ES2935125T3

ES2935125T3 - Reguladores a la baja selectivos de los receptores de estrógenos con base en benzotiofeno

Info

Publication number: ES2935125T3
Application number: ES16874012T
Authority: ES
Inventors: Gregory Thatcher; Rui Xiong; Jiong Zhao; Debra Tonetti
Original assignee: University of Illinois
Current assignee: University of Illinois
Priority date: 2015-12-09
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2023-03-01
Anticipated expiration: 2036-12-09
Also published as: US20220194917A1; DK3386500T3; MX2020006991A; JP2019502675A; HUE061065T2; PL3386500T3; US20170166550A1; PT3386500T; EP3386968A4; CA3008020C; US20200079752A1; US10377735B2; RS63791B1; WO2017100712A1; WO2017100715A1; US11072595B2; HRP20221462T1; SI3386500T1; RU2747802C2; CA3008020A1

Abstract

Esta invención trata de reguladores a la baja de los receptores de estrógeno basados en benzotiofeno y sus composiciones y usos para tratar trastornos médicos relacionados con el estrógeno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Reguladores a la baja selectivos de los receptores de estrógenos con base en benzotiofeno

CAMPO TÉCNICO

Esta invención proporciona compuestos y composiciones que incluyen ligandos del receptor de estrógeno con base en benzotiofeno y usos de estos compuestos para tratar trastornos médicos relacionados con el estrógeno.

DECLARACIÓN DE INTERÉS GUBERNAMENTAL

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo el contrato no. 1R01CA188017-01A1 otorgado por el National Institutes of Health. El gobierno tiene ciertos derechos en esta invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los estrógenos son las principales hormonas femeninas responsables del desarrollo y la regulación del sistema reproductor femenino y de las características sexuales secundarias femeninas. Los estrógenos también desempeñan funciones pleotrópicas en la síntesis de proteínas, la coagulación, el equilibrio lipídico, el equilibrio de líquidos, la melanina, la función de las vías gastrointestinales, la función pulmonar, la cognición, la respuesta inmunitaria y las cardiopatías, entre otras.

El receptor de estrógenos ("ER") es una proteína reguladora transcripcional activada por ligando que media en la inducción de diversos efectos biológicos a través de su interacción con estrógenos endógenos, incluyendo 17pestradiol y estronas. Se ha descubierto que el ER tiene dos isoformas, el ER-a y el ER-p, y ambos receptores intervienen en la regulación y el desarrollo del aparato reproductor femenino.

Los ER y los estrógenos regulan los procesos biológicos a través de varias vías distintas. La vía clásica implica la unión de un ER activado por un ligando a un motivo de secuencia de ADN específico denominado elemento de respuesta a estrógenos (ERE). Los ER también pueden participar en vías no clásicas tales como la transcripción génica independiente de los ERE a través de interacciones proteína-proteína con otros factores de transcripción, vías no genómicas con efectos rápidos y vías independientes de ligandos que implican la activación a través de otras vías de señalización. Esta señalización del ER no sólo es crucial para el desarrollo y el mantenimiento de los órganos reproductores femeninos, sino también para el metabolismo y la masa ósea, el metabolismo de los lípidos, la protección cardiovascular y la señalización del sistema nervioso central.

La investigación en este campo ha confirmado la enorme complejidad de las actividades del estrógeno y del ER. Uno de los objetivos del desarrollo de fármacos ha sido crear nuevos compuestos que modulen la actividad de los estrógenos, ya sea actuando como antagonistas o agonistas, o como antagonistas o agonistas parciales.

Un objetivo ha sido identificar antiestrógenos completos (antagonistas completos) que tienen el efecto de apagar toda la actividad estrogénica en el cuerpo. El fulvestrant es un ejemplo de antagonista completo de los receptores de estrógenos sin actividad agonista. Es un regulador a la baja selectivo de los receptores de estrógenos (SERD). El fulvestrant fue divulgado por Imperial Chemical Industries (ICI) en Patente de EE.UU. No. 4,659,516 y es comercializado por AstraZeneca con el nombre de Faslodex. Está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad tras una terapia antiestrogénica. El fulvestrant tiene una solubilidad limitada en agua y requiere inyecciones mensuales intramusculares (IM). La insolubilidad acuosa del fulvestrant supone un reto para alcanzar y mantener concentraciones séricas eficaces.

Otra clase de antiestrógenos son los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), que actúan como antagonistas o agonistas de forma específica para cada gen y tejido. Uno de los objetivos de la terapia con SERM es identificar fármacos con perfiles mixtos que ofrezcan una actividad antiestrogénica objetivo beneficiosa y eviten los efectos adversos fuera de objetivo o presenten efectos secundarios estrogénicos beneficiosos incidentales. Un ejemplo de SERM es el tamoxifeno, comercializado inicialmente por AstraZeneca con el nombre de Nolvadex. El tamoxifeno también fue divulgado por ICI en Patente de EE.UU. No. 4,659,516(véase también Patentes de EE.UU. No. 6,774,122 y 7,456,160). El tamoxifeno es un profármaco que se metaboliza en 4-hidroxitamoxifeno y N-desmetil-4-hidroxitamoxifeno, que tienen una elevada afinidad de unión al receptor de estrógenos. El tamoxifeno está indicado para prevenir nuevos cánceres de mama tras el tratamiento del cáncer de mama y para tratar el cáncer de mama con ganglios positivos en mujeres tras mastectomía y radioterapia. El tamoxifeno puede afectar a la salud ósea. En las mujeres premenopáusicas, el tamoxifeno puede causar adelgazamiento óseo, mientras que puede ser beneficioso para la salud ósea en la mujer posmenopáusica. Se han observado efectos secundarios graves, incluyendo un mayor riesgo de cáncer de útero en mujeres posmenopáusicas y "brotes tumorales" en mujeres con cáncer de mama que se ha extendido a los huesos. Además de estos efectos secundarios, algunas mujeres que responden inicialmente al tamoxifeno experimentan con el tiempo una resistencia adquirida y, en algunos casos, el cáncer de mama ER positivo no sólo se vuelve resistente al tamoxifeno, sino que éste se convierte en un agonista que induce la proliferación tumoral.

Una tercera línea de tratamiento para el cáncer de mama incluye inhibidores de la aromatasa esteroideos y no esteroideos que bloquean la producción de estrógeno y, por lo tanto, bloquean el crecimiento dependiente del ER. Estos fármacos, que incluyen el letrozol, el anastrozol y el exemestano, tienen el riesgo de eliminar todos los estrógenos de las mujeres después de la menopausia, lo que aumenta el riesgo de adelgazamiento óseo, osteoporosis y fracturas.

Se han descrito varios SERD, SERM e inhibidores de la aromatasa. El SERM raloxifeno fue divulgado por Eli Lilly en 1981 (Patentes de EE.UU. Nos. 4,418,0685,478,8475,393,763y 5,457,117) para la prevención del cáncer de mama y el tratamiento de la osteoporosis. En junio de 2011, Aragon Pharmaceuticals divulgó derivados de benzopirano y análogos de acolbifeno para el tratamiento del cáncer de mama resistente al tamoxifeno (véase el documentoWO2011/156518, Patentes de EE.UU Nos. 8,455,534 y 8,299,112). Aragon se convirtió en Seragon en 2013, y fue adquirida por Genentech en 2014. Véase también Patentes de EE.UU. Nos.

9,078,871 8,853,4238,703,810 US 2015/0005286y WO 2014/205138. Genentech está desarrollando Brilanstrant (GDC-0810, antes ARN-810) para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores estrogénicos positivos.

Genentech divulgó una serie de compuestos de tetrahidro-pirido[3,4-b]indol-1-ilo con actividad moduladora del receptor de estrógenos en el documento US2016/0175289 y una terapia combinada de tres compuestos, uno de los cuales era GDN-0810, para la modulación del receptor de estrógeno en el documento US2015/0258080.

AstraZeneca está desarrollando actualmente AZD9496, un nuevo regulador a la baja selectivo oral de los receptores de estrógeno en pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (WO 2014/191726).

En los documentos WO 2014/130310 WO 2012/084711 WO 2002/013802 WO 2002/004418 WO 2002/003992 WO 2002/003991 WO 2002/003990 WO 2002/003989 WO 2002/003988 WO 2002/003986 WO 2002/003977 WO 2002/003976 WO 2002/003975 WO 2006/078834 US 6821989 US 2002/0128276 US 6777424 US 2002/0016340 US 6326392 US 6756401 US 2002/0013327 US 6512002 US 6632834 US 2001/0056099 US 6583170 US 6479535 WO 1999/024027 US 6005102 EP 0802184 US 5998402 US 5780497 y US 5880137 se divulgan compuestos antiestrogénicos adicionales.

J-Pharma desarrolla actualmente compuestos de benzotiofeno para el tratamiento de trastornos relacionados con el transporte de urato. Véase, por ejemplo, el documento WO 2012/048058.

Bionomics LTD está desarrollando benzofuranos, benzotiofenos, benzoselenofenos e indoles para el tratamiento de trastornos relacionados con la polimerización de la tubulina. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/087684.

En los documentos WO 2010/127452, WO 2010/093578, WO 2009/013195, EP1947085, JP 2005-129430, US 2007/0112009, WO 2005/016929, EP0752421, EP0622673, EP0551849, EP0545478, US 5.491.123y WO 2006/084338 se divulgan compuestos de benzotiofeno adicionales.

Dados los efectos a menudo devastadores de los trastornos modulados por estrógenos, incluyendo el cáncer, los tumores y, en particular, el cáncer de mama sigue habiendo una gran necesidad de crear nuevos fármacos que tengan una eficacia antiestrogénica significativa sin efectos secundarios inaceptables.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan compuestos de benzotiofeno y sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen actividad moduladora selectiva ventajosa del receptor de estrógeno y, en particular, actividad antiestrogénica. Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de un paciente, típicamente un humano, con un trastorno médico relacionado con el estrógeno, incluyendo, pero no limitado a un cáncer o un tumor mediante la administración de una cantidad eficaz al paciente que lo necesite, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona entre los de mama, ovario, endometrio, riñón y útero. En otra realización, el cáncer es un cáncer de mama metastásico resistente a la terapia endocrina. Alternativamente, un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable puede utilizarse para prevenir un trastorno mediado por estrógenos, incluyendo, pero no limitado a un cáncer o un tumor, incluyendo cáncer de mama, ovario, endometrio, riñón y útero. En algunas realizaciones, el compuesto se utiliza tras la quimioterapia o la radioterapia para evitar la recurrencia, o en lugar de la quimioterapia o la radioterapia como tratamiento primario.

En una realización, un compuesto de la presente invención es un regulador a la baja selectivo de estrógenos (SERD). En otra realización, un compuesto de la presente invención puede ser un regulador a la baja selectivo mixto de receptores de estrógeno (SMERD). En una realización, el compuesto antagoniza el E2 en las células epiteliales mamarias y provoca una degradación significativa del ERa.

En un aspecto, un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable puede usarse para tratar un cáncer o tumor relacionado con hormonas que ha hecho metástasis en el cerebro, hueso u otro órgano. En una realización de este aspecto, el cáncer relacionado con hormonas está mediado por estrógenos. En otra realización, el cáncer mediado por estrógenos se selecciona entre los de mama, útero, ovario y endometrio. En otras realizaciones, un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable puede usarse para prevenir que un cáncer o tumor relacionado con hormonas haga metástasis en el cerebro, hueso u otro órgano, incluyendo un cáncer relacionado con hormonas que esté mediado por estrógenos, por ejemplo, de mama, útero, ovario o endometrio.

En un aspecto, esta invención es un compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

m es 0, 1,2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

Xa es -O-;

El anillo B es fenilo, naftilo, quinolinilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros;

El anillo C es fenilo, tiofenilo (es decir, tienilo), heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros;

R1 es hidroxilo;

R2 se selecciona de-CH=CHCOOH, -NH(CO)COOH, -COOH, -C2-C6 alquenileno-COOH y -C2-C6 alquinileno-COOH;

R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -C i -C⁶alquilo y -C i -Cafluoroalquilo; y

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -C i -C⁶alquilo, -Ci -Cafluoroalquilo, -CN, -O(Ci -C⁶alquilo) y -O(Ci -C⁶fluoroalquilo).

En otro aspecto, esta invención incluye una composición farmacéutica que incluye un compuesto de Fórmula A y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar o prevenir un tumor o cáncer que incluye administrar a un sujeto, típicamente un humano, que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura seleccionada de, o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En otras realizaciones, el compuesto se selecciona de los siguientes, o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En ciertas realizaciones de las estructuras anteriores que tienen un -CO2H, el compuesto puede presentarse, por ejemplo, como un profármaco de éster, amida o éter. El éster puede ser, por ejemplo, -CO2R, donde R es alquilo (incluyendo cicloalquilo), heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, o cualquier otra fracción que se metabolice in vivo para proporcionar el fármaco original.

La presente invención incluye al menos las siguientes características:

(a) un compuesto como el descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) un compuesto como el descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que sea útil en el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con el estrógeno, incluyendo sin limitación un tumor o cáncer;

(c) un compuesto como el descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con el estrógeno, incluyendo, pero no limitado a un tumor o cáncer;

(d) un compuesto como el descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno de proliferación celular anormal, incluyendo, pero no limitado a un tumor o cáncer;

(e) un compuesto como el descrito en el presente documento o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, riñón, útero, ovario o endometrio;

(f) un compuesto como el descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos;

(g) un compuesto como el descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de la pérdida ósea, incluyendo la osteoporosis; (h) una formulación farmacéutica que comprenda una cantidad eficaz de tratamiento o prevención de un compuesto de los descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

(i) un compuesto como el descrito en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable como mezcla de enantiómeros o diastereómeros (según proceda), incluso como racemato;

(j) un compuesto de la presente invención como se describe en el presente documento en forma enriquecida enantioméricamente o diastereoméricamente (según proceda), incluyendo como un enantiómero o desastereómero aislado (es decir, con una pureza superior al 85, 90, 95, 97 o 99 %); y,

(k) un procedimiento para la preparación de un producto terapéutico que contenga una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1A, la FIG. 1B, la FIG. 1C, la FIG. ID, y la FIG. IE son gráficos de la eficacia de los Compuestos 1, 5, 11 y 12 en comparación con el compuesto conocido GDN-0810 contra células MCF-7:5C resistentes al tamoxifeno. El eje y es el contenido normalizado de ADN en porcentaje y el eje x es la concentración de compuesto medida en unidades log(molar). El gráfico muestra que los compuestos representativos tienen una eficacia subnanomolar en células MCF-7:5C resistentes al tamoxifeno mediante el ensayo de contenido de ADN.

