합하는 것에 의해 수득가능한 (3) 또는 (5)에 따른 액체 제약 제제;
(8) 흡입을 위한 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 제약 제제;
(9) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 포함하는 의약;
(10) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 포함하는 조합된 제약 용량;
(11) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 포함하는 조합물 팩;
(12) 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 따른 제약 제제;
(13) 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 제약 제제의 용도;
(14) 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 제약 제제;
(15) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방 방법; 및
(16) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 제조하는 방법.
I. 제약 제제
본 섹션, 즉
- 섹션 I.i. PEG-ADM (성분 a);
- 섹션 I.ii. 용매 (성분 b);
- 섹션 I.iii. PH-조절제 (성분 c);
- 섹션 I.ix. 오스몰농도 조절제 (성분 d); 및/또는
- 섹션 I.v. 트레할로스 (성분 e)
의 개시내용은 성분 a 내지 e의 실시양태를 지칭하고, 하기 섹션 II (제약 제제), 및/또는 섹션 III (액체 제약 제제) 및/또는 섹션 IV (재구성된 동결건조물)에 개시된 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 적용될 수 있다.
- 섹션 V. 부형제;
- 섹션 VI. 조합된 제약 투여 형태;
- 섹션 VII. 조합물 팩;
- 섹션 VIII. 적응증; 및/또는
- 섹션 IX. 공정-별-생성물
의 개시내용은 하기 섹션 II (제약 제제), 섹션 III (액체 제약 제제) 및/또는 섹션 IV (재구성된 동결건조물)에 개시된 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 적용될 수 있다.
성분 a, c, d, e의 "wt.-%" ("질량당 백분율" 또는 "중량 백분율")로 주어진 농도는 제약 제제의 총 건조 중량을 기초로 한다. 이는 혼합물 내의 물질의 질량 분율이며, 혼합물의 총 질량 mtot에 대한 그러한 물질의 질량 mi의 비 wi이다. 식으로 표현 시, 질량 분율은 하기와 같다:
혼합물의 성분의 개별 질량은 mtot로 합산되기 때문에, 그의 질량 분율은 1로 합산된다:
질량 분율은 또한 분모 100으로 질량 백분율 (상업적 문맥에서 종종 중량 백분율, 약어 wt.-%로 칭해짐)로서 표현될 수 있다. 이는 혼합물의 조성을 무차원 크기로 표현하는 하나의 방법이다.
성분 a, c, d, e의 "mg/ml" ("밀리리터당 밀리그램")로 주어진 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
i. PEG-ADM (성분 a)
본 발명에 따른 제약 제제는 PEG-ADM을 포함한다. 용어 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "화학식 (I)에 따른 화합물" 또는 "PEG-ADM" 또는 "ADM의 PEG계 전구약물" 또는 "성분 a"는 동의어로서 사용되고, 화학식 (I)에 따른 화합물을 지칭하며,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타낸다.
용어 "PEG-ADM"은 또한 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물을 포함한다. 따라서, "PEG-ADM"은 화학식 (I)에 따른 화합물, 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물과 동의어이다. PEG-ADM의 합성은 WO 2013/064508 A1에 기재되어 있다. PEG-ADM은 전구약물로서 작용한다. 신체 내에서, 아드레노메둘린 (ADM)은 PEG-ADM으로부터 방출된다. 이는 WO 2013/064508 A1에 상세히 기재되어 있다.
제약 제제의 한 실시양태에서 PEG-ADM은 화학식 (I)의 화합물 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물로부터 선택되며,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타낸다.
제약 제제의 한 실시양태에서, PEG-ADM은
n이 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 PEG 40kDa를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물로부터 선택된다.
제약 제제의 한 실시양태에서 PEG-ADM은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되며
여기서
n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1은 수소를 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 PEG 40kDa를 나타낸다.
제약 제제의 한 실시양태에서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물이다.
화학식 (Ia)에 따른 화합물은 WO 2013/064508 A1에 상세히 기재되어 있다. 그의 CAS 번호는 1432735-93-7이다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
그의 구조에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 특정한 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 화합물의 "생리학상 허용되는 염" 또는 "제약상 허용되는 염"은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 "생리학상 허용되는 염" 또는 "제약상 허용되는 염"은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸-디이소-프로필-아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다. 본 발명에 따른 조합물에 사용될 수 있는 적합한 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 무기 산, 유기 산, 무기 염기, 알칼리 양이온, 알칼리 토류 양이온 및 유기 염기의 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 토실레이트, 칼슘, 디올아민, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민, N-메틸글루카민, 올라민, 칼륨, 트로메타민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트 및 아연으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드, 술페이트, 메실레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말레에이트, 및 포스페이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
ii. 용매 (성분 b)
본 발명에 따른 제약 제제는 용매를 포함한다. 용어 "용매"는 관련 기술분야에서 전형적으로 사용된다. 용어 "용매" 및 "성분 b"는 동의어이다. 용어 용매는 순수한 용매 및/또는 상이한 용매의 혼합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물, 염화나트륨 용액, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 용액, 시트르산나트륨 용액 및/또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "시트르산"은 또한 그의 임의의 염, 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 혼합물을 포괄한다. 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체의 추가의 예는 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물을 포괄한다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물로 이루어진다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 염화나트륨의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 염화나트륨의 혼합물로 이루어진다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 시트르산의 혼합물을 포함한다. 이러한 실시양태의 대안에서 시트르산은 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 시트르산의 혼합물로 이루어진다. 이러한 실시양태의 대안에서 시트르산은 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 시트르산나트륨의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 시트르산나트륨의 혼합물로 이루어진다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 염산의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 염산의 혼합물로 이루어진다.
본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 수산화나트륨의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물과 수산화나트륨의 혼합물로 이루어진다.
한 실시양태에서, 용매는 완충제를 포함한다. 이러한 실시양태에서 사용될 수 있는 완충제의 예는 하기 섹션 "pH 조절제"에 상세히 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 용매는 완충제로 이루어진다. 이러한 실시양태에서 사용될 수 있는 완충제의 예는 하기 섹션 "pH 조절제"에 상세히 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 용매는 재구성 매질이다. "재구성 매질"은 제약 제제, 액체 제약 제제 및/또는 상기 언급된 제제의 동결건조물을 녹이거나, 용해시키거나, 희석하거나 또는 분산시키는데 사용되는 용매이다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 동결건조물은 상기 동결건조물을 용매와 혼합하는 것에 의해 녹거나, 용해되거나 또는 분산된다. 여기서, 상기 동결건조물은 용매 중에서 "재구성"된다.
한 실시양태에서, 용매는 물이거나 또는 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 염화나트륨 용액이다. 염화나트륨 용액의 예는 저장성, 등장성 및 고장성 나트륨 용액이다. 예를 들어, NaCl의 0.9% 용액 (100 mL 물 중 0.9 그램)은 등장성이다. "저장성 용액"은 0.9% 미만의 농도를 갖는다. "고장성 용액"은 0.9% 초과의 농도를 갖는다. 때때로 "염화나트륨 용액"은 "염수 용액"과 동의어로 사용된다.
iii. pH-조절제 (성분 c)
본 발명에 따른 제약 조성물은 pH 조절제를 포함한다. 용어 "pH 조절제" 및 "성분 c"는 동의어이다. 용어 "pH 조절제"는 pH를 조절하는 물질을 포함한다. 용어 "pH 조절제"는 또한 복수의 pH 조절제를 지칭한다. 용어 "pH 조절제"는 1종의 pH 조절제 또는 2종 이상의 pH 조절제를 지칭한다. 따라서, 용어 "pH 조절제"는 또한 상이한 pH 조절제를 포함하거나 또는 그로 이루어진 혼합물을 포괄한다.
pH 조절제의 한 예는 완충제 시스템이다. "완충제"는 약산 및 그의 짝염기의 혼합물로 이루어지거나, 또는 그 반대이다. 그의 pH는 소량의 강산 또는 강염기가 첨가되었을 때 거의 변하지 않는다. 완충제 용액은 매우 다양한 화학적 적용에서 pH를 거의 일정한 값으로 유지시키는 수단으로서 사용된다. 한 예는 시스템 시트레이트 / 시트르산이다. 시트레이트는 시트르산의 염, 예를 들어 시트르산의 나트륨 염, 칼륨 염 또는 칼슘 염이다. 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체의 추가의 예는 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물을 포괄한다. 본 발명에 따른 제제에 사용될 수 있는 완충제의 실시양태는 시트레이트 완충제 (pH 3-6.2; pKa 3.3/4.8/6.4), 포스페이트 시트레이트 완충제 (pH 2.2-8.0, pKa = 7.2/6.4/2.2), 포스페이트 완충제 (pH 2-12; pKa 2.2/6.9/12.3), 아세트산나트륨 완충제 (pH 3.6-5.6, pKa 4.76), 글리신-HCl (pH 2.2-3.6, pKa 2.35), 류신 완충제 (pH 2-4; pKa 2.3), 아스파르트산 완충제 (pH 3-5; pKa 2.0/3.9), 글루탐산 완충제 (pH 3-6; pKa 2.2/4.3)이다. 본원에 명백하게 언급되지 않더라도, pH를 3 내지 5로 조정하는데 적합한 임의의 완충제가 본 발명에 따른 제약 제제에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 염산, 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 염산을 포함한다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 염산 및 수산화나트륨을 포함하는 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 시트르산나트륨 및 염산을 포함하는 혼합물을 포함한다. 상기 열거된 이들 실시양태의 대안에서, 시트르산은 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물, 바람직하게는 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물이다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 염산으로 이루어진다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 염산 및 수산화나트륨을 포함하는 혼합물로 이루어진다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물로 이루어진다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물로 이루어진다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 시트르산나트륨 및 염산을 포함하는 혼합물로 이루어진다. 상기 열거된 실시양태의 대안에서, 시트르산은 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물, 바람직하게는 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 1종의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 2종 이상의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 3종 이상의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 pH 조절제의 혼합물을 포함한다.
복수의 pH 조절제가 주어지는 경우에, 이들 pH 조절제의 농도의 합이 pH 조절제의 총 농도이다. 예를 들어, 1 mg/ml 시트르산 및 1 mg/ml 수산화나트륨의 농도가 주어지는 경우에, 총 농도는 2 mg/mL pH 조절제이다. 예를 들어, 1 wt.-% 시트르산 및 1 wt.-% 수산화나트륨의 농도가 주어지면, 총 농도는 2 wt.-% pH 조절제이다.
iv. 오스몰농도 조절제 (성분 d)
본 발명에 따른 제약 제제는 오스몰농도 조절제를 포함한다. 용어 "오스몰농도 조절제" 및 "성분 d"는 동의어이다. 용어 "오스몰농도 조절제"는 1종의 오스몰농도 조절제뿐만 아니라 오스몰농도를 조정하기 위한 1종, 2종 이상의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 삼투 농도는 동결점 저하 [오스모매트 030, 고노텍(Gonotec), 모델 030-D3P]를 통해 결정하였다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제는 염화나트륨, 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물이다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제는 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체이다. 본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제는 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체이다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제는 염화나트륨이다.
복수의 오스몰농도 조절제가 주어지는 경우에, 이들 오스몰농도 조절제의 농도의 합이 pH 조절제의 총 농도이다. 예를 들어, 1 mg/ml 염화나트륨 및 1 mg/ml 시트르산의 농도가 주어지는 경우에, 총 농도는 2 mg/mL 오스몰농도 조절제이다. 예를 들어, 1 wt.-% 시트르산 및 1 wt.-% 수산화나트륨의 농도가 주어지면, 총 농도는 2 wt.-% 오스몰농도 조절제이다.
v. 트레할로스 (성분 e)
제약 제제는 트레할로스를 포함한다. 용어 "트레할로스" 또는 "성분 e"는 동의어로서 사용된다. "트레할로스"는 또한 그의 임의의 유도체, 그의 용매화물, 그의 수화물 및/또는 그의 혼합물을 포괄한다.
한 실시양태에서, 트레할로스는 트레할로스 2수화물, 트레할로스 무수물 및/또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택된다.
II. 제약 제제 (wt.-%)
본 발명은:
- 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM (성분 a)이며,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타내는 것인
PEG-ADM;
- pH 조절제 (성분 c); 및
- 트레할로스 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물
을 포함하는 제약 제제를 제공하며;
여기서 성분의 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 흡입 및/또는 흡입 사용을 위한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 동결건조물이다.
제약 제제는 적어도 PEG-ADM (성분 a), pH 조절제 (성분 c), 및 트레할로스 (성분 e)를 포함한다.
이들 성분은 상기 섹션 I (섹션 I.i 내지 I.v.)에 상세히 기재되어 있고, 이러한 섹션 II에 기재된 액체 제약 제제에 사용될 수 있는 실시양태를 나타낸다. 제약 제제에 포함되는 각각의 성분의 농도의 실시양태는 하기 섹션 II (섹션 II.vi. 내지 II.x)에 상세히 기재되어 있다. 액체 제약 제제의 제조 방법은 하기 섹션 II.x.에 기재되어 있다.
따라서, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에서 구체적으로 언급되지 않더라도, 하기 특색이 본 섹션 III에 개시된 제약 제제의 모든 실시양태에 적용된다:
- "PEG-ADM"을 언급하는 경우에, 또한 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물을 의미하고;
- 성분 a, c 및 d의 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
wt.-%는 건조 제제 (물로부터 잔류 수분 0%)에 대해 계산된다.
성분 a, c, d, e의 "wt.-%" ("질량당 백분율" 또는 "중량 백분율")로 주어진 농도는 제약 제제의 총 건조 중량을 기초로 한다. 이는 혼합물 내의 물질의 질량 분율이며, 혼합물의 총 질량 mtot에 대한 그러한 물질의 질량 mi의 비 wi이다. 식으로 표현 시, 질량 분율은 하기와 같다:
혼합물의 성분의 개별 질량은 mtot로 합산되기 때문에, 그의 질량 분율은 1로 합산된다:
질량 분율은 또한 분모 100으로 질량 백분율 (상업적 문맥에서 종종 중량 백분율, 약어 wt.-%로 칭해짐)로서 표현될 수 있다. 이는 혼합물의 조성을 무차원 크기로 표현하는 하나의 방법이다.
성분 a, c, d, e의 "mg/ml" ("밀리리터당 밀리그램")로 주어진 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
섹션 III 하에 기재된 바와 같은 성분 c 및 d의 중첩되는 기능성에 관한 언급은 여기서 동등하게 적용된다. 제약 제제에 포함된 성분 c는 또한 오스몰농도 조절제 (성분 d.)로서 작용할 수 있다. 이는 이들이 중첩되는 기능성을 가질 수 있음을 의미한다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
i. PEG-ADM (성분 a) - 농도 (wt.-%)
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 3 wt.-% 내지 10 wt.-%의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 하나의 대안에서, 제약 제제는 동결건조물이다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 5 wt.-% 내지 8 wt.-%의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 하나의 대안에서, 제약 제제는 동결건조물이다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 5.5 wt.-% 내지 7 wt.-%의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 하나의 대안에서, 제약 제제는 동결건조물이다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 5.5 wt.-% 내지 6.8 wt.-%의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 하나의 대안에서, 제약 제제는 동결건조물이다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 5.5 wt.-% 내지 6.5 wt.-%의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 하나의 대안에서, 제약 제제는 동결건조물이다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 6 wt.-% 내지 6.5 wt.-%의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 하나의 대안에서, 제약 제제는 동결건조물이다.
ii. pH-조절제 (성분 c) - 농도 (wt.-%)
한 실시양태에서, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 0.1 wt.-% 내지 25 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 1 wt.-% 내지 15 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 3 wt.-% 내지 12 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 5 wt.-% 내지 10 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 7 wt.-% 내지 10 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 8.5 wt.-% 내지 10 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 8.5 wt.-% 내지 9.5 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 8.8 wt.-% 내지 9.5 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 9 wt.-% 내지 9.5 wt.-%의 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
본 섹션 II.ii에 개시된 모든 실시양태의 추가의 대안에서, 제약은 동결건조물일 수 있다.
iii. 오스몰농도 조절제 (성분 d) - 농도 (wt.-%)
한 실시양태에서, 제약 제제는 오스몰농도 조절제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 본 섹션 II.iii에 개시된 모든 실시양태의 추가의 대안에서, 제약은 동결건조물일 수 있다.
iv. 트레할로스 - (성분 e) - 농도 (wt.-%)
한 실시양태에서, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 트레할로스의 wt.-%는 건조 트레할로스에 기초하여 계산된다.
한 실시양태에서, 제약 제제는 60 wt.-% 내지 98 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 65 wt.-% 내지 95 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 70 wt.-% 내지 92 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 70 wt.-% 내지 85 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 70 wt.-% 내지 80 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 75 wt.-% 내지 80 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 75 wt.-% 내지 79 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 75 wt.-% 내지 78 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 76 wt.-% 내지 78 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 76.5 wt.-% 내지 78 wt.-%의 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다. 본 섹션 II.iv에 개시된 모든 실시양태의 추가의 대안에서, 제약은 동결건조물일 수 있다.
v. 추가 실시양태
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 제약 제제는
를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 한다.
