ES2930848T3 - Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos - Google Patents

Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Se proporcionan profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico así como composiciones y usos de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere en general a profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico (GHB), así como a composiciones y usos de los mismos.
Antecedentes de la invención
La narcolepsia es un trastorno neurológico crónico caracterizado por somnolencia diurna excesiva (SDE), cataplejia, parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas y trastorno nocturno del sueño. La SDE suele estar presente y aparece primero. La cataplejia se produce en aproximadamente el 70 % de los pacientes con narcolepsia, mientras que los otros síntomas se presentan con menos frecuencia y en diversas combinaciones. La prevalencia de la narcolepsia en los Estados Unidos y Europa varía de 20 a 67 por 100.000.
El GHB es un transmisor del sistema nervioso central (SNC) origen natural. La sal de sodio de GHB, también llamada oxibato de sodio, actualmente comercializado por Jazz Pharmaceuticals plc como Xyrem, es el primer y único fármaco aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la cataplejia asociada con la narcolepsia. Se ha demostrado que el oxibato de sodio es muy eficaz, con una reducción del ~70 % del número total de episodios de cataplejia. En Europa, el oxibato de sodio se usa con fines médicos para diversos fines, incluida la narcolepsia, la dependencia del alcohol y dependencia de los opiáceos. En noviembre de 2005, la FDA aprobó una indicación ampliada para el oxibato de sodio como tratamiento para la somnolencia diurna excesiva (SDE). Además, el oxibato de sodio también se ha utilizado en un ensayo clínico en EE. UU. para el síndrome de fibromialgia, un dolor de fibromialgia que es notoriamente difícil de tratar. El oxibato de sodio también tiene potencial para tratar otros trastornos del SNC tales como el insomnio, los sueños alucinógenos y la parálisis del sueño.
A pesar de su efecto eficaz y posición ventajosa en el tratamiento de la SDE y la cataplejia asociadas con narcolepsia, el oxibato de sodio presenta un perfil farmacocinético subóptimo que dificulta proporcionar beneficios terapéuticos óptimos. Las deficiencias de oxibato de sodio incluyen: 1) una biodisponibilidad oral variable y concentraciones plasmáticas impredecibles del fármaco como resultado de su absorción irregular en los pacientes; 2) una semivida plasmática corta (t-i/2 < 1 hora); 3) una efecto significativo de los alimentos (una comida con alto contenido de grasa puede retrasar y disminuir significativamente la absorción de oxibato de sodio); 4) una dosis oral elevada en bolo provoca molestias GI; 5) un cumplimiento deficiente del paciente y administración inconveniente del fármaco (debido al régimen de dosificación de dos veces por noche); 6) el riesgo de hipernatriemia (debido a la ingesta de grandes cantidades de compuestos en forma de sal de sodio). Por consiguiente, estas deficiencias impiden que el oxibato de sodio proporcione el máximo beneficio terapéutico que posiblemente pueda lograr. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad continua de compuestos derivados del g Hb para superar algunas o todas las deficiencias descritas anteriormente.
Dentro del contexto de la presente invención, se puede hacer referencia, por ejemplo, a los documentos WO 2014/031840 A1, CN 103370289 A y WO 2010/124046 A1.
La siguiente divulgación incluye y describe materia que se extiende más allá del alcance de la invención. El alcance de la invención se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no incluye materia no incluida en ellas, incluso si dicha materia está incluida en la siguiente divulgación.
Sumario de la invención
La presente divulgación proporciona, entre otros, un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde las variables se definen a continuación.
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente divulgación.
La presente divulgación también proporciona el uso de uno o más compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, en donde la enfermedad es narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, cataplejia, enfermedad neurodegenerativa, síndrome de alteración del sueño, fibromialgia, fatiga crónica, esquizofrenia, trastorno alimentario compulsivo, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía o enfermedad de Alzheimer.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar una enfermedad, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente divulgación, en donde la enfermedad es narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, cataplejia, enfermedad neurodegenerativa, síndrome de alteración del sueño, fibromialgia, fatiga crónica, esquizofrenia, trastorno alimentario compulsivo, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía o enfermedad de Alzheimer.
La presente divulgación también proporciona un compuesto de la presente divulgación para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
Compuesto
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
B es
Figure imgf000003_0002
-(O)R1, -R2(OCO)R3, arilo C5 -10 sustituido o no sustituido, alquilo C1-12, aralquilo C5-12, alquenilo C2-12, aralquenilo C6-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, alquilo heterocíclico de 3-10 miembros o arilo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde el uno o más sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-12, amino, amino sustituido, grupo amino protector, -R4-S-R5, halógeno, hidroxilo, ciano, mono-, di o tri haloalquilo C1-6, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, arilo C5-10, alquilarilo C5-10, cicloalquilo C3-8, alquilsulfonilo C1-12, alquilo heterocíclico de 3-8 miembros, arilo heterocíclico de 3-10 miembros, ariloxilo C5-10, arilcarbonilo C5-10, alquilcarboniloxilo C1-6 o alquiloxicarbonilo C1-4; en donde
R1 y R3 son independientemente alquilo C1-12, alquenilo C2-12, aralquilo C5-12, aralquenilo C6-12, alquinilo C2-12, arilo C5-10, cicloalquilo C3-8, alquilo heterocíclico de 3-10 miembros, arilo heterocíclico de 5-10 miembros o
Figure imgf000003_0003
cualquiera de cuales puede estar opcionalmente mono o independientemente multisustituidos por -R4-S-R5, halógeno, hidroxilo, ciano, amino, amino sustituido, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C5.10, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-8, alquilo heterocíclico de 3-8 miembros o arilo heterocíclico de 3-10 miembros, alquilsulfonilo C1-4, ariloxilo C5-10, arilcarbonilo C5-10, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilcarbonilamino C1-12;
R2 es alquileno C1-6 o alquilenoxilo C1-6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6;
R4 es un enlace, alquileno C1-6, arileno C5-10 o arilenalquileno C5-12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido además con alquilo C1-3 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-12,
Rg es hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo o fenilmetilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono o independientemente multisustituido por halógeno, hidroxilo, metiltio, alquilo C1-4 o arilo C5-8; y Rh y Rf son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxilcarbonilo C1-6, cicloalcoxilcarbonilo C3-6 o un grupo amino protector; o
Rf y Rg junto con el átomo de C, O, N o S forman un alquilo heterocíclico de 4-8 miembros o
Figure imgf000004_0001
, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono o independientemente multisustituido por halógeno, hidroxilo o alquilo C i-4 y Rh es hidrógeno, alquilo C-i-6 o un grupo amino protector.
En algunas realizaciones, B es alquilo C1-8 sustituido con un grupo amino, arilo o alquilo C2-6, y B no es alquilo lineal. En algunas realizaciones, B es alquenilo C2-6 sustituido con un grupo amino, arilo o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, B es cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, B es alquilo heterocíclico de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir, en donde el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, B es arilo heterocíclico de 5-8 miembros sustituido o sin sustituir, en donde el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, B es -CHR R , en donde R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, (grupo amino y arilo C5-10, en donde R13 y R14 no pueden ser metilo al mismo tiempo. En algunas realizaciones, R13 y R14se pueden ciclar para formar un cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, R13 y R14 junto con un átomo O, N o S forman un alquilo heterocíclico de 3-8 miembros.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tienen la estructura química mostrada en la fórmula (IA):
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
Rg es hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo o fenilmetilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono o independientemente multisustituido por halógeno, hidroxilo, metiltio, alquilo C1-4 o arilo C5-8; y
Rh y Rf son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxilcarbonilo C1-6, cicloalcoxilcarbonilo C3-6 o un grupo amino protector.