La FIG. 2A, la FIG. 1B, la FIG. 2C, y la FIG. 2D son gráficos de la eficacia de los Compuestos 11, 12 y 13 en comparación con el compuesto conocido GDN-0810 contra células MCF-7:WS8 resistentes al tamoxifeno. El eje y es el contenido normalizado de ADN en porcentaje y el eje x es la concentración de compuesto medida en unidades log(molar). El gráfico muestra que los compuestos representativos tienen una eficacia subnanomolar en células MCF-7:WS8 resistentes al tamoxifeno mediante el ensayo de contenido de ADN. La FIG. 3 es un gráfico de la eficacia de los Compuestos 11 y 12 en comparación con el compuesto conocido GDN-0810 y la prostaglandina E2 contra las células esferoides MCF-7:ws8, T47D:A18 y T47D:A18-TAM1 resistentes al tamoxifeno. El eje y es la población normalizada de células esferoides, donde 1 es la población expuesta a 100 nM DMSO (el control) y el eje x es el compuesto dosificado a concentraciones de 100 nM. El gráfico muestra que los compuestos representativos de la invención tienen eficacia a 100 nM en múltiples células 3D resistentes y sensibles al tamoxifeno.

La FIG. 4 es un análisis western blot que muestra la regulación a la baja del receptor de estrógeno a concentraciones de 10 nM de los Compuestos 1,3, 4, 5, 6 y 7 en comparación con los compuestos conocidos GDN-0810 y Raloxifeno. El western blot muestra que los compuestos 1, 3, 4, 5, 6 y 7 regulan a la baja el receptor de estrógenos a concentraciones de 10 nM.

La FIG. 5A es un gráfico que demuestra la viabilidad celular de las células de cáncer de mama MCF-7:5C resistentes al tratamiento. El eje y es la supervivencia celular medida en porcentaje y normalizada con respecto a las mediciones de línea de base y el eje x es la concentración de GDN-0810 o del Compuesto 21 medida en unidades log(molar). Las mediciones se realizaron 4 días después del tratamiento y se normalizaron al 100% de la dosificación del vehículo.

La FIG. 5B es un gráfico que demuestra la viabilidad celular de las células de cáncer de mama MCF-7:WS8 sensibles al tratamiento. El eje y es la supervivencia celular medida en porcentaje y normalizada con respecto a las mediciones de línea de base y el eje x es la concentración de GDN-0810 o del Compuesto 21 medida en unidades log(molar). Las mediciones se realizaron 4 días después del tratamiento y se normalizaron al 100% de la dosificación del vehículo.

La FIG. 5C es un gráfico que muestra el nivel de regulación a la baja del receptor de estrógenos medido en los experimentos de western blot. El eje y es el nivel de expresión del receptor de estrógeno medido en porcentaje y normalizado a las mediciones de línea de base y el eje x es la concentración de GDN-0810 o el Compuesto 21 medido en unidades log(molar). Los datos fueron normalizados a 1 pM GDN-0810 como 0 % y control DMSO como 100 %.

La FIG. 5D es un gráfico que demuestra el nivel de antagonismo del receptor de estrógenos medido en un ensayo de luciferasa ERE en células MCF-7:WS8. El eje y es el nivel de luciferasa ERE medido en porcentaje y normalizado con respecto a las mediciones de línea de base y el eje x es la concentración de g DN-0810 o del Compuesto 21 medida en unidades log(molar). Los datos fueron normalizados a 1 pM GDN-0810 como 0 % y 0,1 nM E2 como 100 %. Los datos muestran la media y la p.e.m. de al menos 3 pases celulares. La FIG. 6 son imágenes de microscopía celular que muestran que los SERD inhiben el crecimiento de esferoides MCF-7:TAM1 tras 10 días de tratamiento. La imagen A son esferoides en DMSO. La imagen B muestra los esferoides en presencia de una concentración de 1 nM de GDN-0810. La imagen C muestra los esferoides en presencia de una concentración de 1 nM del compuesto 21. La imagen D muestra los esferoides en presencia de una concentración de 10 nM del compuesto 21.

La FIG. 7A es un gráfico del área tumoral utilizando tumores MCF7:TAM1 que crecieron hasta alcanzar un área de sección media de 0,32 cm2. El eje y es el área del tumor medida en cm2 y el eje x es el tiempo medido en semanas. Para el estudio, los ratones se distribuyeron aleatoriamente en seis grupos de tratamiento: control, tamoxifeno (100 mg/kg), GDN-0810 (100 mg/kg), compuesto 12 (10 mg/kg) y dos dosis del compuesto 21 (30 mg/kg y 100 mg/kg). Los compuestos se administraron diariamente por sonda oral. La FIG. 7B es un gráfico del área tumoral utilizando tumores MCF7:TAM1 que crecieron hasta alcanzar un área de sección media de 0,32 cm2. El eje y es el cambio en el área tumoral medido como cambio porcentual en el día 23 y el eje x es la identidad del compuesto. Para el estudio, los ratones se distribuyeron aleatoriamente en seis grupos de tratamiento: control, tamoxifeno (100 mg/kg), GDN-0810 (100 mg/kg), compuesto 12 (10 mg/kg) y dos dosis del compuesto 21 (30 mg/kg y 100 mg/kg). Los compuestos se administraron diariamente por sonda oral.

La FIG. 8A, la FIG. 8B, y la FIG. C son imágenes de archivo de los Compuestos 4, 5y 21. Los Compuestos 4 (A), 5 (B) y 21 (C) se acoplaron a ER LBD (PDB ID: 5ak2). El Compuesto 4 tiene contactos mínimos con las cavidades hidrófobas (cerca de Phe 425 y Leu 384), mientras que los compuestos 5 y 21 tienen grupos metilo que encajan estrechamente en la cavidad hidrófoba y corresponden a una mejor potencia en los ensayos de viabilidad celular.

La FIG. 9 es la pose acoplada del Compuesto 4 acoplado a ERa LBD (PDB ID: 1R5K), mostrando una topología global similar a la del complejo GW5638-ER. La interacción de la cadena lateral de acrilato con la hélice 12 es una característica estructural clave de los complejos SERD-ER.

La FIG. 10 es la pose acoplada del Compuesto 4 acoplado a ERa LBD (PDB ID: 1R5K). Se resaltan los residuos en un radio de 5 A del compuesto 12 y se rodean con un círculo dos cavidades hidrófobas en las proximidades de Leu384 y Phe 425.

Descripción detallada

Definiciones

Los siguientes términos y expresiones utilizados en el presente documento tienen los significados indicados.

Los términos utilizados en el presente documento pueden ir precedidos y/o seguidos de un guion simple, "-", o de un guion doble, "=", para indicar el orden de enlace entre el sustituyente nombrado y su fracción parental; un guion simple indica un enlace simple y un guion doble indica un enlace doble. En ausencia de un guion simple o doble, se entiende que se forma un enlace simple entre el sustituyente y su fracción original; además, los sustituyentes deben leerse "de izquierda a derecha" a menos que un guion indique lo contrario. Por ejemplo, C-i-Caalcoxicarboniloxi y -OC(O)C-i-C⁶alquilo indican la misma funcionalidad; del mismo modo, arilalquilo y -alquilarilo indican la misma funcionalidad.

"Alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, a menos que se especifique lo contrario, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, 3-decenilo y 3,7-dimetilo-2,6-dienilo.

Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, unido a la molécula madre a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

"Alquilo" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n- propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Cuando un grupo "alquilo" es un grupo de enlace entre otras dos fracciones, también puede ser una cadena recta o ramificada; los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CHa)-, y -CH2CH(CH2CHa)CH2-.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan, a acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butil, 2-pentil y 1-butil.

"Arilo" significa un fenilofes decir, arilo monocíclico), o un sistema de anillos bicíclicos que contiene al menos un anillo de fenilo o un anillo bicíclico aromático que contiene sólo átomos de carbono en el sistema de anillos bicíclicos aromáticos. El arilo bicíclico puede ser azulenilo, naftilo o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico o un heterociclilo monocíclico. El arilo bicíclico se une a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono contenido en la porción fenílica del sistema bicíclico, o cualquier átomo de carbono con el anillo de naftilo o azulenilo. Las porciones de cicloalquilo monocíclico fusionado o heterociclilo monocíclico del arilo bicíclico están opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos oxo y/o tio. Ejemplos representativos de los arilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, azulenilo, naftilo, dihidroinden-1-ilo, dihidroinden-2-ilo, dihidroinden-3-ilo, dihidroinden-4-ilo, 2,3-dihidroindol-4-ilo, 2,3-dihidroindol-5-ilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 2,3-dihidroindol-7-ilo, inden-1-ilo, inden-2-ilo, inden-3-ilo, inden-4-ilo, dihidronaftaleno-2-ilo, dihidronaftaleno-3-ilo, dihidronaftaleno-4-ilo, dihidronaftaleno-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofurano-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofurano-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofurano-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, 2H-cromo-2-on-5-ilo, 2H-cromo-2-on-6-ilo, 2H-cromo-2-on-7-ilo, 2H-cromo-2-on-8-ilo, isoindolina-1,3-dion-4-ilo, isoindolina-1,3-dion-5-ilo, inden-1-on-4-ilo, inden-1-on-5-ilo, inden-1-on-6-ilo, inden-1-on-7-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3 (4H)-on-5-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-7-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-8-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-6-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-7-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)on-8-ilo, quinazolin-4(3H)-on-5-ilo, quinazolin-4(3H)-on-6-ilo, quinazolin-4(3H)-on-7-ilo, quinazolin-4(3H)-on-8-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-5-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-6-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-7-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-8-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-4-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-6-ilo, y, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-7-ilo,. En ciertas realizaciones, el arilo bicíclico es (i) naftilo o (ii) un anillo de fenilo fusionado con un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en los que los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo fusionados están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tio. En ciertas realizaciones de la divulgación, el grupo arilo es fenilo o naftilo. En algunas otras realizaciones, el grupo arilo es fenilo.

Por "ciano" y "nitrilo" se entiende un grupo -CN.

Por "halo" o "halógeno" se entiende -Cl, -Br, -I o -F. En ciertas realizaciones, "halo" o "halógeno" se refiere a -Cl o -F.

"Haloalquilo" significa al menos un halógeno, tal como se define en el presente documento, añadido a la molécula principal a través de un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. En ciertas realizaciones, cada "haloalquilo" es un fluoroalquilo, por ejemplo, un polifluoroalquilo tal como un alquilo sustancialmente perfluorado.

Por "heteroarilo" se entiende un heteroarilo monocíclico o un sistema de anillos bicíclicos que contiene al menos un anillo heteroaromático. El heteroarilo monocíclico puede ser un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de 6 miembros consiste en tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. El heteroarilo de 5 o 6 miembros está conectado a la fracción molécular madre a través de cualquier átomo de carbono o de cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heteroarilo. Ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. La porción de cicloalquilo o heterociclilo fusionado del grupo heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tio. Cuando el heteroarilo bicíclico contiene un anillo fusionado de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo, el grupo heteroarilo bicíclico está conectado a la fracción molécular madre a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno contenido en la porción de heteroarilo monocíclico del sistema de anillo bicíclico. Cuando el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo monocíclico fusionado a un anillo fenilo, entonces el grupo heteroarilo bicíclico está conectado a la fracción molécular madre a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno dentro del sistema de anillo bicíclico. Ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxiadiazolilo, benzotiazolilo, cinolinilo, 5,6-dihidroquinolin-2-ilo, 5,6-dihidroisoquinolin-1-ilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, purinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tienopiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazolilo y 6,7-dihidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4(5H)-onilo. En ciertas realizaciones, el heteroarilo bicíclico fusionado es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en los que los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo fusionados están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tio. En ciertas realizaciones de la divulgación, el grupo heteroarilo es furilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranoilo, indazolilo, indolilo o quinolinilo.

Por "heterociclo" se entiende un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S, donde el anillo es saturado o insaturado, pero no aromático. El anillo de 3 o 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros puede contener cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 o 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El heterociclo monocíclico está conectado a la fracción molécular madre a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1.,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El heterociclo bicíclico está conectado a la fracción molécular madre a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno contenido en la porción de heterociclo monocíclico del sistema de anillo bicíclico. Ejemplos representativos de heterociclilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidrobenzofurano-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofurano-3-ilo, indolin-1-ilo, indolin-2-ilo, indolin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzotieno-2ilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidro-IH-indolilo y octahidrobenzofuranoilo. Los grupos heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tio. En ciertas realizaciones, el heterociclilo bicíclico es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que el heterociclilo bicíclico está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos que son independientemente oxo o tio. En ciertas realizaciones de la divulgación, el heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.

"Saturado" significa que la estructura química referenciada no contiene ningún enlace múltiple carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo saturado como se define en el presente documento incluye ciclohexilo, ciclopropilo y similares.

"Insaturado" significa que la estructura química referenciada contiene al menos un enlace múltiple carbono-carbono, pero no es aromática. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo insaturado como se define en el presente documento incluye ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo y similares.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere tanto a sales de adición ácidas como básicas.

"Modulando" o "modular" se refiere al tratamiento, prevención, supresión, mejora o inducción de una función, condición o trastorno.

"Tratar" o "tratamiento" se refieren al tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, en un sujeto, preferiblemente un humano, e incluye:

i. inhibir una enfermedad o trastorno, es decir, detener su desarrollo;

ii. aliviar una enfermedad o trastorno, es decir, provocar la regresión del trastorno;

iii. ralentizar la progresión del trastorno; y/o

iv. inhibir, aliviar o ralentizar la progresión de uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno.

"Sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferiblemente un humano, o un niño humano, que está afligido con, o tiene el potencial de estar afligido con una o más enfermedades y desórdenes descritos en el presente documento.

Un "profármaco", tal como se utiliza en el presente documento, es un compuesto que, cuando se administra a un huésped in vivo , se convierte en un fármaco original. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "fármaco de origen" hace referencia a cualquiera de los compuestos químicos descritos en el presente documento. Los profármacos pueden utilizarse para conseguir cualquier efecto deseado, incluyendo potenciar las propiedades del fármaco de origen o mejorar las propiedades farmacéuticas o farmacocinéticas del fármaco de origen. Ejemplos no limitantes de profármacos incluyen aquellos con unión covalente de grupos que se pueden retirar, o porciones que se pueden retirar de grupos, por ejemplo, pero no limitados a acilación, fosforilación, fosfonilación, derivados fosforamidados, amidación, reducción, oxidación, esterificación, alquilación, otros derivados carboxílicos, derivados sulfoxi o sulfónicos, carbonilación o anhídrido, entre otros.

Los materiales, compuestos, composiciones, artículos y métodos descritos en el presente documento pueden comprenderse mejor si se hace referencia a la siguiente descripción detallada de aspectos específicos del objeto divulgado y a los Ejemplos y Figuras. Debe entenderse que los aspectos descritos a continuación no se limitan a realizaciones específicas que pueden, por supuesto, variar, como es sabido por los expertos en la técnica. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir aspectos particulares únicamente y no pretende ser limitativa.

Compuestos

Los ligandos del receptor de estrógeno con base en benzotiofeno descritos en el presente documento incluyen compuestos de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en la que:

m es 0, 1,2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

XA se selecciona de-O-, -CH2-, -S-, -NH-, -NMe-, -CF2-, y -Cacicloalquilo-;

R1 se selecciona de hidroxilo, hidrógeno, halógeno, -O(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)C6H5, -OC(O)O(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)OC6H5 y -OSO2(C2-C6 alquilo);

R2 se selecciona de-CH=CHcOoH, -n H(CO)c Oo H, -COOH, -C2-C6 alquenileno-COOH y -C2-C6 alquinileno-COOH;

R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -C i -C⁶alquilo y -C i -C⁶fluoroalquilo; y

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -C i -C⁶alquilo, -Ci -C⁶fluoroalquilo, -CN, -O(Ci -C⁶alquilo) y -O(Ci -C⁶fluoroalquilo).

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula A y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir el cáncer (inlcuyendo los de mama, ovario, útero, riñón o endometrio) o un tumor que incluye administrar a un sujeto, tal como un humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula B, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

m es 0, i , 2, 3, o 4;

n es 0, i , 2, 3, o 4;

Xb se selecciona entre -O-, -CH2-, -S-, -NH-, -NMe-, -CF2-, y -Cacicloalquilo-;

Y se selecciona entre -C(O)-, -O-, -CF2-, o -Cacicloalquilo-, -CH2-, -S-, -NH-, y -N(Me)-;

El anillo B es fenilo, naftilo, quinolinilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o i0 miembros;

El anillo C es fenilo, tiofenilo (es decir, tienilo), heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o i0 miembros;

Ri se selecciona de hidroxilo, hidrógeno, halógeno, -O(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)C6H5, -OC(O)O(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)OC6H5 y -OSO2(C2-C6 alquilo);

i i

R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -C i -C⁶alquilo y -C1-C6fluoroalquilo; y

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula B y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir el cáncer (incluyendo los de mama, ovario, útero, riñón o endometrio) o un tumor que comprende administrar a un sujeto, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula B o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula C:

en la que:

m es 0, i , 2, 3, o 4;

n es 0, i, 2, 3, o 4;

X se selecciona de -O-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -NH-, -NMe-, -CF2-, y -C3cicloalquilo-;

Y se selecciona de -C(O)-, -O-, -CF2-, o C3cicloalquilo, -CH2-, -S-, -NH- y -NMe-;

El anillo B es fenilo, naftilo, quinolinilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, cicloalquilo o heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o i0 miembros;

El anillo C es fenilo, tiofenilo (es decir, tienilo), heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, cicloalquilo o heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o i0 miembros;

R2C se selecciona de -CH=Ch Co OH, -NH(CO)COOH, -cicloalquilo(COOH) y -C2-C6alquileno-COOH;

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de Fórmula C y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe en el presente documento un método de tratamiento o prevención de un cáncer (incluyendo el de mama, ovario, útero, riñón o endometrio) o tumor que incluye administrar a un sujeto, tal como un humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula C o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula D, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

i2

en la que:

m es 0, 1,2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

X se selecciona de -O-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -NH-, -NMe-, -CF2-, y -Cacicloalquilo-;

Y se selecciona de -C(O)-, -O-, -CF2- o -Cacicloalquilo, -CH2-, -S-, -NH- y -NMe-;

R1 se selecciona de hidroxilo, hidrógeno, halógeno, -O(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)(C-i-C⁶alquilo), -OC(O)C6H5, -OC(O)O(Ci -C⁶alquilo), -OC(O)OC6H5 y -OSO2(C2-C6 alquilo);

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de Fórmula D o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir el cáncer (incluyendo los de mama, ovario, útero, riñón o endometrio) que incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula D o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, X es -O-.

En otra realización, Y es -C(O)-.

En otra realización X es -O- e Y es -C(O)-.

En una realización, Ri se selecciona de hidroxilo y -O(Ci -C⁶alquilo).

En una realización, R2 se selecciona de -COOH, -NH(CO)COOH y -CH=CHCOOH.

En una realización, el anillo B es fenilo, naftilo o quinolinilo y el anillo C es fenilo o tienilo.

En una realización, el anillo C es fenilo.

En una realización,

se selecciona de

i3

En una realización de las anteriores realizaciones de anillo B, el alquilo es metilo. En otra realización de las anteriores realizaciones de anillo B, el alquilo es, independientemente, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo. En una realización de las anteriores realizaciones de anillo B, el halo es fluoro. En otra realización de los anillos B anteriores, el halo es independientemente fluoro o cloro, incluyendo donde un halo es fluoro y el otro es cloro. En una realización de las anteriores realizaciones de anillo B, el haloalquilo es independientemente mono-, di- o trifluoro-metilo.

En otra realización,

se selecciona de

En una realización,

se selecciona de

/ T V . alquilo / = % _alquilo

alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo

haloalquilo

haloalquilo haloalquilo haloalquilo haloalquilo haloalquilo

En una realización de las anteriores realizaciones de anillo C, el alquilo es metilo. En otra realización de las anteriores realizaciones de anillo C, el alquilo es independientemente, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo. En una realización de las anteriores realizaciones de anillo C, el halo es fluoro. En otra realización de los anillos C anteriores, el halo es independientemente fluoro o cloro, incluyendo donde un halo es fluoro y el otro es cloro. En una realización de las anteriores realizaciones de anillo B, el haloalquilo es independientemente mono-, di- o trifluoro-metilo.

En otra realización,

se selecciona de

En una realización de las anteriores realizaciones de anillo C, R4 es hidrógeno. En otra realización, R4 es -C1-C6alquilo, tal como metilo, etilo o propilo. En otra realización, R4 es -C1-C6fluoroalquilo, incluyendo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluoroetilo y difluoroetilo. En otras realizaciones, R4 se selecciona de -CN, -O(C1-C6 alquilo) y -O(C1-C6fluoroalquilo).

En otra realización, el compuesto es de Fórmula E:

en la que:

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, Ci -C⁶alquilo y Ci -C⁶fluoroalquilo; y

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, Ci -C⁶alquilo, Ci -Cafluoroalquilo, -CN, -O(C i -C⁶alquilo) y -O(Ci -C⁶fluoroalquilo).

En una realización, R3 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, metilo y -CN. En otra realización, el compuesto es de Fórmula F:

en la que

n es 0, i, 2, 3, o 4;

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, Ci -C⁶alquilo, Ci -Cafluoroalquilo, -CN, -O(C i -Caalquilo) y -O(Ci -Cafluoroalquilo).

En una realización R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, metilo y -CN; y En otra realización, el compuesto es de Fórmula G:

en la que:

Z es CH o N;

n es 0, 1,2, 3, o 4; y

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -C i -C⁶alquilo, -Ci -C⁶fluoroalquilo, -c N, -O(C1-C6alquilo) y -O(C1-C6fluoroalquilo).

En otra realización, el compuesto es de Fórmula H:

en la que:

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -C1-C6alquilo y -C1-C6fluoroalquilo; y

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -Cr Caalquilo, -C1-C6fluoroalquilo, -CN, -O(C1-C6alquilo) y -O(C1-C6fluoroalquilo).

En una realización, R3 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, metilo y -CN. En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula I:

en la que:

Q se selecciona de O, S, CH2, NH y S(O);

R5 y Rase seleccionan independientemente de -CN, halógeno y -COOR7;

R3 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, metilo y -CN; y

R7 se selecciona de haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo.

En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula J:

en la que:

m es 0, 1,2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

El anillo B es fenilo, naftilo, quinolinilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociciMo bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros;

En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula K:

en la que:

m es 0, i , 2, 3, o 4;

n es 0, i, 2, 3, o 4;

Re se selecciona de -Ch=c Hc OOH, -NH(CO)COOH, -C2-C6alquenileno-COOH y -C2-C6alquinileno-COOH; R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -C i -C⁶alquilo y -C i -C⁶fluoroalquilo; y

En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula L:

i9

en la que:

m es 0, 1,2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

El anillo B2 es naftilo, quinolinilo o heterociclilo bicíclico de 10 miembros;

R1 se selecciona de hidroxilo, hidrógeno, halógeno, -O(C1-C6 alquilo), -OC(O)(C1-C6 alquilo), -OC(O)C6H5, -OC(O)O(C-i-C⁶alquilo), -OC(O)OC6H5 y -OSO2(C2-C6 alquilo);

R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, C-i-Caalquilo y C-i-Cafluoroalquilo; y

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C-i-Caalquilo, C1-Cafluoroalquilo, -CN, -O(C1-C6alquilo) y -O(C1-C6fluoroalquilo).

En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula M:

en la que:

m es 0, 1, 2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

El anillo B2 es naftilo, quinolinilo o heterociclilo bicíclico de 10 miembros;

R1 se selecciona de hidroxilo, hidrógeno, halógeno, -O(C1-C6 alquilo), -OC(O)(C1-C6 alquilo), -OC(O)CaH5, -OC(O)O(C1-C6 alquilo), -OC(O)OC⁶H y -OSO2(C2-C6 alquilo);

Rg es -COOH;

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -Cr Cgalquilo, -C1-C6fluoroalquilo, -CN, -O(C1-C6alquilo) y -O(C1-Cafluoroalquilo).

En una realización, R1 es hidroxilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula A y R1 es hidroxilo, halógeno o -O(C1-C6 alquilo).

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B y R1 es hidroxilo, halógeno o -O(C1-C6 alquilo).

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C y R1 es hidroxilo, halógeno o -O(C1-C6 alquilo).

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula D y Ri es hidroxilo, halógeno o -O(Ci-C6 alquilo). En una realización, R2 es -COOH.

En una realización, R2 es

En una realización el compuesto se selecciona de la Fórmula A y R2 es -COOH o

En una realización el compuesto se selecciona de la Fórmula B y R2 es -COOH o

En una realización el compuesto se selecciona de la Fórmula C y R2 es -COOH o

En una realización el compuesto se selecciona de la Fórmula D y R2 es -COOH o

En una realización, R3 es flúor.

En una realización, R3 es cloro.

En una realización, R3 es metilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula A y R3 es halógeno o -CrCaalquilo, incluyendo metilo, etilo, propilo e isopropilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B y R3 es halógeno o -CrCaalquilo, incluyendo metilo, etilo, propilo e isopropilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C y R3 es halógeno o -Ci-C6alquilo, incluyendo metilo, etilo, propilo e isopropilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula D y R3 es halógeno o -CrCaalquilo, incluyendo metilo, etilo, propilo e isopropilo.

En una realización, R4 es halógeno.

En una realización, R4 es -C1-C6alquilo.

En una realización, R4 es hidroxilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula A y R4 es halógeno, -CrCaalquilo o hidroxilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B y R4 es halógeno, -CrCaalquilo o hidroxilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C y R4 es halógeno, -CrCaalquilo o hidroxilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula D y R4 es halógeno, -CrCaalquilo o hidroxilo.

En una realización, m es 0.

En una realización, m es 1.

En una realización m es 2.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula A y m es 0, 1 o 2.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B y m es 0, 1 o 2.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C y m es 0, 1 o 2.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula D y m es 0, 1 o 2.

En una realización n es 0.

En una realización n es 1.

En una realización n es 2

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula A y n es 0, 1 o 2.

En una realización el compuesto se selecciona de la Fórmula B y n es 0, 1, o 2.

En una realización el compuesto se selecciona de la Fórmula C y n es 0, 1, o 2.

En una realización el compuesto se selecciona de la Fórmula D y n es 0, 1, o 2.

En una realización X es -O-.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B y X es -O-.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C y X es -O-.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula D y X es -O-.

En una realización Y es -CO-.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B e Y es -CO-.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C e Y es -CO-.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula D e Y es -CO-.

En una realización el Anillo B es fenilo.

En una realización el Anillo B es naftilo.

En una realización el Anillo B es quinolinilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula A y el anillo B es fenilo, naftilo o quinolinilo. En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B y el anillo B es fenilo, naftilo o quinolinilo. En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C y el anillo B es fenilo, naftilo o quinolinilo. En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula D y el anillo B es fenilo, naftilo o quinolinilo. En una realización el Anillo C es fenilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula A y el anillo C es fenilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula B y el Anillo C es fenilo.

En una realización, el compuesto se selecciona de la Fórmula C y el Anillo C es fenilo.

En una realización m y n son 0.

En una realización m es 0 y n es 1.

En una realización m es 0 y n es 2.