본 섹션 II.v에 개시된 모든 실시양태의 추가의 대안에서, 제약은 동결건조물일 수 있다.
vi. 제약 제제의 제조 방법
본 발명은 상기 섹션 II, II.i 내지 II.v에 개시된 제제의 제조 방법을 추가로 제공한다.
제약 제제의 제조 방법은 하기 단계:
단계 1. 적어도 성분 a, c 및 e를 제공하는 단계; 및
단계 2. 단계 1에서 제공된 성분을 혼합하는 단계;
단계 3: 단계 1 및/또는 2 중 어느 하나 후에 수득된 제약 제제를 동결-건조시키는 단계
를 포함하며 그에 의해 섹션 II, II.i 내지 II.v에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 제약 제제가 수득된다.
한 실시양태에서, 방법은 단계 4 및/또는 단계 5:
단계 4. 제약 제제의 pH를 pH 3 내지 5로 조정하는 단계; 및/또는
단계 5. 제약 제제의 오스몰농도를 150 - 450 mosmol/l의 삼투 농도로 조정하는 단계
를 추가로 포함하며; 여기서 단계 4는 단계 1, 2 및/또는 단계 5 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있고/거나; 여기서 단계 4는 단계 1, 2 및/또는 단계 4 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, 방법은 하기 단계
pH를 3.5 및 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
임의로 이어서 PEG-ADM의 수성 제제를 농축시키는 단계
제제를 동결-건조시키는 단계 및
후속적으로 시트르산 및/또는 시트르산나트륨의 용액, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제 및 물을 첨가함으로써 농축 생성물을 재구성/희석하는 단계
를 포함하며, 여기서 제약 제제는 150 - 450 mosmol/L의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH는 3.5 내지 4.5이다.
한 실시양태에서, 방법은 하기 단계
pH를 3.5 내지 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
시트르산 및/또는 시트르산나트륨, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제를 제공하는 단계 및
제공된 용액을 혼합하는 단계
를 포함하며, 여기서 제약 제제는 150 - 450 mosmol/l의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH는 3.5 내지 4.5이다.
한 실시양태에서, 방법은 단계 6
단계 6
단계 1, 2, 3, 4 및/또는 5 중 어느 하나의 후에 수득된 제약 제제를 동결-건조시키는 단계를 추가로 포함하며; 여기서 단계 6은 단계 1, 2, 3, 4 및/또는 단계 5 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있고, 그에 의해 동결건조물이 수득된다.
한 실시양태에서, 방법은 단계 7
단계 7
단계 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6 중 어느 하나 후에 수득된 섹션 II, II.i 내지 II.v에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 실시양태 중 어느 하나에 따른 동결건조물을 재구성하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 섹션 II.vi.에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득가능한 섹션 II의 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바에 따른 f 제약 제제를 제공한다.
III. 액체 제약 제제
본 발명은
a. 0.04 mg/mL 내지 145 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타내는 것인
PEG-ADM;
b. 용매;
c. pH 조절제;
d. 오스몰농도 조절제; 및
e. 트레할로스
를 포함하는 액체 제약 제제를 제공하며;
여기서 오스몰농도 조절제 (성분 d)의 존재는 임의적이고;
여기서 액체 제약 제제는 pH 3 내지 5를 갖고;
여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 흡입 및/또는 흡입 사용을 위한 것이다.
액체 제약 제제는 적어도 PEG-ADM (성분 a), 용매 (성분 b), pH 조절제 (성분 c), 트레할로스 (성분 e) 및 임의로 오스몰농도 조절제 (성분 d)를 포함한다.
이들 성분은 상기 섹션 I (섹션 I.i 내지 I.v.)에 상세히 기재되어 있고, 이러한 섹션 III에 기재된 액체 제약 제제에 사용될 수 있는 실시양태를 나타낸다. 액체 제약 제제에 포함되는 각각의 성분의 농도의 실시양태는 하기 섹션 III (섹션 III.i. 내지 III.ix)에 상세히 기재되어 있다. 액체 제약 제제의 제조 방법은 하기 섹션 III.x.에 기재되어 있다.
성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다. 액체 제약 제제는 150 내지 450 mosmol/L의 삼투 농도를 갖는다. 액체 제약 제제는 pH 3 내지 5를 갖는다.
따라서, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에서 구체적으로 언급되지 않더라도, 하기 특색이 본 섹션 III에 개시된 액체 제약 제제의 모든 실시양태에 적용된다:
- "PEG-ADM"을 언급하는 경우에, 또한 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물을 의미하고;
- 성분 a, b, c 및 d의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고,
- 액체 제약 제제는 pH 3 내지 5를 갖고
- 액체 제약 제제는 150 내지 450 mosmol/L의 삼투 농도를 갖는다.
일부 농도는 "mg/mL"로 주어진다. 용액의 질량 농도는 "밀리리터당 밀리그램"에 대해 "mg/mL"로 표현된다. 여기서, 고체 화합물은 액체 중에 용해된다. 예를 들어, 100 mg의 염화나트륨을 사용하여 100 mL의 총 부피를 구성한 경우, 1 mg/mL의 염화나트륨 용액이 제조되었다. 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
더욱이, 액체 제약 제제에 포함된 성분 c는 또한 오스몰농도 조절제 (성분 d.)로서 작용할 수 있다. 이는 이들이 중첩되는 기능성을 가질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 시트르산, 시트르산나트륨 및/또는 염산 및 수산화나트륨의 완충제 시스템은 이온이 용액 중에 함유되기 때문에 오스몰농도 조절제로서 또한 작용할 것이다. 이 경우에 성분 c. 및 d.는 하나의 동일한 성분(들) d.에 의해 존재한다. 그럼에도 불구하고, 중첩되는 성분 c 및 d의 기능성이 존재한다. 그러나, 이들 중첩되는 농도는 각각 pH 조절제 또는 오스몰농도 조절제의 농도를 계산할 때 무시된다. 오스몰농도 조절제는 중성 염, 예를 들어 염화나트륨 (NaCl)이다. pH 조절제는 오스몰농도에 기여하는 염 또는 물질을 함유할 수 있다 (예를 들어 시트르산, 시트르산나트륨 및 염산을 포함하는 완충제는 용액 중에 나트륨 이온 및 클로라이드 이온을 포함함). 이들 기여 염의 농도는 오스몰농도 조절제의 농도에 포함되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 용액이다. 용어 "용액"은 관련 기술분야에서 전형적으로 사용된다. 이는 적합한 용매 및/또는 상호 혼화성 용매의 혼합물 중에 용해된, 즉 분자적으로 분산된 1종 이상의 물질을 함유하는 균질 액체 제제를 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 수용액이다. 수용액은 용매 b로서 물을 실질적으로 함유하거나 또는 그로 이루어진다. 여기서 "실질적으로"는 각 경우에 액체 제약 제제의 전체 중량의 총 중량을 기초로 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 이상을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 액체 상은 물을 실질적으로 함유하거나 또는 그로 이루어진다. 여기서 "실질적으로"는 각 경우에 액체 상의 전체 중량의 총 중량을 기초로 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 이상을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 분산액이다. "분산액" 및/또는 "분산 시스템"은 원칙적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (문헌 ["Pharmazeutische Technologie", Voigt, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2000, pp. 81 ff.] 참조). 분산 상은 그의 입자 크기에 따라 하기와 같이 분류될 수 있다: <1 nm의 입자 크기를 갖는 분자적으로 분산된 용액 (예를 들어 진정한 용액 / 유체 상); 1 nm와 동등하고/거나 초과 내지 1 μm의 입자 크기를 갖는 콜로이드적으로 분산되어 용해된 것; 및 1 μm 초과의 입자 크기를 갖는 조대 분산된 것. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 수분산액이다. 용어 "수성"은 상기 정의되어 있으며, 분산액의 액체 상을 지칭한다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
i. PEG-ADM (성분 a) - 농도 (mg/mL)
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.04 mg/mL 내지 145 mg/mL의 PEG-ADM을 포함한다. 성분 a의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
상기 설명된 바와 같이, PEG-ADM은 전구약물로서 작용하고, PEG-ADM으로부터 방출된다 (WO 2013/064508 A1 참조). 요법에서, 의약에 포함되는 ADM의 양 및/또는 신체에서 전구약물 PEG-ADM으로부터 방출되는 ADM은 중요한 측면이다. 또한, 특정 양의 PEG-ADM에 포함되는 ADM의 각각의 농도 또는 양은 PEG 쇄의 길이에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. PEG 쇄의 길이는 PEG-ADM의 중량, 및 따라서 특정 농도의 ADM을 제공하는데 필요한 PEG-ADM의 양에 영향을 미친다. 예를 들어, R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 PEG 20kDa를 포함하는 것인 화학식 (I)에 따른 PEG-ADM의 경우에, 대략 1 mg ADM이 대략 4.4 mg PEG-ADM에 포함된다. 예를 들어, R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 PEG 40kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 PEG-ADM의 경우에 (화학식 (Ia)에 따른 화합물 참조), 대략 1 mg ADM이 대략 7.7 mg PEG-ADM에 포함된다. 예를 들어, R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 PEG 80kDa를 포함하는 것인 화학식 (I)에 따른 PEG-ADM의 경우에, 대략 1 mg ADM이 대략 14.35 mg PEG-ADM에 포함된다. 따라서, 본원에서 PEG-ADM에 대해 주어진 농도는 근사치이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.77 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.385 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.85 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 7.7 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 2.31 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.85 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 7.7 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.385 mg/mL 내지 38.5 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.77 mg/mL 내지 38.5 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.77 mg/mL 내지 21.3 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 2.31 mg/mL 내지 7.7 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.08 mg/mL 내지 23.1 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.08 mg/mL 내지 77 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.08 mg/mL 내지 23.1 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.08 mg/mL 내지 7.7 mg/mL의 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 7.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 6.16 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 4.62 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.85 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 00.37 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 2.31 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.044 mg/mL 내지 44 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 20kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.22 mg/mL 내지 22 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 20kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.44 mg/mL 내지 13.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 20kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.44 mg/mL 내지 4.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 20kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 1.3 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 20kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.14 mg/mL 내지 144 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 80kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.7 mg/mL 내지 71.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 80kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 1.4 mg/mL 내지 43 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 80kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 1.4 mg/mL 내지 14.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 80kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 4.3 mg/mL 내지 7.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 본원의 PEG-ADM에 대해 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 화합물은 R2가 선형 또는 분지형 PEG 80kDa를 나타내는 것인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 0.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 2.464 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.696 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 7 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 10.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.4 mg/mL 내지 10.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.4 mg/mL 내지 7 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.4 mg/mL 내지 3.7mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.4 mg/mL 내지 3.696 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.4 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.4 mg/mL 내지 2.464 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.4 mg/mL 내지 0.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.6 mg/mL 내지 10.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.6 mg/mL 내지 7 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.6 mg/mL 내지 3.7mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.6 mg/mL 내지 3.696 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 대략 0.6 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물을 포함하며, 여기서 PEG-ADM의 농도는 0.4 mg/mL, 0.6 mg/mL, 2.464 mg/mL, 2.5 mg/mL, 3.696 mg/mL, 3.7 mg/mL, 7 mg/mL, 및 10.5 mg/mL로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물을 포함하며, 여기서 PEG-ADM의 농도는 0.4 mg/mL, 0.6 mg/mL, 2.464 mg/mL, 3.696 mg/mL, 7 mg/mL, 및 10.5 mg/mL로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM에 포함된 ADM 농도는 0.0779 mg/mL, 0.48 mg/mL 및 1.363 mg/mL로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM에 포함된 ADM 농도는 0.077 mg/mL, 0.48 mg/mL 및 1.36 mg/mL로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 PEG-ADM에 포함된 ADM 농도는 0.078 mg/mL, 0.48 mg/mL 및 1.36 mg/mL로부터 선택된다.
ii. 액체 제약 제제 중 용매 (성분 b)
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 용매를 포함한다. 용어 "용매"는 관련 기술분야에서 전형적으로 사용된다. 용어 "용매" 및 "성분 b"는 동의어이다. 용어 용매는 순수한 용매 및/또는 상이한 용매의 혼합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물을 포함한다. 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 용매는 물로 이루어진다. 한 실시양태에서, 용매는 등장성, 고장성 또는 저장성 염화나트륨 용액일 수 있다.
iii. pH-조절제 (성분 c) - 농도 (mg/mL)
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.1 mg/mL 내지 250 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.3 mg/mL 내지 250 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.9 mg/mL 내지 90 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 2.5 mg/mL 내지 46 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 7.8 mg/mL 내지 29 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 12.5 mg/mL 내지 19 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.01 mg/mL 내지 100 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.1 mg/mL 내지 50 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.8 mg/mL 내지 15 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 1.5 mg/mL 내지 9 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다.
성분 c.의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 상기 열거된 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨을 포함한다.
한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산을 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산을 포함한다. 이들 실시양태의 하나의 대안에서, 염산은 염산 10% (m/V)이거나 또는 그를 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 성분 c로서 하기 pH 조절제의 혼합물을 포함한다:
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 성분 b로서 하기 pH 조절제의 혼합물을 포함한다:
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 성분 b로서 하기 pH 조절제의 혼합물을 포함한다:
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 성분 b로서 하기 pH 조절제의 혼합물을 포함한다:
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 성분 b로서 하기 pH 조절제의 혼합물을 포함한다:
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.385 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.385 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨;
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨;
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, pH 조절제는 5 mg/mL 내지 15 mg/mL의 염산 10% (m/V)를 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 2종 이상의 pH 조절제를 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 3종 이상의 pH 조절제를 포함한다.
한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제는 염화나트륨, 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 시트르산은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체이다.
iv. 오스몰농도 조절제 (성분 d) - 농도 (mg/mL)
성분 d.의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.1 mg/mL 내지 250 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.3 mg/mL 내지 250 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.9 mg/mL 내지 90 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 2.5 mg/mL 내지 46 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 7.8 mg/mL 내지 29 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 12.5 mg/mL 내지 19 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.01 mg/mL 내지 100 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.1 mg/mL 내지 50 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 0.8 mg/mL 내지 15 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 1.5 mg/mL 내지 9 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다.
v. 트레할로스 (성분 e) - 농도 (mg/mL)
"성분 e" 또는 "트레할로스"의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
한 실시양태에서 액체 제약 제제는 1 mg/mL 내지 300 mg/mL의 트레할로스를 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 트레할로스를 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 10 mg/mL 내지 100 mg/mL의 트레할로스를 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 30 mg/mL 내지 70 mg/mL의 트레할로스를 포함한다. 한 실시양태에서 액체 제약 제제는 40 mg/mL 내지 60 mg/mL의 트레할로스를 포함한다.
vi. 액체 제약 제제의 pH
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3 내지 5를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3.5 내지 4.5를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3 내지 4를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3 내지 3.5를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3.25 내지 3.75를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3.5 내지 4를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 3.5를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 4를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 4를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 pH 5를 갖는다.
vii. 액체 제약 제제의 오스몰 농도
본 발명에 따른 액체 제약 제제에서, 오스몰 농도는 150 내지 450 mosmol/L이다. 오스몰농도는 "mosmol/l" 또는 "리터당 밀리오스몰"의 삼투 농도로 표현된다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 150 내지 450 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 200 내지 400 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 270 내지 330 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 250 내지 310 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는다. 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 300 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는다.
viii. 액체 제약 제제의 점도
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 또한 그의 점도에 의해 특징화될 수 있다. 점도 단위는 "밀리파스칼 초" 또는 "mPa*s"이다. 점도는 안톤 파르(Anton Paar) AMVn 자동화 마이크로점도계를 사용하여 문헌 [Ph.Eur. 2.2.49 (2018)]에 따른 자동 롤링 볼 점도계 방법에 의해 결정되었다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 0.9 내지 2.2 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1 내지 2 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.05 내지 2 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.05 내지 1.9 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.1 내지 2 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.05 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.1 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.2 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.3 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.4 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.5 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 1.9 mPa*s이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 점도는 대략 2 mPa*s이다.
ix. 액체 제약 제제의 추가 실시양태
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산;
- 0.01 mg/mL 내지 100 mg/mL 염화나트륨
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.385 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산;
- 0.1 mg/mL 내지 30 mg/mL 염화나트륨
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산;
- 0.5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염화나트륨
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨;
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산;
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 염화나트륨
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고, 여기서 농도는 PEG-ADM에 포함된 아드레노메둘린 농도를 지칭하는 것인 PEG-ADM;
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨;
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산;
- 5 mg/mL 내지 7 mg/mL 염화나트륨
을 포함한다.