En algunas realizaciones, Rg es hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, al menos uno de Rh y Rf es hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, tanto Rh como Rf son hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, Rh es hidrógeno o alquilo C1-3 y Rf es -COR5, y R5 es alquilo C1-3, alcoxilo C1-3 o cicloalquiloxilo C5-6. En algunas realizaciones, cuando Rf o Rh es un grupo amino protector, Rg no es isopropilo o bencilo.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tienen la estructura química mostrada en la fórmula (IA):
Figure imgf000004_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
Rf y Rg junto con un átomo de C, O u N forman un alquilo heterocíclico de 4-6 miembros o
Figure imgf000004_0004
cualquiera de los cuales está opcionalmente mono o independientemente multisustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 o un grupo amino protector;
Rh es hidrógeno, alquilo C1-3 o un grupo amino protector.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la fórmula (IA-1):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
Rh es hidrógeno, alquilo C1-3 o un grupo amino protector.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la fórmula (IA-2):
Figure imgf000005_0002
Fórmula (IA-2)
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
Ri es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo amino protector.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tienen la estructura química mostrada en la fórmula (IB):
Figure imgf000005_0003
Fórmula (IB)
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
R1 es alquilo C1-8, arilo C5-8, aralquilo C5-12, alquilo heterocíclico de 3-10 miembros o
Figure imgf000005_0004
cualquiera de los cuales esta opcionalmente mono o independientemente multisustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-4.
1
En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000005_0005
y en donde R1a y R1b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-4 o halógeno. En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000005_0006
y Ri, es hidrógeno, alquilo C1-12 o halógeno.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tienen la estructura química mostrada en la fórmula
(IC):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
Ra, Rb, Rc, Rd y Re son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, ciano, alquilsulfonilo
C1-12, alquilcarboniloxilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-4, mono-, di- o tri-haloalquilo C1-6, ariloxilo C5-10 o arilcarbonilo
C5-10; y
cuando Ra, Rb,
Figure imgf000006_0002
son todos hidrógeno, al menos uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re n En algunas realizaciones, Rb, Rc, Rd son todos hidrógeno y Re y Ra son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, alquilsulfonilo C1-3, alquilcarboniloxilo C1-3, alquiloxicarbonilo C1-3 o mono-, di- o trihaloalquilo C-i-3. En algunas realizaciones, uno de Re y Ra es hidrógeno. En algunas realizaciones, no todos de Ra, Rb,
Rc, Rd y Re son hidrógeno al mismo tiempo.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tienen la estructura química mostrada en la fórmula
(ID):
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
R2 es -(CR6R7)m-, en donde m = 1-6 y R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R3 es alquilo C1-12, arilo C5-8, alquilo heterocíclico de 3-8 miembros o arilo heterocíclico de 5-8 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente mono o independientemente multisustituido por halógeno, amino sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; en donde, cuando el amino está sustituido, este puede estar opcionalmente mono o independientemente multisustituido por alquilo C1-6 o alquilcarbonilo C1-6.
En alguna realización, R2 es -CH2-. En alguna realización, R3 es metilo, etilo, fenilo, el cual está opcionalmente mono o independientemente multisustituido por metoxilo, metilo o etilo.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la fórmula
(ID-1):
Figure imgf000006_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
La presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la fórmula (ID-2):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilcarbonilo C1-6; y R8 es hidrógeno o alquilo C1-6. La presente divulgación también proporciona un compuesto que tienen la estructura química mostrada en la fórmula (IE):
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato o solvato del mismo, en donde,
R11 es alquilo C1-8 o arilo C5-8, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono o independientemente multisustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-4;
R12 es hidrógeno o alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, el peso molecular de cada uno de los compuestos divulgados en el presente documento no es mayor de 450 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular de cada uno de los compuestos divulgados en el presente documento es 150-450 Da, 150-300 Da o 200-300 Da.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
Figure imgf000007_0003
continuación
Figure imgf000008_0001
continuación
Figure imgf000009_0001
continuación
Figure imgf000010_0001
Las diferentes características de la de la presente divulgación que están, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido", cuando se refiere a un grupo químico, significa que el grupo químico tiene uno o más átomos de hidrógeno que se eliminan y reemplazan por sustituyentes. Como se usa en el presente documento, el término "sustituyente" tienen el significado habitual conocido en la materia y se refiere a un resto químico que está unido covalentemente a, o si es apropiado, condensado a, un grupo precursor. Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo químico puede no tener sustituyentes (es decir no sustituido) o puede tener uno o más sustituyentes (es decir sustituido). Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
Como se usa en el presente documento, el término "Cn-m" indica un intervalo del número de átomos de carbono, en donde n y m son números enteros y el intervalo del número de átomos de carbono incluye los extremos (es decir n y m) y cada número entero entre ambos. Como ejemplos, C1-6 indica un intervalo de uno a seis átomos de carbono, que incluye un átomo de carbono, dos átomos de carbono, tres átomos de carbono, cuatro átomos de carbono, cinco átomos de carbono y seis átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada. La expresión "alquilo Cn-m" se refiere a un alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 12, de 1 a 8 , de 1 a 6 , de 1 a 4, de 1 a 3 o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo hidrocarburo no saturado, que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. La expresión "alquenilo Cn-m" se refiere a un alquenilo que tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquenilo contiene de 2 a 12, de 2 a 10, de 2 a 8, de 2 a 6 , de 2 a 5, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquenilo contiene de 1 a 6 , de 1 a 5, de 1 a 4, 1 a 3, de 1 a 2 o 1 doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, see-butenilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo hidrocarburo no saturado que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. La expresión "alquinilo Cn-m" se refiere a un alquinilo que tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquinilo contiene de 2 a 12, de 2 a 10, de 2 a 8 , de 2 a 6 , de 2 a 5, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquinilo contiene de 1 a 6 , de 1 a 5, de 1 a 4, 1 a 3, de 1 a 2 o 1 triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como etinilo, propin-1 -ilo, propin-2-ilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un resto hidrocarburo bivalente, saturado, que es lineal o ramificado y que se conecta a otras dos partes de una molécula. La expresión "alquileno Cn-m" se refiere a un alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquileno contiene de 1 a 12, de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 5, de 1 a 4, o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metileno, etileno, 1-metil-metileno, propilideno, butilideno y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" o "aromático", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a radicales de un sistema anular carbocíclico, mono o policíclico, con enlaces dobles y sencillos alternos entre los átomos de carbono que forman los anillos. En algunas realizaciones, los sistemas anulares arilo tienen de 5 a 10, de 5 a 8 o de 5 a 6 átomos de carbono en uno o más anillos. En alguna realización, el sistema anular arilo tiene 2 o más anillos condensados juntos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "arileno", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un anillo o sistema anular arilo divalente que conecta con otras dos partes de una molécula, es decir las dos partes están unidas al anillo en dos posiciones del anillo distintas. Cuando el anillo arilo del arileno es un sistema anular monocíclico, las dos partes están unidas al mismo anillo en dos posiciones del anillo distintas. Cuando el anillo arilo del arileno es un sistema anular policíclico, las dos partes pueden estar unidas al mismo anillo o a anillos diferentes en dos posiciones del anillo distintas. El arileno puede estar sustituido o no sustituido. El arileno no sustituido no tiene sustituyentes distintos a las dos partes de la molécula a la que se conecta. El arileno sustituido tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula a la que se conecta.
Como se usa en el presente documento, el término "aralquilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -alquil-arilo. La expresión "aralquilo Cn-m" se refiere a aralquilo con un número total de carbonos entre n y m. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4, 1 a 3 o de 1 a 2 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo aralquilo tiene 5-12, 5-10, 5-8 o 6-7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no se limitan a, diferentes alquilbencenos y alquilnaftalenos.