En una realización m es 1 y n es 0.

En una realización m es 1 y n es 1.

En una realización m es 1 y n es 2.

En una realización m es 2 y n es 0.

En una realización m es 2 y n es 1.

En una realización m es 2 y n es 2.

En una realización X es -O- e Y es -C(O)-.

En una realización R1 es hidroxilo, X es -O-, e Y es -C(O).

En una realización R1 es hidroxilo, X es -O-, Y es -C(O), y R2 es

En una realización R1 es hidroxilo, X es -O-, Y es -C(O), y n es 0.

En una realización R1 es hidroxilo, X es -O-, Y es -C(O), y m es 0.

En una realización R1 es hidroxilo, X es -O-, Y es -C(O), el anillo B es fenilo y R2 es

En una realización Ri es hidroxilo, X es -O-, Y es -C(O), y el anillo B es naftilo, y R2 es -COOH.

En una realización R1 es hidroxilo, X es -O-, Y es -C(O), y el anillo B es quinolinilo, y R2 es -COOH.

Ejemplos no limitantes de compuestos descritos en el presente documento incluyen:

En ciertas realizaciones de las estructuras anteriores, el alquilo es metilo. En otras realizaciones de las estructuras anteriores, el alquilo es independientemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones de las anteriores, el halo es fluoro. En algunas realizaciones, el haloalquilo es independientemente mono-, di- o trifluorometilo. En ciertas realizaciones en las que el anillo bencénico tiene dos halos, los halos pueden ser un fluoro, un cloro, dos fluoros o dos cloros. En ciertas realizaciones en las que el anillo bencénico tiene tres halos, los halos pueden ser un fluoro, dos cloros, dos fluoros, un cloro, tres fluoros o tres cloros.

Otros ejemplos no limitantes de compuestos descritos en el presente documento incluyen:

HOOC, HOOC,

HOOC HOOC.



HOOC, HOOC,

HOOC, HOOC,

HOOC, HOOC,

HOOC, HOOC,

HOOC, HOOC, HOOC,

En ciertas realizaciones de las estructuras anteriores, el alcoxi es metoxi. En otras realizaciones de las estructuras anteriores, el alcoxi es etoxi, propoxi o ciclopropiloxi. En algunas realizaciones, el haloalquilo es mono-, di- o trifluorometilo.

Los compuestos representativos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, compuestos de fórmula:

Otros compuestos representativos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de fórmula:



o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.

En una realización de cualquiera de las estructuras anteriores que tienen un -CO2H, el compuesto puede presentarse, por ejemplo, como un profármaco de éster, amida o éter. El éster puede ser, por ejemplo, -CO2R, donde R es alquilo (incluyendo cicloalquilo), heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, o cualquier otra fracción que se metabolice in vivo para proporcionar el fármaco original.

Composiciones Farmacéuticas y Métodos de Tratamiento

Se divulgan en el presente documento composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, y uno o más de un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente, conservante, solubilizante, emulsionante, adyuvante, excipiente o portador. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, líquidos tales como agua, solución salina, glicerol, polietilenglicol, ácido hialurónico, etanol y similares.

El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la divulgación. Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente del agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Un experto en la técnica puede determinar la cantidad "eficaz" adecuada en cada caso mediante experimentación rutinaria. Los "vehículos farmacéuticamente aceptables" para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición (Easton, Pensilvania: Mack Publishing Company, 1990). Por ejemplo, se puede utilizar solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico. En la composición farmacéutica se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Por ejemplo, el benzoato sódico, el ácido sórbico y los ésteres del ácido p-hidroxibenzoico pueden añadirse como conservantes. Id. en 1449. Además, pueden utilizarse antioxidantes y agentes de suspensión. Id.

Los excipientes adecuados para formulaciones no líquidas también son conocidos por los expertos en la técnica. Se encuentra disponible una discusión exhaustiva sobre excipientes y sales farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va Edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).

Además, en dichos vehículos pueden estar presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias tampón biológicas, tensioactivos y similares. Un tampón biológico puede ser cualquier solución que sea farmacológicamente aceptable y que proporcione a la formulación el pH deseado, es decir, un pH en el intervalo fisiológicamente aceptable. Ejemplos de soluciones tampón incluyen solución salina, solución salina tamponada con fosfato, solución salina tamponada con Tris, solución salina tamponada con Hank y similares.

Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos, lociones o similares, preferiblemente en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de una dosificación precisa. Las composiciones incluirán una cantidad eficaz del fármaco seleccionado en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, tampones y similares.

En general, las composiciones de la divulgación se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptados. Los intervalos de dosificación adecuados dependen de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que se dirige la administración y las preferencias y la experiencia del médico implicado. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica de tratar tales enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y basándose en su conocimiento personal y en la divulgación de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de la divulgación para una enfermedad dada.

Las composiciones para la administración del compuesto activo incluyen, pero no se limitan a aquellas adecuadas para la administración oral (incluyendo, pero no limitándose a un comprimido, cápsula, líquido, formulación en gel), tópica, rectal, nasal, pulmonar, parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa), intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente potenciador de la penetración), vaginal y supositorios. Los comprimidos orales con recubrimiento entérico también pueden utilizarse para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos para una vía de administración oral. La forma de dosificación más eficaz dependerá de la biodisponibilidad/farmacocinética del compuesto concreto elegido, así como de la gravedad de la enfermedad en el paciente. Las formas de dosificación oral son particularmente típicas, debido a la facilidad de administración y al posible cumplimiento favorable por parte del paciente.

Para las composiciones sólidas, los portadores sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando, y similares, un compuesto activo como se describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tampón del pH y similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina y similares. Los métodos reales de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, al que se ha hecho referencia anteriormente.

Otra realización es el uso de excipientes potenciadores de la permeación que incluyen polímeros tales como: policationes (quitosano y sus derivados de amonio cuaternario, poli-L-arginina, gelatina aminada); polianiones (N-carboximetil quitosano, ácido poli-acrílico); y, polímeros tiolados (carboximetilcelulosa-cisteína, policarbofil-cisteína, quitosano-tiobutilamidina, quitosano-ácido tioglicólico, conjugados de quitosano-glutatión).

Para la administración oral, la composición adoptará generalmente la forma de un comprimido, una cápsula, una cápsula de gelatina blanda o puede ser una solución acuosa o no acuosa, una suspensión o un jarabe. Los comprimidos y las cápsulas son formas típicas de administración oral. Los comprimidos y cápsulas para uso oral pueden incluir uno o más portadores de uso común, tales como la lactosa y el almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Típicamente, las composiciones de la divulgación pueden combinarse con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el agente activo puede combinarse con cualquier portador inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares, y con agentes emulsionantes y suspensores. Si se desea, también se pueden añadir aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para incorporar a una formulación oral incluyen, pero no se limitan a, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.

Las formulaciones parenterales pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solubilización o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Preferiblemente, las suspensiones inyectables estériles se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando vehículos adecuados, agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La formulación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles, los ésteres grasos o los polioles se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Además, la administración parenteral puede implicar el uso de un sistema de liberación lenta o sostenida, de forma que se mantenga un nivel constante de dosificación.

La administración parenteral incluye las vías intraarticular, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, e incluye soluciones de inyección isotónicas estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. La administración por ciertas vías parenterales puede implicar la introducción de las formulaciones de la divulgación en el cuerpo de un paciente a través de una aguja o un catéter, impulsado por una jeringa estéril o algún otro dispositivo mecánico tal como un sistema de infusión continua. Una formulación proporcionada por la divulgación puede administrarse utilizando una jeringa, inyector, bomba o cualquier otro dispositivo reconocido en la técnica para la administración parenteral.

Preferiblemente, las suspensiones inyectables estériles se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando vehículos adecuados, agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La formulación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles, los ésteres grasos o los polioles se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Además, la administración parenteral puede implicar el uso de un sistema de liberación lenta o sostenida, de forma que se mantenga un nivel constante de dosificación.

Los preparados de acuerdo con la divulgación para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales, tal como el aceite de oliva y el aceite de maíz, la gelatina y los ésteres orgánicos inyectables, tal como el oleato de etilo. Estas formas farmacéuticas también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, filtrándolas a través de un filtro que retenga las bacterias, incorporando agentes esterilizantes a las composiciones, irradiándolas o calentándolas. También pueden fabricarse utilizando agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de su uso.

Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando uno o más de los compuestos de la divulgación en la cantidad requerida en el solvente apropiado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo. Así, por ejemplo, una composición parenteral adecuada para administración por inyección se prepara agitando 1,5 % en peso de principio activo en 10 % en volumen de propilenglicol y agua. La solución se hace isotónica con cloruro sódico y se esteriliza.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, propulsores tales como fluorocarbonos o nitrógeno, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Las formulaciones preferidas para la administración tópica de fármacos son pomadas y cremas. Las pomadas son preparados semisólidos con base normalmente en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado son, como se sabe en la técnica, emulsiones viscosas líquidas o semisólidas, ya sean de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases en crema son lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también llamada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso tal como el alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa suele, aunque no necesariamente, superar en volumen a la fase oleosa, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante de una formulación en crema suele ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. La base específica de pomada o crema que debe utilizarse, como sabrán apreciar los expertos en la técnica, es la que permita una administración óptima del fármaco. Al igual que otros soportes o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.

Las formulaciones para administración bucal incluyen comprimidos, pastillas, geles y similares. Alternativamente, la administración bucal puede efectuarse mediante un sistema de administración transmucosa conocido por los expertos en la técnica. Los compuestos de la divulgación también pueden administrarse a través de la piel o el tejido mucoso mediante sistemas convencionales de administración transdérmica de fármacos, es decir, "parches" transdérmicos en los que el agente suele estar contenido en una estructura laminada que sirve como dispositivo de administración de fármacos que se fija a la superficie corporal. En una estructura de este tipo, la composición del fármaco suele estar contenida en una capa, o "depósito", subyacente a una capa de soporte superior. El dispositivo laminado puede contener un único depósito o varios. En una realización, el depósito comprende una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante la administración del fármaco. Los ejemplos de materiales adhesivos adecuados para el contacto con la piel incluyen, pero no se limitan a, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos y similares. Alternativamente, el depósito que contiene el fármaco y el adhesivo de contacto con la piel están presentes como capas separadas y distintas, con el adhesivo subyacente al depósito que, en este caso, puede ser una matriz polimérica como se ha descrito anteriormente, o puede ser un depósito líquido o gel, o puede adoptar alguna otra forma. La capa posterior de estos laminados, que sirve como superficie superior del dispositivo, funciona como elemento estructural primario de la estructura laminada y proporciona al dispositivo gran parte de su flexibilidad. El material seleccionado para la capa de soporte debe ser sustancialmente impermeable al agente activo y a cualquier otro material presente.

Las composiciones de la divulgación pueden formularse para la administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto puede, por ejemplo, tener generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. El principio activo se suministra en un envase presurizado con un propulsor adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener un tensioactivo tal como la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados del almidón tal como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquete de ampollas a partir de los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.

Debe administrarse al sujeto una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de la composición. La cantidad efectiva precisa variará de un sujeto a otro y dependerá de la especie, la edad, el tamaño y la salud del sujeto, la naturaleza y el alcance de la afección tratada, las recomendaciones del médico tratante y la terapéutica o combinación de terapéuticas seleccionadas para la administración. La cantidad efectiva para una situación dada puede determinarse mediante experimentación rutinaria. A efectos de la divulgación, una cantidad terapéutica puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, en al menos una dosis. En algunas realizaciones no limitantes, la dosis diaria puede ser de aproximadamente 1 mg a 300 mg, una o más veces al día, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 200 mg. El sujeto puede administrarse en tantas dosis como sea necesario para reducir y/o aliviar los signos, síntomas o causas del trastorno en cuestión, o provocar cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Si se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del principio activo.

En algunas realizaciones, por ejemplo, la dosis puede ser la cantidad de compuesto necesaria para proporcionar una concentración sérica del compuesto activo de hasta aproximadamente 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 pM, 5 pM, 10 pM, 20 pM, 30 pM, o 40 pM.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto activo y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria. Ejemplos de formas de dosificación son aquellas con al menos, o no más de 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, o 750 mg de compuesto activo, o su sal o profármaco. La composición farmacéutica también puede incluir una proporción molar del compuesto activo y un agente activo adicional, en una proporción que logre los resultados deseados.

La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, un preparado envasado que contenga cantidades discretas de preparado, tal como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una bolsita o una pastilla propiamente dicha, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellos en forma envasada.

Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse en métodos para el tratamiento o la prevención de trastornos médicos relacionados con el estrógeno, por ejemplo, el cáncer. El cáncer puede ser, por ejemplo, un cáncer de mama, de útero, de ovarios, de endometrio, de próstata o de pulmón. En particular, el cáncer de mama puede ser un cáncer de mama resistente al tamoxifeno o un cáncer de mama triple negativo.

El método de tratamiento puede prevenir o reducir el riesgo de cáncer o de un tumor. El método de tratamiento puede causar la regresión parcial o completa del cáncer o de un tumor en un sujeto.

El método de tratamiento puede causar la regresión parcial o completa de un cáncer o tumor resistente al tamoxifeno. El método de tratamiento puede causar la regresión parcial o completa de un cáncer de mama triple negativo.

En otras realizaciones, el compuesto o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo puede usarse para prevenir la recurrencia de un cáncer o tumor después del tratamiento, como terapia adyuvante. En un ejemplo, el compuesto o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo puede utilizarse para prevenir un nuevo cáncer de mama tras el tratamiento del cáncer de mama o para tratar el cáncer de mama de ganglios positivos en mujeres tras mastectomía y/o radiación.

Si se desea, pueden administrarse al sujeto múltiples dosis de un compuesto descrito en el presente documento. Alternativamente, el sujeto puede recibir una dosis única de un compuesto descrito en el presente documento.

Como se describe en el presente documento, un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse de forma beneficiosa en combinación con cualquier régimen terapéutico que incluya radioterapia, quimioterapia u otros agentes terapéuticos. En otras realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento pueden administrarse en combinación con agentes terapéuticos dirigidos a trastornos autoinmunes.