이러한 실시양태의 대안에서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.01 mg/mL 내지 10 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 용매;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 시트르산,
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL의 수산화나트륨,
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 0.01 mg/mL 내지 100 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3 내지 4, 보다 바람직하게는 pH 4를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 임의로 염산은 염산 10% (m/V)이고; 여기서 임의로 용매는 물이거나 또는 그를 포함한다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.01 mg/mL 내지 10 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 물;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 시트르산,
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL의 수산화나트륨,
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 0.01 mg/mL 내지 100 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 용매;
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL의 시트르산,
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 수산화나트륨,
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산; 및
- 0.1 mg/mL 내지 30 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3 내지 4, 보다 바람직하게는 pH 4를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 임의로 염산은 염산 10% (m/V)이고; 여기서 임의로 용매는 물이거나 또는 그를 포함한다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 물;
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL의 시트르산,
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 수산화나트륨,
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 0.1 mg/mL 내지 30 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.1 mg/mL 내지 3 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 용매;
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL의 시트르산,
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL의 수산화나트륨,
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산, 및
- 0.5 mg/mL 내지 15 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며,
여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3 내지 4, 보다 바람직하게는 pH 4를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 임의로 염산은 염산 10% (m/V)이고; 여기서 임의로 용매는 물이거나 또는 그를 포함한다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.1 mg/mL 내지 3 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 물;
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL의 시트르산,
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL의 수산화나트륨,
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 0.5 mg/mL 내지 15 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.1 mg/mL 내지 1 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
용매;
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL의 시트르산,
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL의 수산화나트륨,
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산, 및
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3 내지 4, 보다 바람직하게는 pH 4를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 임의로 염산은 염산 10% (m/V)이고; 여기서 임의로 용매는 물이거나 또는 그를 포함한다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.1 mg/mL 내지 1 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 물;
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL의 시트르산,
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL의 수산화나트륨,
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.3 mg/mL 내지 0.5 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
용매;
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL의 시트르산,
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL의 수산화나트륨,
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산, 및
- 5 mg/mL 내지 7 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3 내지 4, 보다 바람직하게는 pH 4를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 임의로 염산은 염산 10% (m/V)이고; 여기서 임의로 용매는 물이거나 또는 그를 포함한다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.3 mg/mL 내지 0.5 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM;
- 물
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL의 시트르산,
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL의 수산화나트륨,
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 5 mg/mL 내지 7 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5를 갖고; 여기서 임의로 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물은 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 0.48 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM,
- 물;
- 5.38 mg/mL의 무수 시트르산,
- 2.24 mg/mL의 수산화나트륨,
- 8.07 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 6.54 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3 내지 4, 보다 바람직하게는 pH 4를 갖는다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제의 한 실시양태에서, 액체 제약 제제는
- 1 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 PEG-ADM,
- 물;
- 5.4 mg/mL의 무수 시트르산,
- 2.2 mg/mL의 수산화나트륨,
- 8.1 mg/mL 염산 10% (m/V); 및
- 6.54 mg/mL의 염화나트륨
을 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하고; 여기서 수성 제제는 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3 내지 4, 보다 바람직하게는 pH 4를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM의 농도는 0.4 mg/mL, 0.6 mg/mL, 2.464 mg/mL, 3.696 mg/mL, 3.7 mg/mL, 7 mg/mL, 및 10.5 mg/mL로부터 선택된 것인 PEG-ADM; 및
- 13.1 mg/mL, 19.65 mg/mL, 20.33 mg/mL, 30.5 mg/mL, 33. 33 mg/mL, 49.33 mg/mL, 50 mg/mL, 70.6 mg/mL, 74 mg/mL, 및 106 mg/mL로부터 선택된 농도의 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM의 농도는 2.464 mg/mL로부터 선택된 것인 PEG-ADM; 및
- 13.1 mg/mL, 20.33 mg/mL, 33.33 mg/mL, 49.33 mg/mL, 및 70.6 mg/mL로부터 선택된 농도의 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM의 농도는 3.696 mg/mL로부터 선택된 것인 PEG-ADM; 및
- 19.65 mg/mL, 30.5 mg/mL, 50 mg/mL, 74 mg/mL, 및 106 mg/mL로부터 선택된 농도의 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM의 농도는 0.4 mg/mL, 2.464 mg/mL, 및 7 mg/mL로부터 선택된 것인 PEG-ADM; 및
- 33.33 mg/mL로부터 선택된 농도의 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM의 농도는 0.6 mg/mL, 3.696 mg/mL, 및 10.5 mg/mL로부터 선택된 것인 PEG-ADM; 및
- 50 mg/mL로부터 선택된 농도의 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 0.4 mg/mL 내지 10.5 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM; 및
- 13.1 mg/mL 내지 106 mg/mL 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 2.464 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM; 및
- 13.1 mg/mL 내지 70.6 mg/mL 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 3.696 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM; 및
- 19.65 mg/mL 내지 106 mg/mL 트레할로스
를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는
- 0.4 내지 7 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 염의 용매화물인 PEG-ADM; 및
- 33.33 mg/mL 트레할로스
를 포함한다.
본 섹션 "추가 실시양태"에 개시된 실시양태는 또한 각각 섹션 "액체 제약 제제의 pH", "액체 제약 제제의 점도" 또는 "액체 제약 제제의 오스몰 농도"에 개시된 바와 같은 pH, 오스몰 농도 및/또는 점도를 가질 수 있다.
x. 액체 제약 제제의 제조 방법
본 발명의 한 대상은 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 제조이다.
방법은 적어도 하기 단계
단계 1. 성분 a, b, c 및 d를 제공하는 단계; 및
단계 2. 단계 1에서 제공된 성분을 혼합하는 단계
를 포함하며; 그에 의해 하기 액체 제약 제제:
a. 0.04 mg/mL 내지 145 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타내는 것인
PEG-ADM;
b. 용매;
c. pH 조절제; 및
d. 오스몰농도 조절제
를 포함하는 액체 제약 제제가 수득되고;
여기서 액체 제약 제제는 pH 3 내지 5를 갖고; 여기서 오스몰 농도는 150 내지 450 mosmol/L이고, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
단계 1 및/또는 2는 개별적으로 및/또는 동시에 및/또는 후속적으로 수행될 수 있다.
방법의 한 실시양태에서, PEG-ADM (또는 성분 a)은 상기 섹션 "PEG-ADM (성분 a)" 하에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물이다. 방법의 한 실시양태에서, PEG-ADM은 화학식 (Ia)에 따른 화합물이다. 방법의 한 실시양태에서, 성분 b는 상기 섹션 "용매 (성분 b)" 하에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물이다. 방법의 한 실시양태에서, 성분 c는 상기 섹션 "pH 조절제 (성분 c)" 하에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물이다. 방법의 한 실시양태에서, 성분 d는 상기 섹션 "오스몰농도 조절제 (성분 d)" 하에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물이다. 방법의 한 실시양태에서, 수득된 액체 제약 제제는 섹션 "액체 제약 제제의 추가 실시양태"에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
방법의 한 실시양태에서, 방법은 단계 3
단계 3. 액체 제약 제제의 pH를 pH 3 내지 5로 조정하는 단계
를 추가로 포함하며, 여기서 단계 3은 단계 1, 2 및/또는 단계 4 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, pH는 섹션 "액체 제약 제제의 pH" 하에 개시된 임의의 pH로 조정될 수 있다. 단계 1 및/또는 2 및/또는 3은 개별적으로 및/또는 동시에 및/또는 후속적으로 수행될 수 있다. 단계 1 및/또는 2 및/또는 3 및/또는 4는 개별적으로 및/또는 동시에 및/또는 후속적으로 수행될 수 있다.
방법의 한 실시양태에서, 방법은 단계 4
단계 4. 액체 제약 제제의 오스몰농도를 150 내지 450 mosmol/l의 삼투 농도로 조정하는 단계
를 추가로 포함하며; 여기서 단계 4는 단계 1, 2 및/또는 단계 3 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있다.
단계 1 및/또는 2 및/또는 3 및/또는 4는 개별적으로 및/또는 동시에 및/또는 후속적으로 수행될 수 있다.
방법의 한 실시양태에서, 방법은 단계 1 내지 4를 포함하고, 액체 제약 제제는 하기와 같이:
- pH를 3.5 및 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
- 이어서 PEG-ADM의 수성 제제를 농축시키는 단계, 및
- 후속적으로 시트르산 및/또는 시트르산나트륨의 용액, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제 및 물을 첨가함으로써 농축 생성물을 재구성/희석하는 단계
로 제조되며, 여기서 액체 제약 제제는 150 내지 450 mosmol/l mosmol/l의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH는 3.5 내지 4.5이다.
방법의 한 실시양태에서, 방법은 단계 1 내지 4를 포함하고, 액체 제약 제제는 하기와 같이:
- pH를 3.5 및 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
- 시트르산 및/또는 시트르산나트륨, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제를 제공하는 단계, 및
- 제공된 용액을 혼합하는 단계
로 제조되며, 여기서 액체 제약 제제는 150 내지 450 mosmol/l mosmol/l의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH는 3.5 내지 4.5이다.
본 발명 또는 그의 실시양태에 따른 방법는 단계 5:
단계 5
단계 1, 2, 3 및/또는 4 중 어느 하나 후에 수득된 액체 제약 제제를 적어도 부분적으로 동결시키는 단계
를 추가로 포함할 수 있다.
단계 1 및/또는 2 및/또는 3 및/또는 4 및/또는 5는 개별적으로 및/또는 동시에 및/또는 후속적으로 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 섹션 III.x.에 기재된 방법에 의해 수득가능한 액체 제약 제제를 제공한다.
IV. 제약 제제 - 재구성된 동결건조물
본 발명은 또한 섹션 II에 개시된 바와 같은 동결건조물 및 섹션 I, II 및/또는 III 중 어느 하나에 개시된 바와 같은 용매를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 섹션 II에 개시된 바와 같은 동결건조물 및 섹션 I, II 및/또는 III 중 어느 하나에 개시된 바와 같은 용매를 포함하는 제약 제제는 "재구성된 동결건조물"로 불린다. 동결건조물은 용매 (성분 b) 또는 "재구성 매질" 중에서 재구성된다. 본 섹션 IV에서, 용어 "용매" 및 "재구성 매질"은 동의어이다.
한 실시양태에서, 용매는 재구성 매질이다. "재구성 매질"은 제약 제제, 액체 제약 제제 및/또는 상기 언급된 제제의 동결건조물을 녹이거나, 용해시키거나, 희석하거나 또는 분산시키는데 사용되는 용매이다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 동결건조물은 상기 동결건조물을 용매와 혼합하는 것에 의해 녹거나, 용해되거나 또는 분산된다. 여기서, 상기 동결건조물은 용매 중에서 "재구성"된다.
한 실시양태에서, 용매는 물이다. 한 실시양태에서, 용매는 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 수용액이다.
한 실시양태에서, 용매는 염화나트륨 용액이다. 한 실시양태에서, 용매는 등장성 염화나트륨 용액이다. 한 실시양태에서, 용매는 저장성 염화나트륨 용액이다. 한 실시양태에서, 용매는 고장성 염화나트륨 용액이다. 한 실시양태에서, 용매는 완충제이다. 본 발명에 따른 제제에 사용될 수 있는 완충제의 실시양태는 시트레이트 완충제 (pH 3-6.2; pKa 3.3/4.8/6.4), 포스페이트 시트레이트 완충제 (pH 2.2-8.0, pKa = 7.2/6.4/2.2), 포스페이트 완충제 (pH 2-12; pKa 2.2/6.9/12.3), 아세트산나트륨 완충제 (pH 3.6-5.6, pKa 4.76), 글리신-HCl (pH 2.2-3.6, pKa 2.35), 류신 완충제 (pH 2-4; pKa 2.3), 아스파르트산 완충제 (pH 3-5; pKa 2.0/3.9), 글루탐산 완충제 (pH 3-6; pKa 2.2/4.3)이다. 본원에 명백하게 언급되지 않더라도, pH를 3 내지 5로 조정하는데 적합한 임의의 완충제가 본 발명에 따른 제약 제제에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 용매는 상기 언급된 염화나트륨 용액 및 완충제의 혼합물이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 염화나트륨 용액은 등장성 염화나트륨 용액이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 용매는 저장성 염화나트륨 용액이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 용매는 고장성 염화나트륨 용액이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 완충제는 시트레이트 완충제이다. 이러한 실시양태의 하나의 대안에서, 완충제는 시트레이트 완충제 (pH 3-6.2; pKa 3.3/4.8/6.4), 포스페이트 시트레이트 완충제 (pH 2.2-8.0, pKa = 7.2/6.4/2.2), 포스페이트 완충제 (pH 2-12; pKa 2.2/6.9/12.3), 아세트산나트륨 완충제 (pH 3.6-5.6, pKa 4.76), 글리신-HCl (pH 2.2-3.6, pKa 2.35), 류신 완충제 (pH 2-4; pKa 2.3), 아스파르트산 완충제 (pH 3-5; pKa 2.0/3.9) 글루탐산 완충제 (pH 3-6; pKa 2.2/4.3) 및/또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고/거나, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PEG-ADM (성분 a)은 상기 섹션 I.i. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 용매 (성분 b)는 상기 섹션 I.ii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, pH 조절제 (성분 c)는 상기 섹션 I.iii. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 오스몰농도 조절제 (성분 d)는 상기 섹션 I.iv. 하에 개시된 실시양태로부터 선택되고, 트레할로스 (성분 e)는 상기 섹션 I.v. 하에 개시된 실시양태로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 상기 섹션 II의 실시양태 중 어느 하나에 개시된 바와 같은 동결건조물을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 상기 섹션 III에 개시된 바와 같은 액체 제약 제제의 실시양태 중 어느 하나이다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 PEG-ADM을 섹션 II.i에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 농도로 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 PEG-ADM을 섹션 III.i에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 농도로 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.01 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.077 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.01 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.385 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.01 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.77 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.01 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1.5 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1 mg/mL 내지 300 mg/mL 트레할로스를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.1 mg/mL 내지 200 mg/mL 트레할로스를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 10 mg/mL 내지 100 mg/mL 트레할로스를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 30 mg/mL 내지 70 mg/mL 트레할로스를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 40 mg/mL 내지 60 mg/mL 트레할로스를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1 mg/mL 내지 15 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 2 mg/mL 내지 10 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 4 mg/mL 내지 7 mg/mL의 pH 조절제를 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산을 포함한다.
V. 부형제
본 발명 또는 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 제약 제제는 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 부형제는 제약 제제에서 예를 들어 제제를 미생물학적으로, 화학적으로 및 물리적으로 안정화시키거나 또는 맛 또는 광학적 외관을 개선시키는 목적을 제공하는 물질이다. 용어 "부형제"는 또한 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제를 포함한다. 본 발명의 문맥에서 부형제의 예는 항산화제, 안정화제, 보존제, 장성 조정 물질, 방향제, 향료 또는 염료이다.
VI. 조합된 제약 투여 형태
본 발명은 또한 섹션 I 내지 V에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 포함하는 조합된 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 한 실시양태에서, 조합물은 조합된 제약 투여 형태이다. "조합된 제약 투여 형태"는 환자에게 투여하기 위한 단일 제약 제품을 생산하기 위해 조합되도록 의도된 2종 이상의 제조 물품으로 이루어진 의약품을 기재하기 위해 단일 용어로 2종 이상의 제약 투여 형태를 조합한 것에 사용된다. 조합된 제약 투여 형태는 함께 포장되지만 단일 제약 제품을 생산하기 위해 조합되기보다는 개별적으로 투여되는 제약 투여 형태를 조합한 것에는 사용되지 않는다 (대신 조합물 팩 참조). "제약 투여 형태" 및 "투여 형태"는 동의어이다. "제약 투여 형태" 또는 "투여 형태"는 환자에게 전달되도록 의도되는 활성 성분 및/또는 불활성 성분 (예를 들어 담체, 부형제)을 함유하거나 또는 그를 포함하는 제품의 물리적 표현이다. "투여 형태"는 유럽 약전에서 사용되는 용어이다. "투여 형태"는 이전에 표준 용어로 사용되었지만, 의약품 식별 프로젝트에 걸쳐 사용되는 어휘와의 조화를 위해 용어 "제약 투여 형태"가 현재 사용된다 (https://www.edqm.eu/sites/default/files/standard_terms_introduction_and_guidance_for_use.pdf 참조). 통상의 투여 형태는 환제, 정제, 캡슐, 시럽, 에어로졸, 액체 주사, 분말, 또는 고체 결정 등을 포함한다. 추가의 제약 제제 또는 투여 형태가 하기 개시된다. 약물 전달을 위한 투여 경로는 활성 성분의 투여 형태에 의존한다.
VII. 조합물 팩
본 발명은 또한 섹션 I 내지 VI에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 포함하는 조합물 팩을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 조합물 팩이다. "조합물 팩"에서, 성분은 동일한 패키지로 시판되는 개별 투여 형태에 포함된다. 조합물은 조합된 제약 투여 형태와 상이하다. 한 실시양태에서, 조합물 팩은 본원에 개시된 제약 제제의 실시양태 중 어느 하나 및 네뷸라이저를 포함한다. 한 실시양태에서, 네뷸라이저는 메쉬 네뷸라이저 또는 진동 메쉬 네뷸라이저이다. 한 실시양태에서, 네뷸라이저는 에어로겐® 프로-엑스 또는 에어로겐® USB 제어기와 임의로 조합된 에어로겐 솔로 네뷸라이저이다.