Como se usa en el presente documento, el término "arilenalquileno", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -alquilen-arileno, en donde los grupos arileno y alquileno son como se han descrito anteriormente, en donde la expresión "arilenalquileno Cn-m" se refiere a un grupo arilenalquileno con un número total de carbonos entre n y m. En algunas realizaciones, la porción alquileno del resto arilenalquileno tiene de 1 a 6, de 1 a 4, 1 a 3 o de 1 a 2 átomos de carbono. En algunas realizaciones, la porción arileno del resto arilenalquileno tiene de 6 a 12, de 6 a 11, de 6 a 10, de 6 a 9 o de 6 a 8 átomos de carbono que forman el anillo. En algunas realizaciones, el resto arilenalquileno tiene 7-12, 7-10, 7-9 o 7-8 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "aralquenilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -alquenil-arilo, en donde el término "aralquenilo Cn-m" se refiere a un grupo aralquenilo con un número total de carbonos entre n y m. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene de 2 a 12, de 2 a 10, de 2 a 8, de 2 a 6, de 2 a 5, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo aralquenilo tiene 6-18, 6-12, 6-10, 6-8 o 6-7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como estirilo, 3-(bencil)prop-2-enilo y 6-naftilhex-2-enilo.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo saturado. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8 carbonos que forman el anillo (C3-8). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo y similares. En algunas realizaciones, un cicloalquilo usado en el presente documento se puede condensar (es decir, que tiene un enlace en común con) con uno o más anillos condensados, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático condensado se puede unir a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático condensado.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquileno", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de hidrocarburos cíclicos no aromáticos, saturados o parcialmente saturados y que se conecta a otras dos partes de una molécula. La expresión "cicloalquileno Cn-m" se refiere a un cicloalquileno que tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquileno contiene de 3 a 12, de 3 a 10, de 3 a 8, de 3 a 7, de 3 a 6, de 3 a 5 o de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquileno incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilideno, ciclobutalideno y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo. La expresión "alcoxi Cn-m" significa que el resto alquilo del grupo alcoxi tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "ariloxilo" se refiere a un grupo de fórmula -O-arilo, en donde el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. "Ariloxilo Cn-m" significa que el resto arilo del grupo ariloxilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto arilo tiene de 5 a 10, de 5 a 8 o de 5 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilamino", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -NH-alquilo. La expresión "alquilamino Cn-m" significa que el resto alquilo del grupo alquilamino tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "arilcarbonilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)-arilo, en donde el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. "Arilcarbonilo Cn-m" significa que el resto arilo del grupo arilcarbonilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto arilo tiene de 5 a 10, de 5 a 8 o de 5 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilcarbonilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)-alquilo. La expresión "alquilcarbonilo Cn-m" significa que el resto alquilo del grupo alquilcarbonilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4, de 1 a 3 o de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxicarbonilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)-O-alquilo. La expresión "alcoxicarbonilo Cn.m" significa que el resto alquilo del grupo alcoxicarbonilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4, de 1 a 3 o de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalcoxilcarbonilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)-O-cicloalquilo, en donde el grupo cicloalquilo es como se ha descrito anteriormente. La expresión "Cn-m cicloalquiloxilcarbonilo" significa que el resto cicloalquilo del grupo cicloalcoxilcarbonilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto cicloalquilo tiene de 3 a 8 , de 3 a 6 , de 3 a 5 o de 3 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilcarboniloxilo", ya sea como parte de otro término o usado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -O-C(=O)-alquilo. La expresión "alquilcarboniloxilo Cn-m" significa que el resto alquilo del grupo alquilcarboniloxilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4, de 1 a 3 o de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "n miembros", en donde n es un número entero empleado habitualmente junto con un sistema anular para describir el número de átomos que forman el anillo en el sistema anular. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1.2.3.4- tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Como se usa en el presente documento, la expresión "arilo heterocíclico" se refiere a un grupo arilo en el que al menos un átomo del anillo en el anillo aromático es un heteroátomo y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. La expresión "arilo heterocíclico de n-m miembros" se refiere un arilo heterocíclico que tiene de n a m miembros que forman el anillo. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. En algunas realizaciones, el arilo heterocíclico puede tener de 5 a 10, de 5 a 8 o de 5 a 6 miembros que forman el anillo. En algunas realizaciones, el arilo heterocíclico es un arilo heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos de arilo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo inferior, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, indolilo y similares.
Un arilo heterocíclico de 5 miembros es un arilo heterocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se pueden seleccionar independientemente entre N, O, P y S. Arilo heterocíclico de 5 miembros a modo de ejemplo son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un arilo heterocíclico de 6 miembros es un arilo heterocíclico con un anillo que tiene seis átomos en el anillo, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se pueden seleccionar independientemente entre N, O, P y S. Arilo heterocíclico de 6 miembros a modo de ejemplo son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo heterocíclico" se refiere un grupo cicloalquilo en donde al menos un átomo del anillo en el sistema anular es un heteroátomo, y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. La expresión "alquilo heterocíclico de n-m miembros " se refiere un alquilo heterocíclico que tiene de n a m miembros que forman el anillo. Además, el anillo también puede tener uno o más dobles enlaces, pero no tiene un sistema completamente conjugado. En algunas realizaciones, el alquilo heterocíclico es alquilo heterocíclico saturado. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. En algunas realizaciones, el alquilo heterocíclico tiene de 3 a 8 , de 3 a 6 o de 4 a 6 carbonos que forman el anillo. Los ejemplos de alquilo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidina, aziridina, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y similares.
Como se usa en el presente documento los términos "halo" y "halógeno" se refieren a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, "mono, di o tri haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno, dos o tres halo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono y el halo como sustituyente puede ser igual o diferente. Los ejemplos de mono, di o tri haloalquilo Cn-m incluyen, sin limitación, triclorometilo, clorometilo, bisclorometilo, clorobromometilo.
Como se usa en el presente documento el término "ciano" se refiere a un grupo de fórmula -CN.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxilo" se refiere a un grupo de fórmula -OH.
Como se usa en el presente documento, el término "metiltio" se refiere a un grupo de fórmula -S-CH3.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -sulfonil-alquilo. La expresión "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere un alquilsulfonilo en donde el resto alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen sin limitación, metanosulfonilo, etanosulfonilo, terc-butanosulfonilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "amino sustituido" se refiere a un amino que está mono o independientemente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, arilo C5-8, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquilo heterocíclico de 3-8 miembros o arilo heterocíclico de 3-8 miembros, alquilsulfonilo C1-4, ariloxilo C5.10, arilcarbonilo C5.10 o alquiloxicarbonilo C1-6, grupo amino protector y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo amino protector" se refiere a un sustituyente que protege una funcionalidad amino frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos amino protectores incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores carbamato, tales como 2-trimetil-sililetoxicarbonilo (Teoc), 1-metil-1-(4-bi-fenilil)-etoxicarbonilo (Bpoc), t-butoxicarbonilo (Boc), aliloxicarbonilo (Alloc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) y bencil-oxicarbonilo (Cbz); grupos protectores amida, tales como formilo, acetilo, trihaloacetilo, benzoílo y nitrofenilacetilo; grupos protectores sulfonamida, tales como 2-nitrobencenosulfonilo; y grupos protectores imina e imina cíclica, tales como ftalimido y ditiasuccinoílo.
Como se usa en el presente documento, el término "compuesto" pretende incluir todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros), isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos aquí identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, se suponen a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente divulgación que contienen átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica se pueden aislar en formar ópticamente activas o racémicas. En la materia se conocen métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, tales como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces carbono-carbono y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento y todos dichos isómeros estables se contemplan en la presente divulgación. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente divulgación y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen la configuración (R)-. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente invención tienen la configuración (S)-.
La resolución de mezclas racémicas de los compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la materia. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral, que es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas disatereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
La resolución de las mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar la composición del disolvente de elución adecuada.
Los compuestos de la presente divulgación también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente junto con la migración simultánea de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen los pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen protio, deuterio y tritio. En algunas realizaciones, el isótopo de hidrógeno es protio y deuterio. En algunas realizaciones, los hidrógenos en el anillo aromático de los compuestos incluyen al menos un deuterio. En algunas realizaciones, los hidrógenos en el anillo aromático de los compuestos son todos deuterios.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación se pueden convertir en GHB después de administración oral. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden entrar en el sistema circulatorio humano a través de procesos biológicos después de administración oral. En alguna realización, los compuestos de la presente divulgación se convierten en GHB en el hígado. En alguna realización, los compuestos de la presente divulgación se convierten en GHB en la sangre. En alguna realización, la eficacia de liberación de GHB de los compuestos en 1 hora después de entrar en contacto con la sangre o el hígado no es menor del 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 %. En alguna realización, la eficacia de liberación de GHB de los compuestos en 2 horas después de entrar en contacto con la sangre o el hígado no es menor del 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 % o 20 %.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación tienen mayor biodisponibilidad oral que la biodisponibilidad oral de la sal sódica de GHB. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente divulgación es 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3 o 4 mayor que la biodisponibilidad oral de la sal sódica de GHB. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación tienen mayor absorción colónica que la absorción colónica de GHB. En algunas realizaciones, la absorción colónica de los compuestos de la presente divulgación es 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5. 3, 4, 5, 6 , 8 o 10 veces mayor que la absorción colónica de GHB. En alguna realización, la biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente divulgación no es menor del 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %.
