JP2022512866A - がんを処置するための抗ｌａｇ３抗体の投薬レジメンおよび抗ｐｄ－１抗体との組み合わせ治療 - Google Patents

がんを処置するための抗ｌａｇ３抗体の投薬レジメンおよび抗ｐｄ－１抗体との組み合わせ治療 Download PDF

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Abstract

本発明は、がんの処置のために有用な抗ＬＡＧ３抗体の投薬レジメンに関する。詳細には、本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）またはプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の抗体およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の抗体を投与することを含む組み合わせ治療における投薬レジメンに関する。本発明はまた、患者に抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、患者の腫瘍組織切片がＰＤ－Ｌ１発現陽性であり、かつＬＡＧ３発現陽性であってもよい、前記方法を提供する。【選択図】図１２

Description

本発明は、がんの処置のために有用な抗ＬＡＧ３抗体の投薬レジメン（ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）に関する。詳細には、本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）またはプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の抗体およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の抗体を投与することを含む組み合わせ治療における投薬レジメンに関する。本発明はまた、患者に抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、患者の腫瘍組織切片がＰＤ－Ｌ１発現陽性であり、ＬＡＧ３発現陽性であってもよい、前記方法を提供する。
ＰＤ－１は、免疫制御および末梢性寛容の維持において重要な分子として認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびＮＫＴ細胞上に中程度に発現し、リンパ球、単球および骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる（１）。
ＰＤ－１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現する。例として卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がんおよびメラノーマの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良および全生存期間の低減と相関することが示された（２－１３）。同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１発現は、乳がんおよびメラノーマ中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（１４－１５）、ならびに腎臓がんにおける予後不良と相関すること（１６）が見出された。それゆえに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用することでＴ細胞活性化を減弱して免疫サーベイランスを回避し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のうちの１つまたは両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体は、がんの処置について承認されている。ペンブロリズマブは、プログラム細胞死１（ＰＤ １）受容体への高い結合特異性を有する強力なヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ｍＡｂであり、それゆえにそのプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）およびプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）との相互作用を阻害する。前臨床のインビトロデータに基づくと、ペンブロリズマブは、ＰＤ－１への高いアフィニティおよび強力な受容体ブロッキング活性を持つ。Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペンブロリズマブ）は、いくつかの適応症にわたって患者の処置の適応がある。
リンパ球活性化遺伝子３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｇｅｎｅ ３、ＬＡＧ３）は、エフェクターＴ細胞の恒常性、増殖および活性化を制御する抑制性の免疫調節受容体であり、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のサプレッサー活性において役割を持っている。ＬＡＧ３は、活性化されたＣＤ８＋およびＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＴｒｅｇおよびＴｒ１制御性Ｔ細胞集団上で、同様にナチュラルキラー細胞および寛容原性形質細胞様樹状細胞のサブセット上に発現する。エフェクターＴ細胞およびＴｒｅｇの両方に対するその提唱されている役割のため、ＬＡＧ３は、両細胞集団を同時にブロックすることで抗腫瘍免疫を増強する可能性を持ついくつかの免疫チェックポイント分子の１つである。
ＬＡＧ３は、表面抗原分類（ＣＤ）４と構造的に関連しており、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ４と同様、そのリガンドは主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子である。そのリガンドとの相互作用は、二量体化およびシグナル伝達を導いてＴ細胞活性化の変化をもたらす。Ｔ細胞活性化の後、ＬＡＧ３は細胞表面上に一過性に発現する。大部分のＬＡＧ３分子は細胞内貯蔵の中に見出され、Ｔ細胞が活性化されると細胞膜に速やかに移動することができる。ＬＡＧ３の発現は、細胞表面で細胞外切断によって可溶形態のＬＡＧ３（ｓＬＡＧ３）を生じることによって制御され、これは血清中で検出することができる。ＬＡＧ３の発現は厳密に制御されており、制御されないＴ細胞の活性に対抗するための自己制限メカニズムを表している。抗ＬＡＧ３抗体は、ＷＯ２０１６／０２８６７２中に記載されている。
抗ＬＡＧ３抗体の単剤治療または抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療との組み合わせ治療のための薬剤投与レジメン（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）の選択は、その物の血清または組織代謝回転速度、症候のレベル、その物の免疫原性、抗薬物抗体エンドポイント、および処置される個体中の標的細胞、組織または器官のアクセス性、同様に安全性といったいくつかの要因に依存する。抗薬物抗体の形成は、治療的用量での薬物曝露を潜在的に混乱させ、その後の輸注関連毒性を刺激し得る。加えて、抗ＬＡＧ３および／または抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１処置は、免疫を刺激して安全性に影響するサイトカイン放出の可能性をもたらし得る。
ＷＯ２０１６／０２８６７２
本発明は、７～１２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６を投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法を提供する。１つの実施形態において、２００～８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６が投与される。別の実施形態において、８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６が投与される。１つの実施形態において、この方法は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体との共投与を含んでもよい。１つの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、合剤化される。別の実施形態において、患者の腫瘍組織切片は、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である。さらなる実施形態において、患者の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である。１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２への結合をブロックする。本発明はまた、７～１２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアント、および２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアント、および２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントを含む。
本発明はまた、患者に抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、患者において非ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん、胃がんまたは頭頸部扁平上皮癌を処置するための方法であって、患者の腫瘍組織切片がＰＤ－Ｌ１発現陽性であり、ＬＡＧ３発現陽性であってもよい、前記方法を提供する。
２１ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６およびペンブロリズマブでの処置前（左）および処置後（右）の非ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん患者のＣＴスキャン。患者は先行して５ラインの化学療法を受けたが、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療は先行して受けなかった。患者は、腫瘍体積が４５％低減した部分奏功であった。また肺病変およびリンパ節の腫瘍量が低減し、仙骨前方の塊は安定していた。奏功は１３．５ヶ月時点で継続中である。 ７ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６およびペンブロリズマブでの処置前（左）および処置後（右）の腎細胞癌ならびに肺および骨への転移を有する６０歳男性のＣＴスキャン。患者は、先行して抗ＰＤ－１治療を包含する３ラインの治療を受けた。患者は、９週時点で腫瘍体積が４９％低減した部分奏功であった。腫瘍体積の低減は、肺および複数のリンパ節を包含する、視認できる全ての疾患部位で観察された。奏功が１５ヶ月持続した後に病勢が進行した。 ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ組み合わせ陽性スコア（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃｏｒｅ、ＣＰＳ）を用いた、結腸直腸がん拡大コホート（パートＢ）においてＲＥＣＩＳＴ １．１ ＦＡＳ集団ごとの試験責任医師の評価に基づくベースラインからの最良の標的病変変化を使用した対象のウォーターフォールプロット。
各バーは個々の対象を表す。ベースライン（Ｙ軸）からの腫瘍サイズの３０％を超える減少は奏効；３０％の減少から２０％の増加の間の変化は病勢安定；２０％の増加を超える変化は病勢進行とみなされる。ＣＰＳ≧１または＜１の腫瘍試料が示される。腫瘍細胞が１００個未満の腫瘍試料は解釈することができない。
ＬＡＧ３ ＩＨＣ ＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞スコアリングシステムを用いた、結腸直腸がん拡大コホート（パートＢ）においてＲＥＣＩＳＴ １．１ ＦＡＳ集団ごとの試験責任医師の評価に基づくベースラインからの最良の標的病変変化を使用した対象のウォーターフォールプロット。
各バーは個々の対象を表す。ベースライン（Ｙ軸）からの腫瘍サイズの３０％を超える減少は奏効とみなされ；３０％の減少から２０％の増加の間の変化は病勢安定とみなされ；２０％の増加を超える変化は病勢進行とみなされる。ＣＰＳ≧１または＜１の腫瘍試料が示される。腫瘍細胞が１００個未満の腫瘍試料は解釈することができない。
フェーズＩ試験のパートＡ、サイクル１において７ｍｇから７００ｍｇを静脈内投与した後のＡｂ６の血清濃度。各用量についての算術平均血清濃度は、公称時間でプロットされる。 フェーズＩ試験のパートＡ、サイクル１において７ｍｇから７００ｍｇを静脈内投与した後の総可溶性ＬＡＧ－３の血清濃度。総可溶性ＬＡＧ－３の算術平均値は、公称時間でプロットされる。 図７Ａ～Ｂは、４００ｍｇ Ｑ６Ｗの定常状態におけるペンブロリズマブのＣｍａｘが２ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ Ｑ３Ｗから１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗまでの範囲内にあることを示す。７Ａ：２ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ Ｑ３Ｗの定常状態におけるペンブロリズマブのＣｍａｘ。 図７Ａ～Ｂは、４００ｍｇ Ｑ６Ｗの定常状態におけるペンブロリズマブのＣｍａｘが２ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ Ｑ３Ｗから１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗまでの範囲内にあることを示す。７Ｂ：４００ｍｇ Ｑ６Ｗおよび１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの定常状態におけるペンブロリズマブのＣｍａｘ。 図８は、定常状態におけるペンブロリズマブの曝露量（ＣａｖｇおよびＣｍｉｎ）が、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗおよび２００ｍｇ Ｑ３Ｗに対して、４００ｍｇ Ｑ６Ｗで類似していることを示す。 図９Ａ～Ｂは、Ｑ３Ｗ、２００ｍｇの一律投薬レジメン（上）およびＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ体重ベース投薬レジメン（下）と比較した、４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投薬レジメンの定常状態におけるペンブロリズマブの薬物動態プロファイルを示す。９Ａは、対数スケールの濃度を示す。 図９Ａ～Ｂは、Ｑ３Ｗ、２００ｍｇの一律投薬レジメン（上）およびＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ体重ベース投薬レジメン（下）と比較した、４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投薬レジメンの定常状態におけるペンブロリズマブの薬物動態プロファイルを示す。９Ｂは、線形スケールの濃度を示す。 図５と比較して追加の患者サンプリングを伴った、線形スケールの、サイクル１において７ｍｇから７００ｍｇを静脈内投与した後のＡｂ６の血清濃度。Ａｂ６血清濃度の算術平均値は、公称時間でプロットされる。 図５と比較して追加の患者サンプリングを伴った、対数スケールの、サイクル１において７ｍｇから７００ｍｇを静脈内投与した後のＡｂ６の血清濃度。Ａｂ６血清濃度の算術平均値は、公称時間でプロットされる。 図６と比較して追加の患者サンプリングを伴った、サイクル１において７ｍｇから７００ｍｇを静脈内投与した後の総可溶性ＬＡＧ－３の血清濃度。総可溶性ＬＡＧ－３の算術平均値は、公称時間でプロットされる。 ８００ｍｇの用量に相当するサイクル１における予測Ａｂ６血清濃度－時間プロファイルに、７００ｍｇの用量についての実測濃度を重ねたもの。塗りつぶしのマーカーは、フェーズＩ試験からの７００ｍｇでの実測Ａｂ６血清濃度を表す。斜線の領域は、８００ｍｇ用量についての予測濃度の２．５パーセンタイルおよび９７．５パーセンタイルを表す。サイクル１からのＡｂ６曝露量は、その後の処置サイクルを代表するものと予想される。 ７００ｍｇと８００ｍｇの用量間で曝露量が実質的に重なることを示す、用量の関数としての予測Ａｂ６曝露量（ＡＵＣ、Ｃトラフ、Ｃｍａｘ）。直線：中央値、箱：２５パーセンタイルおよび７５パーセンタイル、ヒゲ：５パーセンタイルおよび９５パーセンタイル。 ＰＫの変動を示す２１日目のＡｂ６血清Ｃトラフの箱ひげ図。 ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ組み合わせ陽性スコア（ＣＰＳ）を用いた、胃がん拡大コホート（パートＢ）においてＲＥＣＩＳＴ １．１ ＦＡＳ集団ごとの試験責任医師の評価に基づくベースラインからの最良の標的病変変化を使用した対象のウォーターフォールプロット。
各バーは個々の対象を表す。ベースライン（Ｙ軸）からの腫瘍サイズの３０％を超える減少は奏効とみなされ；３０％の減少から２０％の増加の間の変化は病勢安定とみなされ；２０％の増加を超える変化は病勢進行とみなされる。ＣＰＳ≧１または＜１の腫瘍試料が示される。腫瘍細胞が１００個未満の腫瘍試料は解釈することができない。
ＬＡＧ３ ＩＨＣ ＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞スコアリング法を用いた、胃がん拡大コホート（パートＢ）においてＲＥＣＩＳＴ １．１ ＦＡＳ集団ごとの試験責任医師の評価に基づくベースラインからの最良の標的病変変化を使用した対象のウォーターフォールプロット。
各バーは個々の対象を表す。ベースライン（Ｙ軸）からの腫瘍サイズの３０％を超える減少は奏効とみなされ；３０％の減少から２０％の増加の間の変化は病勢安定とみなされ；２０％の増加を超える変化は病勢進行とみなされる。ＣＰＳ≧１または＜１の腫瘍試料が示される。腫瘍細胞が１００個未満の腫瘍試料は解釈することができない。
ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＴＰＳ＋ＭＩＤＳスコアリングシステムを用いた、ＨＳＮＣＣ ＰＤ－Ｌ１ナイーブがん拡大コホート（パートＢ）においてＲＥＣＩＳＴ １．１ ＦＡＳ集団ごとの試験責任医師の評価に基づくベースラインからの最良の標的病変変化を使用した対象のウォーターフォールプロット。
各バーは個々の対象を表す。ベースライン（Ｙ軸）からの腫瘍サイズの３０％を超える減少は奏効とみなされ；３０％の減少から２０％の増加の間の変化は病勢安定とみなされ；２０％の増加を超える変化は病勢進行とみなされる。ＣＰＳ≧１または＜１の腫瘍試料が示される。腫瘍細胞が１００個未満の腫瘍試料は解釈することができない。
ＬＡＧ３ ＩＨＣ ％ＬＡＧ３陽性細胞スコアリングシステムを用いた、ＨＳＮＣＣ ＰＤ－Ｌ１ナイーブがん拡大コホート（パートＢ）においてＲＥＣＩＳＴ １．１ ＦＡＳ集団ごとの試験責任医師の評価に基づくベースラインからの最良の標的病変変化を使用した対象のウォーターフォールプロット。
各バーは個々の対象を表す。ベースライン（Ｙ軸）からの腫瘍サイズの３０％を超える減少は奏効とみなされ；３０％の減少から２０％の増加の間の変化は病勢安定とみなされ；２０％の増加を超える変化は病勢進行とみなされる。ＣＰＳ≧１または＜１の腫瘍試料が示される。腫瘍細胞が１００個未満の腫瘍試料は解釈することができない。
略語 本発明の詳細な説明および例の全体を通じて、次の略語が用いられる：
ＢＯＲ 最良総合効果
ＢＩＤ １日２回の投薬
ＣＢＲ 臨床的有用率
ＣＤＲ 相補性決定領域
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ 完全奏功
ＤＣＲ 病勢コントロール率
ＤＦＳ 無病生存期間
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＤＯＲ 奏功持続期間
ＤＳＤＲ 持続的病勢安定率
ＦＦＰＥ ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ フレームワーク領域
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ 免疫組織化学または免疫組織化学的
ｉｒＲＣ 免疫関連効果判定基準
ＩＶ 静脈内
ＭＴＤ 最大耐量
ＮＣＢＩ 米国国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ 米国国立がん研究所
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＯＳ 全生存期間
ＰＤ 病勢進行
ＰＤ－１ プログラム死１
ＰＤ－Ｌ１ プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２ プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＲ 部分奏功
Ｑ２Ｗ ２週に１回の投薬
Ｑ３Ｗ ３週に１回の投薬
ＱＤ １日に１回の投薬
ＲＥＣＩＳＴ 固形がんにおける効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）
ＳＤ 病勢安定
ＶＨ 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語および科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例的に理解される意味を持つ。
添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられるとき、言葉の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などは、その内容が明らかに他を指示しないかぎり、それらの対応する複数形の言及を包含する。
本明細書中で用いられるとき、「Ａｂ６バリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側の位置に３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことおよび重鎖ＣＤＲの外側に６個、５個、４個、３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いてＡｂ６（下記およびＷＯ２０１６０２８６７２中に記載されており、この文献は参照によりその全体が組み込まれる）中のものと実質的に同一である重鎖配列および軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例として、その変異位置はＦＲ領域または定常領域の中にあり、重鎖Ｃ末端のリジン残基欠失があってもよい。言い換えれば、Ａｂ６およびＡｂ６バリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの完全長軽鎖配列および重鎖配列においてそれぞれ３個または６個を超えない他の位置に保存的アミノ酸置換を持つため、互いに異なる。Ａｂ６バリアントは、次の性質：ヒトＬＡＧ３への結合アフィニティおよびヒトＬＡＧ３のヒトＭＨＣクラスＩＩへの結合をブロックする能力に関してＡｂ６と実質的に同じである。
「投与」とは、それが動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学的液体に適用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的液体への外来性の医薬、治療薬、診断剤または組成物の接触をいう。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、同様に、液体が細胞と接触している場合にその液体への試薬の接触を包含する。用語「対象」は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例としてラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）および最も好ましくはヒトを包含する。
本明細書中で用いられるとき、用語「抗体」とは、所望の生物学的または結合活性を呈する任意の形態の抗体をいう。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例として二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化シングルドメイン抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療薬としての使用のための抗体のヒト化などに先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。
一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは２つの同一のポリペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与する約１００から１１０アミノ酸残基以上の可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を定義し得る。典型的に、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的にミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は約１２アミノ酸残基以上の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖はさらに約１０アミノ酸残基の「Ｄ」領域も包含する。全般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照されたい。
各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に、インタクトな抗体は２つの結合部位を持つ。二機能性抗体または二重特異性抗体におけるものを除いて、２つの結合部位は、一般的に同じである。
典型的に、重鎖および軽鎖両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの高頻度可変領域を含む。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８） Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ． ３２：１－７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，（１９７７） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８７） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に従う。
本明細書中で用いられるとき、特に指示がないかぎり、「抗体断片」または「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、すなわち完全長抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片をいい、例として１または複数のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。抗原結合性断片の例としては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片；ダイアボディ；リニア抗体；一本鎖抗体分子、例としてｓｃ－Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディおよび多重特異性抗体が挙げられる。
特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を、例として望まれない結果、例えば偽陽性などを生じることなく決定するならば、その意図された標的に「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体またはその結合性断片は、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、および最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーを有して、標的タンパク質に結合する。本明細書中で用いられるとき、所与のアミノ酸配列、例として成熟ヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するがその配列を欠いたタンパク質に結合しない場合、抗体は、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖のある部分は特定の種（例としてヒト）に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（複数可）の残部は別の種（例としてマウス）に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である抗体をいい、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈するかぎり、かかる抗体の断片をもいう。
本明細書中で剤、例えばＰＤ－１アンタゴニストまたはＬＡＧ３アンタゴニストなどに対して用いられる「共投与」は、治療活性が重なるように剤を投与することを意味し、必ずしも剤を対象に同時投与することを意味するものではない。剤は、投与前に物理的に組み合わせても組み合わせなくてもよい。ある実施形態において、剤は、同時にまたはほぼ同時に対象に投与される。例えば、別々のバイアル中に含有される抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３製剤は、溶液であるとき、同じ静脈内注入バッグまたは注射デバイス中に入れて混合され得て、同時に患者に投与され得る。
本明細書中で用いられる「合剤化される（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」または「合剤（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」または「合剤（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」または「合剤化される（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」とは、個別に製剤化および保管され、次いで投与前に混合されるまたは別々に投与されるよりもむしろ、一緒に製剤化されて組み合わせ製品として単一のバイアルまたは容器（例えば注射デバイス）中に保管される、少なくとも２つの異なる抗体またはその抗原結合性断片をいう。１つの実施形態において、合剤は、２つの異なる抗体またはその抗原結合性断片を含有する。
薬物動態学上の「定常状態」は、複数回の投薬による薬物濃度の何らかの蓄積が最大化しており、全身性薬物曝露がその後の各用量の投与後に一定と考えられる期間であり；ペンブロリズマブの特定の場合、定常状態は投与の約１６週後以降に達成される。
ＡＵＣｓｓ、Ｃａｖｇ，ｓｓおよびＣｍｉｎ，ｓｓは、薬物（例としてペンブロリズマブ）投与後のヒトにおけるその薬物への全身性曝露の薬物動態学的測定値であり、典型的には薬効のドライバーと考えられている。ＡＵＣｓｓおよびＣａｖｇ，ｓｓは、投与間隔にわたる平均的な曝露量を表すものであるが、単位の点で異なる。「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」は、投与間隔の終了時、次の用量が投与される直前に観察される最小または最低（トラフ）薬物濃度を表す。
「Ｃｍａｘ，ｓｓ」は、その投与直後に観察される最大または最高（ピーク）薬物濃度である。静脈内注入として投与されるペンブロリズマブの特定の場合において、注入終了後すぐにピーク濃度になる。Ｃｍａｘ，ｓｓは、典型的には安全性のドライバーと考えられる計量値（ｍｅｔｒｉｃ）である。
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例としてマウス）抗体からの配列、同様にヒト抗体からの配列を含有する形態の抗体をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変ループの全てまたは実質的に全て、およびＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に付加される。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、または他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。
治療レジメン、例えば本明細書中に記載される組み合わせ治療などで処置されたがん患者に言及するときの「抗腫瘍応答」は、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減、腫瘍転移もしくは腫瘍増殖速度の低減、または無増悪生存などを意味する。がんにおける肯定的な治療効果は、様々な方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）；上のＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせ治療への抗腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準、二次元ｉｒＲＣまたは一次元ｉｒＲＣを用いて評価される。いくつかの実施形態において、抗腫瘍応答は、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳまたはＤＦＳのいずれかである。
「二次元ｉｒＲＣ」とは、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ． Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９；１５（２３）：７４１２－７４２０中に記載されている一連の基準をいう。これらの基準は、標的病変の二次元腫瘍測定値を利用しており、各病変の最長直径と最長垂直直径を乗算すること（ｃｍ２）によって得られる。
「生物療法剤」は、腫瘍維持および／もしくは増殖を支持するまたは抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達をブロックする生物学的分子、例えば抗体または融合タンパク質などを意味する。生物療法剤の分類としては、限定されるものではないが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、４－１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体が挙げられる。
「ＣＢＲ」または「臨床的有用率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋持続的ＳＤを意味する。
本明細書中で用いられる「ＣＤＲ（単数形）」または「ＣＤＲ（複数形）」は、特に指示がないかぎり、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域（複数可）を意味する。
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の分類としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒 植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖または腫瘍増殖にかかわる遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本発明の処置方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤が挙げられる。
「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＭＢ ２７３：９２７－９４８（１９９７）中に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。
「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」またはバリエーション、例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」などは、明示的な言語または必然的な暗示のために文脈が他を必要としないかぎり、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用または有用性を実質的に高め得るさらなる特徴の存在または追加を排除せずに用いられる。
「保存的改変バリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性または他の所望の性質、例えば抗原アフィニティーおよび／または特異性などを変えることなくしばしば変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例として電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性など）を持つ他のアミノ酸との置換をいう。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する（例としてＷａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表１中に示される。
表１．例示的な保存的アミノ酸置換
Figure 2022512866000002
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」およびバリエーション、例えば「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などは、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、任意の列挙された要素または要素の群を含めること、および列挙された要素と類似したまたは異なる、特定の薬剤投与レジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを指し示す。限定されない例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ－１アンタゴニストは、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１または複数のアミノ酸をも包含し得て、これは１または複数のアミノ酸残基の置換を包含する。
「ＤＣＲ」または「病勢コントロール率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤを意味する。
「診断用の抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現する成熟形態の指定されたＰＤ－Ｌ（ＰＤ－Ｌ１またはＰＤＬ２）に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠いている。用語「ＰＤ－Ｌ」および「成熟ＰＤ－Ｌ」は本明細書中で交換可能に用いられ、特に指示がないかぎり、または文脈から容易に明らかでないかぎり、同じ分子を意味すると理解されるものである。
本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９～２９０よりなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号３２）。
ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体および２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／１０００７９中に記載されている。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：３４６２－３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．から公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂである（中華人民共和国、北京；カタログ番号１００８４－Ｒ０１５）。
Figure 2022512866000003
本明細書中で用いられる「ＰＤ－Ｌ１」または「ＰＤ－Ｌ２」の発現は、細胞表面上の指定されたＰＤ－Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡの何かしら検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ－Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて、またはフローサイトメトリーにより検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、ＰＥＴイメージングにより、所望のＰＤ－Ｌ標的に、例としてＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例として抗体断片、アフィボディなど）を用いて検出され得る。ＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ－ＰＣＲ、リアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑおよびＮａｎｏｓｔｒｉｎｇプラットフォームが挙げられる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１７；１２７（８）：２９３０－２９４０）。
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量するためのいくつかのアプローチが記載されている。例としてＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０１（４９）；１７１７４－１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６：３３８１－３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２－２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ． ３６６（２６）：２４４３－２４５４（２０１２）を参照されたい。病理医により用いられるヘマトキシリン・エオシン染色を記載しているＵＳ２０１７０２８５０３７を参照されたい。
１つのアプローチは、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性または陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的なエビデンスを呈する腫瘍細胞のパーセンテージの点で定義される。腫瘍組織切片は、ＰＤ－Ｌ１発現が全腫瘍細胞のうち少なくとも１％である場合にＰＤ－Ｌ１発現陽性としてカウントされる。
別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片中のＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、同様に主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。免疫浸潤物におけるＰＤ－Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）として評点される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５の場合、免疫浸潤物によりＰＤ－Ｌ１発現陽性としてカウントされる。
ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいてしばしば用いられる１または複数の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
いくつかの実施形態において、腫瘍内の悪性細胞および／または浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」または「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ－Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中で、または対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであり得る。いくつかの好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％または３０％多い場合、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１発現は上昇したと決定される。
「腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）」とは、細胞膜上でＰＤ－Ｌ１を任意の強度（弱、中または強度）で発現している腫瘍細胞のパーセンテージをいう。線状の部分的または完全な細胞膜の染色は、ＰＤ－Ｌ１陽性と解釈される。
「単核炎症密度スコア（ＭＩＤＳ）」とは、腫瘍に浸潤または隣接しているＰＤ－Ｌ１を発現する単核炎症細胞（ＭＩＣ）（腫瘍巣および隣接する支持間質内の小リンパ球、大リンパ球、単球およびマクロファージ）数の腫瘍細胞の総数に対する比をいう。ＭＩＤＳは０から４までのスケールで記録され、０＝なし；１＝存在するが、１００個の腫瘍細胞あたり１個未満のＭＩＣである（＜１％）；２＝１００個の腫瘍細胞あたり少なくとも１個のＭＩＣがあるが、１０個の腫瘍細胞あたり１個未満のＭＩＣである（１～９％）；３＝１０個の腫瘍細胞あたり少なくとも１個のＭＩＣがあるが、腫瘍細胞よりもＭＩＣの数は少ない（１０～９９％）；４＝腫瘍細胞と少なくとも同数のＭＩＣがある（≧１００％）。
「組み合わせ陽性スコア（ＣＰＳ）」とは、腫瘍巣および隣接する支持間質内のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞およびＰＤ－Ｌ１陽性単核炎症細胞（ＭＩＣ）の数（分子）の、腫瘍細胞の総数（分母；すなわちＰＤ－Ｌ１陽性およびＰＤ－Ｌ１陰性の腫瘍細胞数）に対する比をいう。あらゆる強度、すなわち弱（１＋）、中（２＋）または強度（３＋）のＰＤ－Ｌ１発現が陽性と考えられる。
「ＰＤ－Ｌ１発現陽性」とは、少なくとも１％の腫瘍割合スコア、単核炎症密度スコアまたは組み合わせ陽性スコア；ＡＩＳが≧５；または適切な対照と比較した腫瘍内の悪性細胞および／もしくは浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）の上昇をいう。
ＬＡＧ３タンパク質の発現は、診断用抗ＬＡＧ３抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて、またはフローサイトメトリーにより検出され得る。１つの実施形態において、診断用抗ＬＡＧ３抗体は、ＬＳＢｉｏからのクローン１７Ｂ４である。あるいは、腫瘍細胞によるＬＡＧ３タンパク質の発現は、ＰＥＴイメージングにより、ＬＡＧ３に特異的に結合する結合剤（例えば抗体断片、アフィボディなど）を用いて検出され得る。ＬＡＧ３ ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ－ＰＣＲ、リアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑおよびＮａｎｏｓｔｒｉｎｇプラットフォームが挙げられる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１７；１２７（８）：２９３０－２９４０）。
「％ ＬＡＧ３陽性細胞」とは、腫瘍領域中のＬＡＧ３陽性細胞／全細胞ｘ１００をいう。ＩＨＣアッセイにおける線状の部分的または完全な免疫細胞膜染色は、ＬＡＧ３陽性と解釈される。
「ＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞」とは、腫瘍領域中のＬＡＧ３陽性細胞／腫瘍細胞ｘ１００をいう。ＩＨＣアッセイにおける線状の部分的または完全な免疫細胞膜染色は、ＬＡＧ３陽性と解釈される。
「ＬＡＧ３発現陽性」とは、％ＬＡＧ３陽性細胞またはＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞が≧１％であることをいう。
「ＤＳＤＲ」または「持続的病勢安定率」は、≧２３週間のＳＤを意味する。
本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。
本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメントおよびナンバリングシステムを意味する。
「抗ＬＡＧ３抗体」は、免疫細胞（Ｔ細胞、ＴｒｅｇまたはＮＫ細胞など）上に発現するＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合をブロックするモノクローナル抗体を意味する。ヒトＬＡＧ３は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＷＥＡＱＦＬＧＬＬ ＦＬＱＰＬＷＶＡＰＶ ＫＰＬＱＰＧＡＥＶＰ ＶＶＷＡＱＥＧＡＰＡ ＱＬＰＣＳＰＴＩＰＬ ＱＤＬＳＬＬＲＲＡＧ
ＶＴＷＱＨＱＰＤＳＧ ＰＰＡＡＡＰＧＨＰＬ ＡＰＧＰＨＰＡＡＰＳ ＳＷＧＰＲＰＲＲＹＴ ＶＬＳＶＧＰＧＧＬＲ ＳＧＲＬＰＬＱＰＲＶ
ＱＬＤＥＲＧＲＱＲＧ ＤＦＳＬＷＬＲＰＡＲ ＲＡＤＡＧＥＹＲＡＡ ＶＨＬＲＤＲＡＬＳＣ ＲＬＲＬＲＬＧＱＡＳ ＭＴＡＳＰＰＧＳＬＲ
ＡＳＤＷＶＩＬＮＣＳ ＦＳＲＰＤＲＰＡＳＶ ＨＷＦＲＮＲＧＱＧＲ ＶＰＶＲＥＳＰＨＨＨ ＬＡＥＳＦＬＦＬＰＱ ＶＳＰＭＤＳＧＰＷＧ
ＣＩＬＴＹＲＤＧＦＮ ＶＳＩＭＹＮＬＴＶＬ ＧＬＥＰＰＴＰＬＴＶ ＹＡＧＡＧＳＲＶＧＬ ＰＣＲＬＰＡＧＶＧＴ ＲＳＦＬＴＡＫＷＴＰ
ＰＧＧＧＰＤＬＬＶＴ ＧＤＮＧＤＦＴＬＲＬ ＥＤＶＳＱＡＱＡＧＴ ＹＴＣＨＩＨＬＱＥＱ ＱＬＮＡＴＶＴＬＡＩ ＩＴＶＴＰＫＳＦＧＳ
ＰＧＳＬＧＫＬＬＣＥ ＶＴＰＶＳＧＱＥＲＦ ＶＷＳＳＬＤＴＰＳＱ ＲＳＦＳＧＰＷＬＥＡ ＱＥＡＱＬＬＳＱＰＷ ＱＣＱＬＹＱＧＥＲＬ
ＬＧＡＡＶＹＦＴＥＬ ＳＳＰＧＡＱＲＳＧＲ ＡＰＧＡＬＰＡＧＨＬ ＬＬＦＬＩＬＧＶＬＳ ＬＬＬＬＶＴＧＡＦＧ ＦＨＬＷＲＲＱＷＲＰ
ＲＲＦＳＡＬＥＱＧＩ ＨＰＰＱＡＱＳＫＩＥ ＥＬＥＱＥＰＥＰＥＰ ＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰ ＥＰＥＱＬ
（配列番号３３）；Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ１８６２７も参照されたい。
「マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）」とは、腫瘍におけるＤＮＡミスマッチ修復欠損に関連したゲノム不安定性の形態をいう。Ｂｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８，５２５８－５２５７，１９９８を参照されたい。１つの実施形態において、ＭＳＩ解析は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）が推奨する５個のマイクロサテライトマーカーＢＡＴ２５（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号９８３４５０８）、ＢＡＴ２６（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号９８３４５０５）、Ｄ５Ｓ３４６（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号１８１１７１）、Ｄ２Ｓ１２３（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号１８７９５３）、Ｄ１７Ｓ２５０（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号１７７０３０）を用いて行うことができる。付加的なマーカー、例えば、ＢＡＴ４０、ＢＡＴ３４Ｃ４、ＴＧＦ－β－ＲＩＩおよびＡＣＴＣを用いることができる。ＭＳＩ解析のための市販のキットとしては、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＭＳＩマルチプレックスＰＣＲアッセイが挙げられる。
「高頻度マイクロサテライト不安定性」または「マイクロサテライト高不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのうちの２個以上が不安定性を示す場合、または全マーカーの≧３０～４０％が不安定性を実証する（すなわち挿入／欠失変異を持つ）場合をいう。
「低頻度マイクロサテライト不安定性」または「マイクロサテライト低不安定性（ＭＳＩ－Ｌ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのうちの１個が不安定性を示す場合、または全マーカーの＜３０～４０％が不安定性を呈する（すなわち挿入／欠失変異を持つ）場合をいう。
本明細書中で用いられる「非ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん」とは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）および低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｌ）の結腸直腸がんをいう。
「マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのいずれも不安定性を示さない（すなわち挿入／欠失変異を持たない）場合をいう。
「ミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検体におけるＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２およびＭＳＨ６）の正常な発現をいう。ＭＭＲ解析のための市販のキットとしては、Ｖｅｎｔａｎａ ＭＭＲ ＩＨＣアッセイが挙げられる。
「ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検体における１または複数のＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２およびＭＳＨ６）の低発現をいう。
本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団をいい、すなわちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異を除いて同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的に、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらはしばしば異なるエピトープに対して特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を指し示し、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本開示に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得て、または組換えＤＮＡ法により作製され得る（例として米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８およびＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． ２２２：５８１－５９７中に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５） Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１も参照されたい。
「ノンレスポンダー患者」は、本明細書中に記載される組み合わせ治療での処置への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈さなかったことを意味する。
「ＯＲＲ」または「客観的奏効率」とは、いくつかの実施形態においてＣＲ＋ＰＲをいい、ＯＲＲ（２４週）とは、２４週の抗がん処置後のコホート中の各患者においてｉｒＲＥＣＩＳＴを用いて測定したＣＲおよびＰＲをいう。
「患者」または「対象」とは、治療が望まれる、または臨床試験、疫学研究に参加しているもしくは対照として用いられる任意の単一の対象をいい、ヒト患者および哺乳動物患畜、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコなどが挙げられる。
「ＰＤ－１アンタゴニスト」とは、がん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ－１に結合することをブロックし、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ２が免疫細胞発現性のＰＤ－１に結合することをもブロックする任意の化学物質または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または同義語としては、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体が処置される本発明の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックし、好ましくはヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合をブロックする。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
本明細書中で用いられるとき、「ペンブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側の位置に３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことおよび重鎖ＣＤＲの外側に６個、５個、４個、３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いてペンブロリズマブ中のものと実質的に同一である重鎖配列および軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例として、その変異位置はＦＲ領域または定常領域の中にあり、重鎖Ｃ末端のリジン残基欠失があってもよい。言い換えれば、ペンブロリズマブおよびペンブロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの完全長軽鎖配列および重鎖配列においてそれぞれ３個または６個を超えない他の位置に保存的アミノ酸置換を持つため、互いに異なる。ペンブロリズマブバリアントは、次の性質：ＰＤ－１への結合アフィニティおよびＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の各々のＰＤ－１への結合をブロックする能力に関してペンブロリズマブと実質的に同じである。
本明細書中で用いられる「ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準」は、応答が測定される文脈に基づいて適切であるように、標的病変または非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）中に規定される定義を意味する。
「レスポンダー患者」は、本明細書中に記載される組み合わせ治療での処置への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈したことを意味する。
「持続性奏功」は、本明細書中に記載される治療薬または組み合わせ治療での処置の休止後の持続性治療効果を意味する。いくつかの実施形態において、持続性奏功は、その持続期間が処置の持続期間と少なくとも同じ、または処置の持続期間より少なくとも１．５、２．０、２．５もしくは３倍長い。
「組織切片」とは、組織試料の単一の部分または片、例として正常組織または腫瘍の試料から切り出した組織の薄切片をいう。
本明細書中で用いられるがんを「処置する」または「処置すること」は、本発明の治療薬を、がんなどを持つまたはがんと診断された対象に、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖速度の低減などを達成するために投与することを意味する。がんにおける肯定的な治療効果は、様々な方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖抑制に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせ治療への応答はＲＥＣＩＳＴ １．１基準またはｉｒＲＣ（二次元または一次元）を用いて評価され、本発明の組み合わせによって達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、処置中および処置後のがんが増殖しない期間を指し示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、同様に患者がＳＤを経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、処置中および処置後の患者が疾患のない状態にある期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未処置の個体または患者と比較した平均余命の延長をいう。いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせへの応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲまたはＯＳのいずれかである。がん患者を処置するために有効である本発明の組み合わせについての処置レジメンは、例えば患者の病態、年齢および体重、ならびに対象において抗がん応答を引き起こす治療の能力などの要因に応じて変わり得る。本発明の態様のうちのいずれかについての実施形態はあらゆる対象における肯定的な治療効果の達成に有効でないこともあるが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、ｃｈｉ２検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定ならびにＷｉｌｃｏｘｏｎ検定などにより決定される統計的に有意な数の対象においては、そのようになる。
用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各治療剤の用量および投与のタイミングを指すために交換可能に用いられる。
がんと診断されたまたはがんを持つ疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体の領域を含有しない組織の異常増殖物または塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）．
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｌｏａｄ）」とも呼ばれ、全身に分布した腫瘍物質の総量をいう。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄を包含する全身のがん細胞の総数または腫瘍（複数可）の全体サイズをいう。腫瘍量は、当該技術分野で知られている種々の方法により、例として、対象から摘出した際に腫瘍（複数可）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例として超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることなどによって、決定することができる。
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の全体サイズをいう。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている種々の方法により、例として、対象から摘出した際に腫瘍（複数可）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例として骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いることなどによって、決定され得る。
「一次元ｉｒＲＣ」とは、Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ－Ｈｕｒｄｅｒ Ａ，Ｇａｒｇａｎｏ Ｍ，Ｓｕｄａ Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ ＮＨ，Ｈｏｄｉ ＦＳ． Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１９（１４）：３９３６－３９４３中に記載されている一連の基準をいう。これらの基準は、各病変の最長直径（ｃｍ）を利用する。
本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。典型的に、これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９および重鎖中の１１３に及ぶ。
ＰＤ－１アンタゴニストおよび抗ＬＡＧ３抗体
本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なＰＤ－１アンタゴニストとしては、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性断片が挙げられる。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から選択される。抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨＯ細胞において、慣用的な細胞培養および回収／精製技術を用いて産生され得る。
ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５およびＵＳ２０１１／０２７１３５８中に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的な抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂとしては、以下が挙げられる：
ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ １６１－１６２（２０１３）中に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂ；ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ ６８－６９（２０１３）中に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ ｍＡｂ；ヒト化抗体である、ＷＯ２００８／１５６７１２中に記載されているｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ－５１４。
ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４ Ａ１およびＵＳ８３８３７９６中に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的な抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。
本発明の処置方法、薬剤および使用において有用な他のＰＤ－１アンタゴニストとしては、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例として、免疫グロブリン分子の定常領域、例えばＦｃ領域などと融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が挙げられる。
本発明の処置方法、薬剤および使用のいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ 配列番号１、２および３、ならびに（ｂ）重鎖ＣＤＲ 配列番号６、７および８を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
本発明の処置方法、薬剤および使用の他の好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号９またはそのバリアントを含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４またはそのバリアントを含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で１７個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換を持つ。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で５個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸置換を持つ。
本発明の処置方法、薬剤および使用の別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１０を含む重鎖および（ｂ）配列番号５を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
本発明の処置方法、薬剤および使用のなお別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１２を含む重鎖および（ｂ）配列番号１１を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
上の処置方法、薬剤および使用の全てにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合をも阻害する。上の処置方法、薬剤および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合をブロックするモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。１つの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であって、ここで重鎖および軽鎖はそれぞれ配列番号１０および配列番号５中のアミノ酸配列を含む。
下の表３は、本発明の処置方法、薬剤および使用における使用のための例示的な抗ＰＤ－１ ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供する。
表３．例示的なＰＤ－１抗体の配列
Figure 2022512866000004
Figure 2022512866000005
特許請求の範囲に記載の発明において用いられる抗ＬＡＧ３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。
１つの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体はＡｂ６である。
Ａｂ６：以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＳＬＤＹＥＧＤＳＤＭＮＷＹＬＱＫＰＧＱＰＰＱＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＳＴＥＤＰＲＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（配列番号２２）；および
以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン：
ＱＭＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＴＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＶＤＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥＲＶＴＩＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
（配列番号２３）；または
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＳＬＤＹＥＧＤＳＤＭＮＷＹＬＱＫＰＧＱＰＰＱＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＳＴＥＤＰＲＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
（配列番号２４（下線はＣＤＲ））；および
以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン：
ＱＭＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＴＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＶＤＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥＲＶＴＩＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
（配列番号２５（下線はＣＤＲ））；または
以下のＣＤＲを含む：
ＣＤＲ－Ｌ１：ＫＡＳＱＳＬＤＹＥＧＤＳＤＭＮ（配列番号２６）；
ＣＤＲ－Ｌ２：ＧＡＳＮＬＥＳ（配列番号２７）；
ＣＤＲ－Ｌ３：ＱＱＳＴＥＤＰＲＴ（配列番号２８）；
ＣＤＲ－Ｈ１：ＤＹＮＶＤ（配列番号２９）；
ＣＤＲ－Ｈ２：ＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥ（配列番号３０）；および
ＣＤＲ－Ｈ３：ＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨ（配列番号３１）
本発明の処置方法、薬剤および使用のいくつかの好ましい実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、（ａ）軽鎖ＣＤＲ 配列番号２６、２７および２８、ならびに（ｂ）重鎖ＣＤＲ 配列番号２９、３０および３１を含む。
本発明の処置方法、薬剤および使用の他の好ましい実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、（ａ）配列番号２５を含む重鎖可変領域またはそのバリアント、および（ｂ）配列番号２４を含む軽鎖可変領域またはそのバリアントを含む。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で１７個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換を持つ。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で５個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸置換を持つ。
本発明の処置方法、薬剤および使用の別の好ましい実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、（ａ）配列番号２３を含む重鎖、および（ｂ）配列番号２２を含む軽鎖を含む。本発明の処置方法、薬剤および使用の別の好ましい実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、（ａ）配列番号２５を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態において、抗ＰＤ－１もしくは抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性断片は、重鎖定常領域、例としてヒト定常領域、例えばγ１、γ２、γ３もしくはγ４ヒト重鎖定常領域またはそれらのバリアントなどを含む。別の実施形態において、抗ＰＤ－１もしくは抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性断片は、軽鎖定常領域、例としてヒト軽鎖定常領域、例えばラムダもしくはカッパヒト軽鎖領域またはそれらのバリアントなどを含む。限定されない例として、ヒト重鎖定常領域はγ４であることができ、ヒト軽鎖定常領域はカッパであることができる。代替的実施形態において、抗体のＦｃ領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を有するγ４である（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ，Ｊ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３８：１－８，２００１）。
いくつかの実施形態において、異なる定常ドメインが、本明細書中に提供されるＣＤＲに由来するヒト化ＶＬ領域およびＶＨ領域に付加され得る。例えば、本発明の抗体（または断片）の特定の用途がエフェクター機能の変化を求めるものである場合、ヒトＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインが用いられ得て、またはハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４が利用され得る。例えばヒトＩｇＧ４定常ドメインが用いられ得る。本発明は、ＩｇＧ４定常ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体または抗ＬＡＧ３抗体およびそれらの抗原結合性断片の使用を包含する。１つの実施形態において、ＩｇＧ４定常ドメインは、ＥＵシステムで２２８位に、ＫＡＢＡＴシステムで２４１位に相当する位置においてネイティブのヒトＩｇＧ４定常ドメイン（Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１８６１．１）と異なるものであることができ、ここで、適切な鎖内ジスルフィド結合形成を妨げる可能性のあるＣｙｓ１０６とＣｙｓ１０９（ＥＵシステムでＣｙｓ２２６位およびＣｙｓ２２９位に、ＫＡＢＡＴシステムでＣｙｓ２３９位およびＣｙｓ２４２位に相当する）の間の潜在的な鎖間ジスルフィド結合を防ぐため、ネイティブのＳｅｒ１０８はＰｒｏで置き換えられる。Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｍｏｌ．Ｉｍｕｎｏｌ． ３０：１０５を参照されたい。
方法、使用および薬剤
１つの態様において、本発明は、抗ＬＡＧ３抗体７～１２００ｍｇを静脈内注入を介して投与することを含む、患者においてがんを処置する方法であって、抗ＬＡＧ３抗体が（ａ）配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む、前記方法を提供する。別の態様において、本発明は、抗ＬＡＧ３抗体７～１２００ｍｇを静脈内注入を介して抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と共投与することを含む、患者においてがんを処置する方法であって、抗ＬＡＧ３抗体が（ａ）配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む、前記方法を提供する。１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２への結合をブロックする。１つの実施形態において、７～８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。別の実施形態において、１００～８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。別の実施形態において、２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。別の実施形態において、７００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。別の実施形態において、８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。別の実施形態において、２００～８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。別の実施形態において、２００～７００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。別の実施形態において、２００～７００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。さらなる実施形態において、２００～９００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。さらなる実施形態において、２００～１０００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体が投与される。
さらなる態様において、本発明は、静脈内注入を介して、個体に、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む組成物を投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法を提供する。別の態様において、本発明は、静脈内注入を介して、個体に、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む組成物を投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法を提供する。
１つの実施形態において、組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００～８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。１つの実施形態において、組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００～７００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。１つの実施形態において、組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１００～８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。１つの実施形態において、組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００～９００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。
１つの実施形態において、組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００～６００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。１つの実施形態において、組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００～１０００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。
別の実施形態において、本発明は、がんを処置するための、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて用いるための抗ＬＡＧ３抗体を含む薬剤であって、抗ＬＡＧ３抗体が７～１２００ｍｇで静脈内注入を介して投与される、前記薬剤を提供する。別の実施形態において、本発明は、がんを処置するための、抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体を含む薬剤を提供する。１つの実施形態において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。別の実施形態において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。別の実施形態において、薬剤は、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。
なおさらなる実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造における抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を提供する。１つの実施形態において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。別の態様において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含む。別の実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造における抗ＬＡＧ３抗体の使用であって、抗ＬＡＧ３抗体７～１２００ｍｇが静脈内注入を介して、静脈内注入を介した抗ＰＤ－１抗体２００ｍｇと共投与される、前記使用を提供する。なお別の実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造における抗ＬＡＧ３抗体の使用であって、抗ＬＡＧ３抗体２００ｍｇが静脈内注入を介して、静脈内注入を介した抗ＰＤ－１抗体２００ｍｇと共投与される、前記使用を提供する。なお別の実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造における抗ＬＡＧ３抗体の使用であって、抗ＬＡＧ３抗体８００ｍｇが静脈内注入を介して、静脈内注入を介した抗ＰＤ－１抗体２００ｍｇと共投与される、前記使用を提供する。いっそうさらなる実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造における抗ＬＡＧ３抗体の使用であって、抗ＬＡＧ３抗体７～１２００ｍｇが静脈内注入を介して、静脈内注入を介した抗ＰＤ－１抗体４００ｍｇと共投与される、前記使用を提供する。いっそうさらなる実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造における抗ＬＡＧ３抗体の使用であって、抗ＬＡＧ３抗体８００ｍｇが静脈内注入を介して、静脈内注入を介した抗ＰＤ－１抗体４００ｍｇと共投与される、前記使用を提供する。いっそうさらなる実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造における抗ＬＡＧ３抗体の使用であって、抗ＬＡＧ３抗体２００ｍｇが静脈内注入を介して、静脈内注入を介した抗ＰＤ－１抗体４００ｍｇと共投与される、前記使用を提供する。
前述の方法、薬剤および使用において、１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体は、合剤化される。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび３００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび４００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび５００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび６００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび７００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。さらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。さらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび９００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。いっそうさらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１０００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。いっそうさらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１１００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。いっそうさらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。
本発明はまた、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および３００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。１つの実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および４００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および５００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および６００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および７００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および９００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。いっそうさらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および１０００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。いっそうさらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および１１００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。いっそうさらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および１２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む。
前述の方法、薬剤および使用において、別の実施形態において、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＬＡＧ３抗体は、共投与される。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび３００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび４００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび５００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび６００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。さらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび７００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。さらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。さらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび９００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。さらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１０００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。いっそうさらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１１００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。いっそうさらなる実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが、３週ごとの１日目に静脈内注入で共投与される。
前述の方法、薬剤および使用において、１つの実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。１つの実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、３００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。１つの実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、４００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。別の実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、５００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。別の実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、６００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。別の実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、７００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。さらなる実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。さらなる実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、９００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。さらなる実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、１０００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。さらなる実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントが６週ごとの１日目に、１２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントが３週ごとの１日目に、静脈内注入で投与される。
前述の方法、薬剤および使用において、１つの実施形態において、がんは、結腸直腸がんである。処置は、結腸直腸がんの処置におけるｍＦＯＬＦＯＸ７（ロイコボリン（ホリナートカルシウム）、フルオロウラシル、オキサリプラチン）またはＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン（ホリナートカルシウム）、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩）の投与をさらに含み得る。１つの実施形態において、結腸直腸がんは、非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がんである。
１つの態様において、ｍＦＯＬＦＯＸ７は静脈内に投与され：オキサリプラチンは６５または８５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとに投与される（Ｑ２Ｗ）。１つの実施形態において、ロイコボリンは、２００ｍｇ／ｍ２のレボホリナートカルシウム投与で置き換えることができる。１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ｍＦＯＬＦＯＸ７は静脈内投与され：オキサリプラチンは６５または８５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは７００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ｍＦＯＬＦＯＸ７は静脈内投与され：オキサリプラチンは６５または８５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含む医薬組成物が各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ｍＦＯＬＦＯＸ７は静脈内投与され：オキサリプラチンは６５または８５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含む医薬組成物が各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ｍＦＯＬＦＯＸ７は静脈内投与され：オキサリプラチンは６５または８５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。
１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは４００ｍｇで６週ごとの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ｍＦＯＬＦＯＸ７は静脈内投与され：オキサリプラチンは６５または８５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは４００ｍｇで６週ごとの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは７００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ｍＦＯＬＦＯＸ７は静脈内投与され：オキサリプラチンは６５または８５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。
別の態様において、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとに投与される（Ｑ２Ｗ）。１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは７００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。別の実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは８００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含む医薬組成物が各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され： イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含む医薬組成物が各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。
１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは４００ｍｇで６週ごとの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは２００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは４００ｍｇで６週ごとの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは７００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。別の実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは４００ｍｇで６週ごとの１日目に静脈内投与され、Ａｂ６またはＡｂ６バリアントは８００ｍｇで各２１日サイクルの１日目に静脈内投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは静脈内投与され：イリノテカンは１５０または１８０ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリン（ホリナートカルシウム）は４００ｍｇ／ｍ２で、フルオロウラシル（５ ＦＵ）は２０００または２４００ｍｇ／ｍ２で、２週ごとの１日目または８日目に投与される。