VIII. 적응증
본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 섹션 I 내지 VII에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 제약 제제.
질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 섹션 I 내지 VII에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 제약 제제의 용도.
질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 섹션 I 내지 VII에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 제약 제제.
섹션 I 내지 VII에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
본 섹션 VIII에서, "제약 제제" 또는 "제제" 또는 "액체 제약 제제"는 섹션 I 내지 VII에 개시된 실시양태 중 어느 하나를 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 폐 장애, 예컨대 폐고혈압; 속발성 폐고혈압; 급성 폐성 심장의 동반 및 비동반 폐 색전증 후 폐고혈압; 원발성 폐고혈압; 만성 폐쇄성 폐 질환; 천식; 급성 폐 부종; 만성 폐 부종; 알레르기성 폐포염; 흡입된 유기 분진으로 인한 폐장염; 진균, 방선균 또는 다른 기원의 흡입된 입자로 인한 폐장염; 급성 화학적 기관지염; 급성 화학적 폐 부종 및/또는 만성 화학적 폐 부종 (예를 들어 포스겐, 질소 산화물의 흡입 후); 신경원성 폐 부종; 방사선으로 인한 급성 폐 징후; 방사선으로 인한 만성 폐 징후; 급성 및/또는 만성 간질성 폐 장애 (예컨대 비제한적으로, 예를 들어 블레오마이신 치료에 속발성인 약물-유발 간질성 폐 장애); 급성 폐 손상 (ALI); 성인 또는 신생아를 포함한 소아에서의 급성 폐 손상 (ALI); 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 성인 또는 신생아를 포함한 소아에서의 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 폐렴 및 패혈증에 속발성인 ALI/ARDS, 흡인성 폐렴 및 흡인에 속발성인 ALI/ARDS (예컨대 비제한적으로, 역류된 위 내용물로 인한 흡인성 폐렴); 연기 기체 흡입에 속발성인 ALI/ARDS; 수술 후 수혈-관련 급성 폐 손상 (TRALI), ALI/ARDS 또는 급성 폐 기능부전; 외상 또는 화상, 인공호흡기 유발 폐 손상 (VILI); 태변 흡인 후 폐 손상; 폐 섬유증; 및 고산병의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 폐의 박테리아 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모코쿠스(Pneumococci), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus Influenzae), 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma Pneumoniae), 클라미디아(Chlamydia) 종, 엔테로코쿠스(Enterococci), 베타-용혈성 스트렙토코쿠스(Streptococci), 스타필로코쿠스(Staphylococci), 그람-음성 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 클레브시엘라(Klebsiella) 종, 아시네토박터(Acinetobacter) 종, 레지오넬라(Legionella) 종, 및 미코박테리아(Mycobacteria)에 의해 유발된 박테리아성 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 바이러스 감염, 예컨대 비제한적으로, 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, 혈청형 H1N1, H5N1, H7N9의 균주에 의해 유발된 것), 코로나 바이러스 (예를 들어, SARS-CoV, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)의 병원체, MERS-CoV, 중동 호흡기 증후군 (MERS)의 병원체, 및 SARS-CoV-2, COVID-19 범유행병의 병원체), 호흡기-세포융합-바이러스 (RSV), 및 시토메갈로바이러스 (CMV)에 의해 유발된 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 또한 진균 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모시스티스 지로베시이(Pneumocystis Jirovecii)에 의해 유발된 진균 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 폐렴 기원의 상황과 무관한 폐렴, 예컨대 지역사회 획득 폐렴 (CAP) 뿐만 아니라 병원 획득 폐렴 (HAP), 특히 인공 환기 (VAP) 상황에서 획득된 HAP에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 폐렴의 다양한 병리해부학적 외관, 예컨대 비제한적으로, 대엽성 (즉, 전체 폐 엽에 영향을 미침), 소엽성 (즉, 보다 작은 폐 소엽에 영향을 미침), 간질성 (즉, 폐 조직의 미만성 영향)과 무관한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 박테리아 및/또는 바이러스 감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 바이러스에 의한 원발성 폐 영향의 박테리아 중복감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 폐 이식 후 폐 기능장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
그의 약리학적 특성에 기초하여, 본 발명에 따른 제약 제제 및 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 박테리아성 폐렴에 속발성인 패혈증 (소위 폐렴원성 패혈증)의 발생을 예방 및/또는 호전시키는데 사용될 수 있다.
추가 실시양태는 본 섹션 "적응증"에 열거된 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물이다. 본 발명에 따른 제약 제제 및 화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물은 폐렴을 앓고 있는 면역손상 환자에서, 예컨대 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 화학요법 및 골수 이식의 상황에서 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
IX. 공정별 생성물
본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
섹션 III에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 액체 제약 제제의 동결-건조에 의해 수득가능한 섹션 II에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 동결건조물.
섹션 II에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 동결건조물을 용매와 혼합함으로써 수득가능한 섹션 III에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 액체 제약 제제.
본 발명은 또한 섹션 II.vi.에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득가능한 섹션 II의 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바에 따른 제약 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 섹션 III.x.에 기재된 방법에 의해 수득가능한 액체 제약 제제를 제공한다.
X. 항목
하기 항목은 본 발명에 따른 추가 실시양태를 개시하였다:
1. - 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM이며,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타내는 것인
PEG-ADM;
- pH 조절제; 및
- 트레할로스 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물
을 포함하는 제약 제제이며;
여기서 성분의 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 하는 것인 제약 제제.
2. 항목 1에 있어서,
- 1 wt.-% 내지 15 wt.%의 PEG-ADM 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물;
- 0.01 wt.-% 내지 25 wt.%의 pH 조절제; 및
- 60 wt.-% 내지 98 wt.-% 트레할로스 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물
을 포함하며; 여기서 성분의 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 하는 것인 제약 제제.
3. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 동결건조물인 제약 제제.
4. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 동결건조물이 3 wt.-% 내지 10 wt.-%의 상기 항목 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 PEG-ADM을 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 하는 것인 제약 제제.
5. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 완충제인 제약 제제.
6. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 시트레이트, 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
7. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 동결건조물이 3 wt.-% 내지 12 wt.-%의 상기 항목 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 pH 조절제를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 하는 것인 제약 제제.
8. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 트레할로스가 트레할로스 2수화물, 트레할로스 무수물 및/또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
9. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 동결건조물이 70 wt.-% 내지 85 wt.-%의 상기 항목 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 트레할로스를 포함하며, 여기서 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 하는 것인 제약 제제.
10. a. 0.04 mg/mL 내지 145 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타내는 것인
PEG-ADM;
b. 용매;
c. pH 조절제;
d. 오스몰농도 조절제; 및
e. 트레할로스
를 포함하는 액체 제약 제제이며;
여기서 오스몰농도 조절제 (성분 d)의 존재는 임의적이고;
여기서 제약 제제는 pH 3 내지 5를 갖고;
여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하는 것인 액체 제약 제제.
11. 항목 3에 있어서, 용액, 수용액 또는 분산액인 제약 제제.
12. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 물, 염화나트륨 용액, 완충제 용액 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매인 제약 제제.
13. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 물을 포함하는 것인 제약 제제.
14. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 물인 제약 제제.
15. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 염화나트륨 용액을 포함하는 것인 제약 제제.
16. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 염화나트륨 용액인 제약 제제.
17. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 등장성 염화나트륨 용액인 제약 제제.
18. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 완충제를 포함하는 것인 제약 제제.
19. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 완충제인 제약 제제.
20. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 완충제가 시트레이트 완충제 (pH 3-6.2; pKa 3.3/4.8/6.4), 포스페이트 시트레이트 완충제 (pH 2.2-8.0, pKa = 7.2/6.4/2.2), 포스페이트 완충제 (pH 2-12; pKa 2.2/6.9/12.3), 아세트산나트륨 완충제 (pH 3.6-5.6, pKa 4.76), 글리신-HCl (pH 2.2-3.6, pKa 2.35), 류신 완충제 (pH 2-4; pKa 2.3), 아스파르트산 완충제 (pH 3-5; pKa 2.0/3.9), 글루탐산 완충제 (pH 3-6; pKa 2.2/4.3)로부터 선택된 것인 제약 제제.
21. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 물, 염화나트륨 용액, 시트르산 용액, 무수 시트르산 용액, 시트르산 1수화물 용액, 염산, 수산화나트륨 용액, 시트르산나트륨 용액, 및/또는 혼합물의 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
22. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용매가 물이거나; 또는 물과 염화나트륨의 혼합물을 포함하거나; 또는 물과 시트르산나트륨의 혼합물을 포함하는 것인 제약 제제.
23. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM이 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되고, R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa를 나타내고, PEG-ADM이 상기 항목 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 제약 제제.
24. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM이 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되고, R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 40 kDa를 나타내고, PEG-ADM이 상기 항목 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 제약 제제.
25. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM이 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되고, R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 80kDa를 나타내고, PEG-ADM이 상기 항목 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 제약 제제.
26. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제약 제제.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타낸다.
27. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM이
n이 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 PEG 40kDa를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 것인 제약 제제.
28. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM이
n이 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1이 수소를 나타내고,
R2가 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 PEG 40kDa를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 것인 제약 제제.
29. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM이 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 제약 제제.
30. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
31. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2.31 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
32. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 3.85 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
33. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 7.7 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
34. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 38.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
35. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 38.5 mg/mL PEGADM을 포함하는 제약 제제.
36. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEGADM을 포함하는 제약 제제.
37. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
38. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2.31 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
39. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
40. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 3.08 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
41. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 3.08 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
42. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
43. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 6.16 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
44. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 4.6 g/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
45. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 3.85 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
46. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
47. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2.31 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
48. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 0.044 mg/mL 내지 44 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
49. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 0.22 mg/mL 내지 22 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
50. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 0.44 mg/mL 내지 13.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
51. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 0.44 mg/mL 내지 4.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
52. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 1.3 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
53. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 0.14 mg/mL 내지 144 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
54. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 0.7 mg/mL 내지 71.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
55. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 1.4 mg/mL 내지 43 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
56. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 1.4 mg/mL 내지 14.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
57. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대략 4.3 mg/mL 내지 7.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
58. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 안정화제 트레할로스가 트레할로스 2수화물, 트레할로스 무수물 및/또는 혼합물의 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
59. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1 mg/mL 내지 300 mg/mL의 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
60. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
61. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 10 mg/mL 내지 100 mg/mL의 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
62. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 30 mg/mL 내지 70 mg/mL의 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
63. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 40 mg/mL 내지 60 mg/mL의 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
64. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.1 mg/mL 내지 250 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
65. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.3 mg/mL 내지 250 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
66. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
67. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.9 mg/mL 내지 90 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
68. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2.5 mg/mL 내지 46 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
69. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 7.8 mg/mL 내지 29 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
70. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 12.5 mg/mL 내지 19 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
71. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.01 mg/mL 내지 100 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
72. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.1 mg/mL 내지 50 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
73. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
74. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.8 mg/mL 내지 15 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
75. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 9 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
76. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 제약 제제.
77. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산, 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 제약 제제.
78. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산을 포함하는 것인 제약 제제.
79. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산 및 수산화나트륨을 포함하는 혼합물을 포함하는 것인 제약 제제.
80. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산, 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물을 포함하는 것인 제약 제제.
81. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물을 포함하는 것인 제약 제제.
82. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 시트르산나트륨 및 염산을 포함하는 혼합물을 포함하는 것인 제약 제제.
83. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산으로 이루어진 것인 제약 제제.
84. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산 및 수산화나트륨을 포함하는 혼합물로 이루어진 것인 제약 제제.
85. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산, 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물로 이루어진 것인 제약 제제.
86. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 수산화나트륨 및 시트르산을 포함하는 혼합물로 이루어진 것인 제약 제제.
87. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 시트르산나트륨 및 염산을 포함하는 혼합물로 이루어진 것인 제약 제제.
88. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시트르산이 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물인 제약 제제.
89. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체, 및/또는 그의 혼합물이 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
90. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 염산, 바람직하게는 염산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
91. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
92. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
93. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
94. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
95. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
96. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
97. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
98. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
99. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
100. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
101. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
102. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
103. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제가 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산 10% (m/V)를 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 제약 제제.
104. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2종 이상의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
105. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 3종 이상의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
106. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 오스몰농도 조절제가 염화나트륨, 시트르산, 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체 및/또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
107. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시트르산이 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체인 제약 제제.
108. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 오스몰농도 조절제가 염화나트륨인 제약 제제.
109. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL의 오스몰농도 조절제를 포함하는 제약 제제.
110. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.1 mg/mL 내지 30 mg/mL의 오스몰농도 조절제를 포함하는 제약 제제.
111. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.3 mg/mL 내지 15 mg/mL의 오스몰농도 조절제를 포함하는 제약 제제.
112. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.5 mg/mL 내지 5 mg/mL의 오스몰농도 조절제를 포함하는 제약 제제.
113. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.7 mg/mL 내지 2.5 mg/mL의 오스몰농도 조절제를 포함하는 제약 제제.
114. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 150 mosmol/l 내지 450 mosmol/l 또는 200 내지 400 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는 제약 제제.
115. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 270 내지 330 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는 제약 제제.
116. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 250 내지 310 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는 제약 제제.
117. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 300 mosmol/l의 삼투 농도를 갖는 제약 제제.
118. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 3.5 내지 4.5를 갖는 제약 제제.
119. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 3 내지 4를 갖는 제약 제제.
120. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 3 내지 3.5를 갖는 제약 제제.
121. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 3.5 내지 4를 갖는 제약 제제.
122. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 3.5를 갖는 제약 제제.
123. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 4를 갖는 제약 제제.
124. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.9 내지 2.2 mPa*s, 1 내지 2 mPa*s, 1.05 내지 2 mPa*s, 1.1 내지 2 mPa*s 또는 1.05 내지 1.9 mPa*s의 점도를 갖는 제약 제제.
125. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제로서
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
126. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제로서
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
127. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제로서
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
128. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, pH 조절제로서
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨;
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
129. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM,
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
130. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.385 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
131. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM,
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
132. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM,
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
133. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산
을 포함하는 제약 제제.
134. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM,
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
135. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.385 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산;
- 0.1 mg/mL 내지 30 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
136. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM,
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산;
- 0.3 mg/mL 내지 15 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
137. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM,
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨;
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산;
- 0.5 mg/mL 내지 5 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
138. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨;
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산;
- 0.5 mg/mL 내지 2.5 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
139. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM,
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산;
- 1 mg/mL 내지 300 mg/mL 트레할로스
를 포함하는 제약 제제.
140. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.385 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산;
- 5 mg/mL 내지 200 mg/mL 트레할로스
를 포함하는 제약 제제.
141. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM,
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산;
- 10 mg/mL 내지 100 mg/mL 트레할로스
를 포함하는 제약 제제.
142. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM,
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산;
- 0.5 mg/mL 내지 5 mg/mL 트레할로스
를 포함하는 제약 제제.
143. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨; 및
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산;
- 40 mg/mL 내지 60 mg/mL 트레할로스
를 포함하는 제약 제제.
144. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.077 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM,
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산;
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 염산;
- 1 mg/mL 내지 300 mg/mL 트레할로스
- 0.01 mg/mL 내지 50 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
145. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.385 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산;
- 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 수산화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 염산;
- 5 mg/mL 내지 200 mg/mL 트레할로스
- 0.1 mg/mL 내지 30 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
146. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 23.1 mg/mL PEG-ADM,
- 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산;
- 0.5 mg/mL 내지 6 mg/mL 수산화나트륨;
- 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 염산;
- 10 mg/mL 내지 100 mg/mL 트레할로스
- 0.3 mg/mL 내지 15 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
147. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 0.77 mg/mL 내지 7.7 mg/mL PEG-ADM,
- 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산;
- 0.8 mg/mL 내지 4 mg/mL 수산화나트륨;
- 5 mg/mL 내지 15 mg/mL 염산;
- 30 mg/mL 내지 70 mg/mL 트레할로스
- 0.5 mg/mL 내지 5 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
148. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
- 2.31 mg/mL 내지 3.85 mg/mL PEG-ADM,
- 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산;
- 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL 수산화나트륨;
- 7 mg/mL 내지 9 mg/mL 염산;
- 40 mg/mL 내지 60 mg/mL 트레할로스
- 0.5 mg/mL 내지 2.5 mg/mL 염화나트륨
을 포함하는 제약 제제.
149. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시트르산이 무수 시트르산, 시트르산나트륨 및 시트르산 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 시트르산의 염, 시트르산의 제약상 허용되는 염, 시트르산의 유도체인 제약 제제.
150. 동결건조물 및 용매를 포함하며, 여기서 동결건조물은 항목 중 어느 하나에 따른 동결건조물인 제약 제제.
151. 항목 150에 있어서, 항목 중 어느 하나에 따라 규정된 제약 제제.
152. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, PEG-ADM을 항목 중 어느 하나에 따른 농도로 포함하며, 여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하는 것인 제약 제제.
153. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 재구성된 동결건조물인 제약 제제.
154. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
155. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
156. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
157. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
158. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
159. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
160. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
161. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
162. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
163. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
164. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
165. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
166. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
167. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
168. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
169. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
170. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
171. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
172. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
173. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.01 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
174. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
175. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
176. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
177. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
178. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
179. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
180. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
181. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
182. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
183. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
184. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
185. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
186. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
187. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
188. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
189. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
190. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
191. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
192. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
193. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.077 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
194. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
195. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
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216. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
217. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
218. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
219. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
220. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
221. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
222. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
223. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
224. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
225. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
226. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
227. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
228. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
229. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
230. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
231. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
232. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
233. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.385 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
234. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
235. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
236. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
237. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
238. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
239. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
240. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
241. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
242. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
243. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
244. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
245. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
246. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
247. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
248. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
249. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
250. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
251. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
252. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
253. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.01 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
254. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
255. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
256. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
257. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
258. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
259. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
260. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
261. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
262. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
263. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
264. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
265. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
266. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
267. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
268. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
269. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
270. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
271. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
272. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
273. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.77 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
274. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
275. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
276. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
277. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
278. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
279. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
280. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
281. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
282. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
283. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
284. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
285. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
286. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
287. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
288. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
289. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
290. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
291. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
292. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
293. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.01 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
294. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
295. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
296. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
297. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
298. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
299. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
300. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
301. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
302. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
303. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.8 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
304. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.7 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
305. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.6 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
306. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.5 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
307. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.4 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
308. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.3 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
309. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
310. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2.1 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
311. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 2 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
312. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
313. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1.5 mg/mL 내지 1.9 mg/mL PEG-ADM을 포함하는 제약 제제.
314. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1 mg/mL 내지 300 mg/mL 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
315. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.1 mg/mL 내지 200 mg/mL 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
316. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 10 mg/mL 내지 100 mg/mL 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
317. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 30 mg/mL 내지 70 mg/mL 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
318. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 40 mg/mL 내지 60 mg/mL 트레할로스를 포함하는 제약 제제.
319. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
320. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1 mg/mL 내지 15 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
321. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2 mg/mL 내지 10 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
322. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 4 mg/mL 내지 7 mg/mL의 pH 조절제를 포함하는 제약 제제.
323. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL 시트르산을 포함하는 제약 제제.
324. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 0.3 mg/mL 내지 30 mg/mL 시트르산을 포함하는 제약 제제.
325. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 시트르산을 포함하는 제약 제제.
326. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 2 mg/mL 내지 10 mg/mL 시트르산을 포함하는 제약 제제.
327. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 4 mg/mL 내지 7 mg/mL 시트르산을 포함하는 제약 제제.
328. 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 있어서, 흡입용 제약 제제.
329. 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 포함하는 의약 또는 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 조합하여, 임의로 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
330. 성분 (1) 및 (2)를 포함하며, 여기서
성분 (1)은 상기 항목 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 포함하고;
성분 (2)는 용매를 포함하는 것인
조합된 제약 투여 형태.
331. 항목 330에 있어서, 성분 (1)이 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 용액, 수성 제제, 분산액, 재구성된 동결건조물 또는 동결건조물인 조합된 제약 투여 형태.
332. 항목 중 어느 하나에 있어서, 성분 (1)이 성분 a, c 및/또는 성분 d 중 적어도 1종을 포함하는 용액, 분산액, 가용성 분말, 동결건조물, 정제 또는 과립이고, 성분 (2)가 성분 (1)을 용해 또는 분산시키기 위한 성분 b를 포함하는 것인 조합된 제약 투여 형태.
333. 성분 (1) 및 (2)를 포함하며, 여기서
성분 (1)은 항목 1 내지 332 중 어느 하나에 따른 제약 제제, 의약, 또는 조합된 제약 투여 형태를 포함하고;
성분 (2)는 네뷸라이저, 바람직하게는 메쉬 네뷸라이저를 포함하는 것인
조합물 팩.
334. 항목 1 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제약 제제, 의약, 조합된 제약 투여 형태, 또는 조합물 팩.
335. 항목 1 내지 333 중 어느 하나에 있어서,
- 폐 장애, 예컨대 폐고혈압; 속발성 폐고혈압; 급성 폐성 심장의 동반 및 비동반 폐 색전증 후 폐고혈압; 원발성 폐고혈압; 만성 폐쇄성 폐 질환; 천식; 급성 폐 부종; 만성 폐 부종; 알레르기성 폐포염; 흡입된 유기 분진으로 인한 폐장염; 진균, 방선균 또는 다른 기원의 흡입된 입자로 인한 폐장염; 급성 화학적 기관지염; 급성 화학적 폐 부종 및/또는 만성 화학적 폐 부종 (예를 들어 포스겐, 질소 산화물의 흡입 후); 신경원성 폐 부종; 방사선으로 인한 급성 폐 징후; 방사선으로 인한 만성 폐 징후; 급성 및/또는 만성 간질성 폐 장애 (예컨대 비제한적으로, 예를 들어 블레오마이신 치료에 속발성인 약물-유발 간질성 폐 장애); 급성 폐 손상 (ALI); 성인 또는 신생아를 포함한 소아에서의 급성 폐 손상 (ALI); 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 성인 또는 신생아를 포함한 소아에서의 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 폐렴 및 패혈증에 속발성인 ALI/ARDS, 흡인성 폐렴 및 흡인에 속발성인 ALI/ARDS (예컨대 비제한적으로, 역류된 위 내용물로 인한 흡인성 폐렴); 연기 기체 흡입에 속발성인 ALI/ARDS; 수술 후 수혈-관련 급성 폐 손상 (TRALI), ALI/ARDS 또는 급성 폐 기능부전; 외상 또는 화상, 인공호흡기 유발 폐 손상 (VILI); 태변 흡인 후 폐 손상; 폐 섬유증; 및 고산병;
- 폐의 박테리아 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모코쿠스, 헤모필루스 인플루엔자에, 미코플라스마 뉴모니아에, 클라미디아 종, 엔테로코쿠스, 베타-용혈성 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스, 그람-음성 엔테로박테리아세아에, 슈도모나스 종, 클레브시엘라 종, 아시네토박터 종, 레지오넬라 종, 및 미코박테리아에 의해 유발된 박테리아성 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 바이러스 감염, 예컨대 비제한적으로, 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, 혈청형 H1N1, H5N1, H7N9의 균주에 의해 유발된 것), 코로나 바이러스 (예를 들어, SARS-CoV, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)의 병원체, MERS-CoV, 중동 호흡기 증후군 (MERS)의 병원체, 및 SARS-CoV-2, COVID-19 범유행병의 병원체), 호흡기-세포융합-바이러스 (RSV), 및 시토메갈로바이러스 (CMV)에 의해 유발된 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 진균 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모시스티스 지로베시이에 의해 유발된 진균 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 폐렴 기원의 상황과 무관한 폐렴, 예컨대 지역사회 획득 폐렴 (CAP) 뿐만 아니라 병원 획득 폐렴 (HAP), 특히 인공 환기 (VAP) 상황에서 획득된 HAP에 속발성인 ALI/ARDS;
- 폐렴의 다양한 병리해부학적 외관, 예컨대 비제한적으로, 대엽성 (즉, 전체 폐 엽에 영향을 미침), 소엽성 (즉, 보다 작은 폐 소엽에 영향을 미침), 간질성 (즉, 폐 조직의 미만성 영향)과 무관한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 박테리아 및/또는 바이러스 감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 바이러스에 의한 원발성 폐 영향의 박테리아 중복감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS
로부터 선택된 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방; 및
- 폐 이식 후 폐 기능장애의 예방 및/또는 치료
에 사용하기 위한 제약 제제, 의약, 조합된 제약 투여 형태, 또는 조합물 팩, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (Ia)에 따른 화합물.
336. 폐의 박테리아 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모코쿠스, 헤모필루스 인플루엔자에, 미코플라스마 뉴모니아에, 클라미디아 종, 엔테로코쿠스, 베타-용혈성 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스, 그람-음성 엔테로박테리아세아에, 슈도모나스 종, 클레브시엘라 종, 아시네토박터 종, 레지오넬라 종, 및 미코박테리아에 의해 유발된 박테리아성 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS; 바이러스 감염, 예컨대 비제한적으로, 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, 혈청형 H1N1, H5N1, H7N9의 균주에 의해 유발된 것), 코로나 바이러스 (예를 들어, SARS-CoV, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)의 병원체, MERS-CoV, 중동 호흡기 증후군 (MERS)의 병원체, 및 SARS-CoV-2, COVID-19 범유행병의 병원체), 호흡기-세포융합-바이러스 (RSV), 및 시토메갈로바이러스 (CMV)에 의해 유발된 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS; 진균 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모시스티스 지로베시이에 의해 유발된 진균 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS; 폐렴 기원의 상황과 무관한 폐렴, 예컨대 지역사회 획득 폐렴 (CAP) 뿐만 아니라 병원 획득 폐렴 (HAP), 특히 인공 환기 (VAP) 상황에서 획득된 HAP에 속발성인 ALI/ARDS; 폐렴의 다양한 병리해부학적 외관, 예컨대 비제한적으로, 대엽성 (즉, 전체 폐 엽에 영향을 미침), 소엽성 (즉, 보다 작은 폐 소엽에 영향을 미침), 간질성 (즉, 폐 조직의 미만성 영향)과 무관한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS; 박테리아 및/또는 바이러스 감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS; 및 바이러스에 의한 원발성 폐 영향의 박테리아 중복감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한
항목 1 내지 124 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물
(여기서 n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고; R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타냄); 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물; 또는 항목 1 내지 124 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 화학식 (Ia)에 따른 화합물.
337. 바람직하게는 항목 404 및/또는 405에 열거된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 제약 제제, 항목 328에 따른 의약, 항목 329 내지 332 중 어느 하나에 따른 조합된 제약 투여 형태, 또는 항목 333에 따른 조합물 팩, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물의 용도.
338. 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 있어서, 바람직하게는 항목 335 및/또는 336에 열거된 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제약 제제.
339. 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 제약 제제, 항목 328에 따른 의약, 항목 329 내지 332 중 어느 하나에 따른 조합된 제약 투여 형태, 또는 항목 333에 따른 조합물 팩, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바람직하게는 항목 335 및/또는 336에 열거된 질환으로부터 선택된 장애 및/또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
340. 항목 10 내지 218 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 액체 제약 제제의 동결-건조에 의해 수득가능한 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 동결건조물.
341. 항목 10 내지 327 중 어느 하나에 있어서, 항목 1 내지 78 중 어느 하나에 따른 동결건조물을 용매와 혼합하는 것에 의해 수득가능한 액체 제약 제제.
342. 항목 341에 있어서, 용매가 물, 나트륨 용액, 시트르산, 완충제 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 액체 제약 제제.
343. 하기 단계:
단계 1. 적어도 성분 a, c 및 e를 제공하는 단계; 및
단계 2. 단계 1에서 제공된 성분을 혼합하는 단계;
단계 3: 단계 1 및/또는 2 중 어느 하나 후에 수득된 제약 제제를 동결-건조시키는 단계
를 포함하며,
그에 의해 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 제약 제제가 수득되는 것인
항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 제조하는 방법.
344. 항목 412에 있어서, 단계 4 및/또는 단계 5:
단계 4. 제약 제제의 pH를 pH 3 내지 5로 조정하는 단계; 및/또는
단계 5. 제약 제제의 오스몰농도를 150 - 450 mosmol/l의 삼투 농도로 조정하는 단계
를 추가로 포함하며; 여기서 단계 4는 단계 1, 2 및/또는 단계 5 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있고/거나; 여기서 단계 4는 단계 1, 2 및/또는 단계 4 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있는 것인 방법.
345. 항목 343 또는 344에 있어서, 하기 단계
- pH를 3.5 및 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
- 임의로 이어서 PEG-ADM의 수성 제제를 농축시키는 단계
- 제제를 동결-건조시키는 단계 및
- 후속적으로 시트르산 및/또는 시트르산나트륨의 용액, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제 및 물을 첨가함으로써 농축 생성물을 재구성/희석하는 단계
를 포함하며, 여기서 제약 제제가 150 - 450 mosmol/L의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH가 3.5 내지 4.5인 방법.
346. 항목 343 내지 345 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계
- pH를 3.5 내지 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
- 시트르산 및/또는 시트르산나트륨, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제를 제공하는 단계, 및
- 제공된 용액을 혼합하는 단계
를 포함하며, 여기서 제약 제제가 150 - 450 mosmol/l의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH가 3.5 내지 4.5인 방법.
347. 항목 343 내지 346 중 어느 하나에 있어서, 단계 6
단계 6
단계 1, 2, 3, 4 및/또는 5 중 어느 하나의 후에 수득된 제약 제제를 동결-건조시키는 단계를 추가로 포함하며; 여기서 단계 6은 단계 1, 2, 3, 4 및/또는 단계 5 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있고, 그에 의해 상기 항목 중 어느 하나에 따른 동결건조물이 수득되는 것인 방법.
348. 항목 343 내지 347 중 어느 하나에 있어서, 단계 7
단계 7
단계 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6 중 어느 하나 후에 수득된 상기 항목 중 어느 하나에 따른 동결건조물을 재구성하는 단계
를 추가로 포함하는 것인 방법.
349. 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 있어서, 항목 412 내지 417 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득가능한 제제.
350. 하기 단계:
단계 1. 성분 a, b, c 및 d를 제공하는 단계; 및
단계 2. 단계 1에서 제공된 성분을 혼합하는 단계
를 포함하며, 그에 의해 항목 1 내지 397 중 어느 하나에 따른 제약 제제가 수득되는 것인
항목 1 내지 327 중 어느 하나에 따른 제약 제제를 제조하는 방법.
351. 항목 350에 있어서, 단계 3 및/또는 단계 4: 및/또는 단계 5
단계 3. 제약 제제의 pH를 pH 3 내지 5로 조정하는 단계; 및/또는
단계 4. 제약 제제의 오스몰농도를 150 - 450 mosmol/l의 삼투 농도로 조정하는 단계
를 추가로 포함하며; 여기서 단계 3은 단계 1, 2 및/또는 단계 4 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있고/거나; 여기서 단계 4는 단계 1, 2 및/또는 단계 3 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있는 것인 방법.
352. 항목 350 또는 351에 있어서, 하기 단계
- pH를 3.5 및 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
- 이어서 PEG-ADM의 수성 제제를 농축시키는 단계, 및
- 후속적으로 시트르산 및/또는 시트르산나트륨의 용액, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제 및 물을 첨가함으로써 농축 생성물을 재구성/희석하는 단계
를 포함하며, 여기서 제약 제제가 150 - 450 mosmol/L의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH가 3.5 내지 4.5인 방법.
353. 항목 350 내지 352 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계
- pH를 3.5 및 4.5로 조정하기 위한 시트르산 및 임의로 적어도 1종의 pH 조절제를 포함하는 PEG-ADM의 수성 제제를 제공하는 단계,
- 시트르산 및/또는 시트르산나트륨, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 오스몰농도 조절제를 제공하는 단계, 및
- 제공된 용액을 혼합하는 단계
를 포함하며, 여기서 제약 제제가 150 - 450 mosmol/l의 삼투 농도를 갖고; 여기서 생성된 수성 제제의 pH가 3.5 내지 4.5인 방법.
354. 항목 350 내지 353 중 어느 하나에 있어서, 단계 5
단계 5
단계 1, 2, 3 및/또는 4 중 어느 하나의 후에 수득된 제약 제제를 적어도 부분적으로 동결시키는 단계를 추가로 포함하며; 여기서 단계 4는 단계 1, 2, 3 및/또는 단계 4 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 수행될 수 있는 것인 방법.
355. 항목 1 내지 327 중 어느 하나에 있어서, 항목 350 내지 354 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득가능한 제제.
XI. 도면의 설명
도 1a, 1b 도 1a 및 1b에서, 실시예 1 내지 6의 PEG-ADM의 나머지 검정 내용이 제시된다 (방법 "PEG-ADM의 검정을 위한 RP-HPLC"는 섹션 C-2에 기재된 바와 같음).
도 2 도 2에서, 실시예 1 및 실시예 7의 PEG-ADM 나머지 검정 내용이 제시된다 (방법 "PEG-ADM의 검정을 위한 RP-HPLC"는 섹션 C-2에 기재된 바와 같음). 실시예 1 및 7을 60%의 기후 챔버에서 저장할 경우 상대 습도에서 25℃의 온도에서 12개월 동안 저장하였다.
도 3 도 3에서, 실시예 1 및 실시예 7의 관련 물질 및 분해가 제시된다 (방법은 섹션 C-1 "순도, 단량체 부분에 대한 SEC-HPLC"에 기재된 바와 같음). 실시예 1 및 7을 60%의 기후 챔버에서 저장할 경우 상대 습도에서 25℃의 온도에서 12개월 동안 저장하였다.