Sin estar limitado por la teoría, la naturaleza de los compuestos de la presente divulgación posibilita que los compuestos se formulen en una formulación sólida estable, en especial la formulación de liberación controlada o sostenida. Por ejemplo, algunos compuestos de la presente divulgación se pueden formular en un fármaco con absorción controlada en el tracto GI. En alguna realización, la absorción oral de los compuestos en el colon no es menor del 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90% o más de la absorción total.
Método de síntesis
Los compuestos de la presente divulgación, incluyendo las sales, ésteres, hidratos o solvatos de los mismos, se pueden preparar usando cualquier técnica de síntesis orgánica conocida y se pueden sintetizar según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos de la presente divulgación se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados, que un experto en la materia de la síntesis orgánica puede seleccionar con facilidad. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolventes. Dependiendo de la etapa de reacción particular, un experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de los compuestos de la presente divulgación puede implicar la protección y desprotección de diferentes grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores adecuados, puede determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), que se incorpora como referencia en su totalidad en el presente documento.
El seguimiento de las reacciones se puede realizar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la materia. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia por resonancia nuclear magnética (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia por infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o por métodos de HPLC cromatográficos tales como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LCMS) o cromatografía en capa fina (TLC). El experto en la materia puede purificar los compuestos mediante diferentes de métodos, que incluyen la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) ("LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad) y cromatografía sobre sílice de fase normal. A continuación se enumeran esquemas de síntesis a modo de ejemplo, las abreviaturas para los reactivos o para los grupos químicos de los reactivos incluidos en los esquemas de síntesis se definen en los ejemplos.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se puede formar como se muestra en el esquema 1.
Esquema 1
Figure imgf000015_0001
Como alternativa, los compuestos de fórmula I se puede formar como se muestra en el esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000015_0002
Por ejemplo, los compuestos de fórmula IA se pueden formar como se muestra en el esquema 3 (X en el esquema se refiere a cualquier grupo sustituyente).
Figure imgf000016_0001
Un compuesto representativo de fórmula IA se puede formar como se muestra en el esquema 5.
Figure imgf000016_0002
Como alternativa, los compuestos de fórmula IA se pueden formar como se muestra en el esquema 6 (en donde X en el esquema se refiere a cualquier grupo sustituyente).
Figure imgf000017_0001
Un compuesto representativo de fórmula IA se puede formar como se muestra en el esquema 7.
Esquema 7
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trifosgeno, piridina tolueno
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Un compuesto representativo de fórmula IA se puede formar como se muestra en el esquema 8.
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Por ejemplo, los compuestos de fórmula IB se pueden formar como se muestra en el esquema 10.
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Un compuesto representativo de fórmula IB se puede formar como se muestra en el esquema 12.
Esquema 12
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Por ejemplo, los compuestos de fórmula ID se pueden formar como se muestra en el esquema 13.
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Un compuesto representativo de fórmula ID-2 se puede formar como se muestra en el esquema 14.
Figure imgf000019_0003
Un compuesto representativo de fórmula ID-2 se puede formar como se muestra en el esquema 15.
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Un compuesto representativo de fórmula ID-2 se puede formar como se muestra en el esquema 16.
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Por ejemplo, los compuestos de fórmula IE se pueden formar como se muestra en el esquema 17.
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La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación se pueden mezclar con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico reconocido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. En algunas realizaciones, compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellos aprobados por una agencia reguladora (tal como U.S. Food and Drug Administration, China Food and Drug Administration o European Medicines Agency) o enumerados en farmacopeas generalmente reconocidas (tales como U.S. Pharmacopoeia, China Pharmacopoeia o European Pharmacopoeia) para su uso en animales y, más en particular, en seres humanos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera y todos los disolventes, excipientes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes saborizantes, agentes isotónicos y de retraso de la absorción y similares que son farmacéuticamente aceptables y pueden facilitar el almacenamiento y la administración de los compuestos de la presente divulgación a un sujeto. El vehículo farmacéuticamente aceptable que se puede emplear en la presente divulgación incluye aquellos generalmente conocidos en la materia, tales como los descritos en "Remington Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), que se incorpora en el presente documento por referencia.
Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, disolventes, liposomas, excipientes poliméricos y similares.
En ciertas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un disolvente que puede disolver o dispersar los compuestos de la presente divulgación. Los ejemplos a modo de ilustración del disolvente incluyen, sin limitación, tampón salino, salmuera normal, tampón fosfato, tampón citrato, tampón acetato, tampón bicarbonato, solución de sacarosa, solución de polisorbato, aceite, éster y alcohol.
En ciertas realizaciones, los vehículos farmacéuticamente aceptables son liposomas y los compuestos de la presente divulgación se pueden encapsular dentro de la porción acuosa o la porción lipídica de los liposomas. Los ejemplos de liposomas a modo de ilustración incluyen, sin limitación, liposomas a base de 3[W-(W',W'-dimetilaminoetan)carbamoil]colesterol (DC-Chlo), liposomas a base de cloruro de W-(2,3-dioleoiloxi)propil-W,W,W-trimetilamonio (DOTMA) y liposomas a base de 1,2-dioleoiloxi-3-trimetilamonio propano (DOTAP).
En ciertas realizaciones, los vehículos farmacéuticamente aceptables son excipientes poliméricos tales como, sin limitación, microesferas, microcápsulas, micelas y dendrímeros poliméricos. Los compuestos de la presente divulgación pueden estar encapsulados, adheridos a, o como recubrimiento de, los componentes basados en polímero, mediante métodos conocidos en la materia.
La forma de las composiciones farmacéuticas depende de diferentes criterios, que incluyen, pero no se limitan a, la vía de administración, la extensión de la enfermedad o la dosis a administrar. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oral, nasal, rectal, percutánea, intravenosa o intramuscular. Según la vía de administración deseada, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, obleas, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido) o pomadas.
Para administración oral, polvos, gránulos, píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas y cápsulas de gel son aceptables como formas de dosificación sólidas. Estas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente divulgación con al menos un vehículo tal como sacarosa, lactosa, celulosa azúcar, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos o glicéridos, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa y/o polivinilpirrolidona. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas sólidas para administración oral pueden comprender además otros ingredientes vehículo para ayudar a su fabricación o administración con lubricantes tales como estearato de magnesio o conservantes tales como parabeno o ácido sórbico o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, agentes disgregantes o agentes quelantes tales como EDTA, aglutinantes, espesantes, agentes saborizantes o agentes aromatizantes. En ciertas realizaciones, las formas sólidas de dosificación para administración oral también pueden comprender tintes o pigmentos para su identificación. Los comprimidos y píldoras se pueden tratar además con materiales de recubrimiento conocidos en la materia adecuados, tales como recubrimientos protectores de humedad o de liberación sostenida.
Para administración oral, emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones y soluciones son aceptables como formas farmacéuticas líquidas. Estas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente divulgación con un disolvente inactivo estéril, tal como, pero no limitado a, agua, alcohol, aceite y una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el diluyente inactivo usado en la forma farmacéutica líquida para administración oral comprende aceite, tal como, pero no limitado a, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. En algunas realizaciones, el diluyente inactivo usado en la forma farmacéutica líquida para administración oral comprende éteres o ácidos grasos, tales como, pero no limitados a, oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos o y glicéricos acetilados de ácidos grasos. En algunas realizaciones, el diluyente inactivo usado en la forma farmacéutica líquida para administración oral comprende alcoholes, tales como, pero no limitados a, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol. En alguna realización, las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden comprender además tensioactivos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes, agentes saborizantes, agentes quelantes, conservantes, antioxidantes, solubilizantes (tales como propilenglicol, glicerina o sorbitol), tintes o espesantes. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica líquida para administración oral puede comprender además un agente para ajuste del pH, tal como, pero no limitado a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico o ácido málico.