本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとしては、限定されるものではないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、筋腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化器：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫） 結腸直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、コンドロミクソフィブローマ（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、卵胞顆粒膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状横紋筋肉腫（胚性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌腫）、***；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）；白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を包含するリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を包含する骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を包含する間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびにメラノーマ、皮膚（非メラノーマ）がん、中皮腫（細胞）、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫を包含する他の腫瘍が挙げられる。１つの実施形態において、前述の（ｆｏｒｇｏｉｎｇ）がんは、進行性、切除不能または転移性である。１つの実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療に不応性である。
１つの実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとしては、限定されるものではないが、肺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺がん、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、卵巣がん、脳がん、間葉起源のがん、肉腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および甲状腺未分化癌が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとしては、限定されるものではないが、頭頸部扁平上皮がん、胃がん、胃および／または胃－食道接合部の腺癌、腎細胞がん、輸卵管がん、子宮内膜がん、ならびに結腸直腸がんが挙げられる。１つの実施形態において、結腸直腸がん、胃がん、胃および／もしくは胃－食道接合部（ＧＥＪ）の腺癌、または子宮内膜がんは、非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）である。１つの実施形態において、がんは、胃がん、胃および／または胃－食道接合部の腺癌である。１つの実施形態において、がんは、腎細胞癌である。１つの実施形態において、頭頸部扁平上皮がんを有する患者は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１処置不応性である。１つの実施形態において、頭頸部扁平上皮がんを有する患者は、先行して抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない。１つの実施形態において、結腸直腸がんは、切除不能または転移性（ステージＩＶ）である。１つの実施形態において、がんは、非小細胞肺がんである。
別の実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとしては、血液悪性腫瘍、限定されるものではないが、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、形質転換ＤＬＢＣＬ、グレーゾーンリンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）（例えば、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫または小リンパ球性リンパ腫）が挙げられる。１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫を有する患者は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１処置不応性である。
さらなる実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとしては、腎細胞癌、腎盂、輸尿管、膀胱または尿道の尿路上皮癌、メラノーマ、胃腺癌、ＧＥＪ腺癌、非小細胞肺がんおよび膀胱がんよりなる群から選択されるがんが挙げられる。さらなる実施形態において、処置され得るがんは、腎細胞癌、胃腺癌、ＧＥＪ腺癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、輸卵管がん、子宮内膜がんおよび結腸直腸がんよりなる群から選択される。１つの実施形態において、結腸直腸がんは、非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）である。１つの実施形態において、前述の（ｆｏｒｇｏｉｎｇ）がんは、進行性、切除不能または転移性である。１つの実施形態において、非小細胞肺がんは、進行性またはステージＩＶである。別の実施形態において、メラノーマは、進行性またはステージＩＩＩである。１つの実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療に不応性である。
１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび６００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび７００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび１０００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる。
さらなる実施形態において、がんは非小細胞肺がんであり、患者は腫瘍活性化上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）または急速進行性線維肉腫Ｂアイソフォーム（Ｂ－Ｒａｆ）の変異を欠き、かつ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）の遺伝子再構成を欠く。さらなる実施形態において、がんは非小細胞肺がんであり、腫瘍は扁平上皮の組織像を持つ。
組み合わせ治療はまた、１または複数の付加的な治療剤を含み得る。付加的な治療剤は、例として、化学療法剤、生物療法剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞など、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα２、ＧＭ－ＣＳＦ）、および免疫刺激性サイトカイン、例えば限定されるものではないがＧＭ－ＣＳＦなどをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であり得る。付加的な治療剤の具体的な投薬量および投薬スケジュールはさらに変えることができ、最適用量、投薬スケジュールおよび投与経路は用いられている具体的な治療剤に基づいて決定される。
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスファミドなど；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなど；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を包含するエチレンイミン類およびメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを包含する）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成アナログを包含する）；クリプトフィシン類（とりわけクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを包含する）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロスウレア類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例としてカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例としてＡｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい；ダイネマイシンＡを包含するダイネマイシン；ビスホスホネート類、例えばクロドロネートなど；エスペラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色団および関連の色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを包含する）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド類、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン類など；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２－エチルヒドラジン；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例としてパクリタキセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。また、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（フェアストン）を包含する抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）－イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナストロゾールなど；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなど；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も挙げられる。
本発明の組み合わせ治療における各治療剤は、標準的な医薬実務に従って、単独で、または治療剤と１もしくは複数の薬学的に許容されるキャリア、担体、添加剤および希釈剤とを含む薬剤（本明細書中で医薬組成物ともいう）中で投与され得る。
本発明の組み合わせ治療における各治療剤は、同時に（すなわち同じ薬剤中で）、同時期に（すなわち任意の順番で一方を投与した直後に他方を投与する別々の薬剤中で）または任意の順番で逐次的に投与され得る。逐次投与は、組み合わせ治療における治療剤が異なる剤形である（１つの剤が錠剤またはカプセルで、別の剤が滅菌された液体である）とき、および／または異なる投薬スケジュールで投与されるとき、例として、化学療法剤が少なくとも１日１回投与され、生物療法剤がより低頻度で、例えば週に１回、２週に１回または３週に１回などで投与されるときに、とりわけ有用である。
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与の前に投与され、一方、他の実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与の後に投与される。別の実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同時期に投与される。
いくつかの実施形態において、組み合わせ治療における治療剤のうちの少なくとも１つは、剤が同じがんを処置するための単剤治療として用いられるときに典型的に使用されるものと同じ薬剤投与レジメン（用量、頻度、および処置の持続期間）を用いて投与される。他の実施形態において、患者が受ける、組み合わせ治療における治療剤のうちの少なくとも１つの総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例として用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、および／または処置の持続期間がより短い。
本発明の組み合わせ治療における各低分子治療剤は、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所および経皮といった投与経路で非経口的に投与することができる。本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための手術の前または後に用いられ得て、放射線治療の前、最中または後に用いられ得る。
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、先行して生物療法剤または化学療法剤で処置されていない、すなわち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組み合わせ治療は、生物療法剤または化学療法剤での先の治療の後に持続性奏功を達成することに失敗した、すなわち処置を経験した患者に投与される。
本発明の組み合わせ治療は、典型的には、触診によって、または当該技術分野で周知のイメージング技術、例えばＭＲＩ、超音波またはＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさの腫瘍を処置するために用いられる。
本発明の組み合わせ治療は、好ましくは、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のうちの一方または両方について検査で陽性となる、好ましくはＰＤ－Ｌ１発現について検査で陽性となるがんを持つヒト患者に投与される。いくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。典型的に、患者の医師は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＬＡＧ３抗体での処置の開始前に患者から摘出された腫瘍組織試料中のＰＤ－Ｌ１発現を決定するための診断検査をオーダーするが、医師が処置開始後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後などに腫瘍組織切片に対する初回またはその後の診断検査をオーダーする可能性があることも想像される。１つの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコアは≧２である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコアは≧３である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコアは≧４である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合スコアは≧１％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合スコアは≧１０％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合スコアは≧２０％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合スコアは≧３０％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合スコアは≧５０％である。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧１％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコアは≧２であるか、またはＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合スコアは≧１％である。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは１から２０％の間である。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧２％である。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧５％である。いっそうさらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧１０％である。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧１５％である。いっそうさらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧２０％である。別の実施形態において、患者は非小細胞肺がんを持ち、ＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合スコアは≧５０％である。
加えて、本発明の組み合わせ治療は、ＬＡＧ３発現について検査で陽性となるがんを持つヒト患者に投与することができる。いくつかの好ましい実施形態において、ＬＡＧ３発現は、診断用抗ヒトＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。典型的に、患者の医師は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＬＡＧ３抗体での処置の開始前に患者から摘出された腫瘍組織試料中のＬＡＧ３発現を決定するための診断検査をオーダーするが、医師が処置開始後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後などに初回またはその後の診断検査をオーダーする可能性があることも想像される。１つの実施形態において、患者のＣＰＳ様ＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧１％である。１つの実施形態において、患者のＣＰＳ様ＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧２％である。１つの実施形態において、患者のＣＰＳ様ＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧５％である。１つの実施形態において、患者のＣＰＳ様ＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧１０％である。１つの実施形態において、患者のＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧１％である。１つの実施形態において、患者のＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧２％である。１つの実施形態において、患者のＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧５％である。１つの実施形態において、患者のＬＡＧ３ ％陽性細胞は≧１０％である。
本発明の１つの好ましい実施形態において、組み合わせ治療における抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗおよび１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗよりなる群から選択される用量で静脈内投与される。
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせ治療における抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントであり、液体薬剤で、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗおよびこれらの用量のいずれかの一律用量等価物、すなわち、例えば２００ｍｇ Ｑ３Ｗなどよりなる群から選択される用量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１０ｍＭ ヒスチジンバッファー ｐＨ ５．５中の２５ｍｇ／ｍｌ ペンブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体薬剤として提供される。他の実施形態において、ペンブロリズマブは、約１２５から約２００ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブまたはその抗原結合性断片；約１０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１０ｍＭ Ｌ－メチオニンまたは薬学的に許容されるその塩；約７％（ｗ／ｖ）スクロース；および約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体薬剤として提供される。
本発明のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、４週または６週ごとに１回で１２週間以上、患者に投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、６週ごとに１回で１６週間以上、１８週間以上、２０週間以上、２４週間以上、２８週間以上、３０週間以上、３２週間以上、３６週間以上、４０週間以上、４２週間以上、４４週間以上、４８週間以上、５２週間以上、５４週間以上、５６週間以上、６０週間以上、６４週間以上、６６週間以上、６８週間以上、７２週間以上、７６週間以上、７８週間以上、８０週間以上、８４週間以上、８８週間以上または９０週間以上、患者に投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、６週ごとに４００ｍｇで投与される。
いくつかの実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブは、ＩＶ注入によって投与される。１つの実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブは、ＩＶ注入によって、２５から４０分の間、または約３０分の時間をかけて投与される。
いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２４週間、例として、８回の３週サイクルの組み合わせ治療で処置される。いくつかの実施形態において、組み合わせ治療での処置は、患者がＰＤまたはＣＲのエビデンスを呈するまで続けられる。
本開示の薬学的に許容される添加剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝剤、浸透圧調節剤および保存剤が挙げられる（例として、Ｐｒａｍａｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ，４５：６５－７７，２０１３を参照されたい）。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、溶媒、増量剤、緩衝剤および浸透圧調節剤のうちの１または複数として機能する添加剤を含み得る（例として、生理食塩水中の塩化ナトリウムは水性媒体および浸透圧調節剤の両方として働き得る）。本開示の医薬組成物は、非経口投与に適している。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、溶媒として水性媒体を含む。好適な媒体としては、例えば滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水およびリンガー液が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は等張である。
医薬組成物は、増量剤を含み得る。増量剤は、医薬組成物が投与前に凍結乾燥されるときにとりわけ有用である。いくつかの実施形態において、増量剤は、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥中のおよび／または保存中の活性剤の安定化および分解防止の助けとなる保護剤である。好適な増量剤は、糖類（単糖、二糖および多糖）、例えばスクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビタール、グルコースおよびラフィノースなどである。
医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、加工中、保存中、任意選択で再構成中の活性剤の分解を阻害するようにｐＨをコントロールする。好適なバッファーとしては、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩または硫酸塩を含む塩が挙げられる。他の好適なバッファーとしては、例えば、アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、ヒスチジンおよびリジンなどが挙げられる。緩衝剤は、さらに塩酸または水酸化ナトリウムを含み得る。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、組成物のｐＨを４から９の範囲内で維持する。いくつかの実施形態において、ｐＨは、４、５、６、７または８（下限）より高い。いくつかの実施形態において、ｐＨは、９、８、７、６または５（上限）より低い。すなわち、ｐＨは、約４から９の範囲内であって、その下限は上限より低い。
医薬組成物は、浸透圧調節剤を含み得る。好適な浸透圧調節剤としては、例えばグルコース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリンおよびマンニトールが挙げられる。
医薬組成物は、保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、例えば抗酸化剤および抗菌剤が挙げられる。一方、好ましい実施形態において、医薬組成物は滅菌条件下で調製されて使い切りの容器中にあり、それゆえに保存剤を含むことを必要としない。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストとして抗ＰＤ－１抗体を含む薬剤は、液体製剤として提供され得て、または使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再構成することによって調製され得る。ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使用に適したペンブロリズマブを含む液体および凍結乾燥薬剤の調合剤を記載している。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブを含む薬剤は、４ｍｌの溶液中に約１００ｍｇのペンブロリズマブを含有するガラスバイアルで提供される。１ｍＬの溶液は各々２５ｍｇのペンブロリズマブを含有し、Ｌ－ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）および注射用水ＵＳＰ中で製剤化される。溶液は、ＩＶ注入のために希釈を必要とする。
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体を含む薬剤は、液体製剤として提供され得て、または使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再構成することによって調製され得る。１つの実施形態において、液体製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ３抗体；約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０；ｐＨが約５．８～６．０の約１０ｍＭのＬ－ヒスチジンバッファー；約７０ｍＭのそのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；および任意選択で約１０ｍＭのＬ－メチオニンを含む。
本明細書中に記載される薬剤は、第一の容器および第二の容器および添付文書を含むキットとして提供され得る。第一の容器はＰＤ－１アンタゴニストを含む薬剤を少なくとも１用量含有し、第二の容器は抗ＬＡＧ３抗体を含む７～１２００ｍｇの薬剤を含有し、添付文書またはラベルは薬剤を用いて患者のがんを処置するための説明を含む。第一の容器および第二の容器は、同じもしくは異なる形状（例としてバイアル、シリンジおよびボトル）であり得て、および／または同じもしくは異なる材料（例としてプラスチックまたはガラス）であり得る。キットはさらに、薬剤の投与に有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジなどを含み得る。キットのいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体であり、説明は、その薬剤はＩＨＣアッセイによるＰＤ－Ｌ１発現についての検査で陽性となるがんを持つ患者の処置における使用が意図されると述べている。
他の態様において、薬剤は、抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性断片と抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性断片との、総濃度１０～１０００ｍＭのアルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、およびｐＨが約５～８のバッファー、および任意選択で３～１００ｍＭのメチオニンを含む合剤である。１つの実施形態において、合剤は、約１０から１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ３抗体；約１０から１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；約３０から１２０ｍｇ／ｍＬのスクロースまたはトレハロース；約０．０５から２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０；ｐＨが約５．０～６．５である約３から３０ｍＭのＬ－ヒスチジンバッファー；約４０から１５０ｍＭのＬ－アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩；および任意選択で約５から７０ｍＭのＬ－メチオニンを含む。ＷＯ２０１８／２０４３７４は、本発明における使用に適したＡｂ６、またはペンブロリズマブと合剤化されたＡｂ６を含む液体および凍結乾燥薬剤の調合剤を記載している。
本発明のこれらのおよび他の態様は、下に列挙される例示的な具体的実施形態も含めて、本明細書中に含有される教示から明らかである。
本発明の例示的な具体的実施形態
１． 患者におけるがんの処置における使用のための抗ＬＡＧ３抗体であって、（ａ）配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含み、７～１２００ｍｇで静脈内注入を介して投与される、前記抗ＬＡＧ３抗体。
２． 患者が、１００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、実施形態１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３． 患者が、２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、実施形態１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
４． 患者が、７００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、実施形態１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５． 患者が、８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、実施形態１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６． 患者が、抗ＬＡＧ３抗体を３週ごとの１日目に投与される、実施形態１から５の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
７． 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１から６のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