도 4 도 4는 등장성 염수 용액 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 5 도 5는 실시예 8 - 실행 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 6 도 6은 등장성 염수 용액 2의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 7 도 7은 등장성 염수 용액 3의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 8 도 8은 실시예 8 - 실행 2의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 9 도 9는 등장성 염수 용액 4의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 10 도 10은 실시예 8 - 실행 3의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 11 도 11은 등장성 염수 용액 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 12 도 12는 실시예 9 - 실행 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 13 도 13은 등장성 염수 용액 2의 연무화를 도시한다.
도 14 도 14는 실시예 9 - 실행 2의 연무화를 도시한다.
도 15 도 15는 등장성 염수 용액 3의 연무화를 도시한다.
도 16 도 16은 실시예 9 - 실행 3의 연무화를 도시한다.
도 17 도 17은 재구성된 실시예 10 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
도 18 도 18은 재구성된 실시예 12 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
도 19 도 19는 재구성된 실시예 14 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
도 20 도 20은 재구성된 실시예 15 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
도 1a, 1b 도 1a 및 1b에서, 실시예 1 내지 6의 PEG-ADM의 나머지 검정 내용이 제시된다 (방법 "PEG-ADM의 검정을 위한 RP-HPLC"는 섹션 C-2에 기재된 바와 같음).
도 2 도 2에서, 실시예 1 및 실시예 7의 PEG-ADM 나머지 검정 내용이 제시된다 (방법 "PEG-ADM의 검정을 위한 RP-HPLC"는 섹션 C-2에 기재된 바와 같음). 실시예 1 및 7을 60%의 기후 챔버에서 저장할 경우 상대 습도에서 25℃의 온도에서 12개월 동안 저장하였다.
도 3 도 3에서, 실시예 1 및 실시예 7의 관련 물질 및 분해가 제시된다 (방법은 섹션 C-1 "순도, 단량체 부분에 대한 SEC-HPLC"에 기재된 바와 같음). 실시예 1 및 7을 60%의 기후 챔버에서 저장할 경우 상대 습도에서 25℃의 온도에서 12개월 동안 저장하였다.
도 4 도 4는 등장성 염수 용액 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 5 도 5는 실시예 8 - 실행 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 6 도 6은 등장성 염수 용액 2의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 7 도 7은 등장성 염수 용액 3의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 8 도 8은 실시예 8 - 실행 2의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 9 도 9는 등장성 염수 용액 4의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 10 도 10은 실시예 8 - 실행 3의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 11 도 11은 등장성 염수 용액 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 12 도 12는 실시예 9 - 실행 1의 연무화를 도시한다 (섹션 C-3의 방법 참조).
도 13 도 13은 등장성 염수 용액 2의 연무화를 도시한다.
도 14 도 14는 실시예 9 - 실행 2의 연무화를 도시한다.
도 15 도 15는 등장성 염수 용액 3의 연무화를 도시한다.
도 16 도 16은 실시예 9 - 실행 3의 연무화를 도시한다.
도 17 도 17은 재구성된 실시예 10 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
도 18 도 18은 재구성된 실시예 12 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
도 19 도 19는 재구성된 실시예 14 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
도 20 도 20은 재구성된 실시예 15 ((a) 실행 1; (b) 실행 2; (c) 실행 3)의 연무화를 도시한다.
XII. 실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다. 하기 시험 및 실시예에서 백분율은, 달리 언급되지 않는 한, 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각각 부피를 기초로 한다. 하기 기재된 모든 실시예에 대해, 40kDa PEG-ADM을 사용하였다 (화학식 (Ia)에 따른 화합물 참조). 대략 7.7 mg의 이러한 40kDa PEG-ADM은 1 mg ADM과 동등하다.
A. 약어
아미노산 및 펩티드 서열의 명명법은 하기를 따른다:
[International Union of Pure and Applied Chemistry and International Union of Biochemistry: Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides (Recommendations 1983). In: Pure & Appl. Chem. 56, Vol. 5, 1984, p. 595-624]
B 시트르산- 및 시트르산나트륨-보충된 PEG-ADM 용액의 제조
B-1 제약 제제 (동결건조물; 실시예 1 내지 7)의 제조
상이한 제약 제제 (실시예 1 내지 7)를 제조하였다. 하기 기재된 모든 실시예에 대해, 40kDa PEG-ADM을 사용하였다 (화학식 (Ia)에 따른 화합물). 대략 7.7 mg의 이러한 40kDa PEG-ADM (화학식 (Ia)에 따른 화합물)은 1 mg ADM과 동등하다. 제약 제제의 조성 및 최종 제약 제제에 포함된 PEG-ADM의 생성된 농도 [ADM]를 하기 표 1-1에 열거한다:
표 1-1은 실시예 1 내지 7의 조성을 보여준다. PEG-ADM에 포함된 ADM의 농도는 대괄호 안에 주어진다. PEG-ADM을 언급할 때, 화학식 (Ia)의 화합물을 사용하였다. 사용된 PEG-ADM 배치에서, 대략 7.7 mg PEG-ADM은 대략 1 mg ADM을 포함하였다. 실시예 1 내지 6에 사용된 시트레이트 완충제 pH 4는 하기 조성을 가졌다: 주사용수 중 5.38 mg/mL 무수 시트르산, 2.242 mg/mL 수산화나트륨, ~8 mg/mL 염산 10%. 실시예 7에 사용된 시트레이트 완충제 pH 4는 하기 조성을 가졌다: 주사용수 중 7.35 mg/mL 시트르산나트륨, 45 mg/mL 염산 10%.
실시예 1 내지 6의 밀도 (g/mL), 오스몰농도 (mOsmol/l) 및 잔류 수분 (%)을 하기 표 2에 열거한다. 밀도는 안톤 파르 DMA 48 유닛을 사용하여 결정하였다. 오스몰 농도는 동결 온도 감소를 측정할 수 있는 극저온-삼투압계, 고노텍 030-D3P 또는 피스케 어소시에이츠(Fiske Associates) 210을 사용하여 결정하였다. 잔류 수분 함량은 티아모(Tiamo) 소프트웨어와 함께 메트롬 851 티트란도(Metrohm 851 Titrando)를 사용하여 칼 피셔 오븐 방법으로 결정하였고, 건조 동결건조물 중 % 물로서 제공된다.
표 1-2: 실시예 1 내지 6의 밀도 (g/mL), 오스몰농도 (mOsmol/l) 및 잔류 수분 (%). 밀도는 안톤 파르 DMA 48 유닛을 사용하여 결정하였다. 샘플을 임의의 버블 없이 공기-건조된 U-배관에 충전하였다. 측정은 U-배관의 진동에 의해 수행하였다. 오스몰 농도는 동결 온도 감소를 측정할 수 있는 극저온-삼투압계, 고노텍 030-D3P 또는 피스케 어소시에이츠 210을 사용하여 결정하였다. 300 mOsmol/kg 및 850mOsmol/kg 표준물을 사용하여 보정을 수행하였다. 잔류 수분 함량은 티아모 소프트웨어와 함께 메트롬 851 티트란도를 사용하여 칼 피셔 오븐 방법으로 결정하였고, 건조 동결건조물 중 % 물로서 제공된다.
실시예 1 및 2는 PEG-ADM 및 트레할로스를 포함하는 본 발명에 따른 제약 제제이다.
실시예 3 내지 5는 트레할로스와 상이한 안정화제, 즉 만니톨, 수크로스를 포함하는 PEG-ADM 제제이다.
실시예 6은 PEG-ADM만을 포함하는 제제이다.
실시예 7은 PEG-ADM, 만니톨, 항산화제, 및 킬레이트화제를 포함하는 제제이다.
부형제를 정제수 (제제 완충제) 중에 용해시키고, pH 4로 조정하고, 이러한 제제 완충제를 대략 7.7 mg/mL의 PEG-ADM을 함유하는 원액과 혼합하여 제제를 제조하였다. 용액을 멸균-여과하고, 유형 1 유리 바이알에 충전하고, 20 mm 동결건조 마개로 마개를 절반-닫았다. 실시예 2 - 6에 따른 생성물을 3개의 온도-제어 선반을 갖는 리오스타 3(Lyostar 3) 동결 건조기에서 동결 건조시켰다. 실시예 1 및 실시예 7에 따른 생성물을 1.2 m2 선반 면적을 갖는 HOF 파일럿 동결 건조기에서 동결 건조시켰다. 적용된 동결-건조 공정은 제제 특징에 따라 상이하였다.
실시예 1에 따른 제제에 대해, 15분 동안 생성물 온도를 평형화시키기 위해 보관 온도를 5℃로 냉각시킴으로써 동결 단계를 개시하였다. 후속적으로 보관 온도를 1℃/분으로 -45℃로 감소시키고, 2.5시간 동안 유지시켜 용액의 완전한 응고를 달성하였다. 1차 건조 단계는 -18℃의 보관 온도 및 90 μbar의 챔버 압력에서 42시간에 걸쳐 수행하였다. 2차 건조 단계는 30℃의 보관 온도 및 50 μbar의 챔버 압력에서 4시간 동안 수행하였다.
실시예 2, 4 및 6에 따른 제제에 대해, 15분 동안 생성물 온도를 평형화시키기 위해 보관 온도를 5℃로 냉각시킴으로써 동결 단계를 개시하였다. 후속적으로 보관 온도를 1℃/분으로 -45℃로 감소시키고, 2.5시간 동안 유지시켜 용액의 완전한 응고를 달성하였다. 1차 건조 단계는 -23℃의 보관 온도 및 50 μbar의 챔버 압력에서 52시간에 걸쳐 수행하였다. 2차 건조 단계는 30℃의 보관 온도 및 50 μbar의 챔버 압력에서 4시간 동안 수행하였다.
1차 건조 선반 온도가 -28℃이고 챔버 압력이 65 μbar인 것을 제외하고는, 실시예 5에 따른 제제를 상기 실시예 2, 4 및 6에 기재된 것과 동일하게 가공하였다.
결정화가능한 용질 만니톨을 함유하는 실시예 3에 따른 제제의 경우, 용액을 -45℃로 냉각시킴으로써 동결 공정을 수행하였으나, 그 후 만니톨의 정량적 결정화를 보장하고 저장 동안 바이알 파손 또는 변형 변환을 방지하기 위해 -20℃에서 4시간 동안의 어닐링 유지 단계를 포함시켰다. 1차 건조 단계는 5℃의 선반 온도 및 90 μbar의 챔버 압력에서 20시간 동안 수행하였고; 2차 건조 단계는 30℃의 선반 온도 및 90 μbar의 챔버 압력에서 4시간 동안 수행하였다.
결정화가능한 용질 만니톨을 함유하는 실시예 7에 따른 제제의 경우, 용액을 -45℃로 냉각시킴으로써 동결 공정을 수행하였으나, 그 후 만니톨의 정량적 결정화를 보장하고 저장 동안 바이알 파손 또는 변형 변환을 방지하기 위해 -20℃에서 2시간 동안의 어닐링 유지 단계를 포함시켰다. 1차 건조 단계는 10℃의 선반 온도 및 100 μbar의 챔버 압력에서 10시간 동안 수행하였고; 2차 건조 단계는 40℃의 선반 온도 및 100 μbar의 챔버 압력에서 8시간 동안 수행하였다.
B-2 제약 제제 (동결건조물; 실시예 10 내지 15)의 제조
추가의 제약 제제 (실시예 10 내지 15)를 제조하였다. 하기 기재된 모든 실시예에 대해, 40kDa PEG-ADM을 사용하였다 (화학식 (Ia)에 따른 화합물). 대략 7.7 mg의 이러한 40kDa PEG (화학식 (Ia)에 따른 화합물) ADM은 1 mg ADM과 동등하다. 제약 제제의 조성 및 최종 제약 제제에 포함된 PEG-ADM의 생성된 농도 [ADM]를 하기 표 2-1에 열거한다:
표 2-1은 실시예 10 내지 15의 조성을 보여준다. PEG-ADM에 포함된 ADM의 농도는 대괄호 안에 주어진다. PEG-ADM을 언급할 때, 화학식 (Ia)의 화합물을 사용하였다. 사용된 PEG-ADM 배치에서, 대략 7.7 mg PEG-ADM은 대략 1 mg ADM을 포함하였다.
실시예 10 및 12 - 15에 따른 제제는 부형제를 정제수 중에 용해시키고, pH 4로 조정하고, 이러한 제제 완충제를 대략 7.7 mg/mL의 PEG-ADM을 함유하는 원액과 혼합하여 제조하였다. 실시예 11의 경우, 2.847 mg/mL PEG-ADM (화합물 (Ia))을 갖는 보다 고농축 원액을 사용하였다. 용액을 멸균-여과하고, 유형 1 유리 바이알에 충전하고, 20 mm 동결건조 마개로 마개를 절반-닫았다. 실시예 10 - 15에 따른 생성물을 3개의 온도-제어 선반을 갖는 리오스타 3 동결 건조기에서 동결 건조시켰다.
20분 동안 생성물 온도를 평형화시키기 위해 보관 온도를 5℃로 냉각시킴으로써 동결 단계를 개시하였다. 후속적으로 보관 온도를 0.7℃/분으로 -45℃로 감소시키고, 3시간 동안 유지시켜 용액의 완전한 응고를 달성하였다. 1차 건조 단계는 -25℃의 보관 온도 및 60 μbar의 챔버 압력에서 55시간에 걸쳐 수행하였다. 2차 건조 단계는 35℃의 보관 온도 및 60 μbar의 챔버 압력에서 5시간 동안 수행하였다.
실시예 10 내지 15를 2.2 mL 정제수 중에 재구성하였다. 밀도, 오스몰농도 및 잔류 수분을 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 실시예 10 내지 15의 밀도 (g/mL), 오스몰농도 (mOsmol/l) 및 잔류 수분 (%)을 하기 표 2-2에 열거한다. 밀도는 안톤 파르 DMA 48 유닛을 사용하여 결정하였다. 오스몰 농도는 동결 온도 감소를 측정할 수 있는 극저온-삼투압계, 고노텍 030-D3P 또는 피스케 어소시에이츠 210을 사용하여 결정하였다. 잔류 수분 함량은 티아모 소프트웨어와 함께 메트롬 851 티트란도를 사용하여 칼 피셔 오븐 방법으로 결정하였고, 건조 동결건조물 중 % 물로서 제공된다.
표 2-2: 실시예 10 내지 15의 밀도 (g/mL), 오스몰농도 (mOsmol/l) 및 잔류 수분 (%).
요약하면, PEG-ADM 및 트레할로스를 포함하는 실시예 10 내지 15에 따른 동결건조물도 또한 재구성될 수 있었다.
C 분석: 방법
C-1 방법 순도, 단량체 부분에 대한 SEC-HPLC
SEC-HPLC, 280 nm에서의 UV 검출을 이용하는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC-HPLC), 피크 면적을 비교하는 100% 방법을 통한 분석. PEG-ADM (단량체 부분) 뿐만 아니라 이량체 및 HMW 응집체 (고분자량 응집체)의 분리 및 정량화를 SEC-칼럼 상에서 SEC-HPLC에 의해 100% 면적 방법을 사용하여 수행하였다. (Ph. Eur., 2.2.29 (2015), USP <621> (2011)).
이동상은 NaH2PO4 1수화물, NaCl p.a., 크로마토그래피용 물, 에탄올 HPLC 등급, 및 25 mM 시트레이트 완충제 pH 4.0으로부터 제조한다.
고정상으로서, 예를 들어 300 mm 길이 및 7.8 mm 내부 직경을 갖는 와이어트(Wyatt) SEC 단백질 칼럼 WTC-030S5를 사용할 수 있다. 0.5 mL/분의 유량에 의하는 등용매 용리를 22℃의 온도 및 30분의 실행 시간에 적용하며, 주입 부피는 50 μL이다.
C-2 방법: PEG-ADM의 검정을 위한 RP-HPLC
PEG-ADM뿐만 아니라 관련 물질 및 분해 생성물의 분리, 정량화 및 확인을 역상 칼럼 상에서의 RP-HPLC 및 외부 표준 방법을 사용한 280 nm에서의 UV 검출에 의해 또는 210 nm에서의 UV 검출에 의하는 100% 면적 방법에 의해 각각 수행한다 (Ph. Eur., 2.2.29 (2015), USP <621> (2011)).
이동상은 트리플루오로아세트산 > 99.0 %, 크로마토그래피용 아세토니트릴, 크로마토그래피용 물, 및 25 mM 시트레이트 완충제로부터 제조한다. 크로마토그래피용 물 중 0.1% TFA와 크로마토그래피용 아세토니트릴 중 0.1% TFA 사이의 구배를 적용한다. 고정상으로서, 예를 들어 150 mm 길이 및 3.0 mm 내부 직경을 갖는 YMC-트리아트 바이오 C4를 사용할 수 있다. 칼럼 온도는 40℃였고, 실행 시간은 30분이었고, 주입 부피는 50 μL였다.