La composición farmacéutica de la presente divulgación se puede formular para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, la composición se formula en una forma de libración sostenida. Como se usa en el presente documento, la expresión "forma de liberación sostenida" se refiere a la liberación del principio activo a partir de la composición farmacéutica de modo que esta se haga disponible para la bioabsorción en el sujeto, principalmente en el tracto gastrointestinal del sujeto, durante un periodo de tiempo prolongado (liberación extendida) o en una ubicación determinada (liberación controlada). En algunas realizaciones, el periodo prolongado de tiempo puede ser de aproximadamente 1 hora a 24 horas, de 2 horas a 12 horas, de 3 horas a 8 horas, de 4 horas a 6 horas, de 1 a 2 días o más. En ciertas realizaciones, el periodo de tiempo prolongado es de al menos 4 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 12 horas o al menos aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, la forma de liberación sostenida de las composiciones farmacéuticas son comprimidos o píldoras y los comprimidos o píldoras se recubren o formulan de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica proporcionando la ventaja de la acción prolongada. El experto en la materia conoce bien los factores que afectan a la liberación del fármaco y se han descrito en la materia (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Por ejemplo, la velocidad de liberación del principio activo se puede controlar no solamente mediante la disolución del principio activo en el fluido gastrointestinal y la posterior difusión fuera del comprimido o píldoras independiente del pH, sin también se puede influenciar mediante procesos físicos de desintegración y erosión del comprimido. En algunas realizaciones, materiales poliméricos como los descritos en "Medical Applications of Controlled Release," Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23: 61; véase también Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105 se pueden usar para la liberación sostenida. Las referencias anteriores se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad.
En algunas realizaciones, se usan materiales poliméricos para la administración de liberación sostenida oral. Los ejemplos de los materiales poliméricos incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. Se han descrito otros éteres de celulosa en Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunas realizaciones, se pueden usar preparaciones con recubrimiento entérico para la administración de liberación sostenida oral. Los ejemplos de los materiales de recubrimiento incluyen polímeros con una solubilidad dependiente de pH (es decir, liberación controlada por pH), polímeros con una velocidad dependiente de pH de hinchamiento, disolución o erosión (es decir, liberación controlada por tiempo), polímeros que se degradan por enzimas (es decir, liberación controlada por enzimas) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen por un aumento de la presión (es decir, liberación controlada por presión). En algunas realizaciones, se usan sistemas de suministro osmótico para la administración de liberación sostenida oral como se describe en Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26: 695-708, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En una realización preferida, se usan dispositivos osmóticos OROS™ para los dispositivos de suministro de liberación sostenida como se describe en Theeuwes et al., las patentes de Estados Unidos N.° 3.845.770; Theeuwes et al., patente de Estados Unidos n.° 3.916.899, que se han incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunas realizaciones, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad del objetivo de los compuestos y/o la composición de la presente divulgación, requiriendo de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica, véase, por ejemplo, Goodson, en "Medical Applications of Controlled Release," citado anteriormente, vol. 2, págs.
115-138 (1984), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. También se pueden usar otros sistemas de liberación controlada como se describe en Langer, 1990, Science 249: 1527-1533, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Las composiciones se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 g, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 6 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 9 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 11 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 13 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 14 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 16 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 17 a aproximadamente 20 g, de aproximadamente 18 a aproximadamente 20 g, 2 a aproximadamente 18 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 g del principio activo. La expresión "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado.
Método de tratamiento
La presente divulgación proporciona, un método para tratar una enfermedad, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente divulgación.
En algunas realizaciones, la enfermedad es narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, cataplejia, enfermedad neurodegenerativa, síndrome de alteración del sueño, fibromialgia, fatiga crónica, esquizofrenia, trastorno alimentario compulsivo, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía o enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, la enfermedad es somnolencia diurna excesiva a o cataplejia asociada con narcolepsia.
La administración puede ser administración por vía oral, nasal, intravenosa, subcutánea, sublingual o intramuscular.
La frecuencia de administración de los compuestos variará dependiendo de qué se va a administrar, la cantidad del agente terapéutico, fin de la administración, el estado del paciente, la forma de administración y similares. La determinación de la frecuencia de administración está dentro de la capacidad de los expertos en la materia. En algunas realizaciones, la administración se realiza no más de dos veces al día, no más de una vez al día, no más de dos veces cada tres días, no más de una vez cada dos días, no más de una vez cada tres días, no más de una vez cada cinco días, no más de una vez a la semana o no más de una vez cada dos semanas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad del agente terapéutico que es eficaz para proporcionar un resultado deseado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la materia. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar con el historial del sujeto, la edad, el estado, el sexo, así como la gravedad y el tipo de afección médica del sujeto, y la administración de otros agentes que inhiben los procesos patológicos en los trastornos neurodegenerativos. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del agente terapéutico es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 g, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 g, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 g, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 g.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere a retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno; mejorar al menos uno de los síntomas clínicos relacionados con la enfermedad o trastorno; o ambos.
Uso farmacéutico
La presente divulgación también proporciona el uso de uno o más compuestos de la presente divulgación en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad. En algunas realizaciones, la enfermedad es narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, cataplejia, enfermedad neurodegenerativa, síndrome de alteración del sueño, fibromialgia, fatiga crónica, esquizofrenia, trastorno alimentario compulsivo, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía o enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, la enfermedad es somnolencia diurna excesiva a o cataplejia asociada con narcolepsia.
La presente divulgación también proporciona los compuestos de la presente divulgación para tratar una enfermedad. En algunas realizaciones, la enfermedad es narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, cataplejia, enfermedad neurodegenerativa, síndrome de alteración del sueño, fibromialgia, fatiga crónica, esquizofrenia, trastorno alimentario compulsivo, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía o enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, la enfermedad es somnolencia diurna excesiva a o cataplejia asociada con narcolepsia.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar la presente divulgación. No se pretende que sean limitantes de ninguna manera.
EJEMPLO 1: Preparación y caracterización de los compuestos a modo de ejemplo
Los compuestos incluidos en la presente divulgación se pueden preparar mediante diferentes esquemas. A continuación se describen procesos de preparación detallados de 90 compuestos a modo de ejemplo mediante diferentes esquemas y los resultados de caracterización también se enumeran para cada compuesto.
A menos que se especifique de otro modo, todos los reactivos se adquirieron a proveedores comerciales sin más purificación. Cuando se necesitó, se empleó un disolvente secado por métodos convencionales. Las placas usadas para la cromatografía de capa fina (TLC) fueron placas de gel de sílice 60F254 de E. Merck (0,24 nm de espesor) precubiertas sobre aluminio y después se visualizaron con luz UV (365 nm y 254 nm) o mediante tinción con un 5 % de ácido dodecamolibdofosfórico en etanol y posterior calentamiento. La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice (200-400 mesh) de proveedores comerciales. Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Agilent 400-MR RMN (400.00 MHz durante 1H) a temperatura ambiente. Se usó la señal del disolvente como referencia para la RMN 1H (CDCh, 7,26 ppm; CD3OD, 3,31 ppm; cfe-DMSO, 2,50 ppm; D2O, 4,79 ppm). Para explicar las multiplicidades se usaron las abreviaturas siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, s. a. = singlete ancho, dd = doble doblete, td = triple doblete, dt = doble triplete, dc = doble cuadruplete, m = multiplete. Otras abreviaturas usadas en los detalles experimentales son las siguientes: Ar = arilo, Boc = tere-butiloxi carbonilo, Bn = bencilo, 8 = desplazamiento químico en partes por millón a partir de tetrametilsilano, DCC = diciclohexilcarbodiimida, DCM = diclorometano, DIPEA = diisopropiletilamina, DMAP = 4-(dimetilamino)piridina, DMF = N,N' -dimetilformamida, EA = acetato de etilo, Et = etilo, HATU = 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio, Hex.= hexanos, Hz = hercios, J = constante de acoplamiento (en RMN), Me = metilo, min = minuto o minutos, RMN = resonancia magnética nuclear, Ph = fenilo, ppm = partes por millón, iPr = isopropilo, TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio, tere = terciario, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, TLC = cromatografía.
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Ejemplo 1-1
Compuesto intermedio 1’: 2-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000024_0002
Una solución de cloruro de 2-metilbenzoílo (770 mg, 5 mmol) en DCM (2 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó después con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (470 mg, 45 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H).