８． 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態１から６のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
９． 抗ＬＡＧ３抗体が、Ａｂ６バリアントである、実施形態１から６のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１０． 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合性断片と共投与される、実施形態１から９のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１１． 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合性断片と合剤化される、実施形態１から９の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１２． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、実施形態１０または１１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１３． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がまた、ヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、実施形態１２の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１４． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１５． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１６． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含む、実施形態１３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１７． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、実施形態１３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１８． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブバリアントである、実施形態１３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
１９． 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、実施形態１０の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２０． 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである、実施形態１０の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２１． 抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、実施形態１４～１８のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２２． 抗ＰＤ－１抗体が、４００ｍｇで６週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、実施形態１４～１８のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２３． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であって、ここで重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで重鎖は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１０または１１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２４． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１０または１１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２５． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含み；ならびに抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態１０または１１の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２６． 抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、実施形態２３～２５のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２７． 抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで６週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、実施形態２３～２５のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２８． 抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が７００または８００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、実施形態２３～２５のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
２９． 抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで６週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が７００または８００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、実施形態２３～２５のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３０． ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体と合剤化される、実施形態２３～２５のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３１． ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体と合剤化される、実施形態２３～２５のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３２． がんが、頭頸部扁平上皮がん、胃がん、胃および／または胃－食道接合部の腺癌、腎細胞がん、輸卵管がん、子宮内膜がん、ならびに非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がんよりなる群から選択される、実施形態１から３１のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３３． がんが、腎細胞癌、腎盂、輸尿管、膀胱または尿道の尿路上皮癌、メラノーマ、胃がん、非小細胞肺がんおよび膀胱がんよりなる群から選択される、実施形態１から３１のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３４． がんが、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、実施形態１から３１のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３５． 個体が、先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていない、または先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けた際に進行性であると確認されている、実施形態１から３４のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３６． 個体の腫瘍細胞が、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である、実施形態１から３５のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３７． 個体のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコアが≧２％である、実施形態１から３６のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３８． 個体のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが≧１％である、実施形態１から３７のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
３９． 個体のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが≧１０％である、実施形態１から３７のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
４０． ＰＤ－Ｌ１発現が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される、実施形態３７～３９のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
４１． ２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
４２． ２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
４３． 患者における胃がんの処置のための抗ＰＤ－１抗体との組み合わせにおける使用のための抗ＬＡＧ３抗体であって、患者の腫瘍組織切片が、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である、前記抗ＬＡＧ３抗体。
４４． 胃がんが、胃および／または胃－食道接合部の腺癌である、実施形態４３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
４５． 患者における頭頸部扁平上皮癌の処置のための抗ＰＤ－１抗体との組み合わせにおける使用のための抗ＬＡＧ３抗体であって、患者の腫瘍組織切片が、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である、前記抗ＬＡＧ３抗体。
４６． 患者における非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がんの処置のための抗ＰＤ－１抗体との組み合わせにおける使用のための抗ＬＡＧ３抗体であって、患者の腫瘍組織切片がＰＤ－Ｌ１発現陽性であり、％ ＬＡＧ３陽性細胞またはＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞が≧１％である、前記抗ＬＡＧ３抗体。
４７． 患者が、先行して抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療を受けていない、実施形態４３～４６の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
４８． 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア（ＣＰＳ）が、≧１％である、実施形態４３～４７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
４９． 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが、≧５％である、実施形態４３～４７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５０． 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが、≧１０％である、実施形態４３～４７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５１． 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが、≧２０％である、実施形態４３～４７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５２． 患者の腫瘍組織切片の、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）が≧１％である、または単核炎症密度スコア（ＭＩＤＳ）が≧２％である、実施形態４３～４７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５３． ＰＤ－Ｌ１発現が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される、実施形態４３～５２の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５４． 腫瘍組織切片の％ ＬＡＧ３陽性細胞が≧１％である、実施形態４３～５３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５５． 腫瘍組織切片のＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞が≧１％である、実施形態４３～５３の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５６． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、実施形態４３～５５の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５７． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がまた、ヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、実施形態５６の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５８． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態５７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
５９． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態５７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６０． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含む、実施形態５７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６１． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、実施形態５７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６２． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブバリアントである、実施形態５７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６３． 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、実施形態５７の使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６４． 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態４３～６３のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６５． 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態４３～６３のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６６． 抗ＬＡＧ３抗体が、Ａｂ６バリアントである、実施形態４３～６３のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６７． 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片と共投与される、実施形態４３～６６のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
６８． 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片と合剤化される、実施形態４３～６６のいずれか１つの使用のための抗ＬＡＧ３抗体。
一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１－４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）およびバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を包含するタンパク質精製方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾および融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載されている（例としてＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１） Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１） ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９） Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用の特性評価のための標準的技術は、利用可能である（例としてＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は、調製することができる（例としてＳｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．） （２０００） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．） （２００１） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６５：６２０５；Ｈｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９８） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：１０２９；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． ２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。
ヒト化への代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４：３０９－３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９；Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ（２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １７：３９７－３９９）。
抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫することができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から分離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを生産することができる（例としてＭｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６３：５１５７－５１６４を参照されたい）。
抗体は、例として低分子量の薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療薬、診断薬、キットまたは他の目的のために有用であり、例として色素、放射性同位体、酵素、または金属、例として金コロイドと結合した抗体を包含する（例としてＬｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：３８９１－３８９８；Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２：２８０４－２８１１；Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８：８８３－８８９を参照されたい）。
蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法は、利用可能である（例としてＯｗｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ （２００１） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３） Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例として診断用試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを包含する核酸、ポリペプチドならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬は、利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
免疫系の組織学の標準的方法は、記載されている（例としてＭｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．） （１９８６） Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
例として抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは、利用可能である（例としてＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標） Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：４６８３－４６９０を参照されたい）。
実施例１：進行性固形腫瘍における抗ＬＡＧ３抗体の臨床試験
これは、組織学的または細胞学的に進行性固形腫瘍と確定診断された対象における、抗ＬＡＧ３抗体であるＡｂ６の単剤治療（パートＡ、アーム１）およびペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６（パートＡ、アーム２）の多施設共同の非盲検用量漸増試験であって、その後に、単剤治療としてのおよびペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６の有効性判定を伴う、ペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６のランダム化および非ランダム化両方の用量確認（パートＢ）を行う試験である。
試験のパートＡの際、対象は、非ランダム割り当てによって２つの処置アームのうちの１つに割り付けられた。
アーム１：単剤治療としてＡｂ６漸増用量７、２１、７０、２１０または７００ｍｇを３週ごと（Ｑ３Ｗ）、静脈内注入（ＩＶ）による。
アーム２：ペンブロリズマブ（２００ｍｇ Ｑ３Ｗ） ＩＶと組み合わせて、Ａｂ６漸増用量７、２１、７０、２１０または７００ｍｇを３週ごと（Ｑ３Ｗ） ＩＶ。
パートＢは、ペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６の用量確認であった。加えて、拡大コホートは、単剤治療としてのおよびペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６の抗腫瘍有効性を評価する。パートＢは、５つの処置アームからなる。
表４ 治験処置
Figure 2022512866000006
Figure 2022512866000007
Figure 2022512866000008
この治験は、予め指定した用量制限毒性（ＤＬＴ）の基準に基づく適応的デザインを用いた。用量漸増（パートＡ、アーム１およびアーム２）については、３＋３用量漸増デザインを利用した。用量確認（パートＢ）については、パートＡ、アーム２からの予備的なフェーズ２推奨用量（ＲＰＴＤ）の推定を精密化するために毒性発現確率区間（ＴＰＩ）デザインを利用する。加えて、パートＢは、ペンブロリズマブと組み合わせた２用量のＡｂ６の安全性および抗腫瘍有効性を比較する。
パートＡ、アーム１（Ａｂ６単剤治療）においては、予備的な最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）を特定するために３＋３デザインで試験を開始した。パートＡの両アームにおける３＋３用量漸増の際、１つの用量レベルに３名の対象の初期コホートを組み入れた。最初の２１日サイクルの間に３名の対象のいずれもＤＬＴを経験しなかった場合、次の用量への漸増が行われた。３名の対象のうちの１名がＤＬＴを経験した場合、別の３名の対象をこの用量レベルに組み入れた。６名の対象のなかで１名のＤＬＴが観察された場合、用量漸増を継続した。ある用量レベルで３名の対象のうち１名よりも多く、または６名の対象のうち１名より多くＤＬＴを生じた場合、用量漸増を中止し、前の用量レベルで試験を進めた。
パートＡ、アーム２（ペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６）における処置は、パートＢのための予備的なＲＰＴＤを特定するために３＋３デザインで開始した。Ａｂ６の開始用量は、パートＡ、アーム１において試験されている用量よりも少なくとも１用量レベル下であった。２００ｍｇの固定用量のペンブロリズマブをパートＡ、アーム２において用いた。
ペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６の用量は、単剤治療の用量よりも少なくとも１用量レベル少なく、パートＡ、アーム１のＭＴＤまたはＭＡＤを超えないものであった。しかし、パートＡ、アーム１についてＭＴＤまたはＭＡＤが確立された後は、その用量までパートＡ、アーム２におけるＡｂ６の用量の漸増を続けた。アーム２の最後の２つの用量レベルへの組み入れのため、２番目に高い用量レベルにおける全３名（または全６名）の対象は、最も高い用量レベルへの組み入れを開始する前に、１サイクルの処置およびＤＬＴ判定を完了した。
パートＢにおいては、ＰＤ－１処置ナイーブの頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、非ＭＳＩ－ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がん（ＣＲＣ）、ＰＤ－１処置不成功のＨＮＳＣＣ、およびＰＤ－１／ＰＤＬ－１処置ナイーブの胃がんにおいて用量確認および予備的な抗腫瘍有効性を評価する。パートＢはまた、先行して≦１ラインの治療を受けたマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のＰＤ－１処置ナイーブＣＲＣを有する対象における、ペンブロリズマブおよびｍＦＯＬＦＯＸ７（最大２０名の対象）またはＦＯＬＦＩＲＩ（最大２０名の対象）と組み合わせて投与された（予備的ＲＰ２Ｄでの）Ａｂ６の安全性および抗腫瘍有効性を評価する。
コホートＡは、先行してＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがなく、利用可能な全ての標準治療に対して進行した非ＭＳＩ－ＨまたはｐＭＭＲ ＣＲＣを有する対象を組み入れた。Ａｂ６の抗腫瘍有効性は、単剤治療として（アーム１）、ペンブロリズマブと組み合わせて（アーム２Ａおよび２Ｃ）、および合剤として（Ａｂ６Ａ、アーム５）、試験された。単剤治療のＡｂ６（アーム１）は、８００ｍｇの用量で最大２０名の対象に投与された。アーム２において、最大１００名の対象が２００ｍｇのＡｂ６＋ペンブロリズマブの組み合わせで処置され（アーム２Ａ）、約４０名の対象が８００ｍｇのＡｂ６＋ペンブロリズマブの組み合わせで処置される（アーム２Ｃ）。コホートＡにおいて、４０名の対象が、Ａｂ６Ａ、８００ｍｇのＡｂ６およびペンブロリズマブの合剤化製品の安全性、ＰＫおよび予備的有効性を評価するために組み入れられる（アーム５）。
コホートＢは、先行してＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがなく、先行する≦１ラインの治療に対して進行した非ＭＳＩ－ＨまたはｐＭＭＲ ＣＲＣを有する対象を組み入れた。コホートＢは、ペンブロリズマブおよびｍＦＯＬＦＯＸ７（最大２０名の対象、アーム３）またはＦＯＬＦＩＲＩ（最大２０名の対象、アーム４）と組み合わせて投与されたＡｂ６（８００ｍｇ）の抗腫瘍有効性を試験した。
コホートＣは、先行してＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがなく、先行する≧１ラインの化学療法後に進行したＨＮＳＣＣを有する対象を組み入れた。対象は、ペンブロリズマブと組み合わせた２００ｍｇのＡｂ６を受け（アーム２Ａ）、抗腫瘍有効性を判定した。
コホートＤは、先行する抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療の後に進行したＨＮＳＣＣを有する対象を組み入れた。対象は、ペンブロリズマブと組み合わせた２００ｍｇのＡｂ６を受け（アーム２Ａ）、抗腫瘍有効性を判定した。
コホートＥは、先行してＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがなく、先行する≧１ラインの化学療法に対して進行した胃腺癌を有する対象を組み入れた。コホートＥは、固定用量のペンブロリズマブと組み合わせた２用量のＡｂ６（２００ｍｇ［アーム２Ａ］および７００ｍｇ［アーム２Ｂ］）のランダム化比較を使用した。加えて、コホートＥのアーム２において抗腫瘍活性が観察された場合（用量にかかわらず、４０名の対象のうち≧８名が客観的奏効の場合）、胃がんを有する対象が追加で２０名組み入れられ、Ａｂ６（８００ｍｇ）単剤治療を受ける（アーム１）。
対象選択基準
１． パートＡ － 臨床効果をもたらし得る治療が利用可能でない、組織学的または細胞学的に確認された転移性固形腫瘍を持つ。
パートＢ － 次の組織学的または細胞学的に確認された腫瘍タイプのうちの１つを持つ：
ａ． コホートＡ － アーム１、アーム２Ａ、アーム２Ｃおよびアーム５についてのＣＲＣ：結腸または直腸を起源とするＣＲＣであって、局所進行性の切除不能または転移性（すなわち、ステージＩＶ）であり、かつフルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンを包含する全ての利用可能な標準治療を受けていて、これらに対して進行したが、先行して抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていないもの。
ｂ． コホートＢ － アーム３およびアーム４についてのＣＲＣ：結腸または直腸を起源とするＣＲＣであって、局所進行性の切除不能または転移性（すなわち、ステージＩＶ）であり、かつ≦１ラインの全身治療で処置されたことがあるが、先行して抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていないもの。ＥＧＦＲ標的治療を受ける適格性のある対象は、試験に適格であるために先にこの処置を受けていなければならない。
ｃ． コホートＣおよびコホートＤ － 局所治療によって不治とみなされるＨＮＳＣＣ。対象は、白金含有全身治療を受けた後に進行していた。局所進行性疾患に対する集学的治療の一部として与えられた全身治療は認められる。適格性のある原発腫瘍位置は、中咽頭、口腔、下咽頭および喉頭である。対象は、上咽頭（あらゆる組織型のもの）を原発腫瘍位置に持ってはならない。ＰＤ－１未処置のＨＮＳＣＣコホート（コホートＣ）に組み入れられる対象は、先行して抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていてはならない。
ＰＤ－１処置不成功のＨＮＳＣＣコホート（コホートＤ）に組み入れられる対象は、以下に規定されるように、単剤治療としてのまたは他の承認されたチェックポイント阻害剤もしくはそれらの表示に従った他の治療と組み合わされたＦＤＡ承認の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）に対して不応性でなければならない（対象は次の基準の全てを満たさなければならない）：