El compuesto o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo también puede utilizarse para promover la salud ósea o para prevenir o tratar la osteopenia o la osteoporosis.

Lo anterior puede comprenderse mejor haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, que se presentan con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.

En una realización, "cáncer" se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de forma incontrolada y, en algunos casos, a metastatizar (diseminarse). Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, útero, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma o cáncer de células basales) o tumores hematológicos (tales como las leucemias y los linfomas) en cualquier fase de la enfermedad con o sin metástasis.

En una realización, el cáncer o tumor está mediado por estrógenos. En una realización alternativa, el cáncer o tumor no está mediado por estrógenos. En realizaciones variables, el cáncer o tumor no está mediado por hormonas.

Ejemplos no limitantes de cánceres incluyen, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma corticosuprarrenal, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma basocelular, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer óseo (osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma de tronco cerebral, tumores cerebrales, tumores cerebrales y de médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, cáncer de ojo, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células del estroma gastrointestinal, tumor de células germinales, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, cáncer de boca, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno óseo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de partes blandas, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de células T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms.

El método de tratamiento puede prevenir o reducir el riesgo de cáncer. El método de tratamiento puede causar la regresión parcial o completa del cáncer en un sujeto.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se usan para tratar o prevenir el cáncer o un tumor en un mamífero tal como un humano. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de próstata o cáncer de útero. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de próstata o cáncer de útero. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer dependiente de hormonas. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer dependiente del receptor de estrógeno. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer sensible a los estrógenos. En algunas realizaciones, el cáncer es resistente al tratamiento antihormonal.

En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer sensible al estrógeno o un cáncer dependiente del receptor de estrógeno que es resistente al tratamiento antihormonal. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer sensible a las hormonas o un cáncer dependiente de receptores hormonales que es resistente al tratamiento antihormonal. En algunas realizaciones, el tratamiento antihormonal incluye el tratamiento con al menos un agente seleccionado de tamoxifeno, fulvestrant, inhibidores esteroideos de la aromatasa e inhibidores no esteroideos de la aromatasa.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se utilizan para tratar el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos en una mujer posmenopáusica con progresión de la enfermedad tras una terapia antiestrogénica.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se utilizan para tratar una enfermedad benigna o maligna hormonodependiente de la mama o del tracto reproductivo en un mamífero. En algunas realizaciones, la enfermedad benigna o maligna es el cáncer de mama.

En una realización, un compuesto descrito en el presente documento se utiliza para la terapia hormonal.

Tal como se describe en el presente documento, un compuesto descrito en el presente documento o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable puede utilizarse para tratar un cáncer o tumor relacionado con hormonas que haya hecho metástasis en el cerebro, hueso u otro órgano. En una realización, el cáncer relacionado con hormonas está mediado por estrógenos. En otra realización, el cáncer mediado por estrógenos se selecciona entre los de mama, útero, ovario y endometrio. En otras realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable puede utilizarse para evitar que un cáncer o tumor relacionado con hormonas haga metástasis en el cerebro, hueso u otro órgano, incluyendo un cáncer relacionado con hormonas que esté mediado por estrógenos, por ejemplo, de mama, útero, ovario o endometrio.

Terapia de combinación

Se divulga en el presente documento un método para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular anormal en un huésped tal como un humano que incluye la administración de una cantidad eficaz de una combinación de uno o más de los compuestos activos descritos en el presente documento en combinación o alternancia con otro compuesto activo.

En un aspecto de esta realización, el segundo compuesto activo es un modulador inmune, incluyendo, pero no limitado a un inhibidor de punto de control. Los inhibidores de los puntos de control para su uso en los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de PD-L2, inhibidores de CTLA-4, inhibidores de LAG-3, inhibidores de TIM-3 e inhibidores del supresor de Ig de dominio V de la activación de células T (VISTA), o una combinación de los mismos.

En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de PD-1 que bloquea la interacción de PD-1 y PD-L1 uniéndose al receptor PD-1, y a su vez inhibe la inmunosupresión. En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor del punto de control PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP-224 (AstraZeneca y Medlmmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), y el inhibidor de PD-L1/VISTA CA-170 (Curis Inc.).

En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de PD-L1 que bloquea la interacción de PD-1 y PD-L1 uniéndose al receptor PD-L1, y a su vez inhibe la inmunosupresión. Los inhibidores de PD-L1 incluyen, pero no se limitan a otros, avelumab, atezolizumab, durvalumab, KN035 y BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb).

En un aspecto de esta realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor del punto de control CTLA-4 que se une a CTLA-4 e inhibe la inmunosupresión. Los inhibidores de CTLA-4 incluyen, pero no se limitan a, ipilimumab, tremelimumab (AstraZeneca y Medlmmune), AGEN1884 y AGEN2041 (Agenus).

En otra realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor del punto de control LAG-3. Algunos ejemplos de inhibidores del punto de control LAG-3 son, pero no están limitados a, BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), GSK2831781 (GlaxoSmithKline), IMP321 (Prima BioMed), LAG525 (Novartis) y el inhibidor dual de PD-1 y LAG-3 MGD013 (MacroGenics). En otro aspecto de esta realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor del punto de control TIM-3. Un inhibidor específico de TIM-3 incluye, pero no está limitado a, TSR-022 (Tesaro).

En otra realización, uno de los compuestos activos descritos en el presente documento se administra en una cantidad eficaz para el tratamiento de tejido anormal del sistema reproductor femenino, tal como cáncer de mama, ovario, riñón, endometrio o útero, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de estrógenos, incluyendo pero sin limitarse a un SERM (modulador selectivo de receptores de estrógenos), un SERD (reductor selectivo de receptores de estrógenos), un reductor completo de receptores de estrógenos u otra forma de antagonista parcial o completo de estrógenos. Los antiestrógenos parciales tal como el raloxifeno y el tamoxifeno conservan algunos efectos similares a los estrógenos, incluyendo una estimulación del crecimiento uterino similar a la de los estrógenos, y también, en algunos casos, una acción similar a la de los estrógenos durante la progresión del cáncer de mama, que en realidad estimula el crecimiento del tumor. En cambio, el fulvestrant, un antiestrógeno completo, carece de acción similar a la de los estrógenos sobre el útero y es eficaz en los tumores resistentes al tamoxifeno. Ejemplos no limitantes de compuestos antiestrogénicos se proporcionan en el documento WO 2014/19176 asignado a AstraZeneca. Otros ejemplos no limitantes de compuestos antiestrógenos incluyen: SERMES tales como anordrina, bazedoxifeno, broparestriol, clorotrianiseno, citrato de clomifeno, ciclofenilo, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant; inhibidores de la aromatasa tal como aminoglutetimida, testolactona, anastrozol, exemestano, fadrozol, formestano y letrozol; y antigonadotropinas tales como leuprorelina, cetrorelix, alilestrenol, acetato de cloromadinona, acetato de ciproterona, acetato de delmadinona, dydrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de nomegestrol, acetato de noretisterona, progesterona y espironolactona.

En otra realización, uno de los compuestos activos descritos en el presente documento se administra en una cantidad eficaz para el tratamiento de tejido anormal del sistema reproductor masculino, tal como el cáncer de próstata o de testículo, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de andrógenos (tal como la testosterona), incluyendo pero no limitado a un modulador selectivo del receptor de andrógenos, un regulador y/o degradador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador completo del receptor de andrógenos u otra forma de antagonista parcial o completo de andrógenos. En una realización, el cáncer de próstata o de testículo es resistente a los andrógenos. Ejemplos no limitantes de compuestos antiandrógenos se proporcionan en el documento WO 2011/156518 y Patentes de EE.UU Nos 8,455,534 y 8,299,112. Otros ejemplos no limitantes de compuestos antiandrógenos son: enzalutamida, apalutamida, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, ketoconazol, topilutamida, acetato de abiraterona y cimetidina.

En un aspecto, se proporciona un régimen de tratamiento que comprende la administración de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con al menos un agente quimioterapéutico adicional. Las combinaciones divulgadas en el presente documento pueden administrarse para obtener un efecto beneficioso, aditivo o sinérgico en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares anormales.

En realizaciones específicas, el régimen de tratamiento incluye la administración de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con al menos un inhibidor de la quinasa. En una realización, el al menos un inhibidor de la quinasa se selecciona de un inhibidor de la fosfoinositida 3 quinasa (PI3K), un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), o un inhibidor de la tirosina quinasa del bazo (Syk), o una combinación de los mismos.

Los inhibidores de PI3k que pueden utilizarse en el presente documento son bien conocidos. Algunos ejemplos de inhibidores de PI3 quinasa son, pero no están limitados a, Wortmannin, demetoxiviridina, perifosina, idelalisib, pictilisib, Palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907 y AEZS-136, duvelisib, GS-9820, GDC-0032 (2-[4-[2-(2-Isopropil-5-metil-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pirazol-1-il]-2-metilpropanamida), ^mLⁿ-1117 ((2R)-1-fenoxi-2-butanil hidrógeno (S)-metilfosfonato; o metil(oxo) {[(2R)-1-fenoxi-2-butanil]oxi}fosfonio)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-Metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetiletil)-4-piridinil]-2-tiazolil]-1,2-pirrolidinadicarboxamida),GSK2126458 (2,4-Difluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[4-(4-piridazinil)-6-quinolinil]-3-piridinil}benzenosulfonamida), TGX-221 ((±)-7-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(l-fenilaminoetil)-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-ona), GSK2636771 (ácido 2-metil-1-(2-metil-3-(trifluorometil)bencilo)-6-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-4-carboxílico dihidrocloruro), KIN-193 ((R)-2-((l-(7-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)etil)amino)ácido benzoico), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)- 1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-mohidroxipropan-1-ona), GS-1101 (5-fluoro-3-fenil-2-(/S)]-1-[9H-purin-6-ilamino]-propil)-3H-quinazolin-4-ona), AMG-319, Gs K-2269557, SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-dimetoxifenil)amino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4 metilbenzamida), BAY80-6946 (2-amino-N-(7-metoxi-8-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidroimidazo[l,2-c]quinaz), AS 252424 (5-[l-[5-( 4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-iliden]-tiazolidina-2,4-diona), CZ 24832 (5-(2-amino-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-tert-butilpiridina-3-sulfonamida), buparlisib (5-[2,6-Di(4-morfolinil)-4-pirimidinil]-4-(trifluorometil)-2-piridinamina), g Dc -0941 (2-(lH-Indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)-lpiperazinil]metil]-4-(4-morfolinil)tieno[3,2-d]pyrimidine), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metil-4-morpholinothieno[3,2,d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il)-2-hidroxipropan-l-ona (también conocido como RG7422)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(carboximetil)-8-(3-guanidinopropil)-17-(hidroximetil)-3,6,9,12,15-pentaoxo-1-(4-(4-oxo-8-fenil-4H-chromen-2-yl)morpholino-4-ium)-2-oxa-7,10,13,16-tetraazaoctadecan-18-oato), PF-05212384(N-[4-[[4-(Dimetilamino)-1-piperidinil]carbonil]fenil]-N'-[4-(4,6-di-4-morfolinil-l,3,5-triazin-2-il)fenil]urea), LY3023414, BEZ235 (2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-yl)-2,3-d/h/dro-/H-/m/dazo[4,5-c]quinolin-l-il]fenil}propanenitrilo), XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida), y GSK1059615 (5-[[4-(4-Piridinil)-6-quinolinil]metileno]-2,4-tiazolidendiona), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR, 10R, 11aS)-6-[[bis(prop-2-enil)amino]metilideno]-5-hidroxi-9-(metoximetil)-9a,11a-dimetil-l,4,7-trioxo-2,3,3a,9,10,llhexahidroindeno[4,5h]isocromen-10-il] acetato (también conocido como sonolisib)).

En una realización, el compuesto descrito en el presente documento se combina en una forma de dosificación única con el inhibidor de PIk3.

Los inhibidores de BTK para su uso en el presente documento son bien conocidos. Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ibrutinib (también conocido como PCI-32765)(Imbruvica™)(1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1 -il]piperidin-1-il]prop-2-en-1 -ona), inhibidores con base en dianilinopirimidina tal como AVL-101 y AvL-29l/292 (N-(3-((5-fluoro-2- ((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida) (Avila Therapeutics) (consulte la Publicación de Patente de EE. UU. No. 2011/01l7073), dasatinib ([N-(2-6-metilfenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida], LFM-A13 (alfa-ciano-betahidroxi-beta-metil-N-(2,5-ibromofenil)propenamida), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida], CGI-560 4-(tert-butil)-N-(3-(8-(fenilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)benzamida, CGI-1746 (4-(tert-butil)-N-( 2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)benzamida), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)fenoxi)-N-metilpicolinamida), CTA056 (7-bencil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(4-(piridin-4-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6(5H)-ona), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-4-metil -5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2 -metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals), clorhidrato de PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)-2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)pirimidina-5-carboxamida), QL-47 (1-(1-acriloilindolin-6-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[h][1,6]naftiridin-2(1H)-ona), y RN486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pir idin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), y otras moléculas capaces de inhibir la actividad de BTK, por ejemplo aquellos inhibidores de BTK divulgados en Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59. En una realización, el compuesto descrito en el presente documento se combina en una única forma de dosificación con el inhibidor de BTK.

Los inhibidores de Syk para su uso en el presente documento son bien conocidos, e incluyen, por ejemplo, Cerdulatinib (4-(cidopropilamino)-2-((4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidina-5-carboxamida), entospletinib (6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina), fostamatinib ([6-({5-Fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil}amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il]dihidrógeno fosfato de metilo), sal disódica de fostamatinib (fosfato de sodio (6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metilo), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-Dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino)-nicotinamida HCl), RO9021 (ácido 6-[(1R,2S)-2-amino-ciclohexilamino]-4-(5,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxílico amida), imatinib (Gleevec; 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(4-metil-3-[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)benzamida), estaurosporina, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(p-tolilamino)pirimidin-5-carboxamida), PP2 (1-(ferf-butil)-3-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)-4-(m-tolilamino)pirimidin-5-carboxamida), p Rt -062607 (4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)-2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)pirimidina-5-carboxamida clorhidrato), R112 (3,3'-((5-fluoropirimidina-2,4-diil)bis(azanediil))difenol), R348 (3-etil-4-metilpiridina), R406 (6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil- 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona), YM193306(see Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.