Compuesto 1: ácido 4-(2-metilbenzoiloxi)butanoico
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Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1,92 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), después se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (380 mg, 89 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCI3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-2
Compuesto intermedio 2’: 3-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000025_0001
Se añadió una solución de cloruro de 3-metilbenzoílo (616 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó después con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (410 mg, 49 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,83-7,81 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H).
Compuesto 2: ácido 4-(3-metilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000025_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo (350 mg, 1,68 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (333 mg, 89 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,83-7,81 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 1-3
Compuesto intermedio 3 ’: 4-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000025_0003
Se añadió una solución de cloruro de 4-metilbenzoílo (616 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (470 mg, 56 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s. a., 1H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H).
Compuesto 3: ácido 4-(4-metilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000026_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1,92 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (364 mg, 85 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-4
Compuesto intermedio 4 ’: 4-fluorobenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000026_0002
Se añadió una solución de cloruro de 4-fluorobenzoílo (632 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0 - 25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (540 mg, 64 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,07-8,04 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,41 (s a, 1H).
Compuesto 4: ácido 4-(4-fluorobenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000026_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-fluorobenzoato de 4-hidroxibutilo (500 mg, 2.36 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (356 mg, 67 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,06-8,03 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 1-5
Compuesto intermedio 5 ’: 2,4,6-trimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000026_0004
A una solución de cloruro de 2,4,6-trimetilbenzoílo (728 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se le añadió una solución de cloruro de 2,4,6-trimetilbenzoílo (728 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota durante 10 min. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0 - 25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (600 mg, 64 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,85 (s, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,49 (s a, 1H).
Compuesto 5: ácido 4-(2,4,6-trimetilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000027_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2,4,6-trimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo (500 mg, 2.12 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1-3:1 para producir el compuesto del título (450 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,85 (s, 2H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 1-6
Compuesto intermedio 6’: 2-metoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000027_0002
Una solución de cloruro de 2-metoxibenzoílo (680 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0 - 25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (370 mg, 41 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,79 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,56 (s a, 1H).
Compuesto 6: ácido 4-(2-metoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000027_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-metoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,34 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (244 mg, 76 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,78 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,13-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 1-7
Compuesto intermedio 7': 3-metoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000028_0001
Una solución de cloruro de 3-metoxibenzoílo (680 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0 - 25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (420 mg, 47 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H).
Compuesto 7: ácido 4-(3-metoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000028_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-metoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (350 mg, 1.56 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1-3:1 para producir el compuesto del título (287 mg, 77 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-8
Compuesto intermedio 8': 4-metoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000028_0003
Una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (680 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0 - 25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (500 mg, 56 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,44 (s a, 1H).
Compuesto 8: ácido 4-(4-metoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000029_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-metoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1.79 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (370 mg, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-9
Compuesto intermedio 9’: 2-clorobenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000029_0002
Una solución de cloruro de 2-clorobenzoílo (2 g, 11.43 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (3085 mg, 34,28 mmol) y Et3N (2308 mg, 22,85 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0~25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1 para producir el compuesto del título (1,8 g, 69 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,81 (dd, J = 1,4, 7,8 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H).
Compuesto 9: ácido 4-(2-clorobenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000029_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-clorobenzoato de 4-hidroxibutilo (1,6 g, 7,02 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (20 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (3 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (1 g, 59 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,82 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H).
Ejemplo 1-10
Compuesto intermedio 10’: 3-clorobenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000029_0004
Se añadió una solución de cloruro de 3-clorobenzoílo (696 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0 - 25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (550 mg, 60 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 6,2, 10,6 Hz, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 3H).
Compuesto 10: ácido 4-(3-clorobenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000030_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-clorobenzoato de 4-hidroxibutilo (500 mg, 2,19 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (420 mg, 79 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H).
Ejemplo 1-11
Compuesto intermedio 11’: 4-clorobenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000030_0002
Una solución de cloruro de 4-clorobenzoílo (2 g, 11,43 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (3085 mg, 34,28 mmol) y Et3N (2308 mg, 22,85 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 7:1 para producir el compuesto del título (1,6 g, 62 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 2H).
Compuesto 11: ácido 4-(4-clorobenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000030_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-clorobenzoato de 4-hidroxibutilo (1,5 g, 6,58 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 16 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (20 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (3 ml x 2 ), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 3:1 para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 38 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 1-12
Compuesto intermedio 12’: 3-cianobenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000031_0001
Una solución de cloruro de 3-cianobenzoílo (660 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (450 mg, 51 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,31 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H).
Compuesto 12: ácido 4-(3-cianobenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000031_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-cianobenzoato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1,83 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (330 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,31 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H).
Ejemplo 1-13
Compuesto intermedio 13’: 4-terc-butilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000031_0003
Una solución de cloruro de 4-ferc-butilbenzoílo (784 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (530 mg, 53 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Compuesto 13: ácido 4-(4-terc-butilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000032_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-terc-butilbenzoato de 4-hidroxibutilo (450 mg, 1,8 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (370 mg, 79 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo 1-14
Compuesto intermedio 14’: 3-(trifluorometil)benzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000032_0002
Una solución de cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (832 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 12 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (670 mg, 64 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,42 (s a, 1H).
Compuesto 14: ácido 4-(3-(trifluorometil)benzoiloxi)butanoico
Figure imgf000032_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-(trifluorometil)benzoato de 4-hidroxibutilo (600 mg, 2,29 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (400 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H).
Ejemplo 1-15
Compuesto intermedio 15’: 3,4,5-trimetoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000033_0001
Una solución de cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo (920 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 12 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-4:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 62 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,29 (s, 2H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 9H), 3,77-3,69 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,48 (s a, 1H).
Compuesto 15: ácido 4-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000033_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3,4,5-trimetoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (600 mg, 2,11 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1-3:1 para producir el compuesto del título (440 mg, 70 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,28 (s, 2H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 9H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-16
Compuesto intermedio 16’: 4-etilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000033_0003
Una solución de cloruro de 4-etilbenzoílo (500 mg, 2,98 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (534 mg, 5,93 mmol) y Et3N (599 mg, 5,93 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-6:1 para producir el compuesto del título (450 mg, 68 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,34 (s. a., 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Compuesto 16: ácido 4-(4-etilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000033_0004
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-etilbenzoato de 4-hidroxibutilo (450 mg, 2,03 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (270 mg, 56 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,96 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 1-17
Compuesto intermedio 17’: 2,3-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000034_0001
Una solución de cloruro de 2,3-dimetilbenzoílo (500 mg, 2,97 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (534 mg, 5,93 mmol) y Et3N (599 mg, 5,93 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 7:1 para producir el compuesto del título (390 mg, 59 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,36 (s a, 1H).
Compuesto 17: ácido 4-(2,3-dimetilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000034_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2,3-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo (350 mg, 1,58 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-6:1 para producir el compuesto del título (230 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,15-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-18
Compuesto intermedio 18’: 3,5-dimetoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000034_0003
Una solución de cloruro de 3,5-dimetoxibenzoílo (500 mg, 2,49 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 7:1 para producir el compuesto del título (430 mg, 68 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6 H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H).
Compuesto 18: ácido 4-(3,5-dimetoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000035_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3,5-dimetoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1,57 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (200 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3.82 (s, 6 H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 1-19
Compuesto intermedio 19’: 3,5-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000035_0002
Una solución de cloruro de 3,5-dimetilbenzoílo (500 mg, 2,96 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (534 mg, 5,93 mmol) y Et3N (599 mg, 5,93 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 7:1 para producir el compuesto del título (400 mg, 61 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,65 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2.36 (s, 6 H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H).
Compuesto 19: ácido 4-(3,5-dimetilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000035_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3,5-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1,8 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (300 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,64 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2.36 (s, 6 H), 2,15-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-20
Compuesto intermedio 20’: cinamato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000036_0001
Una solución de cloruro de cinnamoílo (664 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (455 mg, 52 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,39 (t, J = 3,2 Hz, 3H), 6,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,44 (s a, 1H).
Compuesto 20: ácido (E)-4-(cinnamoiloxi)butanoico
Figure imgf000036_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de cinamato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1,81 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (370 mg, 87 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 3H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H).
Ejemplo 1-21
Compuesto intermedio 21’: 3-fenilpropanoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000036_0003
Una solución de cloruro de 3-fenilpropanoílo (672 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (370 mg, 42 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,31-7,27 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 3H), 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,33 (s a, 1H).