C-3 방법: 연무화 특성의 결정
등장성 염수 및 PEG-ADM의 수성 제제를 사용하여 진동-메쉬 네뷸라이저 에어로겐® 솔로 (에어로겐, 아일랜드)에 의한 연무화 실험을 수행하였다. 샘플을 사용 전에 여과하였다. 장치는 에어로겐® 프로엑스 제어기 또는 에어로겐® USB 제어기와 함께 사용하였다. 각각의 네뷸라이저 유닛에 대해 생성된 APSD (VMD, GSD 및 FPF)를 레이저 회절 (헬로스(HELOS) BR, 심파텍(Sympatec), 독일)에 의해 특징화하였다. 충전된 네뷸라이저를 스탠드에 클램핑하고, 네뷸라이저의 출구를 푸리에 렌즈 면으로부터 ~50 mm 및 레이저 빔 축으로부터 ~30-60 mm에 위치시켰다. 이어서, 용액을 레이저 빔을 통해 연무화하였다. 레이저 빔 뒤의 에어로졸을 흡인에 의해 추출하여 에어로졸 액적의 레이저 감지 구역으로의 재진입을 방지하였다. VMD 및 FPF를 계산하기 위해 미에(Mie) 방법을 사용하였다. 연무화 지속기간을 측정하는 것과 조합하여 중량측정에 의해 배출 속도를 결정하였다. GSD를 하기 식에 따라 계산하였다.
레이저 회절을 사용한 모든 측정을 적어도 삼중으로 수행하였고, 값은 30초마다 2초 동안의 측정으로부터 평균을 낸 평균으로서 제시된다.
C-4 밀도 (g/mL), 오스몰농도 (mOsmol/l) 및 잔류 수분 (%)의 결정
밀도는 안톤 파르 DMA 48 유닛을 사용하여 결정하였다. 샘플을 임의의 버블 없이 공기-건조된 U-배관에 충전하였다. 측정은 U-배관의 진동에 의해 수행하였다. 오스몰 농도는 동결 온도 감소를 측정할 수 있는 극저온-삼투압계, 고노텍 030-D3P 또는 피스케 어소시에이츠 210을 사용하여 결정하였다. 300 mOsmol/kg 및 850mOsmol/kg 표준물을 사용하여 보정을 수행하였다. 잔류 수분 함량은 티아모 소프트웨어와 함께 메트롬 851 티트란도를 사용하여 칼 피셔 오븐 방법으로 결정하였고, 건조 동결건조물 중 % 물로서 제공된다.
D 결과
D-1 안정성 결과
실시예 2 내지 6의 안정성:
실시예 1 내지 6 (동결건조물)의 22개월에 걸친 안정성을 분석하였다. 분석은 섹션 C-1 및 C-2에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 실시예 1 내지 6을 40℃의 온도에서 22개월 동안 및 75%의 상대 습도에서 저장하였다. 결과를 도 1a 및 1b에 도시한다.
도 1a 및 1b에서, 실시예 1 내지 6의 PEG-ADM의 나머지 검정 내용이 제시된다 (방법 "PEG-ADM의 검정을 위한 RP-HPLC"는 섹션 C-2에 기재된 바와 같음). 도 1a 및 도 1b로부터, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 22개월의 기간에 걸쳐:
실시예 1 및 2는 대략 80%의 PEG-ADM 함량을 나타낸다. 따라서, 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서 22-개월-기간에 걸쳐 20% 미만의 관련 물질 및 분해 생성물이 구축되었다.
실시예 3은 대략 70%의 PEG-ADM 함량을 나타낸다. 따라서, 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서 22-개월-기간에 걸쳐 30% 미만의 관련 물질 및 분해 생성물이 구축되었다.
실시예 4는 대략 30%의 PEG-ADM 함량을 나타낸다. 따라서, 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서 22-개월-기간에 걸쳐 70% 미만의 관련 물질 및 분해 생성물이 구축되었다.
실시예 5는 대략 45%의 PEG-ADM 함량을 나타낸다. 따라서, 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서 22-개월-기간에 걸쳐 20% 미만의 관련 물질 및 분해 생성물이 구축되었다.
실시예 6은 대략 75%의 PEG-ADM 함량을 나타낸다. 따라서, 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서 22-개월-기간에 걸쳐 25% 미만의 관련 물질 및 분해 생성물이 구축되었다.
요약하면, 실시예 2에 따른 트레할로스-기반 제제가 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 저장 동안 탁월한 안정성을 나타낸다는 것을 알 수 있으며, 이는 크기 배제 크로마토그래피 및 RP HPLC 둘 다에 대해 확인된다. 수크로스-기반 제제는 SEC 방법에서 비교적 우수한 안정성을 나타내지만, RP HPLC 방법에서는 최악의 성능을 보인다. 이는 제제에 존재하는 낮은 pH에서 형성되는 수크로스-관련 분해 생성물의 형성으로 인한 것이며, 따라서 수크로스는 안정화제로서 적합하지 않다. 안정화제 없이 만니톨뿐만 아니라 PEG-ADM을 함유하는 제제는 트레할로스-기반 제제보다 명백하게 더 불량한 안정성을 나타낸다.
실시예 1 및 7의 안정성:
실시예 1 및 7의 안정성을 비교하였다. 실시예 1 및 7 (동결건조물)의 22개월에 걸친 안정성을 분석하였다. 분석은 섹션 C-1 및 C-2에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 실시예 1 및 7을 60%의 기후 챔버에서 저장할 경우 상대 습도에서 25℃의 온도에서 12개월 동안 저장하였다.
결과를 도 2 및 3에 도시한다.
도 2에서, 실시예 1 및 실시예 7의 PEG-ADM 나머지 검정 내용이 제시된다 (방법 "PEG-ADM의 검정을 위한 RP-HPLC"는 섹션 C-2에 기재된 바와 같음). 도 2로부터, 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도에서 12개월의 기간에 걸쳐 실시예 1이 대략 96% 초과의 정규화된 PEG-ADM 함량을 일관되게 나타낸다는 것을 알 수 있다. 따라서, 단지 소량의 관련 물질 및 분해 생성물이 12-개월-기간에 걸쳐 구축되었다. 이는 제약 제제가 탁월한 안정성을 보인다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 실시예 7은 3개월 저장 후 90% 미만 및 6개월 저장 후 대략 91%의 정규화된 PEG-ADM 함량을 나타내고, 이는 실시예 7의 안정성이 실시예 1에 대한 것보다 분명히 더 나쁘다는 것을 나타낸다.
도 3에서, 실시예 1 및 실시예 7의 관련 물질 및 분해가 제시된다 (방법은 섹션 C-1 "순도, 단량체 부분에 대한 SEC-HPLC"에 기재된 바와 같음). 도 3으로부터, 온도 및 60%의 상대 습도에서 12개월의 기간에 걸쳐 실시예 1의 PEG-ADM의 단량체 부분의 양은 일관되게 99% 초과로 남아있거나, 또는 다시 말해서 각각의 샘플은 단지 1%의 PEG-ADM 함량의 손실을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 따라서, 단지 매우 소량의 HMW 응집체 (고분자량 응집체)뿐만 아니라 저분자량 단편이 12-개월-기간에 걸쳐 형성되었다. 이는 제약 제제가 탁월한 안정성을 보인다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 실시예 7은 6개월 저장 후 대략 96%의 정규화된 PEG-ADM 함량을 나타내고, 이는 실시예 7의 안정성이 실시예 1에 대한 것보다 분명히 더 나쁘다는 것을 나타낸다.
이들 결과는 실시예 1에 따른 제제가 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 저장 동안 탁월한 안정성을 보인다는 것을 나타낸다. 실시예 7은 덜 안정하다.
D-2 연무화 결과
표 3에 열거된 하기 실시예를 조사하였다:
표 3 연무화 실험에 사용된 실시예의 조성
실시예 8 및 9의 경우, 실시예 1의 동결건조물을 재구성하여 상기 표 3에 열거된 농도를 수득하였다. 재구성 매질은 물이었다. 실시예 8은 동결건조 전 실시예 1과 동일한 농도를 가졌다. 실시예 9는 동결건조 전 실시예 1의 대략 2/3의 농도를 가졌다.
또한, PEG-ADM을 포함하지 않는 위약 용액 (위약 1 내지 4 참조)을 분석하였다.
이들 제제를 연무화하고 측정하였다.
각각의 연무화된 샘플에 대해, 용액을 에어로겐® 솔로 네뷸라이저의 저장소로 옮기고, 네뷸라이저를 레이저 회절계 위에 위치시켰다. 회절 스펙트럼을 연무화 기간에 걸쳐 30초 간격으로 기록하였다. 각각의 샘플에 대해 수집된 스펙트럼을 각각의 도면에 나타내어 연무화 기간에 걸친 부피 평균 직경의 전개를 예시한다. 용액의 완전한 양을 연무화하는데 필요한 시간을 각각의 연무화에 대해 기록하고, 분당 용액의 처리량을 계산하였다. 생리 염수 용액의 샘플을 제1 샘플 전에 연무화하여 네뷸라이저에 의해 생성되는 고유 액적 크기 분포를 결정하였고, 뿐만 아니라 샘플 사이에서 네뷸라이저의 성능 변화를 평가하였다.
3가지 실험을 수행하였다:
1. 위약 제제의 연무화
2. 실시예 8의 연무화
3. 실시예 9의 연무화
D-2-1 위약 제제의 연무화
위약 제제를 동일한 네뷸라이저 헤드를 사용하여 다수회 연무화하였다. 네뷸라이저의 연무화 성능에 대한 제약 제제 중 트레할로스의 영향을 연구하기 위해 위약 제제를 사용한 연무화 실험을 수행하였다. 본 실험은 실시예 1 내지 7에 제공된 제제에 사용된 트레할로스 또는 다른 부형제가 동일한 네뷸라이저 (에어로겐® 솔로)의 연무화 특성에 임의의 부정적인 영향을 미치는지 조사하는 역할을 하였다. 위약 제제에 노출되기 전의 네뷸라이저의 기본 성능을 결정하기 위해 위약 제제를 연무화하기 전에 등장성 염수 용액 (0.9% NaCl 용액)의 연무화를 수행하였다.
위약 제제 1 내지 4뿐만 아니라 등장성 염수 용액을 연무화하고, 상기 나타낸 바와 같이 분석하였다. 결과를 하기 표 4에 제시한다.
표 4 등장성 염수 용액 및 실시예 위약 1 내지 4의 부피 중앙 직경 (VDM, 마이크로미터 (μm) 단위)으로 표현된 연무화 특성. GSD는 기하 표준 편차를 의미한다. 분당 그램 (g/분) 단위의 "배출 속도"는 분당 얼마나 많은 그램의 용액이 연무화되는지 (처리량)를 나타낸다. 퍼센트 (%) 단위의 "FPF"는 5 μm 미만의 입자/액적의 백분율을 나타내는 미립자 분율을 의미한다.
결과는 상이한 트레할로스-함유 위약 용액의 연무화가 네뷸라이저의 성능에서 어떠한 변화도 발생시키지 않는다는 것을 명백하게 보여준다. VMD에 의해 나타내어지는 바와 같은 액적 크기는 측정 재현성 내에서 동일하게 유지되며, 이는 또한 미립자 분율에 반영된다. 분당 용액의 배출 속도는 또한 시험된 모든 위약 제제에 대해 대등하다.
D-2-2 실시예 8의 연무화
실시예 8을 동일한 네뷸라이저 헤드를 사용하여 다수회 연무화하였다. 실시예 8에 따른 제제의 연무화가 연무화 동안 액적 크기 또는 처리량 속도에서 임의의 변화를 발생시키는지, 뿐만 아니라 동일한 네뷸라이저를 사용하여 연속 연무화되는 다중 샘플에 대한 네뷸라이저의 성능에 변형을 발생시키는지 연구하기 위해 실시예 8을 사용한 연무화 실험을 수행하였다. 새로운 에어로겐® 솔로 네뷸라이저를 실험에 사용하였고, 생리 염수 용액을 연무화함으로써 초기 특징화하였다. 그 후, 실시예 8에 따른 용액의 샘플을 총 3회 연무화하였고, 그 사이에 생리 염수 샘플을 연무화하여 제제에 의해 유발된 네뷸라이저의 변화를 평가하였다.
실시예 8뿐만 아니라 등장성 염수 용액을 하기 표 5에 제시된 순서로 연무화하고 분석하였다. 결과를 표 5에 제시한다.
표 5 실시예 8 및 등장성 염수 용액의 부피 중앙 직경 (VDM, 마이크로미터(μm) 단위)으로 표현된 연무화 특성. GSD는 기하 표준 편차를 의미한다. 분당 그램 (g/분) 단위의 "배출 속도"는 분당 얼마나 많은 그램의 용액이 연무화되는지 (처리량)를 나타낸다. 퍼센트 (%) 단위의 "FPF"는 5 μm 미만의 입자/액적의 백분율을 나타내는 미립자 분율을 의미한다.
결과를 도 4 내지 10에 도시한다.
도 4는 등장성 염수 용액 1의 연무화를 도시한다.
도 5는 실시예 8 - 실행 1의 연무화를 도시한다.
도 6은 등장성 염수 용액 2의 연무화를 도시한다.
도 7은 등장성 염수 용액 3의 연무화를 도시한다.
도 8은 실시예 8 - 실행 2의 연무화를 도시한다.
도 9는 등장성 염수 용액 4의 연무화를 도시한다.
도 10은 실시예 8 - 실행 3의 연무화를 도시한다.
도 4로부터, 네뷸라이저는, 초기에 생리 염수로 사용한 경우에, 74%의 FPF와 등가인 대략 4 μm의 VMD의 단일 피크 주위에 균일한 액적 분포를 생성한다는 것을 알 수 있다. 액적 크기 분포는 연무화 기간 전반에 걸쳐 일정하게 유지되고, 대략 0.3 g/분이다. 이러한 액적 크기 범위는 폐 및 폐포에 도달하는 생성된 액적의 비교적 큰 분율에 매우 적합하다.
도 6은 직후 도 4에서 사용된 것과 동일한 네뷸라이저를 사용한 실시예 8에 따른 용액의 연무화를 보여준다. 액적 분포는 초기에 도 4의 것과 유사하지만, 연무화 기간에 걸쳐 대략 20 μm에서의 제2 피크 쪽으로의 액적 크기의 대규모 이동이 존재하며, 이는 대략 4 μm에서의 초기 피크의 감소에 상응한다. 이는 거의 2배의 직경으로의 VMD의 심각한 증가, 및 이전 실험의 처리량보다 적은 0.12 g/분으로의 용액 처리량의 감소에 상응한다. 보다 큰 액적은 구강 또는 인후에서 보다 큰 정도로 침착되고 표적 부위에 도달하지 않기 때문에, 연무화 성능에서의 이들 변화는 임상 적용에 유해하다. 또한, 감소된 처리량은 동일한 용량의 연무화가 훨씬 더 오래 걸린다는 것을 의미하며, 이는 환자 및 진료의에게 불편하다.
도 7 및 9는 상기 기재된 샘플 직후에 동일한 네뷸라이저에 의해 연무화된 생리 염수의 연무화를 보여준다. 둘 다의 생리 염수 샘플에 대해, 초기 생리 염수 연무화와 비교하여 액적 크기의 증가 및 VMD의 감소가 명백하다. 처리량 속도는 부정적인 영향을 받지 않는다. 이는 네뷸라이저 내의 막이 이전 샘플의 연무화에 의해 그의 성능이 손상되었고, 2개의 생리 염수 샘플을 연속하여 연무화함으로써 변화가 역전될 수 없었음을 나타낸다.
도 6은 실시예 8에 따른 PEG-ADM 제제의 제2 샘플을 보여준다. 연무화 기간에 걸쳐 증가하는 제2의 보다 큰 피크, 감소된 FPF 및 감소된 처리량에 관한 발견은 도 6에 제시된 제1 샘플과 대등하다.
도 8은 도 7 및 9에 대해 논의된 것과 대등한 관찰을 갖는, 생리 염수 용액의 연무화를 보여준다.
도 10은 도 6 및 도 5에서 논의된 것과 대등한 발견을 갖는, 실시예 8에 따른 PEG-ADM 제제의 제3 샘플의 연무화를 보여준다.
전반적으로, 실시예 8에 대한 연무화 결과는 제제가 네뷸라이저 성능의 변화를 유도하여, 증가된 VMD, 감소된 미립자 분율 및 감소된 처리량 속도를 발생시킨다는 것을 명백하게 입증한다. 모든 3개의 파라미터는 이러한 네뷸라이저를 통한 치료적 적용에 문제가 된다.
D-2-3 실시예 9의 연무화
실시예 9를 동일한 네뷸라이저 헤드를 사용하여 다수회 연무화하였다. 실시예 9는 본 발명에 따른 제제이다. 실시예 9에 따른 제제의 연무화가 연무화 동안 액적 크기 또는 처리량 속도에서 임의의 변화를 발생시키는지, 뿐만 아니라 동일한 네뷸라이저를 사용하여 연속 연무화되는 다중 샘플에 대한 네뷸라이저의 성능에 변형을 발생시키는지 연구하기 위해 실시예 9를 사용한 연무화 실험을 수행하였다. 새로운 에어로겐® 솔로 네뷸라이저를 실험에 사용하였고, 생리 염수 용액을 연무화함으로써 초기 특징화하였다. 그 후, 실시예 9에 따른 용액의 샘플을 총 3회 연무화하였고, 그 사이에 생리 염수 샘플을 연무화하여 제제에 의해 유발된 네뷸라이저의 변화를 평가하였다.