2012, 55, 3614-3643), 7-azaindole, piceatannol, e R-27319 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (Sy K) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), el compuesto D (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), PRT060318 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), luteolina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), apigenina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-), quercetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), fisetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), miricetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), morin (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643). En una realización, el compuesto descrito en el presente documento se combina en una única forma de dosificación con el inhibidor de Syk.

En una realización, el al menos un agente quimioterapéutico adicional es un inhibidor de la proteína linfoma de células B 2 (Bcl-2). Los inhibidores de BCL-2 son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-l-il]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil]amino]fenil]sulfonil]-2-[(lH-pirrolo[2.3-b]piridin-5-iloxi]benzamida, ABT-737 (4-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]piperazin-1-il]benzamida),3-b]piridin-5-iloxi]benzamida), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]piperazin-1-il]-N-[4-[[(2R)-4-(dimetilamino)-1-fenilsulfanilbutan-2-il]amino]-3-nitrofenil]sulfonilbenzamida), A^bT-263 ((R)-4-(4-((4'-cloro-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[l, l'-bifenil]-2-ilmetil)piperazin-1-il-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-dimetil-lH-pirrol-2-ilmetilideno]-4-metoxipirrol-2-ilideno]indol; metanosulfónico)), 2-metoxi-antimicina A3, YC137 (4-(4,9-dioxo-4,9-dihidronafto[2,3-d]tiazol-2-ilamino)-éster fenílico), pogosina, 2-amino-6-bromo-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromo-3-carboxilato de etilo, Nilotinib-d3, TW-37(N-[4-[[2-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]fenil]-2,3,4-trihidroxi-5-[[2-(1-metiletil)fenil]metil]benzamida), Apogosipolona (ApoG2), o G3139 (Oblimersen). En una realización, el compuesto descrito en el presente documento se combina en una única forma de dosificación con al menos un inhibidor de BCL-2.

El compuesto descrito en el presente documento o su sal farmacéuticamente activa puede combinarse con una inmunoterapia. Como se expone con más detalle a continuación, el compuesto descrito en el presente documento puede conjugarse con un anticuerpo, un agente radiactivo u otro agente objetivo que dirija el compuesto a la célula enferma o con proliferación anormal.

En una realización, la terapia adicional es un anticuerpo monoclonal (MAb). Algunos MAbs estimulan una respuesta inmunitaria que destruye las células cancerosas. Similares a los anticuerpos producidos naturalmente por los linfocitos B, estos MAbs "recubren" la superficie de la célula cancerosa, desencadenando su destrucción por el sistema inmunitario. Por ejemplo, el bevacizumab actúa sobre el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína segregada por las células tumorales y otras células del microentorno tumoral que favorece el desarrollo de los vasos sanguíneos tumorales. Cuando se une al bevacizumab, el VEGF no puede interactuar con su receptor celular, impidiendo la señalización que conduce al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Del mismo modo, el cetuximab y el panitumumab actúan sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y el trastuzumab sobre el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). Los MAbs, que se unen a los receptores de los factores de crecimiento de la superficie celular, impiden que los receptores a los que se dirigen envíen sus señales normales de fomento del crecimiento. También pueden desencadenar la apoptosis y activar el sistema inmunitario para destruir las células tumorales.

En algunas realizaciones, la combinación puede administrarse al sujeto en combinación adicional con otros agentes quimioterapéuticos. Si es conveniente, la combinación descrita en el presente documento puede administrarse al mismo tiempo que otro agente quimioterapéutico para simplificar el régimen de tratamiento. En algunas realizaciones, la combinación y el otro quimioterápico pueden proporcionarse en una única formulación. En una realización, el uso de los compuestos descritos en el presente documento se combina en un régimen terapéutico con otros agentes. Dichos agentes pueden incluir, entre otros, tamoxifeno, midazolam, letrozol, bortezomib, anastrozol, goserelina, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PI3 quinasa, inhibidores duales de mTOR-PI3K, inhibidores de MEK, inhibidores de RAS, inhibidores de ALK, inhibidores de HSP (por ejemplo, inhibidores de HSP70 y HSP 90, o una combinación de los mismos), inhibidores de BCL-2, compuestos apoptóticos, inhibidores de AKT, pero no limitados a, MK-2206, GSK690693, Perifosina, (KRX-0401), GDC-0068, Triciribina, AZD5363, Honokiol, PF-04691502, y Miltefosina, inhibidores de PD-1, incluyendo pero no limitado a, Nivolumab, CT-011, MK-3475, BMS936558, y AMP-514 o inhibidores de FLT-3, incluyendo, pero no limitados a, P406, Dovitinib, Quizartinib (AC220), Amuvatinib (MP-470), Tandutinib (MLN518), ENMD-2076 y KW-2449, o combinaciones de los mismos. Ejemplos de inhibidores de mTOR incluyen, pero no están limitados a, rapamicina y sus análogos, everolimus (Afinitor), temsirolimus, ridaforolimus (Deforolimus) y sirolimus. Ejemplos de inhibidores de MEK incluyen pero no se limitan a trametinib /GSKl120212(W-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-l(2H-il}fenil)acetamida), selumetinib (6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzimidazol-5-carboxamida), pimasertib/AS703026/MSC1935369 (S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC-0973 (l-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol), refametinib/BAY869766/RDEAl19(W-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzamida), TAK733 ((R)-3- (2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8-metilpirido[2,3d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona), MEK162/ARRY438l62 (5-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metiMH-bencimidazol-6 carboxamida), R05126766 (3-[[3-fluoro-2 -(metilsulfamoilamino)-4-piridil]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromen-2-ona), WX-554, R04987655/c H4987655 (3,4-difluoro-2-((2-fluoro -4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-((3-oxo-1,2-oxazinan-2 il)metil)benzamida), o AZD8330 (2-((2-fluoro-4 -yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida). Los ejemplos de inhibidores de RAS incluyen, pero no están limitados a, Reolysin y siG12D LODER. Los ejemplos de inhibidores de ALK incluyen, pero no se limitan a, crizotinib, AP26113 y LDK378. Los inhibidores de HSP incluyen, pero no se limitan a, Geldanamicina o 17-N-alilamino-17-demetoxi-geldanamicina (17AAG), y Radicicol. En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento se administra en combinación con letrozol y/o tamoxifeno. Otros agentes quimioterapéuticos que pueden usarse en combinación con los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos que no requieren actividad del ciclo celular para su efecto antineoplásico.

En una realización, un compuesto descrito en el presente documento puede combinarse con un quimioterapéutico seleccionado de, pero no limitado a, Imatinib mesilato (Gleevec®), Dasatinib (Sprycel®), Nilotinib (Tasigna®), Bosutinib (Bosulif®), Trastuzumab (Herceptin®), Pertuzumab (Perjeta TM), Lapatinib (Tykerb®), Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®), Cetuximab (Erbitux®), Panitumumab (Vectibix®), Vandetanib (Caprelsa®), Vemurafenib (Zelboraf®), Vorinostat (Zolinza®), Romidepsina (Istodax®), Bexaroteno (Targretin®), Alitretinoína (Panretin®), Tretinoína (Vesanoid®), Carfilzomib (Kyprolis TM), Pralatrexato (Folotyn®), Bevacizumab (Avastin®), Ziv-aflibercept (Zaltrap®), Sorafenib (Nexavar®), Sunitinib (Sutent®), Pazopanib (Votrient®), Regorafenib (Stivarga®) y Cabozantinib (Cometriq TM).

En ciertos aspectos, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, un agente radioterapéutico, agentes terapéuticos adicionales o agentes inmunosupresores.

Los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, moléculas radiactivas, toxinas, también denominadas citotoxinas o agentes citotóxicos, que incluyen cualquier agente que sea perjudicial para la viabilidad de las células, agentes y liposomas u otras vesículas que contengan compuestos quimioterapéuticos. Los agentes farmacéuticos anticancerígenos generales incluyen: Vincristina (Oncovin®) o vincristina liposomal (Marqibo®), Daunorrubicina (daunomicina o Cerubidine®) o doxorrubicina (Adriamycin®), Citarabina (arabinósido de citosina, ara-C, o Cytosar®), L-asparaginasa (Elspar®) o PEG-L-asparaginasa (pegaspargasa u Oncaspar®), Etopósido (VP-16), Tenipósido (Vumon®), 6-mercaptopurina (6-MP o Purinethol®), Metotrexato, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Prednisona, Dexametasona (Decadron), imatinib (Gleevec®), dasatinib (Sprycel®), nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®) y ponatinib (Iclusig™). Ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados adicionales incluyen pero no se limitan a 1-dehidrotestosterona, 5-fluorouracilo, dacarbazina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, actinomicina D, adriamicina, agentes alquilantes, alopurinol sódico, altretamina, amifostina, anastrozol, antramicina (AMC)), agentes antimitóticos, cis-diclorodiamina platino (II) (DDP) cisplatino), diamino dicloro platino, antraciclinas, antibióticos, antimetabolitos, asparaginasa, BCG vivo (intravesical), fosfato sódico de betametasona y acetato de betametasona, bicalutamida, sulfato de bleomicina, busulfán, leucovorina cálcica, calicheamicina, capecitabina, carboplatino, lomustina (CCNU), carmustina (BSNU), clorambucil, cisplatino, cladribina, colchicina, estrógenos conjugados, ciclofosfamida, ciclofosfamida, citarabina, citarabina, citocalasina B, citoxán, dacarbazina, dactinomicina, dactinomicina (antes actinomicina), daunorrubicina HCl, daunorrubicina citrato, denileucina diftitox, dexrazoxano, dibromomanitol, dihidroxiantracina diona, docetaxel, dolasetrón mesilato, doxorrubicina HCl, dronabinol, E. coli L-asparaginasa, emetina, epoetina-a, Erwinia L-asparaginasa, estrógenos esterificados, estradiol, estramustina fosfato sódico, bromuro de etidio, etinilestradiol, etidronato, etopósido factor citrovorum, etopósido fosfato, filgrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina fosfato, fluorouracilo, flutamida, ácido folínico, gemcitabina HCl, glucocorticoides, acetato de goserelina, gramicidina D, granisetrón HCl, hidroxiurea, idarubicina HCl, ifosfamida, interferón a-2b, irinotecán HCl, letrozol, leucovorina cálcica, acetato de leuprolida, levamisol HCl, lidocaína, lomustina, maytansinoide, mecloretamina HCl, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, HCl de melfalán, mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metiltestosterona, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, acetato de octreotida, HCl de ondansetrón, paclitaxel, pamidronato disódico, pentostatina, HCl de pilocarpina, plicamicina, polifeprosán 20 con implante de carmustina, porfimer sódico, procaína, procarbazina HCl, propranolol, sargramostim, estreptozotocina, tamoxifeno, taxol, tenipósido, teniposida, testolactona, tetracaína, tioepa clorambucil, tioguanina, tiotepa, topotecán HCl, citrato de toremifeno, trastuzumab, tretinoína, valrubicina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina y tartrato de vinorelbina.

Agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse en combinación con un compuesto divulgado en el presente documento pueden incluir 2-metoxiestradiol o 2ME2, finasunato, vatalanib, volociximab, etaracizumab (MEDI-522), cilengitide, dovitinib, figitumumab, atacicept, rituximab, alemtuzumab, aldesleukina, atlizumab, tocilizumab, lucatumumab, dacetuzumab, HLL1, huN901-DM1, atiprimod, natalizumab, bortezomib, marizomib, tanespimicina, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, sulfato de indinavir, belinostat, panobinostat, mapatumumab, lexatumumab, dulanermin, plitidepsina, talmapimod, P276-00, enzastaurina, tipifarnib, lenalidomida, talidomida, pomalidomida, simvastatina y celecoxib.

En un aspecto, un compuesto descrito en el presente documento puede combinarse con al menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor en una realización se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la calcineurina, por ejemplo, una ciclosporina o una ascomicina, por ejemplo, ciclosporina A (Neoral®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, sirolimus (Rapamune®), temsirolimus (Certican®), zotarolimus, o un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo rapamicina o un derivado de ésta, por ejemplo sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapalog, por ejemplo ridaforolimus,por ejemplo ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor SIP, por ejemplo fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo sal sódica, o un anticuerpo anti IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo sal sódica, o un anticuerpo anti IL-8.por ejemplo sal sódica, o un profármaco del mismo, por ejemplo Micofenolato de mofetilo (CellCept®), OKT3 (Orthoclone OKT3®), Prednisona, ATGAM®, Thymoglobulin®, Brequinar Sodium, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-deoxyspergualin, tresperimus, Leflunomide Arava®, anti-CD25 , anti-IL2R, Basiliximab (Simulect®), Daclizumab (Zenapax®), mizoribina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg, Abatacept, belatacept, LFA3lg, etanercept (vendido como Enbrel ® de ImmuneXcite), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), Enlimomab, gavilimomab, Golimumab, inmunoglobulina antitimocito, siplizumab, Alefacept, efalizumab, Pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosin, diclofenaco, etodolaco, indometacina, aspirina e ibuprofeno.

En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra al sujeto antes del tratamiento con otro agente quimioterapéutico, durante el tratamiento con otro agente quimioterapéutico, después de la administración de otro agente quimioterapéutico, o una combinación de los mismos.

Métodos sintéticos

Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. En un ejemplo no limitativo, los compuestos divulgados pueden prepararse utilizando los esquemas.

Tal como se utiliza en el presente documento, el alquenileno puede englobar tanto los isómeros cis como trans de los alquenos, a menos que se indique lo contrario. En una realización, el isómero es cis. En una realización preferida, el isómero es trans. En una realización R2 es -C2-C6alquenileno-COOR17 y el grupo alqueno es cis. En una realización preferida R2 es -C2-C6alquenileno-COOR17 y el grupo alqueno es trans.

Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden tener un centro quiral, y el compuesto puede existir en forma isomérica o diastereomérica. Cuando en las fórmulas de la presente invención están presentes múltiples variables quirales, la fórmula abarca además todos los diastereómeros posibles, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo (R,R), (S,R), (S,S) y (R,S) para una molécula con dos centros quirales. Un experto en la técnica reconocerá que los enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis/trans puros pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos de métodos para obtener materiales ópticamente activos incluyen al menos los siguientes.

i) Separación física de cristales: una técnica mediante la cual se separan manualmente cristales macroscópicos de los enantiómeros individuales. Esta técnica puede utilizarse si existen cristales de los enantiómeros separados, es decir, el material es un conglomerado, y los cristales son visualmente distintos;

ii) Cristalización simultánea: técnica por la que los enantiómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, posible sólo si este último es un conglomerado en estado sólido;

iii) Resoluciones enzimáticas: técnica que permite la separación parcial o completa de un racemato en virtud de las diferentes velocidades de reacción de los enantiómeros con una enzima;

iv) Síntesis asimétrica enzimática: técnica sintética en la que al menos un paso de la síntesis utiliza una reacción enzimática para obtener un precursor sintético enantioméricamente puro o enriquecido del enantiómero deseado;

v) Síntesis química asimétrica: técnica sintética por la que el enantiómero deseado se sintetiza a partir de un precursor aciral en condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, lo que puede lograrse utilizando catalizadores quirales o auxiliares quirales;

vi) Separación de diastereómeros: técnica en la que un compuesto racémico se hace reaccionar con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros. A continuación, los diastereómeros resultantes se separan por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales, ahora más marcadas, y posteriormente se elimina el auxiliar quiral para obtener el enantiómero deseado;

vii) Transformaciones asimétricas de primer y segundo orden: una técnica en la que los diastereómeros del racemato se equilibran para dar lugar a una preponderancia en solución del diastereómero del enantiómero deseado o en la que la cristalización preferencial del diastereómero del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que finalmente, en principio, todo el material se convierte en el diastereómero cristalino del enantiómero deseado. El enantiómero deseado se libera entonces del diastereómero; viii) Resoluciones cinéticas: esta técnica se refiere al logro de la resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución posterior de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los enantiómeros con un reactivo o catalizador quiral no racémico bajo condiciones cinéticas; ix) Síntesis enantioespecífica a partir de precursores no racémicos: una técnica sintética por la que el enantiómero deseado se obtiene a partir de materiales de partida no quirales y en la que la integridad estereoquímica no se ve comprometida, o sólo mínimamente, en el transcurso de la síntesis;

x) Cromatografía líquida quiral: técnica mediante la cual los enantiómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria (incluso mediante HPLC quiral). La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones;

xi) Cromatografía de gases quiral: técnica en la que el racemato se volatiliza y los enantiómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral fija no racémica;

xii) Extracción con disolventes quirales - una técnica por la que los enantiómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un enantiómero en un disolvente quiral particular;

xiii) Transporte a través de membranas quirales: una técnica en la que un racemato se pone en contacto con una fina barrera de membrana. La barrera suele separar dos fluidos miscibles, uno de los cuales contiene el racemato, y una fuerza impulsora, tal como la concentración o el diferencial de presión, provoca un transporte preferencial a través de la barrera de membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana, que sólo permite el paso de un enantiómero del racemato.

xiv) Cromatografía de lecho móvil simulado, se utiliza en una realización. Existe una gran variedad de fases estacionarias quirales disponibles en el mercado.

Ruta sintética general 1

Ruta sintética general 3:

Ruta General Sintética 4 (facilitada como referencia):

Ruta General Sintética 5 (facilitada como referencia):

Intermedio 13-doro-N,6-dimetoxi-N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida

En un matraz de fondo redondo secado en horno, se disolvió cloruro de 3-cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonilo (8,9 g, 34,9 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro bajo atmósfera de argón y se añadió clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina(3,75 g, 38,4 mmol) en una porción. Tras agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota Et3N (17,6 g, 174,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche hasta que TLC indicó el consumo de todos los materiales de partida. La reacción se apagó con agua helada, se extrajo la solución con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía instantánea (5 % - 50 % acetato de etilo en hexano) para obtener 7,6 g como sólido blanco (76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,82 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (dd, J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 162,04, 159,88, 140,35, 130,23, 124,19, 116,09, 104,29, 62,04, 55,87, 33,75.

Intermedio 2 (3-doro-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)(4-fluoro-2-metilfenil)metanona

A una solución del intermedio (1) (500 mg, 1,75 mmol) en THF bajo atmósfera de argón se añadió gota a gota una solución 0,5 M de (4-fluoro-2-metilfenil)bromuro de magnesio (4 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se apagó con HCl 1 N/agua helada. La solución se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera.Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea (1 % - 15 % de acetato de etilo en hexano) para obtener 550 mg de un sólido blanco (94 %).

Los siguientes intermedios se hicieron por un procedimiento análogo utilizando el reactivo de Grignard apropiado:

Intermedio 3 (3-doro-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)(2-(trifluorometil)fenil)metanona

A una solución de cloruro de 3-cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonilo (1,04 g, 4 mmol) en THF bajo atmósfera de argón se añadió gota a gota una solución recién preparada de (2-(trifluorometil)fenil)bromuro de magnesio (5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se apagó con HCl 1 N/agua helada. La solución se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera.Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea (1% - 15% de acetato de etilo en hexano) para obtener 350 mg de un sólido blanco (19%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,77 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,47 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 187,86, 161,27, 142,29, 138,58 (q, J = 2,1 Hz), 133,23, 131,99, 131,49, 130,20, 127,88, 127,75, 127,69 (q, J = 32,3 Hz), 126,89 (q, J = 4,5 Hz), 125,49, 123,70 (q, J = 274,0 Hz), 117,07, 104,41, 55,91. 19F RMN (400 MHz, CDCh) 5 -58,46.

Compuesto I-4: (3-(4-bromofenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)(4-fluoro-2-metilfenil)metanona

Se añadió CS2CO3 (1,52 g, 4,67 mmol) en una porción a una solución del intermedio 2 (520 mg, 1,56 mmol) y 4-bromofenol en 5 ml de DMF. La mezcla de reacción se elevó a 50 °C y, tras agitar durante toda la noche, se apagó con agua helada, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía instantánea (1 % -15 % de acetato de etilo en hexano) para obtener 490 mg de sólido blanco (67 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,80-6,76 (m, 2H), 6,40 - 6,33 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCh) 5189,34, 163,72 (d, J = 250,2 Hz), 161,07, 157,45, 148,25, 142,21, 139,63 (d, J = 8,6 Hz), 135,29 (d, J = 3,1 Hz), 132,38, 130,24 (d, J = 9,2 Hz), 126,82, 127,48, 124,57, 117,45 (d, J = 21,4 Hz), 116,74, 116,55, 115,09, 112,19 (d, J = 21,7 Hz), 105,19, 55,89, 19,53 (d, J = 1,3 Hz).

Los siguientes Compuestos se hicieron por un procedimiento análogo utilizando los materiales de partida apropiados:

(continuación)

(continuación)

Compuesto I-5: (3-(4-bromofenoxi)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)(4-fluoro-2-metilfenil)metanona

El compuesto 1-4 (480 mg, 1 mmol) se disolvió en 10 ml de diclorometano anhidro a temperatura ambiente y se añadió gota a gota BF3^SMe2 (1,2 ml, 5 mmol) a esta solución. La mezcla de reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida, según se observó por TLC. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado/agua helada, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron en vacío y se purificaron por cromatografía instantánea(5 %-60 % acetato de etilo en hexano) para obtener 390 mg como polvo blanco (85%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,46 - 6,38 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).

Los siguientes compuestos se hicieron por un procedimiento análogo utilizando materiales de partida apropiados:

(continuación)

Compuesto 1-6: (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilbenzoil)-6-hidroxibenzo[b] tiofen-3-il)oxi)fenil)acrilato de metilo

En un tubo sellado, el compuesto 1-5 (200 mg, 0,46 mmol), acrilato de metilo (240mg, 2,76 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 se suspendieron en DMF (2 ml) y trietilamina (235 mg, 2,3 mmol). La reacción se calentó a 110 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se recogieron las capas orgánicas y se purificaron por cromatografía instantánea (5 %-60 % de acetato de etilo en hexano) para obtener 170 mg como polvo blanco (85%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89 (m J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, MeOD) 5191,09, 169,17, 164,95 (d, J = 248,7 Hz), 161,19, 160,91, 150,13, 145,22, 143,71, 140,41 (d, J = 8,6 Hz), 136,86 (d, J= 3,0 Hz), 131,11 (d, J = 9,2 Hz), 130,77, 130,47, 127,59, 126,92, 125,70, 118,13 (d, J = 21,8 Hz), 117,55, 117,48, 116,47, 113,11 (d, J = 21,9 Hz), 108,89, 52,09, 19,41.

continuación

(continuación)

Ejemplo 1: Procedimientos sintéticos para compuestos representativos(E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilbenzoil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenil)ácido acrílico (Compuesto 1)

A una solución del compuesto 1-6 (75 mg, 0,16 mmol) en metanol (2 ml) se añadió gota a gota una solución de LiOH al 10 % (2 ml). La reacción se monitorizó por TLC y, una vez que ésta indicó el consumo de los materiales de partida, la reacción se apagó con HCl 1 N/agua helada. Tras agitar durante 10 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y purificaron por cromatografía C18 (5 %-60 % de etilmetanol en agua) para obtener 71 mg como polvo blanco (99%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,20 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 186,10, 167,53, 163,16 (d, J = 253,1 Hz), 161,27, 159,30, 148,85, 143,81, 142,73, 135,48 (d, J = 3,7 Hz), 132,49 (d, J = 10,6 Hz), 129,79 (d, J = 9,3 Hz), 129,56, 129,36, 127,18, 126,36, 124,83, 117,18 (d, J = 24,9 Hz), 116,91, 116,72, 115,45, 113,83 (d, J = 21,6 Hz), 105,22, 55,91,51,82.

Los compuestos 2-8 y 11-22 se hicieron mediante un procedimiento análogo para la síntesis del Compuesto 1 utilizando materiales de partida apropiados. La caracterización de estos compuestos se muestra a continuación en la Tabla 1.

Compuesto 9: ácido 5-((6-hidroxi-2-(2-metilbenzoil)benzofb]tiofeno-3-il)oxi)-2-naftoico

El compuesto 4 (100 mg, 0,21 mmol) se disolvió en 3 ml de diclorometano anhidro a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La solución se enfrió con un baño de agua helada y se añadió gota a gota BF^SMe2 (1 ml, 4,2 mmol). Tras agitar durante 30 minutos, se dejó que la solución se calentara hasta 35 °C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida, según se observó por TLC, y después se apagó con NaHCO3 saturado/agua helada. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron en vacío y se purificaron por cromatografía instantánea (5 %-60 % de acetato de etilo en hexano) para obtener 37 mg de polvo blanco (38 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,08 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, MeOD) 5192,50, 169,84, 160,87, 159,24, 150,50, 143,78, 140,65, 137,54, 136,54, 132,21, 131,70, 131,42, 131,18, 130,09, 128,34, 128,08, 127,69, 127,38, 127,05, 126,27, 125,78, 118,69, 117,51, 110,58, 108,92, 19,19. ESI-HRMS (m/z): [M H]+ calc. para C27H18O5S: 455,0953; observado, 455,0939.

Compuesto 10: Ácido 8-((6-hidroxi-2-(2-metilbenzoil)benzo[b]tiofeno-3-il)oxi)quinolina-3-carboxílico

El compuesto 10 se preparó siguiendo el procedimiento de síntesis del compuesto 9 para obtener 33 mg (57 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 59,20 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 7,04 - 6,81 (m, 5H), 1,97 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, MeOD con vapor TFA) 5 192,08, 165,75, 162,47, 161,00, 151,79, 151,11, 149,43, 143,78, 140,53, 140,32, 136,47, 132,26, 131,43, 131,32, 128,29, 127,90, 126,64, 126,32, 125,56, 124,53, 119,98, 117,75, 110,96, 108,96, 19,21. ESI-HRMS (m/z): [M H]+calc. para C26H17N^o5S: 456,0906; observado, 456,0893.

Tabla 1. Caracterización y datos biológicos de los compuestos 1 - 24

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ensayos:

Viabilidad celular de MCF7:WS8 y viabilidad celular de MCF7:5C (resistente al tamoxifeno)

El contenido de ADN de las células se determinó como se ha descrito previamente utilizando un kit de cuantificación de ADN fluorescente (cat. No. 170-2480; Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Brevemente, se sembraron cinco mil células por pocillo en placas de 96 pocillos y se inició el tratamiento con las concentraciones indicadas de compuestos al mismo tiempo en cada pocillo. El día 4 o 6, para MCF7:WS8 o MCF7:5C respectivamente, se generó lisis de las células de las placas y se congelaron a -80 °C. Para medir el ADN total en cada pocillo, se dejaron calentar las placas a temperatura ambiente, se incubaron con colorante Hoechst y se mezclaron bien. La fluorescencia se midió utilizando un lector de microplacas multimodo Synergy H4 Hybrid. Para cada análisis, se utilizaron seis pocillos replicados y se realizaron al menos tres experimentos independientes.

Viabilidad celular de esferoides 3D

Los esferoides se sembraron a una concentración de 1000 células por pocillo en una microplaca Corning® de 96 pocillos de fondo redondo negro transparente de fijación ultrabaja para esferoides y se dejaron crecer en ausencia de tratamiento durante 48 horas. Se retiraron 100 pl de medio de cada pocillo y se añadieron 100 pl de concentración 2X del tratamiento. Este procedimiento se repitió cada 2-3 días durante 12 días. El análisis se realizó el día 15 después de la siembra. Se utilizó el protocolo CellTiter-Glo® 3D Cell Viability Assay para determinar la inhibición del crecimiento de los esferoides. Las placas y el reactivo se dejaron calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Durante este tiempo, los esferoides se lavaron con PBS 2 veces retirando 100 pl de medio y sustituyéndolo por PBS. A continuación, se retiraron 100 pl de cada pocillo y se sustituyeron por 100 pl de reactivo CellTiter-Glo® 3D y se disgregaron los esferoides mediante pipeteo. Las placas se colocaron en un agitador durante 5 minutos antes de dejar que se equilibraran en la oscuridad durante 25 minutos. A continuación, se transfirieron 125 pl de cada pocillo a una placa blanca de 96 pocillos antes de registrar la luminiscencia.