ｉ． 少なくとも２回の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ投薬を受けている。
ｉｉ． 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ後、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って規定される病勢進行を持つ。ＰＤの最初のエビデンスは、急速な臨床的進行がない場合、ＰＤが最初に文書に記録された日から４週以上後の２回目の評価によって確認されることである。
ｉｉｉ． 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの最終投薬の２４週以内にＰＤが文書に記録されている。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂで再処置された患者および抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂで維持されている患者は、（抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂでの）最終処置日の２４週以内にＰＤが文書に記録されているかぎり、治験への参加が認められる。
ｄ． コホートＥ － 胃および／または胃－食道接合部（ＧＥＪ）の腺癌であって、手術不能とみなされ、かつ先行して少なくとも１回の化学療法レジメンまたはＨＥＲ２／ｎｅｕを標的とした承認治療（ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性の場合）を受けていて、これらに対して進行したもの。いずれの場合も、対象は、先行して抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていてはならない。ｉｒＲＥＣＩＳＴ １．１基準によって測定可能な疾患を持つ。
試験のパートＡにおいて、単剤治療としておよびペンブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせて与えられたＡｂ６は、試験された全ての用量にわたって良好に耐容され、管理可能な安全性プロファイルを有していた。用量漸増はＤＬＴを何ら認めずに７００ｍｇの最大用量まで進められた。
試験のパートＡにおいて処置された、Ａｂ６単剤治療で処置された１８名の対象および組み合わせ治療で処置された１５名の対象を包含する対象に関して、有効性データが利用可能である。パートＡにおいて、対象は、予め選択された７ｍｇから７００ｍｇの間の５つのＡｂ６用量のうちの１つを単独で、または２００ｍｇの固定用量のペンブロリズマブと組み合わせて受けた。全ての用量の単剤治療アーム１で処置された対象において、ＯＲＲは５．５％であり、子宮内膜がん（マイクロサテライト安定性）を有する１名の対象は部分奏功を経験した。この対象は、２１０ｍｇのＡｂ６用量を受けた。アーム１において、病勢安定は、平滑筋肉腫を有する患者および虫垂がんを有する患者においても観察された。
全てのＡｂ６用量の組み合わせアーム２で処置された対象において、客観的奏効率（ＯＲＲ）は２６％であり、１５名の対象のうち４名が部分奏功を経験し、そのうち３名はフォローアップのＣＴスキャンを使用して、Ｘ線画像で確認された。レスポンダーは、２１ｍｇ（図１）および７０ｍｇ Ａｂ６の用量で２名の対象が結腸直腸がん（マイクロサテライト良好）と、７ｍｇ Ａｂ６で１名の対象が腎細胞がん（図２）と、７０ｍｇ Ａｂ６で１名の対象が輸卵管がん（ＢＲＣＡ陰性）と診断された。パートＡにおいて組み合わせアームで処置された６名の結腸直腸がん対象のうち、ＯＲＲは３３％であった。ＧＥ接合部の腺癌を有する患者は、７０ｍｇのＡｂ６をペンブロリズマブと組み合わせて受け、ベースラインと比較して標的病変サイズの２８％低減を経験した。乳頭部がん（ａｍｕｐｌｌａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）を有する別の患者は、病勢安定を経験した。
パートＢの対象における奏効率は、いくつかのコホートで有望な活性を実証している。パートＢの非ＭＳＩ－Ｈ／ｐＭＭＲ ＣＲＣコホートにおいて、３９名の対象のうち４名が客観的奏効を経験した（ＯＲＲおよびＤＣＲはそれぞれ１０．２％および２５．６％）。比較して、ペンブロリズマブ単剤治療の活性は、非ＭＳＩ－Ｈ／ｐＭＭＲ ＣＲＣにおいては乏しいか存在せず（Ｏ’Ｎｅｉｌ ＢＨ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１７；１２（１２）、３Ｌ ＣＲＣにおいて承認薬剤であるレゴラフェニブおよびＴＡＳ－１０２は、２ヶ月のＯＳベネフィットおよび約１～２％のＯＲＲを持つ。胃のコホートにおいて、４６名の対象のうち６名が客観的奏効を経験した（ＯＲＲおよびＤＣＲはそれぞれ１３％および３９％）。３件の奏功は７００ｍｇ Ａｂ６用量で、３件の奏功は２００ｍｇ Ａｂ６用量であった。これは、ペンブロリズマブ単剤治療で処置されたサードラインの胃の対象における１１．２％のＯＲＲとの比較である（Ｆｕｃｈｓ， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３５，ｎｏ．１５＿ｓｕｐｐｌ（Ｍａｙ ２０ ２０１７）４００３－４００３）。ＰＤ－１ナイーブのＨＮＳＣＣコホートにおいて、２３名の対象のうち６名が客観的奏効を経験した（ＯＲＲおよびＤＣＲはそれぞれ２６．１％および６９．５％）。Ｋｅｙｎｏｔｅ－０５５のペンブロリズマブ単剤治療からの結果は、少なくとも２ラインの先行する治療に対して進行したＰＤ－１ナイーブＨＮＳＣＣ患者において、１８％の客観的奏効率を実証した（Ｂａｕｍｉ Ｊ． ｅｔ．ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３４ ｎｏ．１５ ｓｕｐｐｌ＿（Ｍａｙ ２０ ２０１６） ６０１１－６０１１）。
頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を有する５９名の対象は、上のフェーズＩ試験のパートＢにおいて、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ Ａｂ６と２００ｍｇ Ｑ３Ｗペンブロリズマブとの組み合わせで処置された：ＰＤ－１処置ナイーブＨＮＳＣＣを有する３９名の対象およびＰＤ－１処置不成功ＨＮＳＣＣを有する２０名の対象。ＰＤ－１処置ナイーブＨＮＳＣＣを有する対象におけるＯＲＲ（確認あり）は１２．８％（３９名のうち５名、９５％ ＣＩ：４．３、２７．４）、ＤＣＲは５３．８％（３９名のうち２１名、９５％ ＣＩ：３７．２、６９．９）であった。ＰＤ－１処置ナイーブＨＮＳＣＣを有する対象におけるＯＲＲ（確認なし）は２３．１％（３９名のうち９名、９５％ ＣＩ：１１．１、３９．３）、ＤＣＲは５６．４％（３９名のうち２２名、９５％ ＣＩ：３９．６、７２．２）であった。ＰＤ－１処置不成功ＨＮＳＣＣを有する対象におけるＯＲＲ（確認あり）は０％（２０名のうち０名）、ＤＣＲは２０．０％（２０名のうち４名、９５％ ＣＩ：５．７、４３．７）であった。ＰＤ－１処置不成功ＨＮＳＣＣを有する対象におけるＯＲＲ（確認なし）は５％（２０名のうち１名、９５％ ＣＩ：０．１、２４．９）、ＤＣＲは２５％（２０名のうち５名、９５％ ＣＩ：８．７、４９．１）であった。
胃がんを有する７８名の対象は、パートＢにおいて、Ａｂ６と２００ｍｇ Ｑ３Ｗペンブロリズマブとの組み合わせで処置された：２００ｍｇのＡｂ６用量レベルで３９名、７００ｍｇのＡｂ６用量レベルで３９名。２００ｍｇの用量レベルでのＯＲＲ（確認あり）は７．７％（３９名のうち３名、９５％ ＣＩ：１．６、２０．９）、ＤＣＲは２３．１％（３９名のうち９名、９５％ ＣＩ：１１．１、３９．３）であった。２００ｍｇの用量レベルでのＯＲＲ（確認なし）は７．７％（３９名のうち３名、９５％ ＣＩ：１．６、２０．９）、ＤＣＲは２５．６％（３９名のうち１０名、９５％ ＣＩ：１３．０、４２．１）であった。７００ｍｇの用量レベルでのＯＲＲ（確認あり）は１０．３％（３９名のうち４名、９５％ ＣＩ：２．９、２４．２）、ＤＣＲは３３．３％（３９名のうち１３名、９５％ ＣＩ：１９．１、５０．２）であった。７００ｍｇの用量レベルでのＯＲＲ（確認なし）は１５．４％（３９名のうち６名、９５％ ＣＩ：５．９、３０．５）、ＤＣＲは３５．９％（３９名のうち１４名、９５％ ＣＩ：２１．２、５２．８）であった。
実施例２：Ａｂ６の薬物動態（ＰＫ）試験
Ａｂ６（単独およびペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６）のパートＡの間、７ｍｇから７００ｍｇの用量で処置された対象からのＰＫデータは、血清のＡｂ６曝露量が用量依存的に増加したことを示した（図５）。ＰＫ解析のため、Ａｂ６投与の１、２、８、１５および２１日目に患者から血液試料を採取した。Ａｂ６曝露量のＰＫプロファイルは、標的受容体を介したＡｂ６のクリアランスが２１０ｍｇおよび７００ｍｇの用量で飽和していることを示唆している（図６）。
可溶物（ｓＬＡＧ３）は、免疫細胞上に発現する膜結合型ＬＡＧ３の切断産物である。ＬＡＧ３の切断は、最適なＴ細胞機能に必要とされる（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｄｒａｋｅ，ＬＡＧ－３ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｄｒａｎｏｆｆ Ｇ．（ｅｄｓ） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１０）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ３４４． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）。ｓＬＡＧは、健康な患者の血清中で検出可能であり、がんおよび慢性炎症性疾患を有する患者の血清中でより多く検出可能である。ｓＬＡＧ３は、前臨床モデルにおいて、Ａｂ６投与の後に用量依存的に血清中で増加することが観察された。Ａｂ６は、ｓＬＡＧ３と膜ＬＡＧ３の両方に結合する。ｓＬＡＧ３の飽和度が高い場合、膜ＬＡＧ３の飽和度も高いと予想される。それゆえ、ｓＬＡＧ３は、ターゲットエンゲージメントの薬力学的マーカーとして選ばれた。
Ａｂ６（単独およびペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６）のパートＡの間、７ｍｇから７００ｍｇの用量で処置された対象からのターゲットエンゲージメント薬力学的マーカーｓＬＡＧ３のデータもまた、血清中の総可溶性ＬＡＧ－３の用量依存的な増加を示し、２１０ｍｇおよび７００ｍｇの用量で概ね飽和に近づいていた（図６）。
カニクイザルのＰＫパラメーターに基づいて予測された抗体の半減期と比較すると、Ａｂ６は、意外なことに、カニクイザルから予測されたクリアランス（予測ＣＬヒト＝０．１６８Ｌ／日）よりも約３倍速いクリアランスのため、または典型的なモノクローナル抗体と比較して予期されたクリアランスよりも速いクリアランスのため、半減期が短い（Ｒｙｍａｎ，Ｊ．Ｔ．， ＆ Ｍｅｉｂｏｈｍ，Ｂ．（２０１７）． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． ＣＰＴ：ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ ＆ ｓｙｓｔｅｍｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６（９），５７６－５８８）。上のフェーズＩ試験の曝露量の予備的なＰＫ解析は、Ａｂ６の標的受容体を介したクリアランス（膜ＬＡＧ－３のターゲットエンゲージメントを反映したもの）は、試験対象において観察されたＰＫ（幾何ＣＶ＞１００％）Ｃトラフの変動性を考慮すると、≧７００ｍｇの用量で飽和を維持した可能性が高かったことを示唆している（図１０、１１および１５）。
上のフェーズＩ試験のパートＡおよびパートＢの間に処置された対象からのターゲットエンゲージメント薬力学的マーカーのデータは、血清中の総ｓＬＡＧ－３の用量依存的な増加（ｓＬＡＧ－３のターゲットエンゲージメントを反映したもの）を実証している（図１２）。臨床的なＡｂ６の７００ｍｇ用量では、［ｓＬＡＧ３］は投与間隔の全体を通じてプラトーであり、これは、低用量と比較してＡｂ６の効果が投与間隔の全体を通じて持続することを示唆している。
さらには、２００ｍｇでの患者の１３％において、Ａｂ６ ＰＫ曝露量（２１日目のＣトラフ）は定量限界未満（Ｂｅｌｏｗ ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ、ＢＬＱ）であり、７００ｍｇでの患者の０％において、ＰＫ曝露量（２１日目のＣトラフ）はＢＬＱである（表６を参照されたい）。ＢＬＱは、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌ． ２０１９ Ｊｕｌ １５；１７１：２０４－２１１に従って設定された。ＰＫの高い変動性とＡｂ６の速いクリアランスが相まって、より低い２００ｍｇレベルでＢＬＱに達する患者をもたらしている。一般的に、７００ｍｇ用量のＣトラフは、２００ｍｇ用量よりも高かった（図１５を参照されたい）。
表５ ２１日目におけるＡｂ６血清Ｃトラフおよび変動性
Figure 2022512866000009
表６ ２１日目におけるＡｂ６血清ＣトラフのパーセントＢＬＱ
Figure 2022512866000010
パートＢの胃がんにおける用量比較コホート（コホートＥ）からの予備的な有効性データはまた、７００ｍｇ Ａｂ６（最高試験用量）でより良好な有効性となる傾向を示唆している。コホートＥにおけるランダム化用量比較の中間解析（Ａｂ６ ２００ｍｇ対７００ｍｇ＋ペンブロリズマブの２００ｍｇ固定用量）が実施された。解析時点で、アームごとに３９名の胃がん対象（合計７８名）がＡｂ６で処置されていた。フォローアップ時間の平均値は９８日であった。統計的に有意ではないが、これらのデータは、２００ｍｇおよび７００ｍｇのＡｂ６についてそれぞれＯＲＲが５．３％（９５％ ＣＩ：０．６、１７．７）に対して８．３％（９５％ ＣＩ：１．８、２２．５）、標的病変サイズの平均変化が２９．９ｃｍ（９５％ ＣＩ：１０．２、４９．７）に対して６．４ｃｍ（９５％ ＣＩ：９．３、２２．１）といった、より高用量で疾患制御の改善傾向を実証した。加えて、胃がんにおけるランダム化用量比較コホートにおいて、７００ｍｇ用量と比較して２００ｍｇ用量で安全性に有意な差は認められなかった。
予備的な集団ＰＫ解析に基づくと、８００ｍｇでのＡｂ６血清曝露量の予測中央値は、７００ｍｇより高い。しかし、７００ｍｇおよび８００ｍｇ用量でのＡｂ６血清濃度分布は類似しており、これら２つの用量での曝露量の間で実質的な重なりをもたらすと予想される（図１３および１４）。Ａｂ６薬物濃度に基づいて７００ｍｇと８００ｍｇの用量間での曝露量の重なりが予測されることから、７００ｍｇおよび８００ｍｇ用量について類似した安全性プロファイルが予期される。
実施例３：ＰＤ－Ｌ１およびＬＡＧ３の発現レベルの測定
パートＢの非ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん、胃およびＨＮＳＣＣの患者からの検体を、処置前に解析した。解析のための検体は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織切片である。ＰＤ－Ｌ１発現についてのＩＨＣ染色は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイのためにバリデーションされているＤａｋｏ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎｋ ４８プラットフォーム（Ｄａｋｏ ＡＳ４８０）および自動化染色プロトコールを用いて、ＵＳ２０１７／０２８５０３７（参照によりその全体が組み込まれる）に従って実施した。ＬＡＧ－３ ＩＨＣＡｓｓａｙ（ＬＳＢｉｏ、クローン１７Ｂ４）は、０．０５ｕｇ／ｍｌのＬＳＢｉｏからのクローン１７Ｂ４を用いて開発され、製造業者のプロトコールに従ってＤａｋｏ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎｋ ４８プラットフォーム上でバリデーションされた。ホルマリン固定、パラフィン包埋された４ミクロンの切片をアッセイのために用いた。抗原回復は、Ｄａｋｏ ＰＴリンク上でＥｎｖｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ Ｔａｒｇｅｔ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｈｉｇｈ ｐＨ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｋ８００２２１－２）を使用して実施した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ＋，Ｈｉｇｈ ｐＨ（Ｌｉｎｋ）（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｋ８００２２１－２）を検出システムに適用した。染色したスライドをヘマトキシリン（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｋ８００８）で対比染色し、カバースリップをした。
パートＢのＣＲＣコホート全体について、ＰＤ－Ｌ１発現およびＬＡＧ３発現の両方のＩＨＣデータを収集した。図３は、ＣＰＳスコアリングシステムを用いたこのセットにおいてＣＲＣ腫瘍の５４％がＰＤ－Ｌ１陽性であることを示す。ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍（ＣＰＳ＞＝１％）のうち、４６名中４名がレスポンダーである（９％）。３名のレスポンダーはＣＰＳ＝１％で、１名のレスポンダーはＣＰＳが７％であった。ＰＤ－Ｌ１－腫瘍（ＣＰＳ＜１％）のうち、３５名中１名がレスポンダーであった（３％）。少なくとも２のＭＩＤＳスコアリングシステムを用いると、ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍のうち、１４名中４名がレスポンダーである（２８％）。ＭＩＤＳスコアが２未満のＰＤ－Ｌ１－腫瘍のうち、１１名中０名がレスポンダーである（０％）。ＴＰＳ単独、ＭＩＤＳ単独またはＴＰＳ＋ＭＩＤＳの判定方法を用いたＰＤＬ１ ＩＨＣの予備的解析は、ＭＩＤＳ単独およびＴＰＳ＋ＭＩＤＳの方法でのみ、レスポンダー集団の濃縮が見られることを指し示した。少なくとも２のＭＩＤＳスコアリングシステムを用いると、ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍のうち、１４名中４名がレスポンダーである（２８％）。ＭＩＤＳスコアが２未満のＰＤ－Ｌ１－腫瘍のうち、１１名中０名がレスポンダーである（０％）。ＭＩＤＳスコアリングシステムを少なくとも２とした場合、ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍のうち、１４例中４例がレスポンダーであった（２８％）。ＭＩＤＳスコアが２未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍のうち、１１人中０人がレスポンダーである（０％）。このことは、炎症細胞におけるＰＤＬ－１発現が、抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体処置への応答の予測において重要な要素であることを示唆している。
図４は、ＣＲＣ腫瘍におけるＬＡＧ３ ＩＨＣの結果を示す。ＬＡＧ３ ＩＨＣは、ＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞を用いてスコアリングした。このセットにおけるＣＲＣ腫瘍の２０％がＬＡＧ３陽性である。表７中に示すように、ＬＡＧ３陽性ＣＲＣ腫瘍の７５％はＰＤ－Ｌ１陽性である一方、ＰＤ－Ｌ１陽性ＣＲＣ腫瘍の２９％はＬＡＧ３陽性である。言い換えれば、ほとんどのＬＡＧ３発現ＣＲＣ腫瘍はＰＤ－Ｌ１も発現しているが、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍は少数のみがＬＡＧ３も発現している。
表７：ＣＲＣ腫瘍についてのＰＤ－Ｌ１発現およびＬＡＧ３発現のスコア
Figure 2022512866000011
７００ｍｇのＡｂ６および２００ｍｇのペンブロリズマブを投与された胃がん拡大コホートについて、ＰＤ－Ｌ１およびＬＡＧ３のＩＨＣデータを収集した。図１６は、ＣＰＳスコアリングシステムを用いたこのセットにおいて胃腫瘍の６５％がＰＤ－Ｌ１陽性であることを示す。ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍（ＣＰＳ＞＝１％）のうち、２２名中７名がレスポンダーである（３２％）。ＰＤ－Ｌ１－腫瘍（ＣＰＳ＜１％）のうち、レスポンダーはいなかった。ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＣＰＳは、ＡＵＲＯＣ（９５％ ＣＩ）が０．９０（０．７５、１）である。受信者動作特性下面積（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ、ＡＵＲＯＣ）は、二値分類タスクにおける予測因子の優秀さについての一般的な要約統計量である。ＲＯＣ曲線は、様々な閾値設定での偽陽性率（ＦＰＲ）に対する真陽性率（ＴＰＲ）をプロットすることによって作成される。ＲＯＣは確率曲線であり、ＡＵＣは分離可能性の度合いまたは尺度を表す。優れたモデルは、ＡＵＣが１に近い。
図１７は、ＣＰＳ様スコアリングシステムを用いたこのセットにおいて胃腫瘍の４２％がＬＡＧ３陽性であることを示す。ＬＡＧ３＋腫瘍（ＣＰＳ様≧１％）のうち、１４名中６名がレスポンダーである（４３％）。ＬＡＧ３－腫瘍（ＣＰＳ様＜１％）のうち、１９名中１名がレスポンダーであった（５％）。ＬＡＧ３ ＩＨＣは、ＡＵＲＯＣ（９５％ ＣＩ）が０．７９（０．６２、０．９６）である。９３％のＬＡＧ３陽性腫瘍がＰＤ－Ｌ１陽性であり、６５％のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍がＬＡＧ３陽性である（表８を参照されたい）。言い換えれば、ほとんど全てのＬＡＧ３陽性腫瘍がＰＤ－Ｌ１も発現している一方、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍の２／３だけがＬＡＧ３も発現している。
表８：胃腫瘍についてのＰＤ－Ｌ１発現およびＬＡＧ３発現のスコア
Figure 2022512866000012
表９は、この胃コホートにおけるレスポンダーの中でのＰＤ－Ｌ１およびＬＡＧ３ ＩＨＣスコアの分布を示す。７名のレスポンダーのうち６名が高レベルのＰＤ－Ｌ１を発現しており、患者選択のためのより高いカットオフ（ＣＰＳ≧１０％）を示唆している。同様に、ＬＡＧ３ ＩＨＣについても、データは、ＣＰＳ≧１％のカットオフが奏効率の強化を与えることを示唆している。
表９：胃腫瘍における全てのレスポンダーについてのＰＤ－Ｌ１発現およびＬＡＧ３発現のスコア
Figure 2022512866000013
表１０は、胃コホートにおける異なるＣＰＳカットポイントでのＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣアッセイの臨床的有用性プロファイルを示しており、ここでＰＰＶは陽性予測値（選択されたＣＰＳカットポイントに従って「陽性」と呼ばれる、レスポンダーである患者サンプルのパーセンテージ）であり、ＮＰＶは陰性予測値（選択されたＣＰＳカットポイントに従って「陽性」と呼ばれる、非レスポンダーである患者サンプルのパーセンテージ）である。感度は、選択されたＣＰＳカットポイントに従って陽性であるレスポンダーの％と、特異度は、選択されたＣＰＳカットポイントに従って陰性である非レスポンダーの％として定義される。ＣＰＳカットポイントが増加すると、有病率は減少するが、ＰＰＶは増加してＮＰＶは減少する。感度はＣＰＳ≧１％である全てのカットポイントで維持され、特異度は増加する。表１０の臨床的有用性プロファイルもまた、ＣＰＳ≧１０％のカットオフをサポートしている。
Figure 2022512866000014
２００ｍｇのＡｂ６および２００ｍｇのペンブロリズマブを投与されたＰＤ－１ナイーブＨＮＳＣＣ患者において、ＰＤ－Ｌ１およびＬＡＧ３のＩＨＣデータを収集した。図１８は、探索的ＴＰＳ＋ＭＩＤＳスコアリングシステムを用いたこのセットにおいてＨＮＳＣＣ腫瘍の８６％がＰＤ－Ｌ１陽性であることを示す。このスコアリングシステムにおいて、ＴＰＳスコアが＞１、またはＭＩＤＳスコアが＞２である場合、腫瘍は陽性とみなされる。ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍のうち、３０名中６名がレスポンダーである（２０％）。ＰＤ－Ｌ１－腫瘍のうち、５名中２名がレスポンダーであった（４０％）（表１１）。
図１９は、上のＨＮＳＣＣ患者において腫瘍の４９％（％ ＬＡＧ３陽性細胞スコアリングシステムを使用）がＬＡＧ３陽性であることを示す。ＬＡＧ３＋腫瘍のうち、１７名中５名がレスポンダーである（２９％）。ＬＡＧ３－腫瘍のうち、１４名中４名がレスポンダーである（２２％）。ＬＡＧ３陽性腫瘍の１００％はＰＤ－Ｌ１陽性であり、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍の５９％はＬＡＧ３陽性である（表１１を参照されたい）。言い換えれば、全てのＬＡＧ３陽性腫瘍はＰＤ－Ｌ１も発現している一方、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍の２／３だけがＬＡＧ３も発現している。
表１１：ＰＤ－１ナイーブＨＮＳＣＣ腫瘍についてのＰＤ－Ｌ１発現およびＬＡＧ３発現のスコア
Figure 2022512866000015
実施例４：進行性ＮＳＣＬＣにおける抗ＬＡＧ３抗体の臨床試験
これは、進行性疾患に対する全身治療を先行して受けておらず、規定されたがん遺伝子変異に基づくファーストライン（１Ｌ）治療としてＦＤＡ承認の標的治療（例えば、エルロチニブ、クリゾチニブなど）が適応されない（非扁平上皮ＮＳＣＬＣのみ）進行性ＮＳＣＬＣを有する試験参加者における、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶ注入とＡｂ６ ２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶ注入との組み合わせについての、群逐次の適応的ランダム化、多施設共同非盲検試験である。
参加者は、次の基準の全てに当てはまる場合のみ、試験に含めることに適格である：
１． 組織学的または細胞学的にステージＩＶ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ［ＡＪＣＣ］ ｖ．８）のＮＳＣＬＣと確定診断されており、試験参加者は、進行性疾患に対する全身治療を先行して受けていてはならない。
２． 上皮増殖因子受容体－（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ－（ＡＬＫ）、ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）または急速進行性線維肉腫Ｂアイソフォーム（Ｂ－Ｒａｆ）指向性治療が一次治療として適応されないことが確認されている（腫瘍活性化ＥＧＦＲまたはＢ－Ｒａｆ変異の不存在、およびＡＬＫまたはＲＯＳ１遺伝子再構成の不存在の文書への記録）。参加者の腫瘍が主に扁平上皮組織像を持つことがわかっている場合、ＥＧＦＲの変異ならびにＡＬＫおよびＲＯＳ１の転座についての分子検査は、現在の診断ガイドラインの一部ではないため、必要とされない。
３． 現地の試験責任医師／放射線科医によって評価される、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った測定可能疾患を持つこと。先行して放射線照射された領域に存在する病変は、かかる病変における進行が実証されている場合、測定可能とみなされる。
実施例５：血液がんにおける抗ＬＡＧ３抗体の臨床試験
これは、ＰＤ－１／Ｌ１ナイーブの再燃性または不応性（Ｒ／Ｒ）古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）（コホート１）、ＰＤ－１／Ｌ１不応性Ｒ／Ｒ ｃＨＬ（コホート２）、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（コホート３）、およびＲ／Ｒ低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）を有する参加者における、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶ注入と抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６ 用量１００、２００または７００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶ注入との組み合わせについての、非ランダム化多施設共同非盲検試験であり、Ｒ／Ｒ－ｉＮＨＬ群の少なくとも１０名の参加者は濾胞性リンパ腫を患っている。
患者選択基準
参加者は、次の基準の全てに当てはまる場合のみ、試験に含めることに適格である：
１． 診断品質の断面解剖学的イメージング（ＣＴまたはＭＲＩ）を使用して２次元で正確に測定することができる少なくとも１つの病変と定義される、測定可能な疾患を持たなければならない。最小の測定値は、長径で＞１５ｍｍ、または短軸で＞１０ｍｍでなければならない。
２． スクリーニング時に、保存生検または新たに取得した生検（３ヶ月以内）からバイオマーカー分析のためのコア生検または切除腫瘍生検を提供することができる。
ＰＤ－１／Ｌ１ナイーブＲ／Ｒ ｃＨＬ（コホート１）
１． 組織学的に確認された古典的ホジキンリンパ腫を持たなければならない。
２． 再燃性（直近の治療後の病勢進行と定義される）または不応性（直近の治療に対するＣＲまたはＰＲ達成の不成功と定義される）のｃＨＬを持ち、次の選択基準のうちの少なくとも１つを満たす：
ａ． 自己ＳＣＴ後に奏効達成が不成功であった、または進行した。参加者は、自己ＳＣＴ後のブレンツキシマブ ベドチンでの処置後に再燃した、またはブレンツキシマブ ベドチンへの応答が不成功であった者でなければならない。
ｂ． サルベージ化学療法に対してＣＲまたはＰＲを達成することができず、自己ＳＣＴを受けなかった。参加者は、ブレンツキシマブ ベドチンでの処置後に再燃した、またはブレンツキシマブ ベドチンへの応答が不成功であった者でなければならない。
ｃ． ブレンツキシマブ ベドチンに不適格である参加者、毒性のためブレンチツキシマブ ベドチン（ｂｒｅｎｔｉｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）を中止した参加者、またはブレンツキシマブが承認されていない、もしくは入手できない地域に居住している参加者は、試験に適格である。
３． 先行して抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていない。
ＰＤ－１／Ｌ１不応性Ｒ／Ｒ ｃＨＬ（コホート２）
１． 組織学的に確認された古典的ホジキンリンパ腫を持たなければならない。
２． 再燃性（直近の治療後の病勢進行と定義される）または不応性（直近の治療に対するＣＲまたはＰＲ達成の不成功と定義される）のｃＨＬを持ち、次の選択基準のうちの１つを満たす：
ａ． 自己ＳＣＴ後に奏効達成が不成功であった、または進行した。参加者は、自己ＳＣＴ後のブレンツキシマブ ベドチンでの処置後に再燃した、またはブレンツキシマブ ベドチンへの応答が不成功であった者でなければならない。
ｂ． サルベージ化学療法に対してＣＲまたはＰＲを達成することができず、自己ＳＣＴを受けなかった。参加者は、ブレンツキシマブ ベドチンでの処置後に再燃した、またはブレンツキシマブ ベドチンへの応答が不成功であった者でなければならない。
ｃ． ブレンツキシマブ ベドチンに不適格である参加者、毒性のためブレンチツキシマブ ベドチン（ｂｒｅｎｔｉｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）を中止した参加者、またはブレンツキシマブが承認されていない、もしくは入手できない地域に居住している参加者は、試験に適格である。
３． 単剤治療として、または他のチェックポイント阻害剤もしくは他の治療と組み合わせて投与された抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂでの処置に対して進行した。ＰＤ－１処置の進行は、次の基準の全てを満たすことによって定義される：
ａ． ホジキンリンパ腫において承認されている抗ＰＤ－１ ｍＡｂの投薬を少なくとも２回受けており、この剤は承認された用量およびスケジュールで投与された。
ｂ． ＰＤ－１／Ｌ１後、リンパ腫疾患応答基準（Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ）により定義される病勢進行が実証された（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００７；２５：５７９－５８６．）。
ｃ． 抗ＰＤ－１／Ｌ１ ｍＡｂの最終投薬から１２週以内に病勢進行が文書に記録された。
４． 治験前のイメージングを受けている。
Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（コホート３）
１． 組織学的にＤＬＢＣＬと確定診断されている。形質転換ＤＬＢＣＬ、グレーゾーンリンパ腫、ダブルヒットリンパ腫および原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）は認められる。