Compuesto 21: ácido 4-(3-fenilpropanoiloxi)butanoico
Figure imgf000037_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-fenilpropanoato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,35 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (277 mg, 87 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 3H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 1-22
Compuesto intermedio 22’: pivalato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000037_0002
Una solución de cloruro de pivaloílo (1,2 g, 10 mmol) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (2,7 g, 30 mmol) y Et3N (2,02 g, 20 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0~25 °C durante 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 20:1-5:1 para producir el compuesto del título (1,5 g, 86 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,65-1,61 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).
Compuesto 22: ácido 4-(pivaloiloxi)butanoico
Figure imgf000037_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de pivalato de 4-hidroxibutilo (1,0 g, 5,75 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (20 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (20 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 65 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).
Ejemplo 1-23
Compuesto intermedio 23’: 2-etilbutanoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000037_0004
Una solución de cloruro de 2-etilbutanoílo (500 mg, 3,7 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (669 mg, 7,43 mmol) y Et3N (750 mg, 7,43 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (450 mg, 65 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCI3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,55-1,46 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6 H).
Compuesto 23: ácido 4-(2-etilbutanoiloxi)butanoico
Figure imgf000038_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-etilbutanoato de 4-hidroxibutilo (450 mg, 2,39 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (300 mg, 62 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6 H).
Ejemplo 1-24
Compuesto intermedio 24’: 2-propilpentanoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000038_0002
Una solución de cloruro de 2-propilpentanoílo (1 g, 6,13 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1107 mg, 12,3 mmol) y Et3N (1242 mg, 12,3 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0 - 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2sO 4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 53 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 3H), 1,58-1,53 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 3H), 1,33-1,24 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
Compuesto 24: ácido 4-(2-propilpentanoiloxi)butanoico
Figure imgf000038_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-propilpentanoato de 4-hidroxibutilo (500 mg, 2,31 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (160 mg, 30 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
Ejemplo 1-25
Compuesto intermedio 25’: ciclopentanocarboxilato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000039_0001
Una solución de cloruro de ciclopentanocarbonilo (528 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (520 mg, 70 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76-2,68 (m, 1H), 1,92-1,62 (m, 10H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,41 (s a, 1H).
Compuesto 25: ácido 4-(ciclopentanocarboniloxi)butanoico
Figure imgf000039_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de ciclopentanocarboxilato de 4-hidroxibutilo (450 mg, 2,42 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (373 mg, 77 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 2H).
Ejemplo 1-26
Compuesto intermedio 26’: ciclohexanocarboxilato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000039_0003
Una solución de cloruro de ciclohexanocarbonilo (584 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-3:1 para producir el compuesto del título (440 mg, 55 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,88 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,76-1,58 (m, 8H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,31-1,15 (m, 3H).
Compuesto 26: ácido 4-(ciclohexanocarboniloxi)butanoico
Figure imgf000039_0004
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de ciclohexanocarboxilato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 2 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (350 mg, 82 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,29 (tt, J = 3,6, 11,3 Hz, 1H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,33-1,19 (m, 3H).
Ejemplo 1-27
Compuesto intermedio 27’: 2-acetoxiacetato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000040_0001
Una solución de acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (544 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1-5:1 para producir el compuesto del título (500 mg, 66 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,60 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 5,8, 10,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,39 (s a, 1H).
Compuesto 27: ácido 4-(2-acetoxiacetoxi)butanoico
Figure imgf000040_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-acetoxiacetato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 2,11 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1-3:1 para producir el compuesto del título (370 mg, 86 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,60 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 1-28
Compuesto intermedio 28’: (4-hidroxibutil)carbonato de etilo
Figure imgf000040_0003
Una solución de carbonocloridato de etilo (1 g, 9,17 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1659 mg, 18,43 mmol) y Et3N (1861 mg, 18,43 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 47 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,22-4,16 (m, 4H), 3,68 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,38 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 28: ácido 4-(etoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000041_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de (4-hidroxibutil)carbonato de etilo (500 mg, 3,09 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (70 mg, 13 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,22-4,17 (m, 4H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1-29
Compuesto intermedio 29’: isopropil carbonato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000041_0002
Una solución de carbonocloridato de isopropilo (10 ml, 1,0 m/l, 10 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1800 mg, 20 mmol) y Et3N (2020 mg, 20 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (1,58 g, 90 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,90-4,84 (m, 1H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,29 (d, J = 5,6 Hz, 6 H).
Compuesto 29: ácido 4-(isopropoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000041_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de isopropil carbonato de 4-hidroxibutilo (800 mg, 4,55 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (260 mg, 30 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,90-4,84 (m, 1H), 4,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
Ejemplo 1-30
Compuesto intermedio 30’: isobutil carbonato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000041_0004
Una solución de carbonocloridato de isobutilo (544 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-6:1 para producir el compuesto del título (250 mg, 33 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCI3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 5,4, 11,0 Hz, 2H), 1,81-1,75 (m, 3H), 1,70-1,62 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Compuesto 30: ácido 4-(isobutoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000042_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de isobutil carbonato de 4-hidroxibutilo (200 mg, 1,1 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1-3:1 para producir el compuesto del título (110 mg, 51 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06-1,93 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Ejemplo 1-31
Compuesto intermedio 31’: (4-hidroxibutil)carbonato de bencilo
Figure imgf000042_0002
Una solución de carbonocloridato de bencilo (1 g, 5,86 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1055 mg, 11,72 mmol) y Et3N (1184 mg, 11,72 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 7:1 para producir el compuesto del título (292 mg, 22 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,40-7,32 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,29 (t, J = 5,4 Hz, 1H).
Compuesto 31: ácido 4-(benciloxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000042_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de (4-hidroxibutil)carbonato de bencilo (290 mg, 1,29 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (188 mg, 61 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,38-7,33 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 1-32
Compuesto intermedio 32’: carbonato de 4-hidroxibutilfenilo
Figure imgf000042_0004
Una solución de carbonocloridato de fenilo (624 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) y Et3N (505 mg, 5 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante más de 1 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (333 mg, 40 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 6,2, 11,2 Hz, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H).
Compuesto 32: ácido 4-(fenoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000043_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de fenil carbonato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,55 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-2:1 para producir el compuesto del título (210 mg, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,2 Hz,1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H).
Ejemplo 1-33
Compuesto intermedio 33’: (4-hidroxibutil) carbonato de 4-clorofenilo
Figure imgf000043_0002
Una solución de carbonocloridato de 4-clorofenilo (500 mg, 2,62 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (707 mg, 7,86 mmol) y Et3N (529 mg, 5,24 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0- 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 6 :1 para producir el compuesto del título (420 mg, 66 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,35 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H).
Compuesto 33: ácido 4-((4-clorofenoxi)carboniloxi)butanoico
Figure imgf000043_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de (4-hidroxibutil)carbonato de 4-clorofenilo (400 mg, 1,64 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (220 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,35 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H).
Ejemplo 1-34
Compuesto intermedio 34’: p-tolil carbonato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000044_0001
Una solución de carbonocloridato de p-tolilo (500 mg, 2,94 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota durante 10 min a una solución en agitación de butan-1,4-diol (794 mg, 8,82 mmol) y Et3N (594 mg, 5,88 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (600 mg, 91 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H).
Compuesto 34: ácido 4-(p-toliloxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000044_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de p-tolil carbonato de 4-hidroxibutilo (500 mg, 2,23 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (170 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,12-2,07 (m, 2H).
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 1-35
Compuesto intermedio 35’: 4-butoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000044_0004
Se añadió ácido 4-butoxibenzoico (882 mg, 4,55 mmol), DCC (1030 mg, 5 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (500 mg, 41 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,89-1,71 (m, 6 H), 1,61 (s. a., 1H), 1,54-1,45 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto 35: ácido 4-(4-butoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000045_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-butoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (450 mg, 1,69 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (200 mg, 42 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 1-36
Compuesto intermedio 36’: 4-isopropilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000045_0002
Se añadió ácido 4-isopropilbenzoico (745 mg, 4,54 mmol), DCC (1030 mg, 5 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (450 mg, 5 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (400 mg, 37 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,40 (s. a., 1H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Compuesto 36: ácido 4-(4-isopropilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000045_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-isopropilbenzoato de 4-hidroxibutilo (350 mg, 1,48 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (200 mg, 54 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 1-37
Compuesto intermedio 37’: 3-(metilsulfonil)benzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000046_0001
Se añadió ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (505 mg, 2,53 mmol), DCC (572 mg, 2,78 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (250 mg, 2,78 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 2:1 para producir el compuesto del título (150 mg, 22 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,60 (s, 1H), 8,33 (d, J = 80 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 80 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,36 (t, J = 5,0 Hz, 1H).