Western blot:

Los extractos de células enteras cultivadas se prepararon en tampón de lisis (200 mmol/L Tris, 1% Triton X-100, 5 mmol/L EDTA) con cócteles de inhibidores de proteasas y fosfatasas (1:50, ambos de Sigma-Aldrich) después de raspar las placas de cultivo. La concentración de proteínas se midió mediante el método de Bradford (Bio-Rad). Las proteínas se separaron en condiciones desnaturalizantes y se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa (Bio-Rad) mediante un sistema de transferencia húmeda (Bio-Rad). Las imágenes de los blots se adquirieron en un sistema Bio-Rad ChemiDoc tras la incubación con una solución de luminol SuperSignal West Dura (Thermo Fisher Scientific).

Los resultados de lo anterior se muestran en las Figs. 1-4 y Tabla 2.

Tabla 2. IC ⁵⁰ de la reg l i n l l ER r ir x rim n Western blot en células

Una selección de compuestos de la invención actual se caracterizó además por su degradación del receptor de estrógeno, eficacia de unión al receptor de estrógeno e inhibición del crecimiento de esferoides 3D.

Tabla 3. Degradación de ERa, antagonismo de la señalización E ² , afinidad de unión relativa de ERa e inhibición del crecimiento de células ER+ cultivadas en esferoides 3D

Compuestos R1 ERa ICW ERE % de crecimiento de Ki de unión a ERa RBA %

EC50 (nM)a luciferasa esferoides 3D MCF- (nM)d (en IC50(nM)b 7:ws8 (en relación relación con el vehículo)0 con

E2)e

GDN-0810 0,8 ± 0,07 11,1 ± 15 ± 3,00 0,37 ± 0,1 53,4 ±

0,14 15,0

Compuestos Ri ERa ICW ERE % de crecimiento de Ki de unión a ERa RBA %

EC50 (nM)a luciferasa esferoides 3D MCF- (nM)d (en IC5o(nM)b 7:ws8 (en relación relación con el vehículo)0 con

E2)e

5 1,1 ± 0,05 16,7 ± 12 ± 0,02 1,29 ± 0,4 15,5 ±

0,07 4,2

1- 0,71 ± 0,05 8,8 ± 0,11 3,3 ± 0,01 0,65 ± 0,2 30,6 ±

8,7

12 0,92 ± 0,05 4,5 ± 0,07 12 ± 0,01 0,50 ± 0,1 40,3 ±

4,8

11 0,65 ± 0,06 4,2 ± 0,05 14 ± 1,00 2,0 ± 0,2 9,8 ±

0,7

21 0,07 ± 0,13 2,4 ± 0,10 1,3 ± 0,01 0,57 ± 0,1 34,8 ±

6,2

20 0,24 ± 0,16 3,1 ± 0,07 2,1 ± 0,01 0,73 ± 0,2 27,5 ±

7,0

“Potencia de inducción de la degradación del RE medida a 10 concentraciones utilizando westerns en célula (ICW). ^Potencia de antagonismo del reportero ERE-luciferasa. “ Inhibición del crecimiento de esferoides tras el tratamiento con SERD (100 nM) expresado como % del crecimiento del control vehículo DMSO. Los datos muestran la media y la p.e.m. dHallazgosde unión calculados mediante la fórmula: Ki =(Kd[estradiol]/RBA)* 100, donde la Kd para el estradiol es 0,2 nM. “Valores de afinidad de unión relativa(RBA), determinados mediante ensayos de desplazamiento del radioligando, expresados como IC50 estradiol/ICso compuesto * 100 (RBA, estradiol = 100%).

PK en ratones y datos sobre animales

Se midieron las concentraciones plasmáticas de los Compuestos 1, 5, 11, 12, 20 y 21, a las 0,5 horas y a las 4 horas (100 mg/kg en una suspensión CMC al 0,5% p.o.) para seleccionar un BT-SERD para su estudio en un modelo de ratón xenoinjerto ectópico de cáncer de mama ER+ endocrino-resistente (Tabla 4). La biodisponibilidad oral de los compuestos 20 y 21 se estudió además midiendo las concentraciones plasmáticas en múltiples puntos temporales. El modelo de xenoinjerto MCF-7:TAM1 se dejó proceder durante 5,5 semanas antes del tratamiento y se distribuyó aleatoriamente en seis grupos de tratamiento con una superficie tumoral media de 0,325 cm2. El tamoxifeno (100 mg/kg) no tuvo ningún efecto, lo que demuestra la resistencia prevista de esta línea celular de cáncer de mama TR tumorigénica al tamoxifeno. GDN-0810 a una dosis de 100 mg/kg, utilizada previamente en la literatura, causó la regresión del tamaño del tumor en un 21% en el día 23 después del tratamiento. El compuesto 12 (100 mg/kg) también causó una regresión tumoral similar a GDN-0810 (26,7 % en la reducción del área tumoral en el día 20), mientras que el compuesto 21 mostró la mejor eficacia en la regresión tumoral (49% de reducción) a una dosis de 100 mg/kg. La regresión fue dosis-dependiente para el Compuesto 21: a 30 mg/kg el área tumoral media se redujo un 27 %. La inyección de células tumorigénicas en almohadillas de grasa mamaria de ratones desnudos produce tumores mamarios diferenciados que permiten evaluar la respuesta tumoral individual, lo que demuestra una vez más la eficacia del compuesto C21 SERD . No se observó pérdida de peso durante el estudio con animales.

Tabla 4. Concentración plasmática de análogos del benzotiofeno tras administración oral

Experimentos con animales

Se cultivaron tumores MCF-7:Tam1 en ratones desnudos atímicos ovariectomizados de 4-6 semanas de edad (Harlan Laboratories) y se administró E2 a través de cápsulas silásticas (1,0 cm) implantadas subcutáneamente entre las escápulas como se ha descrito previamente. El compuesto se administró a una dosis de 100 mg/kg o 30 mg/kg diarios durante 3,5 semanas en una formulación de CMC al 0,5%: PEG-400: Tween-80: PVP (90: 9: 05: 0.5) solución. El área de la sección transversal del tumor se determinó semanalmente utilizando calibradores Vernier y se calculó mediante la fórmula (longitud/2) * (anchura/2) * n. El área tumoral media se representó gráficamente en función del tiempo (en semanas) para controlar el crecimiento tumoral.

Líneas celulares y condiciones de cultivo

MCF-7:WS8 son clones celulares de cáncer de mama humano hormonodependientes mantenidos en medio RPMI-1640 con rojo de fenol suplementado con 10% FBS a 37 °C, 5 % CO2 que se han descrito previamente. Las células MCF-7:5C se mantuvieron en medio RPMI 1640 sin fenol-rojo suplementado con 10 % de suero bovino fetal tratado con carbón-dextrano a 37 °C, 5 % de CO2 como se ha descrito previamente. Las células MCF-7:5C sirvieron como células resistentes a la IA y se generaron a partir de células MCF-7:WS8 mediante privación prolongada de estrógenos.

Ensayo de crecimiento celular

Las células se cultivaron en medios libres de rojo de fenol durante 2 días antes de cada experimento. El día del experimento, las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 5000 células/pocillo y se trataron con DMSO al 0,1% (v/v), E21nM o compuestos preparados en medios libres de rojo de fenol. Todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se añadieron al medio en una dilución final de 1:1000. El contenido de ADN se determinó el día 5 (WS8) o el día 6 (5C) mediante el colorante Hoechst 33258. Las señales de fluorescencia fueron leídas por el Synergy H4 (BioTek).

Análisis Western en células

Las células MCF-7:WS8 se mantuvieron en medio desnaturalizado durante 2 días, y se sembraron 2,0 * 104/pocillo de las células en placas negras de 96 pocillos de fondo transparente durante 48 horas antes de añadir los compuestos durante 24 horas. La fijación, la detección de ESR1 (sc-8002) y el análisis se realizaron según el protocolo del fabricante LI-COR utilizando los kits In-Cell Western™ Assay y el sistema de imágenes infrarrojas LI-COR ODYSSEY. Los datos se normalizaron con respecto a la tinción CellTag 700.

Ensayo de crecimiento de esferoides en 3D

Los esferoides se sembraron a 1000 células/pocillo en microplacas Corning® de 96 pocillos de fondo redondo transparente negro, de fijación ultrabaja para esferoides y se cultivaron en ausencia de tratamiento durante 24 horas. A continuación, los esferoides se trataron con medio de tratamiento 2X tras retirar 100 pl de medio de cada pocillo. El tratamiento se repitió cada 2-3 días durante 14 días. Se utilizó el protocolo CellTiter-Glo® 3D Cell Viability Assay para determinar la inhibición del crecimiento de los esferoides. El día 15, las placas de esferoides y el reactivo (CellTiter-Glo® 3D Reagent) se dejaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Durante este tiempo, los esferoides se lavaron con PBS retirando 100 pl de medio y sustituyéndolo por PBS. a continuación, se retiraron 100 pl de cada pocillo y se sustituyeron por 100 pl del reactivo y se disgregaron los esferoides mediante pipeteo. A continuación, las placas se colocaron en un agitador durante 5 minutos antes de equilibrarse en la oscuridad durante 25 minutos. a continuación, se transfirieron 125 pl de cada pocillo a una placa blanca de 96 pocillos antes de registrar la luminiscencia utilizando un pocillo vacío para la lectura de fondo.

Estudios de afinidad de unión

Las afinidades de unión también se determinaron mediante un ensayo de unión radiométrico competitivo utilizando 2 nM[3H]estradiol como trazador (PerkinElmer, Waltham, MA) y ERa humano purificado de longitud completa (Pan Vera/Invitrogen, Carlsbad, CA), como se informó anteriormente. Los valores RBA se calcularon mediante la siguiente ecuación: IC50 estradiol/ICso compuesto * 100.

Ensayo de luciferasa de elementos de respuesta a estrógenos (ERE) en células MCF-7.

Las células MCF-7:WS8 se mantuvieron en medio desnaturalizado 3 días antes del tratamiento. Las células se sembraron a una densidad de 2 * 104 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se transfectaron conjuntamente con 5 |jg del plásmido pERE-luciferasa por placa, que contenía tres copias del ERE de la vitelogenina A2 de Xenopus laevis aguas arriba de la luciferasa de luciérnaga y 0,5 jg del plásmido pRL-TK (Promega, Madison, WI) que contenía un ADNc que codificaba la luciferasa de Renilla. La transfección se realizó durante 6 horas utilizando el reactivo de transfección Lipofectamine 2000 (Invitrogen) en medio Opti-MEM siguiendo las instrucciones del fabricante. Las células se trataron con los compuestos de ensayo después de 6 horas, y la actividad de la luciferasa se midió después de 18 horas de tratamiento utilizando el sistema de ensayo de luciferasa dual (Promega) con Synergy H4 (Bio Tek).

Esta memoria descriptiva se ha descrito con referencia a realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará que pueden realizarse diversas modificaciones y cambios sin apartarse del alcance de la invención, tal como se expone en las reivindicaciones que figuran a continuación. Aunque sólo se describen específicamente ciertos materiales, métodos y aspectos representativos de estos materiales y métodos, se pretende que otros materiales y métodos y combinaciones de diversas características de los materiales y métodos entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, como si se recitaran específicamente. Por consiguiente, la especificación debe considerarse en un sentido ilustrativo y no restrictivo, y todas estas modificaciones deben incluirse en el alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula A:

en la que:

m es 0, 1,2, 3, o 4;

n es 0, 1,2, 3, o 4;

Xa es -O-;

El Anillo C es fenilo, tiofenilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros;

Ri es hidroxilo;

R2 se selecciona de -CH=CHCOOH, -NH(CO)COOH, -COOH, C2-C6alquenileno-COOH y C2-C6alquileno-COOH;

R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, C1-C6alquilo y C1-C6fluoroalquilo; y

R4 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo,

C1-C6alquilo, C1-C6fluoroalquilo, -CN, -O(C1-C6alquilo) y -O(C1-C6fluoroalquilo).

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

a) R2 se selecciona entre -COOH, -NH(CO)COOH y -CH=CHCOOH; y/o

b) el anillo B es fenilo, naftilo o quinolinilo y el Anillo C es fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que el heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros es tienilo; y/o

c) m es 0, m es 1, o m es 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula:

o

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno y C1-C6alquilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula: en la que

Z es CH o N.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que:

a) R4 se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno y C1-C6alquilo; y/o

b) n es 0, o en el que n es 1, 2, o 3.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que C1-C6alquilo es metilo, y/o halógeno es fluoro.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, de estructura:

10. El compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, de estructura:

11. El compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, de estructura:

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 11 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el compuesto tiene una estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el compuesto tiene una estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el compuesto tiene una estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con los estrógenos.

17. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 16, en el que el compuesto es de estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 16, en el que el compuesto tiene una estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 16, en el que el compuesto tiene una estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto o composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el trastorno relacionado con los estrógenos es un cáncer.

21. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 20, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, riñón, pulmón, mama, ovario y endometrio.

22. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 20, en el que el cáncer es cáncer de mama.

23. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 22, en el que el cáncer de mama se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, un cáncer de mama resistente al tamoxifeno o un cáncer de mama triple negativo.

24. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19: a) en el que el trastorno relacionado con estrógenos es la pérdida ósea, en el que la pérdida ósea está causada por osteoporosis; o b) en el que el trastorno relacionado con estrógenos es un tumor.

25. Un proceso para la preparación de un producto terapéutico que contiene una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 para su uso en un método de tratamiento de un cáncer relacionado con estrógenos que ha hecho metástasis en el cerebro o en el hueso.