２． 自己ＳＣＴ後の進行を含めて少なくとも２ラインの先行治療の後に進行していなければならず、ＳＣＴを拒否していなければならず、または自己ＳＣＴの候補でない（施設基準に従う）。標準処置に不適格である参加者、またはその処置の中止を正当化して同じ剤での再処置を不可能にする許容できない毒性のため、病勢進行前に標準治療から離脱した参加者も適格である。
Ｒ／Ｒ－ｉＮＨＬ（コホート４）
１． ＦＬ、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫または小リンパ球性リンパ腫と定義される低悪性度（低グレード）Ｂ細胞リンパ腫と組織学的に確定診断されている。リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を伴わない）、およびＴ細胞リンパ腫は適格ではない。少なくとも１０名の参加者はＦＬを持たなければならない。
２． 参加者は、自己ＳＣＴを含めてもよい少なくとも２ラインの先行治療の後に進行していなければならない。標準処置に不適格である参加者、または病勢進行前に、その処置の中止を正当化して同じ剤での再処置を不可能にする許容できない毒性のため、標準治療から離脱した参加者も適格である。
安全性導入フェーズ
ａ． 安全性導入フェーズ中に少なくとも１４名の参加者が組み入れられる（少なくとも３名／コホート）。参加者は、Ａｂ６（２００ｍｇの開始用量）と組み合わせたペンブロリズマブ（２００ｍｇの固定用量）をＱ３Ｗで受ける。
ｂ． 改変毒性発現確率区間（ｍＴＰＩ）デザイン［Ｊｉ，Ｙ． ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．－Ｊ． ２０１３］を用いて、ペンブロリズマブとのＡｂ６の組み合わせのフェーズ２推奨用量（ＲＰ２Ｄ）が確立される。参加者からのデータは、第１サイクルから開始してその後も継続してＤＬＴの発生についてモニターされる。集計データは、６ヶ月間隔で評価される。各用量レベルで入手可能な安全性、ＰＫ、薬力学のデータを組み合わせて、Ａｂ６の低用量および／または高用量が調査される。
ｃ． ｍＴＰＩデザインによって必要とされる場合、Ａｂ６の用量は１００ｍｇに下げられ、この用量レベルで最大１４名の追加の参加者が判定される。用量決定のためのデータの全体によって、他のより低い用量のＡｂ６が調査され得る。
ｄ． これらの安全性導入フェーズ参加者の有効性／ＰＫおよび安全性データの全体に基づいて、７００ｍｇまでのより高いＡｂ６用量（複数可）が調査され得る。有効性を評価するために必要な場合、追加の参加者が組み入れられ得る。
ｅ． １４名の参加者が選択された用量（任意選択の用量を包含し得る）のいずれかで処置された後、安全性導入フェーズは終了する。プール－隣接バイオレータアルゴリズム（ｐｏｏｌ ａｄｊａｃｅｎｔ－ｖｉｏｌａｔｏｒｓ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）［Ｊｉ， Ｙ． ａｎｄ Ｗａｎｇ， Ｓ．－Ｊ． ２０１３］を用いて、ＤＬＴ率と用量レベルとの間に単調性があるとの仮定の下で各アームにおける用量間のＤＬＴ率を推定する。推定ＤＬＴ率が３０％に最も近い用量が、予備的ＲＰ２Ｄとして扱われる。
ｆ． 安全性導入フェーズにおいて予備的ＲＰＴＤ用量で処置された参加者について、有効性および安全性のデータは対応する有効性拡大フェーズのそれと統合される。確定用量以外の用量で処置された参加者について、それらのデータは対応する有効性拡大フェーズコホートと統合されない。
有効性拡大フェーズ
ａ． 有効性拡大フェーズは全体で約１２０名の参加者を組み入れ、４つのコホートの各々の中に約３０名の参加者を有する（これらのサンプルサイズは安全性導入フェーズにおける参加者を包含する）。有効性拡大フェーズにおいて、Ｒ／Ｒ－ｉＮＨＬコホート（コホート４）における少なくとも１０名の参加者はＦＬを持たなければならない。
ｂ． 有効性拡大フェーズにおいて、１２名の参加者が組み入れられ（特定のコホートにおいて安全性導入フェーズからの参加者をカウント）、最後の参加者が最初の応答評価を完了した後、あるいはそうでなければ試験介入を中止した後、安全性に関する中間解析および無益性に関する有効性中間解析が各コホートについて行われる。
ｃ． ＲＰ２Ｄが確立された後、有効性拡大フェーズにおけるコホート１および２が最初の組み入れにオープンになる（上の安全性導入フェーズを参照されたい）。最初の１２名の参加者がそれぞれのコホートに組み入れられた後、そのコホートにおいて有効性評価が実施される。この評価の間、コホート１および２への組み入れは継続される。≧５０％のＯＲＲ（１２名の参加者のうち≧６名；コホート１有効性目標）がコホート１において達成された場合、または≧８．３％のＯＲＲ（１２名の参加者のうち≧１名；コホート２有効性目標）がコホート２について達成された場合、それぞれのコホートへの組み入れは参加者約３０名まで拡大される。コホート１または２のいずれかが有効性目標を達成した場合、コホート３および４が組み入れにオープンになる。
ｄ． 最初の１２名の参加者がコホート３または４のいずれかに組み入れられた後、そのそれぞれのコホートにおいて有効性解析が実施される。この評価の間、組み入れは継続される。いずれかのコホートが≧１６．７％のＯＲＲ（１２名の参加者のうち≧２名）を達成した場合、そのコホートへの組み入れは参加者約３０名まで拡大される。
実施例６ モデリングおよびシミュレーションを用いた判定に基づく、複数の腫瘍タイプにわたったペンブロリズマブの６週ごとの（Ｑ６Ｗ）投薬スケジュール
ペンブロリズマブは、現在、複数のがん適応症において使用が承認されている抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤であり、２００ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗのいずれかの用量で投与されたときの安全性および有効性が実証されている。代替的な延長投薬レジメンは、患者および処方者の両方に利便性および柔軟性のベネフィットを与える。有効性および安全性の両方についてのペンブロリズマブの薬物動態（ＰＫ）および曝露（濃度）－応答（Ｅ－Ｒ）の関係の確固たる特性評価によって、モデルに基づくアプローチを用いてペンブロリズマブの代替的投薬レジメンをサポートすることが可能になる。
ペンブロリズマブのＱ６Ｗスケジュールの用量は、曝露量を、ＰＫの定常状態が達成された後の承認されたＱ３Ｗ（２００ｍｇおよび２ｍｇ／ｋｇ）レジメンと合わせることで選択され；レジメン間の有効性および安全性は、Ｅ－Ｒの知識に基づいてブリッジされた。ＰＫ曝露量は、全ての対象において定常状態を確実にするため、複数の腫瘍タイプにわたってＰＫを適切に説明したペンブロリズマブの確立された集団ＰＫモデル（時間依存的な消失を伴うもの）を用いて、投薬２４週までシミュレートされた。有効性は、定常状態での曝露計量値であるＡＵＣｓｓまたは時間平均濃度（Ｃａｖｇ，ｓｓ）およびトラフ濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）を用いてブリッジされ、レジメン間で比較された。Ｑ６Ｗスケジュールでのペンブロリズマブの安全性プロファイルは、予測される定常状態でのピーク濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ）が臨床的に投与され良好に耐容される最大用量の１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのピーク濃度を下回ることを確実にすることによってブリッジされた。
４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投与後のペンブロリズマブのＰＫは、承認された２００ｍｇ Ｑ３Ｗおよび２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの投薬レジメンでのＰＫと類似したプロファイルになると予測される（図８を参照されたい）。レジメン間で比較した曝露計量値を表１２にまとめる。ペンブロリズマブの４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投薬レジメンは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗで達成されたものと比較して類似した予測曝露量（Ｃａｖｇ，ｓｓまたはＡＵＣｓｓ、幾何平均（ＧＭ）が約１％高い）に基づいて選択された（図７を参照されたい）。２００ｍｇ Ｑ３Ｗおよび２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗのものと比較してＣｍｉｎ，ｓｓが低くなると予測された対象は１％未満であった（図８）。４００ｍｇ Ｑ６Ｗについて予測されるＣｍａｘ，ｓｓは、複数の腫瘍タイプわたって許容される安全性を持つことが示されている１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで達成されたものよりも十分に下回っている（ＧＭが約６５％低い）（図７を参照されたい）。類似した曝露プロファイル、および確立された臨床試験用量のペンブロリズマブに関する一律のＥ－Ｒ関係を考慮すると、４００ｍｇ Ｑ６Ｗで達成される臨床結果は、腫瘍タイプ横断的に２００ｍｇ Ｑ３Ｗでの臨床結果と類似したものになると予想される。
本明細書中で用いられたモデリングおよびシミュレーションのアプローチに基づくと、ペンブロリズマブの４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投薬レジメンは、承認された２００ｍｇ Ｑ３Ｗおよび２ｍｇ／ｋｇの投薬レジメンと類似したＰＫ曝露量をもたらすと予想される。ＰＫシミュレーションは、ペンブロリズマブ曝露量の点で、４００ｍｇ Ｑ６Ｗでの投与間隔にわたる平均濃度（Ｃａｖｇ）（または曲線下面積［ＡＵＣ］）は承認された２００ｍｇ Ｑ３Ｗ用量でのものと類似しており、それゆえに投薬レジメン間で有効性をブリッジすることを実証している。４００ｍｇ Ｑ６Ｗでのトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）は、大部分（＞９９％）の患者において、概して２ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ Ｑ３Ｗで達成された濃度の範囲内であった。４００ｍｇ Ｑ６Ｗでのピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、最も高い臨床試験用量の１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＣｍａｘを十分に下回っており、４００ｍｇ Ｑ６Ｗの安全性プロファイルが確立されたペンブロリズマブの安全性プロファイルと同程度であることをサポートしている。ペンブロリズマブの曝露量－応答（Ｅ－Ｒ）は適応症横断的に一律であることが実証され、メラノーマおよびＮＳＣＬＣにおけるＯＳの予測は、類似した曝露量を考慮すると、４００ｍｇ Ｑ６Ｗでの有効性が２００ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗでの有効性と同様であると予想されることを実証しており；それゆえに、４００ｍｇ Ｑ６Ｗは適応症横断的に有効であると予想される。
表１２．シミュレーションに基づいた４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投薬レジメンについてのペンブロリズマブのＰＫ曝露計量値の概要
Figure 2022512866000016
実施例７：進行性メラノーマを有する参加者における４００ｍｇのペンブロリズマブＱ６Ｗ静脈内注入の安全性および耐容性を判定するためのペンブロリズマブのフェーズ１ランダム化臨床試験
この試験は、６週ごと（Ｑ６Ｗ）に投与されたときのペンブロリズマブの薬物動態（ＰＫ）、安全性および耐容性を評価するためにデザインされている。１００名の参加者のコホートに、４００ｍｇのペンブロリズマブＱ６Ｗが与えられる。このコホートの参加者から、ＰＫ、有効性および安全性のデータが収集される。進行性メラノーマを有する少なくとも１８歳の男性／女性の参加者が試験に組み入れられる。この試験において、年齢、生物または多の特性に基づく階層化は用いられない。
参加者は、サイクル１から１８まで、４００ｍｇのペンブロリズマブＱ６ＷのＩＶ注入を受ける。これらの参加者から、ＰＫ、有効性および安全性のデータが収集される。結果は、Ｑ６Ｗで投与されたときのペンブロリズマブの予備的なＰＫ、有効性および安全性のデータを提供する。ペンブロリズマブの臨床薬理の確固たる理解および十分に確立されたそのＥ－Ｒプロファイルに基づくと、このような投薬スケジュールの変更は、２００ｍｇ Ｑ３Ｗのペンブロリズマブが承認されている全ての処置状況（単剤治療および他の剤との組み合わせを包含する）において、同様の有効性および安全性を生み出すものと予想される。それゆえに、４００ｍｇ Ｑ６Ｗレジメンは、モデリングおよびシミュレーション解析に基づいたペンブロリズマブの臨床使用におけるより低頻度の投与レジメンとして、２００ｍｇ Ｑ３Ｗと同様のベネフィット－リスクプロファイルを持つものである。
試験デザイン
試験は、進行性メラノーマを有する参加者におけるペンブロリズマブのランダム化、クロスオーバー、多施設共同、非盲検の安全性試験であり、臨床試験実施基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ、ＧＣＰ）に準拠して行われる。このフェーズ１試験は、切除不能または転移性のメラノーマを有する参加者において行われる。処置期間は、４２日ごとに最大１８サイクル（約２年間）継続する。処置は、参加者が処置からベネフィットを受けており、病勢進行がない、または試験離脱に関するいずれかの基準を満たしていない限り、継続される。より詳細には、試験は以下からなる：（１）参加者が試験に適格であることを確実にするための最大２８日間持続するスクリーニング期間、および（２）約１０４週間のペンブロリズマブでの処置を行う介入期間。参加者は、最大で１８サイクル、ペンブロリズマブをＩＶ注入を介して３０分かけてＱ６Ｗで受ける。および（３）参加者が、ＡＥについて３０日間、重篤有害事象（ＳＡＥ）について９０日間（参加者が新たな抗がん治療を開始した場合は３０日間）モニターされるフォローアップ期間。処置中止時にＡＥが継続している参加者は、解決、安定化、その事象が他の方法で説明される、または参加者がフォローアップ不能になるまでフォローアップされる。
放射線学的な病勢進行以外の理由のために中止した参加者には、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って放射線学的に病勢進行が文書に記録されるまで、および臨床的に適切な場合にはｉＲＥＣＩＳＴに従って施設によって確認されるまで、試験でないがん処置の開始まで、同意の撤回まで、フォローアップ不能になるまで、または試験終了まで、疾患状態についての処置後フォローアップイメージングが行われる。全ての参加者は、死亡するまで、参加者の同意撤回まで、フォローアップ不能になるまで、または試験終了まで、生存フォローアップ期間中の全生存期間について電話によって追跡調査される。試験が完了したら、参加者は、利用可能な場合、ペンブロリズマブ拡大試験に組み入れられ得る。
この試験に組み入れられる全ての参加者は、進行性メラノーマと診断されている。試験の結果は、Ｑ６Ｗ投薬レジメンで投与されたときのペンブロリズマブのＰＫ特性の理解に貢献する。治験の全身性抗がん処置を判定するために一般的に用いられる安全性パラメーターは、限定されるものではないが、有害事象（ＡＥ）／重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生率、因果関係および転帰；ならびにバイタルサインおよび臨床検査値の変化といった安全性エンドポイントとして包含される。ＡＥは、米国国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０）によって規定されているとおりに評価される。
この治験の目的は、ＩＶ注入としてＱ６Ｗ投与後のペンブロリズマブのＰＫプロファイルを特性評価することである。ＰＫデータは、全ての参加者がサイクル５を完了した後に解析される。ＰＫパラメーターは、ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎを包含する。抗薬物抗体（ＡＤＡ）の形成は、治療的用量での薬物曝露を潜在的に混乱させ、その後の輸注関連毒性を刺激し得る。サイクル１、２、４および５の各々の開始時のペンブロリズマブに対する抗薬物抗体応答が決定される。ＡＤＡの存在がペンブロリズマブの曝露に対して何らかの影響を与えるかが調査される。
この試験は、主要評価項目として、盲検下の独立中央判定機関（ｂｌｉｎｄｅｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｖｉｅｗ、ＢＩＣＲ）によって評価されるＲＥＣＩＳＴ １．１基準に基づいたＯＲＲを用いる。客観的奏効率は、特に効果の規模が大きく、その治療が許容されるリスク／ベネフィットプロファイルを持つ場合には、新規抗悪性腫瘍治療の優位性を実証する後期試験についての臨床的ベネフィットの測定値として許容される。ＯＲＲを評価するためのＢＩＣＲおよびＲＥＣＩＳＴ １．１の使用は、一般的に、規制当局によって許容されると考えられる。画像はイメージングＣＲＯ（ｉＣＲＯ）に提出され、処置割り付けを盲検化した独立中央判定機関によって読影されることで、応答評価のバイアスを最小化する。
全生存期間（ＯＳ）は、副次エンドポイントであり、ランダム化臨床試験において新規抗悪性腫瘍治療の優位性を実証するためのゴールドスタンダードとして認識されている。ＲＥＣＩＳＴ １．１は、有効性判断のために画像を評価するときにＢＩＣＲによって、および適格性を決定するときに現地によって用いられる。免疫学的治療法評価のための改変ＲＥＣＩＳＴ １．１（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ｉＲＥＣＩＳＴ）評価は、ＲＥＣＩＳＴワーキンググループによって開発、発表されたものであり、米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）および欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）からの参加と共に、産業界および学術界の主要な専門家からの情報を含んでいる。標的病変の一次元的な測定、非標的病変の定性的な評価、および応答カテゴリーは、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって進行が認められるまではＲＥＣＩＳＴ １．１と同じである。しかし、参加者が臨床的に安定している場合、放射線画像的な進行を確認するために追加のイメージングを実施し得る。ｉＲＥＣＩＳＴは、試験責任医師によって腫瘍の応答および進行を評価して処置決定を行うために用いられ、同様に、指定された場合には探索的な有効性解析にも用いられる。
選択基準
参加者は、次の基準の全てに当てはまる場合のみ、試験に含めることに適格である：
・ 参加者は、組織学的または細胞学的に進行性メラノーマと確定診断されている。
・ 参加者に、切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶのメラノーマがあり、米国がん合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ、ＡＪＣＣ）の病期分類システムによると局所治療を受け入れられない。
・ 参加者は、次のものを除いて進行性または転移性の疾患に対する処置を受けていない：ＢＲＡＦ Ｖ６００変異メラノーマは、標準的な標的療法（例えば、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、単独または組み合わせ）を受けていてもよく、この試験に適格であり得る。
・ 先行するアジュバントまたはネオアジュバントのメラノーマ治療は、それがランダム化の少なくとも４週前には完了し、全ての関連するＡＥがベースラインに戻っている、または安定化されている（直近の先行治療の毒性効果がグレード１以下に消失している（脱毛を除く））場合は認められる。対象が大きな手術または＞３０Ｇｙの放射線治療を受けた場合、その介入からの毒性および／または合併症から回復していなければならない。
女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でもなく、かつ治療期間中および少なくとも１２０日間、特定の避妊ガイダンスに従うことに同意するか、またはインフォームドコンセントを提供した場合、参加に適格である。
参加者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ、ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０（完全に活動的で、病気になる前の全てのパフォーマンスを制限なく行うことができる）または１（身体的に激しい活動は制限されているが、歩行可能で、軽度または座位の仕事、例えば軽い家事やオフィスワークを行うことができる）であって、表１３に規定される適切な器官機能を持つ必要がある。検体は、試験介入開始前７２時間以内に採取される。
表１３．適切な器官機能の臨床検査値
Figure 2022512866000017
除外基準
参加者は、次の基準のいずれかに当てはまる場合、試験から除外される：
・ 参加者は、ランダム化または処置割り付け前の７２時間以内に尿妊娠検査が陽性の、妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）である。尿検査が陽性である場合、または陰性と確認できない場合、血清妊娠検査が必要とされる。
・ 参加者は、切除不能または転移性のメラノーマに対する全身処置を先行して受けている（上記の選択基準に記載されている場合を除く）。
・ 参加者は、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１もしくは抗ＰＤ－Ｌ２での、または別の刺激性もしくは共抑制性のＴ細胞受容体（例えば、ＯＸ－４０およびＣＤ１３７）を対象とする剤での、またはアジュバントとして認められている抗ＣＴＬＡ－４以外のチェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物での治療を先行して受けている。
・ 参加者は、試験処置開始の２週間以内に放射線治療を先行して受けている。参加者は、全ての放射線関連毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線性肺炎を持っていてはならない。
・ 参加者は、試験薬の初回投薬前３０日以内に生ワクチンを受けている。生ワクチンの例としては、限定されるものではないが、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘／帯状疱疹（水ぼうそう）、黄熱病、狂犬病、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）および腸チフスワクチンが挙げられる。注射用の季節性インフルエンザワクチンは一般に死菌ワクチンであり、認められる；一方、経鼻インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））は弱毒化生ワクチンであり、認められない。
・ 参加者は、現在、治験薬の試験に参加している、または試験介入の初回投薬前４週以内に治験薬の試験に参加していた、もしくは治験装置を使用していた。
・ 参加者は、免疫不全と診断されている、または試験薬の初回投薬前７日以内に慢性的な全身ステロイド治療（プレドニゾン換算で１日１０ｍｇを超える投薬）を、もしくは他の任意の形態の免疫抑制治療を受けている。
・ 参加者は、進行中の、または過去２年以内に積極的処置を必要とした、さらなる悪性腫瘍を患っていることが判明している。注：治癒の可能性のある治療を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌またはｉｎ ｓｉｔｕ癌腫（例えば、乳癌、ｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸がん）を有する参加者は除外されない。
・ 参加者は、活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を患っていることが判明している。先行して脳転移の処置を受けた参加者は、再イメージング（注：再イメージングは試験のスクリーニング中に実施する必要がある）によって少なくとも４週間、放射線学的に安定しており（すなわち、進行のエビデンスがない）、臨床的に安定しており、試験介入の初回投薬前の少なくとも１４日間ステロイド処置を必要としないことを条件に参加することができる。
・ 参加者は、ペンブロリズマブおよび／またはその添加剤のいずれかに対して重度の過敏症（≧グレード３）を患っている。
・ 参加者は、眼のメラノーマを患っている。
・ 参加者は、過去２年間に全身処置を必要とした活動性自己免疫疾患を患っている（すなわち、疾患調節剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の使用を伴う）。補充治療（例えば、チロキシン、インスリン、または副腎もしくは脳下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充治療）は、全身処置の形態とはみなされず、認められる。
・ 参加者は、ステロイドを必要とする（非感染性の）肺炎の既往があるか、現在肺炎を患っている。
・ 参加者は、全身治療を必要とする活発な感染症を患っている。
・ 参加者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染歴が判明している。
・ 参加者は、Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）反応性と定義される）または活動性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ ＲＮＡ［定性］が検出されるものと定義される）感染歴が判明している。
・ 処置を行う試験責任医師の見解において、試験結果を混乱させる可能性があり、全試験期間にわたって参加者の参加を妨げる可能性があり、または参加者の参加が最良の利益でない何らかの状態、治療、または検査異常の既往歴または現在のエビデンスが参加者にある。
・ 参加者は、試験の要件に協力することを妨げるような精神障害または薬物乱用障害を患っていることが判明している。
・ 参加者は、妊娠中もしくは授乳中である、またはスクリーニング来院から開始して試験介入の最終投薬後１２０日までの予定試験期間内に妊娠するもしくは子供を作ることが予想される。
試験介入の中止および参加者の離脱
試験介入の中止は、試験からの離脱を表すものではない。試験介入中止より後の臨床イベントに関する特定のデータは試験にとって重要である可能性があるため、参加者が試験介入を中止した場合でも、参加者が最後に予定していたフォローアップまでデータを収集しなければならない。それゆえ、プロトコールで指定された処置期間の完了前に試験介入を中止した全ての参加者は、引き続き試験に参加することになる。
参加者は、いかなる理由であれ、いつでも試験介入を中止し得て、何らかの不都合が生じた場合には、試験責任医師の裁量で試験介入から脱落し得る。加えて、参加者は、試験介入が不適切な場合、試験計画に違反した場合、または管理上および／もしくは他の安全上の理由のため、試験責任医師によって試験介入を中止され得る。
次の理由のいずれかのため、参加者の試験介入を中止しなければならないが、参加者を試験において引き続きモニターしなければならない：
・ 参加者または参加者の法的に認められる代理人が、研究介入の中止を要求した。
・ 参加者が、連続して１２週を超えて試験介入の投与を中断した、または累積で３回投薬を受けていない。
・ 参加者が、試験責任医師の見解では試験介入の投与継続によって参加者に不必要なリスクを負わせる医学的状態または個人的状況を持つ。
・ 参加者が、血清妊娠検査で陽性が確認された。
・ 参加者が、放射線画像的な病勢進行が確認された。
・ 参加者に、何らかの悪性腫瘍の何らかの進行もしくは再発、または積極的な処置を必要とする別の悪性腫瘍の発生がある。
・ 参加者が、許容できない有害な経験をした。
・ 参加者が、上記の別の悪性腫瘍以外に、処置のさらなる投与を妨げる病気を併発している。
・ 試験責任医師が処置の中止を決定した。
・ 参加者が、再発性のグレード２の肺炎を再発した。
・ 参加者が、ペンブロリズマブでの３５回の処置（約２年）を完了した。
参加者または参加者の法的に認められる代理人が試験への同意を撤回した場合、参加者は試験から離脱する。参加者が試験から離脱した場合、今後、試験処置を受けることはなく、予定されたプロトコール来院時に追跡調査されることもない。
有効性／評価
腫瘍の評価は、全ての既知または疑わしい疾患部位を包含する。イメージングは、ベースライン時に、および病勢進行または脳転移が疑われるときに、胸部、腹部および骨盤のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を包含し得る。腫瘍イメージングはＣＴにより取得することが強く好まれる。胸部、腹部および骨盤については、ヨード造影剤を使用したＣＴが禁忌とされるとき、または現地の慣行によって義務付けられているときに、造影ＭＲＩが用いられ得る。脳については、ＭＲＩが最も好ましいイメージングモダリティである。
試験期間を通じて、参加者には同じイメージングモダリティ技術（理想的には同じスキャナ、一貫した造影剤の使用）が用いられる。イメージング技術の一貫した使用は、既存および新たな腫瘍量の評価の再現性を最適化すること、および奏効または進行の評価の精度を向上させることに役立つ。全ての試験参加者についての全ての予定された画像は、試験責任医師によって病勢進行がレビューされる。加えて、病勢進行を決定するために予定外の時点で得られた画像（他のモダリティによって得られたものを包含する）（同様に、他の理由のために得られたが、試験責任医師の評価に基づいて放射線学的な進行を捉えたイメージング）も、試験施設でファイルされる。
スクリーニング時のＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいた測定可能な疾患の確認は、参加者の適格性を決定するために用いられる。参加者のイメージングがＲＥＣＩＳＴ １．１に従った標的病変としての選択のために適切な少なくとも１つの病変を示すことをＢＩＣＲが確認することは、参加者割り付けの前に必要とされる。
初回の腫瘍イメージング
スクリーニング時の初回腫瘍イメージングは、初回投薬日前２８日以内に実施される。サイクル１の処置１日目の後に得られた全てのイメージングは、スクリーニング評価に包含されない。施設の試験チームはスクリーニング画像をレビューして、参加者がＲＥＣＩＳＴ １．１に従った測定可能な疾患を持つことを確認する。既存の転移の安定性を文書に記録するために脳イメージングが実施される場合、可能であればＭＲＩが用いられる。ＭＲＩが医学的に禁忌である場合、造影剤を使用したＣＴが許容される代替手段である。
試験中の腫瘍イメージング
初回の試験中イメージング評価は、初回投薬日から１２週（８４日±７日）時に実施される。その後の腫瘍イメージングは、９週（６３日±７日）ごとに、または臨床的に指示された場合はより頻繁に実施される。５２週（３６５日±７日）後、処置を続ける参加者は、１２週（８４日±７日）ごとにイメージングが実施される。
客観的奏効は、再度のイメージング評価によって確認される。ＰＲまたはＣＲを確認するための腫瘍イメージングは、最初の奏効の兆候が観察されてから少なくとも４週後に実施される。参加者はその後、次に予定されるイメージング時点から、通常の予定イメージングに戻る。確認のために追加イメージングを受けた参加者は、次に予定される腫瘍イメージングが４週以内であれば受ける必要はなく；その後に予定されるイメージング時点で腫瘍イメージングを再開し得る。
改変ｉＲＥＣＩＳＴに従って、臨床的に安定している参加者における病勢進行（ＰＤ）の最初の放射線学的エビデンスから４～８週後に、病勢進行が施設によって確認される。病勢進行が確認されていない参加者は、試験責任医師の裁量で、施設によって進行が確認されるまで処置を続け得る。確認イメージングを受けた参加者は、次に予定される腫瘍イメージングが４週以内であれば受ける必要はなく；臨床的に安定である場合、その後に予定されるイメージング時点で腫瘍イメージングを再開し得る。施設によって評価される、ｉＲＥＣＩＳＴによる病勢進行が確認された参加者は、試験処置を中止する。
処置終了時およびフォローアップの腫瘍イメージング
試験介入を中止した参加者については、処置中止時（±４週のウィンドウ）に腫瘍イメージングを実施する。前回のイメージングが中止日前４週以内に得られた場合、処置中止時のイメージングは必須ではない。文書に記録された病勢進行のために試験介入を中止した参加者については、試験責任医師がｉＲＥＣＩＳＴを実行しないことを選んだ場合、これが最後に必要とされる腫瘍イメージングとなる。
文書に記録された病勢進行がなく試験介入を中止した参加者については、新たな抗がん処置の開始、病勢進行、妊娠、死亡、同意の撤回または試験の終了のいずれかが最初に起こるまで、１２週（±７日）ごとに、治療中に使用したのと同じイメージングスケジュールを用いて、腫瘍イメージングによる疾患状態のモニタリングを継続するようあらゆる努力を払うべきである。
ＲＥＣＩＳＴ １．１疾患評価
ＲＥＣＩＳＴ １．１は、腫瘍応答、病勢進行日の評価のための主要な測定値として、および疾患の状態に関連する全てのプロトコールガイドライン（例えば、試験介入の中止）の基礎として用いられる。ＲＥＣＩＳＴ １．１は、最大で合計５個、器官ごとに２個の標的病変に言及しているが、このプロトコールは、より広範な腫瘍量サンプリングを可能にすることが臨床的に妥当である場合、最大で合計１０個、器官ごとに５個の標的病変を許容する。
ｉＲＥＣＩＳＴ疾患評価
ｉＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいているが、免疫治療薬で見られる固有の腫瘍応答を考慮するように適合されている。ｉＲＥＣＩＳＴは、試験責任医師によって腫瘍の応答および進行を評価して処置決定を行うために用いられる。臨床的に安定なとき、参加者は、現地の放射線科と協働する試験責任医師によって進行が確認されるまで、中止されない。この、初期の放射線学的ＰＤにもかかわらず処置を継続することの許容は、免疫療法開始後の最初の数ヶ月間に一過性の腫瘍再燃を起こし、その後に疾患応答を経験する参加者もいるという知見を考慮している。
臨床的に不安定であると判断された参加者はいずれも、施設で評価された最初の放射線学的ＰＤのエビデンスの時点で試験介入を中止され、ｉＲＥＣＩＳＴによるＰＤの確認のために再度の腫瘍イメージングを受ける必要はない。試験責任医師が処置継続を決定した場合、参加者は引き続き試験介入を受け得て、試験責任医師の評価に従って、ｉＲＥＣＩＳＴによるＰＤの確認のために４～８週間後に腫瘍評価を繰り返す必要がある。試験責任医師による評価として、再度のイメージングでｉＲＥＣＩＳＴに従ったＰＤが確認されず、参加者が引き続き臨床的に安定している場合は、試験介入を継続し、通常のイメージングスケジュールに従う。ＰＤが確認された場合、参加者は試験介入を中止する。
参加者に放射線学的な進行（ｉＣＰＤ）が確認された場合、試験介入は中止されるが、参加者が臨床的に意味のあるベネフィットを達成している場合は、試験介入を継続する例外が考慮される。この場合において、試験介入を継続する場合、腫瘍イメージングは継続して実施される。進行の最初の放射線学的エビデンス後のイメージングおよび処置要件の概要を表１４に提供する。
表１４ 病勢進行の最初の放射線学的エビデンス後のイメージングおよび処置
Figure 2022512866000018
Figure 2022512866000019
安全性評価
安全性評価には、ＡＥおよびＳＡＥの収集、バイタルサインおよび臨床検査評価（妊娠検査を包含する）のモニタリング、心電図（ＥＣＧ）および身体検査の実施、ならびに併用薬の検証が包含される。
有害事象
試験責任医師または資格のある被指名人は、新規または悪化の可能性があるＡＥを判定するために各対象を評価し、臨床的に指示された場合にはより頻繁に評価する。ＡＥの評価には、限定されるものではないが、その種類、発生率、重症度（米国国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０）によってグレード付け）、時期、重篤度、および試験薬との関連性が包含される。試験中に発生した有害事象は、ベースラインの徴候および症候も含めて、記録される。
全面的な身体検査
試験責任医師または資格のある被指名人は、スクリーニング期間中に全面的な身体検査を実施する。臨床的に重要な異常所見は病歴として記録される。試験介入の初回投薬後、新たな臨床的に重要な異常所見はＡＥとして記録される。
指示身体検査
全面的な身体検査を必要としないサイクルについて、試験責任医師または資格のある被指名人は、試験介入の投与前に臨床的に指示された指示身体検査を実施する。新たな臨床的に重要な異常所見はＡＥとして記録される。
バイタルサイン
バイタルサインは、５分の休息の後に半仰臥位で測定され、体温、収縮期および拡張期血圧、呼吸数、心拍数および体重が包含される。身長はスクリーニング時にのみ測定される。
心電図
標準的な１２誘導ＥＣＧが、現地の標準的な手順を用いて実施される。スクリーニング時の臨床的に重要な異常所見は病歴として記録される。臨床的に必要なときは、試験中に追加のＥＣＧ（複数可）が実施される。フォローアップＥＣＧで見られた臨床的に重要な所見はＡＥとして記録される。
臨床的安全性の臨床検査評価
表１５に詳述される検査が、現地の検査機関によって実施される。試験責任医師によって必要と決定されたら、試験中の任意の時点で追加検査が実施され得る。
表１５ プロトコールで必要とされる安全性の臨床検査評価
Figure 2022512866000020
Figure 2022512866000021
ＡＥ、ＳＡＥおよび他の報告可能な安全性事象の情報を収集する期間および頻度
同意書に署名した後、処置割り付け／ランダム化の前に発生した全てのＡＥ、ＳＡＥおよび他の報告可能な安全性事象は、参加者がプラセボ導入または他の導入処置を受けている場合、その事象が原因で参加者が試験から除外された場合、またはその事象が、通常の治療、食事もしくは手技のウォッシュアウトもしくは中止といったプロトコルで指定された介入の結果である場合、試験責任医師によって報告されなければならない。処置割り付け／ランダム化の時点から試験介入休止後３０日までの全てのＡＥは、試験責任医師によって報告されなければならない。
処置割り付け／ランダム化の時点から試験介入休止後９０日、または参加者が新たな抗がん治療を開始した場合は試験介入休止後３０日の何れか早いほうの日まで、重篤基準を満たす全てのＡＥは、試験責任医師によって報告されなければならない。加えて、上の指定期間から外れた時に試験責任医師に注意喚起された全てのＳＡＥは、その事象が薬物に関連していると考えられる場合、直ちに報告される。
有効性解析のための統計手法
客観的奏効率（ＯＲＲ）－ＯＲＲは、ＢＩＣＲによって検証されたＣＲまたはＰＲ確認を達成したと報告された参加者の数を、ＡＰａＴ集団に包含される参加者の数で割った比率として算出される。ＯＲＲ評価のないＡＰａＴ解析集団の参加者は、非レスポンダーとしてカウントされる。９５％正確二項ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ，１９３４の手法に基づく）は、真のＯＲＲについて算出される。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）－ＰＦＳ分布を推定するため、ノンパラメトリックのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法が用いられる。試験処置初日からの様々なフォローアップ時間でＰＦＳ中央値およびＰＦＳ点推定値についての９５％ ＣＩが算出される。病勢進行は定期的に評価されることから、ＰＤは、ＰＤが文書に記録されなかった最後の評価とＰＤが文書に記録されている評価との間の時間間隔のいずれの時点でも起こり得る。ＰＤの真の日付は、ＢＩＣＲによってＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいてＰＤが客観的に文書に記録された最初の評価の日に近い。死亡は、常にＰＦＳ事象とみなされる。ＰＦＳ事象が発生しなかった参加者は、最後の疾患評価で打ち切られる。 ＰＦＳの解析のため、事象（ＰＤまたは死亡）が２回以上の疾患評価未実施の直後である場合、データは来院未実施の前の最後の疾患評価で打ち切られる。また、新たな抗がん治療後のデータは、新たな抗がん治療を開始する前の最後の疾患評価で打ち切られる。参加者が複数の打ち切り基準を満たす場合、最も早く発生した打ち切り基準が適用される。
全生存期間（ＯＳ）－ＯＳ分布を推定するため、ノンパラメトリックのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法が用いられる。試験処置初日からの様々なフォローアップ時間でＯＳ中央値およびＯＳ点推定値についての９５％ ＣＩが算出される。
奏功持続期間（ＤＯＲ）－ＤＯＲは、ノンパラメトリックのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて記述的に要約される。ＣＲまたはＰＲを示した参加者のサブセットのみがこの解析に包含される。
キー有効性エンドポイントの解析ストラテジー
表１６に、キー有効性エンドポイントの主要解析アプローチをまとめる。
表１６． キー有効性エンドポイントの解析ストラテジー
Figure 2022512866000022
安全性解析のための統計手法
安全性および耐容性は、有害経験および臨床検査パラメーターを包含する全ての関連のパラメーターの臨床的審査によって評価される。全てのＡＥ、薬物関連ＡＥ、重篤ＡＥ、薬物関連および重篤の両方であるＡＥを有する参加者、ならびにＡＥが原因で中止した参加者のパーセンテージからなる幅広のＡＥのカテゴリーは、９５％ ＣＩを伴う点推定値によって要約される（表１７）。
表１７． 安全性パラメーターの解析ストラテジー
Figure 2022512866000023
ＡＥは、試験介入に関係すると考えられるか否かにかかわらず、時間的に試験介入の使用に伴った、臨床試験参加者におけるあらゆる不都合な医学的出来事である。それゆえ、ＡＥは、時間的に薬物の使用に伴った、あらゆる好ましくない意図しない徴候（検査所見の異常を包含する）、症候または疾患（新規または増悪）であり得る。次のものがＡＥとして包含される：
・ あらゆる異常な臨床検査結果（血液、臨床化学または尿検査）または他の安全性評価（例えば、ＥＣＧ、放射線スキャン、バイタルサイン測定）。ベースラインから悪化したもの、または試験責任医師の医学的および科学的な判断において臨床的に重要と考えられるものを包含する。
・ 慢性的または断続的な既存状態の増悪。状態の頻度および／または強度の増加を包含する。
・ 試験開始前に存在していた可能性があるにもかかわらず、試験介入投与後に検出または診断された新たな状態。
・ 薬物－薬物相互作用が疑われる徴候、症候または臨床的後遺症。
・ 試験介入または併用薬の過量摂取が疑われる徴候、症候または臨床的後遺症。
・ 試験中の悪性腫瘍の徴候および症候の悪化は、ＡＥとして報告される。放射線画像または他の方法での悪性病変の測定によって評価される病勢進行は、その事象が入院加療または死亡に至らないかぎり、ＡＥとして報告されない。
次の事象は、この試験の目的のため、ＡＥの定義を満たさない：
・ 医学的または外科的な手技（例えば、内視鏡検査、虫垂切除）：その手技に至らせた状態がＡＥである。
・ 不都合な医学的出来事が発生しなかった状況（社会的および／または便宜的に病院に入ること）。
・ 試験開始時に存在するまたは検出された既存の疾患（複数可）または状態（複数可）の予期された日々の変動であって、悪化しないもの。
・ 既存の状態を処置するためにインフォームドコンセントの前に予定された手術であって、悪化していないもの。
事象が上の定義に従ったＡＥでない場合、重篤条件を満たすとしてもそれはＳＡＥにはならない。ＳＡＥは、いずれかの用量での、次のような何らかの不都合な医学的出来事として定義される：
・ 死に至るもの。
・ 生命を脅かすもの。「重篤」の定義における用語「生命を脅かす」とは、事象の時点で参加者が死のリスクにさらされていた事象を指す。これは、仮に、より重症であれば死の原因となる可能性があった事象を指すものではない。
・ 患者の入院加療または既存の入院加療の延長を必要とするもの。入院加療は、滞在期間の長さによらず、観察を続けるための予防的措置であった場合でも、患者の入院と定義される。悪化していない既存の状態を処置する待機手術のための入院加療は、ＳＡＥではない。既存の状態は、ＭＳＤ製品の使用前に診断され、参加者の病歴に記録されている臨床的状態である。
・ 持続的または重大な能力障害／能力喪失をもたらすもの。能力障害という用語は、人間の正常な生活機能を遂行する能力の実質的な崩壊を意味する。この定義は、日常の生活機能に干渉または妨げることはあるが、実質的な崩壊を構成するものではない比較的医学的意義が小さい経験、例えば合併症を伴わない頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザおよび偶発的な外傷（例えば、足首の捻挫）などを包含することを意図したものではない。
・ 診断までの時間にかかわらず、本製品を摂取した参加者の子孫に先天性異常／出生時欠損があること。
他の状況、例えば直ちに生命を脅かす、もしくは死亡もしくは入院加療に至るものではないが、参加者を危険にさらす可能性のある重要な医学的事象、または上の定義に収載される他の結果のうちの１つを防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要とする可能性のある重要な医学的事象などにおいてＳＡＥ報告が適切かどうかを決める際には、医学的または科学的な判断が働く。これらの事象は通常、重篤であると考えられる。このような事象の例としては、侵襲性もしくは悪性のがん、アレルギー性気管支痙攣に対する救急処置室もしくは自宅での集中処置、入院に至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発生が挙げられる。
人口統計およびベースライン特性
スクリーニングされ、割り付けられた対象の数およびパーセンテージ、スクリーニング不成功の主な理由、および中止の主な理由は、表に出される。全ての組み入れられた対象についての人口統計学的変数（例えば、年齢、性別）、ベースライン特性、主要および副次的診断、ならびに先行治療および併用治療が、記述統計量またはカテゴリー別の表によってまとめられる。
サブグループ解析
奏功率が様々なサブグループ間で一致しているか決定するために、次の分類変数の各カテゴリー内で、主要エンドポイントについて奏功率の推定値（名目上の９５％ＣＩを伴う）が推定される。
・ 年齢カテゴリー（＜６５歳 ｖｓ． ≧６５歳）
・ 性別（女性 ｖｓ． 男性）
・ 人種（白人 ｖｓ． 非白人）
・ 病期（ＩＩＩ ｖｓ． ＩＶＭ１ａ ｖｓ． ＩＶＭ１ｂ ｖｓ ＩＶＭ１ｃ）
・ 脳転移（あり ｖｓ． なし）
・ ＥＣＯＧステータス（０ ｖｓ． １）
・ ＰＤ－Ｌ１ステータス（陽性 ｖｓ． 陰性）
・ ＢＲＡＦ野生型 対 ＢＲＡＦ変異（先行処置なし） 対 ＢＲＡＦ変異（先行処置あり）
フォレストプロットが作成され、これは、上に収載されるサブグループのカテゴリーにわたる処置効果についての推定される点推定値およびＣＩを提供する。 参加者が１０名未満の特定のサブグループは、解析から除外される。
参考文献
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６． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨ ｅｔ ａｌ． Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｂ７－Ｈ１ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎ Ｃａｎｃｅｒ （２００６）： ５： ２０６－２１１．
７． Ｎｏｍｉ， Ｔ． Ｓｈｏ， Ｍ．， Ａｋａｈｏｒｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ １ ｌｉｇａｎｄ／ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００７）；１３：２１５１－２１５７．
８． Ｏｈｉｇａｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１ ｌｉｇａｎｄ－１ ａｎｄ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１ ｌｉｇａｎｄ ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００５）： １１： ２９４７－２９５３．
９． Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ． ＰＤ－Ｌ１ （Ｂ７－Ｈ１） ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ ａｎｄ ＢＣＧ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔａ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｓｔａｇｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ． Ｃａｎｃｅｒ （２００７）： １０９： １４９９－１５０５．
１０． Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１ ｉｎ ｂｏｔｈ ｎｅｏｐｌａｓｍａｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ＣＤ４＋ Ｔ－ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ／ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ （２００７）： １２１：２５８５－２５９０．
１１． Ｇａｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＤ－Ｌ１ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００９） １５： ９７１－９７９．
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１５． Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓ ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＰＤ－１ ａｎｄ ａｒｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ． Ｂｌｏｏｄ （２００９） １１４： １５３７－１５４４．
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本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエントリー（例としてＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指し示されていた場合と同程度に、参照により組み込まれる。米国仮出願６２／７５５，７５６は、その全体が参照により組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、出願人により、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）（１）に従って、かかる引用が参照による組み込みについての専用の記述に直接隣接していなくとも、その各々が３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）（２）に従って明確に同定されているあらゆる個別の刊行物、データベースエントリー（例としてＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許と関連付けることが意図されたものである。明細書の中に参照による組み込みについての専用の記述を含めることは、もしあったとしても、参照による組み込みについてのこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する従来技術であるという自認とは意図されず、これらの刊行物または文書の内容または日付に関して何らの自認を構成するものではない。特許請求の範囲の用語について参考文献が本明細書中に提供される定義と矛盾する定義を提供する範囲で、本明細書中に提供される定義が、特許請求の範囲に記載の発明を解釈するために用いられる。

Claims (68)

  1. 患者に７～１２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を静脈内注入を介して投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、抗ＬＡＧ３抗体が、（ａ）配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む、前記方法。
  2. 患者が、１００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、請求項１の方法。
  3. 患者が、２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、請求項１の方法。
  4. 患者が、７００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、請求項１の方法。
  5. 患者が、８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体を投与される、請求項１の方法。
  6. 患者が、抗ＬＡＧ３抗体を３週ごとの１日目に投与される、請求項１から５のいずれか一項の方法。
  7. 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から６のいずれか一項の方法。
  8. 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む、請求項１から６のいずれか一項の方法。
  9. 抗ＬＡＧ３抗体が、Ａｂ６バリアントである、請求項１から６のいずれか一項の方法。
  10. 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合性断片と共投与される、請求項１から９のいずれか一項の方法。
  11. 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合性断片と合剤化される、請求項１から９のいずれか一項の方法。
  12. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、請求項１０または１１の方法。
  13. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がまた、ヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、請求項１２の方法。
  14. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む、請求項１３の方法。
  15. 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３の方法。
  16. 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含む、請求項１３の方法。
  17. 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、請求項１３の方法。
  18. 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブバリアントである、請求項１３の方法。
  19. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、請求項１０の方法。
  20. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである、請求項１０の方法。
  21. 抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、請求項１４～１８のいずれか一項の方法。
  22. 抗ＰＤ－１抗体が、４００ｍｇで６週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、請求項１４～１８のいずれか一項の方法。
  23. 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であって、ここで重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで重鎖は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０または１１の方法。
  24. 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０または１１の方法。
  25. 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含み；ならびに抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む、請求項１０または１１の方法。
  26. 抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、請求項２３～２５のいずれか一項の方法。
  27. 抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで６週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、請求項２３～２５のいずれか一項の方法。
  28. 抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が７００または８００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、請求項２３～２５のいずれか一項の方法。
  29. 抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで６週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が７００または８００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される、請求項２３～２５のいずれか一項の方法。
  30. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体と合剤化される、請求項２３～２５のいずれか一項の方法。
  31. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、８００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体と合剤化される、請求項２３～２５のいずれか一項の方法。
  32. がんが、頭頸部扁平上皮がん、胃がん、胃および／または胃－食道接合部の腺癌、腎細胞がん、輸卵管がん、子宮内膜がん、ならびに非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がんよりなる群から選択される、請求項１から３１のいずれか一項の方法。
  33. がんが、腎細胞癌、腎盂、輸尿管、膀胱または尿道の尿路上皮癌、メラノーマ、胃がん、非小細胞肺がんおよび膀胱がんよりなる群から選択される、請求項１から３１のいずれか一項の方法。
  34. がんが、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、請求項１から３１のいずれか一項の方法。
  35. 患者が、先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていない、または先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けた際に進行性であると確認されている、請求項１から３４のいずれか一項の方法。
  36. 患者の腫瘍組織切片が、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である、請求項１から３５のいずれか一項の方法。
  37. 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコアが≧２％である、請求項１から３６のいずれか一項の方法。
  38. 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが≧１％である、請求項１から３７のいずれか一項の方法。
  39. 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが≧１０％である、請求項１から３７のいずれか一項の方法。
  40. ＰＤ－Ｌ１発現が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される、請求項３７～３９のいずれか一項の方法。
  41. ２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および２００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  42. ２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、および８００ｍｇのＡｂ６またはＡｂ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  43. 患者に抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、患者において胃がんを処置するための方法であって、患者の胃腫瘍からの腫瘍組織切片が、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である、前記方法。
  44. 胃がんが、胃および／または胃－食道接合部の腺癌である、請求項４３の方法。
  45. 患者に抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、頭頸部扁平上皮癌を有する患者を処置するための方法であって、患者の頭頸部腫瘍からの腫瘍組織切片が、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である、前記方法。
  46. 患者に抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がんを有する患者を処置するための方法であって、患者の結腸直腸腫瘍からの腫瘍組織切片がＰＤ－Ｌ１発現陽性であり、％ ＬＡＧ３陽性細胞またはＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞が≧１％である、前記方法。
  47. 患者が、先行して抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療を受けていない、請求項４３～４６のいずれか一項の方法。
  48. 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア（ＣＰＳ）が、≧１％である、請求項４３～４７のいずれか一項の方法。
  49. 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが、≧５％である、請求項４３～４７のいずれか一項の方法。
  50. 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが、≧１０％である、請求項４３～４７のいずれか一項の方法。
  51. 患者の腫瘍組織切片の、ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアが、≧２０％である、請求項４３～４７のいずれか一項の方法。
  52. 患者の腫瘍組織切片の、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）が≧１％である、または単核炎症密度スコア（ＭＩＤＳ）が≧２％である、請求項４３～４７のいずれか一項の方法。
  53. ＰＤ－Ｌ１発現が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される、請求項４３～５２のいずれか一項の方法。
  54. 腫瘍組織切片の％ ＬＡＧ３陽性細胞が≧１％である、請求項４３～５３のいずれか一項の方法。
  55. 腫瘍組織切片のＣＰＳ様％ ＬＡＧ３陽性細胞が≧１％である、請求項４３～５３のいずれか一項の方法。
  56. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、請求項４３～５５のいずれか一項の方法。
  57. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がまた、ヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、請求項５６の方法。
  58. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む、請求項５７の方法。
  59. 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５７の方法。
  60. 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含む、請求項５７の方法。
  61. 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、請求項５７の方法。
  62. 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブバリアントである、請求項５７の方法。
  63. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、請求項５７の方法。
  64. 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４３～６３のいずれか一項の方法。
  65. 抗ＬＡＧ３抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む、請求項４３～６３のいずれか一項の方法。
  66. 抗ＬＡＧ３抗体が、Ａｂ６バリアントである、請求項４３～６３のいずれか一項の方法。
  67. 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片と共投与される、請求項４３～６６のいずれか一項の方法。
  68. 抗ＬＡＧ３抗体が、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片と合剤化される、請求項４３～６６のいずれか一項の方法。
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