실시예 9뿐만 아니라 등장성 염수 용액을 하기 표 6에 제시된 순서로 연무화하고 분석하였다. 결과를 표 6에 제시한다.
표 6 실시예 9 및 등장성 염수 용액의 부피 중앙 직경 (VDM, 마이크로미터(μm) 단위)으로 표현된 연무화 특성. GSD는 기하 표준 편차를 의미한다. 분당 그램 (g/분) 단위의 "배출 속도"는 분당 얼마나 많은 그램의 용액이 연무화되는지 (처리량)를 나타낸다. 퍼센트 (%) 단위의 "FPF"는 5 μm 미만의 입자/액적의 백분율을 나타내는 미립자 분율을 의미한다.
결과를 도 11 내지 16에 도시한다.
도 11은 등장성 염수 용액 1의 연무화를 도시한다.
도 12는 실시예 9 - 실행 1의 연무화를 도시한다.
도 13은 등장성 염수 용액 2의 연무화를 도시한다.
도 14는 실시예 9 - 실행 2의 연무화를 도시한다.
도 15는 등장성 염수 용액 3의 연무화를 도시한다.
도 16은 실시예 9 - 실행 3의 연무화를 도시한다.
도 11로부터, 네뷸라이저는, 초기에 생리 염수로 사용한 경우에, 81%의 FPF와 등가인 대략 3.6 μm의 VMD의 단일 피크 주위에 균일한 액적 분포를 생성한다는 것을 알 수 있다. 액적 크기 분포는 연무화 기간 전반에 걸쳐 일정하게 유지되고, 대략 0.2 g/분이다. 이러한 액적 크기 범위는 폐 및 폐포에 도달하는 생성된 액적의 비교적 큰 분율에 매우 적합하다.
도 13은 직후 도 11에서 사용된 것과 동일한 네뷸라이저를 사용한 실시예 9에 따른 용액의 연무화를 보여준다. 액적 분포는 도 11의 것보다 약간 더 높지만, 보다 큰 액적 크기에서의 제2 피크의 형성 없이 연무화 전반에 걸쳐 거의 일정하게 유지된다. VMD는 일관되게 4.2 μm이고, FPF는 70%로 유지된다. 또한 처리량은 상기 기재된 생리 염수 샘플의 처리량과 비교하여 감소되지 않는다. 액적 크기는 하부 폐로의 전달의 치료적 적용에 유익한 수준으로 유지된다. 농도의 비교적 중간 정도의 감소가 네뷸라이저 성능에 대한 변화의 이러한 주요 차이로 이어진다는 사실은 예상외의 것이다.
도 15는 도 13에 제시된 샘플 직후에 동일한 네뷸라이저에 의해 연무화된 생리 염수의 샘플을 보여준다. VMD 및 FPF는 이전 샘플과 대등하게 유지되고, 처리량 속도는 약간 증가한다. 액적 크기의 변화 또는 분포의 확대와 관련하여 연무화 기간에 걸쳐 유의한 경향은 존재하지 않는다.
도 11 및 도 14는 도 15에 기재된 실험에서 사용된 것과 동일한 네뷸라이저를 사용한 실시예 9에 따른 제제 샘플의 2회 연속 연무화를 보여준다. 심지어 중간 정도로 희석된 PEG-ADM 제제를 사용한 제2 및 제3 연무화 동안에도, 도 13에 기재된 제1 연무화와 비교하여 VMD 및 FPF에서 어떠한 경향도 명백하지 않다. 처리량 속도에도 동일하게 적용되며, 이는 매우 대등하거나 심지어 더 높다.
도 16은 도 11 및 도 14에 제시된 2회의 연무화를 완료한 후에 연무화된 생리 염수 용액의 추가의 샘플을 보여준다. 다시, 이전의 연무화와 비교하여 액적 크기 분포에서 유해한 변화를 관찰할 수 없다.
전반적으로, 실시예 9에 따른 제제는 비교적 연속적인 액적 크기뿐만 아니라 배출 속도로, VMD, FPF 또는 처리량 속도에 대한 유해한 효과 없이, 동일한 네뷸라이저 헤드를 사용하여 연속하여 3회 연무화될 수 있는 것으로 명백하게 밝혀졌다.
D-2-4 연무화 결과의 요약-실시예 8 및 9뿐만 아니라 위약에 대한 결과의 비교:
상기 제시된 결과는 실시예 8에 따른 재구성된 용액의 연무화가 에어로겐® 솔로를 사용한 연무화에 대해 연무화 특징의 심각한 변화를 유도한다는 것을 입증한다. 이들 변화는 PEG-ADM을 함유하는 샘플에 대해서만 발생하였고, 트레할로스 및 다양한 다른 부형제를 함유하는 위약 샘플에 대해서는 발생하지 않았다. 놀랍게도, 네뷸라이저 성능에 대한 PEG-ADM의 영향은 농도-의존성이며, 실시예 9에 따른 보다 묽은 제제에 대해서는 거의 완전히 부재한다.
실시예 8을 실시예 9와 추가로 비교할 경우, 실시예 9가 실시예 8보다 더 뛰어나다는 것을 알 수 있다:
실시예 9는 다중 연무화 후에 연속적인 액적 크기를 나타낸다. 이는 동일한 네뷸라이저가 수회 사용될 수 있기 때문에 유익하다.
실시예 9는 보다 작은 액적 크기를 나타낸다. 이는 이들 액적의 보다 높은 분율이 하부 폐에 도달할 수 있기 때문에 유익하다.
실시예 9는 연속적인 PEG-ADM 용액의 수회 연무화의 경우에도, 액적 크기가 실시예 8보다 작긴 하지만, 더 높은 배출 속도를 나타낸다. 통상의 기술자는 보다 작은 액적 크기가 보다 작은 배출 속도를 발생시킬 것으로 예상할 것이다. 놀랍게도, 실시예 9는 보다 작은 액적을 나타내었고, 배출은 유의하게 더 높았다. 이는 더 많은 제제 (PEG-ADM)가 연무화되도록 하며, 이는 흡입 시 환자에게 이용가능하다.
요약하면, 실시예 9에 따른 제제는 실시예 8에 따른 제제보다 PEG-ADM의 하부 폐로의 임상 적용 및 전달에 대해 우월한 특징을 나타낸다.
D-2-5 재구성된 실시예 10 - 15의 연무화
실시예 10 내지 15의 경우, 각각의 동결건조물을 3.3 mL 물에서 재구성하여 하기 표 7에 열거된 농도를 수득하였다:
표 7 재구성된 실시예 10 내지 15의 조성
이들 제제를 연무화하고 측정하였다. 재구성된 실시예 10 - 15를 실시예당 1개의 네뷸라이저 헤드를 사용하여 각각 3회 연무화하였다. 제제의 연무화가 연무화 동안 액적 크기 또는 처리량 속도에서 임의의 변화를 발생시키는지, 뿐만 아니라 동일한 네뷸라이저를 사용하여 연속 연무화되는 다중 샘플에 대한 네뷸라이저의 성능에 변형을 발생시키는지 연구하기 위해 재구성된 실시예 10 - 15를 사용한 연무화 실험을 수행하였다. 새로운 에어로겐® 솔로 네뷸라이저를 각각의 실험에 사용하였고, 생리 염수 용액을 연무화함으로써 초기 특징화하였다.
재구성된 실시예 10 - 15에 대한 연무화 결과를 하기 표 8-1 내지 표 8-6에 제시한다.
표 8-1 재구성된 실시예 10에 대한 연무화 결과
표 8-2 재구성된 실시예 11에 대한 연무화 결과
표 8-3 재구성된 실시예 12에 대한 연무화 결과
표 8-4 재구성된 실시예 13에 대한 연무화 결과
표 8-5 재구성된 실시예 14에 대한 연무화 결과
표 8-6 재구성된 실시예 15에 대한 연무화 결과
전반적으로, 재구성된 실시예 10 내지 15의 에어로겐 솔로 네뷸라이저를 사용한 연무화는 성공적이었고, 액적의 생성을 발생시켰다. 재구성된 실시예 10의 경우, 연무화는 매우 빨랐고 액적 크기 및 미립자 분율의 높은 일관성을 가졌다.
재구성된 실시예 11의 경우, 처리량은 PEG-ADM의 보다 높은 함량으로 인해 감소되었고, 이는 또한 액적 크기 및 미립자 분율에 영향을 미쳤다.
재구성된 실시예 12 내지 15의 경우, 처리량 및 액적 크기에 관한 결과는 비교적 대등하고, 3회의 연무화에 걸쳐 비교적 적은 변화가 명백하다.
요약하면, 실시예 10 내지 15에 따른 동결건조물은 재구성될 수 있었다. 재구성된 실시예 10 내지 15의 경우, 이는 연무화될 수 있는 것으로 제시되었다. 모든 실시예 10 내지 15는 50% 초과의 미립자 분율 (FPF, [%])을 보여준다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bayer Aktiengesellschaft
<120> Pharmaceutical formulations polyethylene glycol-based prodrugs of Adrenomedullin and use
<130> BHC201017
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 51
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adrenomedullin 2 - 52
<220>
<221> DISULFID
<222> (15)..(20)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (51)..(51)
<223> AMIDATION
<400> 1
Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys Arg
1 5 10 15
Phe Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Phe
20 25 30
Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser Pro
35 40 45
Gln Gly Tyr
50
<210> 2
<211> 52
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Adrenomeddulin 1 - 52
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> modified Tyrosine residue
<220>
<221> DISULFID
<222> (16)..(21)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (52)..(52)
<223> AMIDATION
<400> 2
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys
1 5 10 15
Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln
20 25 30
Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser
35 40 45
Pro Gln Gly Tyr
50
Claims (17)
- - 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM이며,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타내는 것인
PEG-ADM;
- pH 조절제; 및
- 트레할로스 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물
을 포함하는 제약 제제. - 제1항에 있어서, 60 wt.-% 내지 98 wt.-% 트레할로스를 포함하며, 여기서 성분의 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 하는 것인 제약 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
- 1 wt.-% 내지 15 wt.%의 PEG-ADM 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물;
- 0.01 wt.-% 내지 25 wt.%의 pH 조절제; 및
- 60 wt.-% 내지 98 wt.-% 트레할로스 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물
을 포함하며;
여기서 성분의 농도는 제약 제제의 총 중량을 기초로 하는 것인 제약 제제. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PEG-ADM이 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 제약 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조물인 제약 제제.
- a. 0.04 mg/mL 내지 145 mg/mL의 PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물이고,
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R2는 메톡시-기로 말단캡핑된 선형 또는 분지형 PEG 20kDa 내지 80kDa를 나타내는 것인
PEG-ADM;
b. 용매;
c. pH 조절제;
d. 오스몰농도 조절제; 및
e. 트레할로스
를 포함하는 액체 제약 제제이며;
여기서 오스몰농도 조절제 (성분 d)의 존재는 임의적이고;
여기서 제약 제제는 pH 3 내지 5를 갖고;
여기서 성분의 농도는 액체 제약 제제의 총 부피를 기초로 하는 것인
액체 제약 제제. - 제6항에 있어서, 액체 제약 제제가
- 0.385 mg/mL 내지 77 mg/mL PEG-ADM이며, 여기서 PEG-ADM은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 염, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염의 용매화물인 PEG-ADM; 및
- 10 mg/mL 내지 100 mg/mL 트레할로스
를 포함하는 것인 제약 제제. - 제6항 또는 제7항에 있어서, 액체 제약 제제가 제5항에 따른 동결건조물 및 용매를 포함하는 것인 제약 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입용 제약 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 포함하는 의약 또는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 조합하여, 임의로 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
- 성분 (1) 및 (2)를 포함하며, 여기서
- 성분 (1)은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 포함하고;
- 성분 (2)는 용매를 포함하는 것인
조합된 제약 투여 형태. - 성분 (1) 및 (2)를 포함하며, 여기서
성분 (1)은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제, 의약, 또는 조합된 제약 투여 형태를 포함하고;
성분 (2)는 네뷸라이저, 바람직하게는 메쉬 네뷸라이저를 포함하는 것인
조합물 팩. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제약 제제, 의약, 조합된 제약 투여 형태, 또는 조합물 팩.
- 제13항에 있어서, 질환이
- 폐 장애, 예컨대 폐고혈압; 속발성 폐고혈압; 급성 폐성 심장의 동반 및 비동반 폐 색전증 후 폐고혈압; 원발성 폐고혈압; 만성 폐쇄성 폐 질환; 천식; 급성 폐 부종; 만성 폐 부종; 알레르기성 폐포염; 흡입된 유기 분진으로 인한 폐장염; 진균, 방선균 또는 다른 기원의 흡입된 입자로 인한 폐장염; 급성 화학적 기관지염; 급성 화학적 폐 부종 및/또는 만성 화학적 폐 부종 (예를 들어 포스겐, 질소 산화물의 흡입 후); 신경원성 폐 부종; 방사선으로 인한 급성 폐 징후; 방사선으로 인한 만성 폐 징후; 급성 및/또는 만성 간질성 폐 장애 (예컨대 비제한적으로, 예를 들어 블레오마이신 치료에 속발성인 약물-유발 간질성 폐 장애); 급성 폐 손상 (ALI); 성인 또는 신생아를 포함한 소아에서의 급성 폐 손상 (ALI); 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 성인 또는 신생아를 포함한 소아에서의 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 폐렴 및 패혈증에 속발성인 ALI/ARDS, 흡인성 폐렴 및 흡인에 속발성인 ALI/ARDS (예컨대 비제한적으로, 역류된 위 내용물로 인한 흡인성 폐렴); 연기 기체 흡입에 속발성인 ALI/ARDS; 수술 후 수혈-관련 급성 폐 손상 (TRALI), ALI/ARDS 또는 급성 폐 기능부전; 외상 또는 화상, 인공호흡기 유발 폐 손상 (VILI); 태변 흡인 후 폐 손상; 폐 섬유증; 및 고산병;
- 폐의 박테리아 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모코쿠스(Pneumococci), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus Influenzae), 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma Pneumoniae), 클라미디아(Chlamydia) 종, 엔테로코쿠스(Enterococci), 베타-용혈성 스트렙토코쿠스(Streptococci), 스타필로코쿠스(Staphylococci), 그람-음성 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 클레브시엘라(Klebsiella) 종, 아시네토박터(Acinetobacter) 종, 레지오넬라(Legionella) 종, 및 미코박테리아(Mycobacteria)에 의해 유발된 박테리아성 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 바이러스 감염, 예컨대 비제한적으로, 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, 혈청형 H1N1, H5N1, H7N9의 균주에 의해 유발된 것), 코로나 바이러스 (예를 들어, SARS-CoV, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)의 병원체, MERS-CoV, 중동 호흡기 증후군 (MERS)의 병원체, 및 SARS-CoV-2, COVID-19 범유행병의 병원체), 호흡기-세포융합-바이러스 (RSV), 및 시토메갈로바이러스 (CMV)에 의해 유발된 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 진균 감염에 의해 유발된 폐렴, 예컨대 비제한적으로, 뉴모시스티스 지로베시이(Pneumocystis Jirovecii)에 의해 유발된 진균 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 폐렴 기원의 상황과 무관한 폐렴, 예컨대 지역사회 획득 폐렴 (CAP) 뿐만 아니라 병원 획득 폐렴 (HAP), 특히 인공 환기 (VAP) 상황에서 획득된 HAP에 속발성인 ALI/ARDS;
- 폐렴의 다양한 병리해부학적 외관, 예컨대 비제한적으로, 대엽성 (즉, 전체 폐 엽에 영향을 미침), 소엽성 (즉, 보다 작은 폐 소엽에 영향을 미침), 간질성 (즉, 폐 조직의 미만성 영향)과 무관한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 박테리아 및/또는 바이러스 감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS;
- 바이러스에 의한 원발성 폐 영향의 박테리아 중복감염의 결과로 발생한 폐렴에 속발성인 ALI/ARDS
로부터 선택된 것인 질환의 치료 및/또는 예방; 및
- 폐 이식 후 폐 기능장애의 예방 및/또는 치료
에 사용하기 위한 제약 제제, 조합된 제약 투여 형태, 또는 조합물 팩. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 액체 제약 제제의 동결-건조에 의해 수득가능한 제5항에 따른 동결건조물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제5항에 따른 동결건조물을 용매와 혼합하는 것에 의해 수득가능한 액체 제약 제제.
- 하기 단계:
단계 1. 적어도 성분 a, c 및 e를 제공하는 단계; 및
단계 2. 단계 1에서 제공된 성분을 혼합하는 단계;
단계 3: 단계 1 및/또는 2 중 어느 하나 후에 수득된 제약 제제를 동결-건조시키는 단계
를 포함하며
그에 의해 제5항에 따른 제약 제제가 수득되는 것인
제5항에 따른 제약 제제를 제조하는 방법.
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