Compuesto 37: ácido 4-(3-(metilsulfonil)benzoiloxi)butanoico
Figure imgf000046_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-(metilsulfonil)benzoato de 4-hidroxibutilo (150 mg, 0,55 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 2:1 para producir el compuesto del título (70 mg, 44 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,59 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H).
Ejemplo 1-38
Compuesto intermedio 38’: nicotinato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000046_0003
Se añadió ácido nicotínico (615 mg, 5 mmol), DCC (1133 mg, 5,5 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (900 mg, 10 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 1:1 para producir el compuesto del título (450 mg, 46 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,30 (td, J = 1,6, 80 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 5,0, 7,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,46 (s a, 1H).
Compuesto 38: ácido 4-(nicotinoiloxi)butanoico
Figure imgf000046_0004
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de nicotinato de 4-hidroxibutilo (450 mg, 2,31 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 1:1 para producir el compuesto del título (50 mg, 10 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 9,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 8,33 (td, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 5,0, 7,8 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H).
Ejemplo 1-39
Compuesto intermedio 39’: isonicotinato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000047_0001
Se añadió ácido isonicotínico (1,23 g, 10 mmol), DCC (2,27 g, 11 mmol) y DMAP (122 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (2,7 g, 30 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 8 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 10:1-2:1 para producir el compuesto del título (1 g, 51 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H).
Compuesto 39: ácido 4-(isonicotinoiloxi)butanoico
Figure imgf000047_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de isonicotinato de 4-hidroxibutilo (900 mg, 4,62 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (30 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (50 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (50 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 2:1 para producir el compuesto del título (70 mg, 7 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,23-2,17 (m, 2H).
Ejemplo 1-40
Compuesto intermedio 40’: 3-metoxi-4-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000047_0003
Se añadió ácido 3-metoxi-4-metilbenzoico (500 mg, 3 mmol), DCC (683 mg, 3,32 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (542 mg, 6 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (450 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H).
Compuesto 40: ácido 4-(3-metoxi-4-metilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000048_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 3-metoxi-4-metilbenzoato de 4-hidroxibutilo (450 mg, 1,89 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 4:1 para producir el compuesto del título (280 mg, 59 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 2H).
Ejemplo 1-41
Compuesto intermedio 41’: 2,6-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000048_0002
Se añadió ácido 2,6-dimetilbenzoico (500 mg, 3,33 mmol), DCC (755 mg, 3,67 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (600 mg, 6,67 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (100 mg, 14 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.32 (s, 6 H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H).
Compuesto 41: ácido 4-(2,6-dimetilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000048_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2,6-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo (100 mg, 0,45 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (50 mg, 47 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2,13-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 1-42
Compuesto intermedio 42’: 2-fenoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000048_0004
Se añadió ácido 2-fenoxibenzoico (1070 mg, 5 mmol), DCC (1133 mg, 5,5 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (900 mg, 10 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 49 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,93 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 2H).
Compuesto 42: ácido 4-(2-fenoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000049_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-fenoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (700 mg, 2,45 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (400 mg, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,92 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 1-43
Compuesto intermedio 43’: 2,4-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000049_0002
Se añadió ácido 2,4-dimetilbenzoico (750 mg, 5 mmol), DCC (1133 mg, 5,5 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (900 mg, 10 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H).
Compuesto 43: ácido 4-(2,4-dimetilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000049_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2,4-dimetilbenzoato de 4-hidroxibutilo (700 mg, 3,15 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (550 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-44
Compuesto intermedio 44’: 2,3-dimetoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000050_0001
Se añadió ácido 2,3-dimetoxibenzoico (910 mg, 5 mmol), DCC (1133 mg, 5,5 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (900 mg, 10 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1 para producir el compuesto del título (600 mg, 47 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,32 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,40 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto 44: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000050_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2,3-dimetoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (600 mg, 2,36 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (250 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,31 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 1-45
Compuesto intermedio 45’: 4-isopropoxibenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000050_0003
Se añadió ácido 4-isopropoxibenzoico (900 mg, 5 mmol), DCC (1133 mg, 5,5 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (900 mg, 10 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (800 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Compuesto 45: ácido 4-(4-isopropoxibenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000050_0004
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-isopropoxibenzoato de 4-hidroxibutilo (800 mg, 3,17 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (380 mg, 45 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 1-46
Compuesto intermedio 46’: 2-etilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000051_0001
Se añadió ácido 2,6-dimetilbenzoico (500 mg, 3,33 mmol), DCC (755 mg, 3,67 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (600 mg, 6,67 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 8:1 para producir el compuesto del título (480 mg, 65 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 46: ácido 4-(2-etilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000051_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-etilbenzoato de 4-hidroxibutilo (480 mg, 2,16 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (290 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,98 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 1-47
Compuesto intermedio 47’: 4-benzoilbenzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000051_0003
Se añadió ácido 4-benzoilbenzoico (500 mg, 2,21 mmol), DCC (501 mg, 2,44 mmol) y DMAP (5 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (398 mg, 4,42 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (400 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85-7,80 (m, 4H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H).
Compuesto 47: ácido 4-(4-benzoilbenzoiloxi)butanoico
Figure imgf000052_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 4-benzoilbenzoato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 1,34 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (280 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85-7,80 (m, 4H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H).
Ejemplo 1-48
Compuesto intermedio 48’: metil ftalato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000052_0002
Se añadió ácido 2-(metoxicarbonil)benzoico (900 mg, 5 mmol), DCC (1,13 g, 5,5 mmol) y DMAP (60 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1,35 g, 15 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 10:1-2:1 para producir el compuesto del título (1 g, 79 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCla como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,72-7,68 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,83-1,77 (m, 3H), 1,70-1,65 (m, 2H).
Compuesto 48: ácido 4-(2-(metoxicarbonil)benzoiloxi)butanoico
Figure imgf000052_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de metil ftalato de 4-hidroxibutilo (900 mg, 3,57 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (20 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (3 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-1:1 para producir el compuesto del título (800 mg, 84 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,74-7,70 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H).
Ejemplo 1-49
Compuesto intermedio 49’: metil tereftalato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000053_0001
Se añadió ácido 4-(metoxicarbonil)benzoico (1 g, 5,56 mmol), DCC (1258 mg, 6,11 mmol) y DMAP (10 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1,5 g, 16,67 mmol) en DCM (20 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 7:1 para producir el compuesto del título (750 mg, 54 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,10 (s, 4H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H).
Compuesto 49: ácido 4-(4-(metoxicarbonil)benzoiloxi)butanoico
Figure imgf000053_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de metil tereftalato de 4-hidroxibutilo (700 mg, 2,78 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 7:1 para producir el compuesto del título (400 mg, 54 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,09 (s, 4H), 4,41 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H).
Ejemplo 1-50
Compuesto intermedio 50’: (2H5)benzoato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000053_0003
Se añadió ácido (2Hs)benzoico (300 mg, 2,36 mmol), DCC (535 mg, 2,6 mmol) y DMAP (10 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (425 mg, 4,72 mmol) en DCM (20 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (320 mg, 68 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H).
Compuesto 50: ácido 4-((2H5)fenilcarboniloxi)butanoico
Figure imgf000054_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de (2H5)benzoato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,51 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (220 mg, 69 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H).
Ejemplo 1-51
Compuesto intermedio 51’: tiazol-2-carboxilato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000054_0002
Se añadió ácido tiazol-2-carboxílico (500 mg, 3,88 mmol), DCC (879 mg, 4,27 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1,05 g, 11,66 mmol) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 8 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 10:1-2:1 para producir el compuesto del título (300 mg, 38 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H).
Compuesto 51: ácido 4-(tiazol-2-carboniloxi)butanoico
Figure imgf000054_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de tiazol-2-carboxilato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,49 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 10:1-1:1 para producir el compuesto del título (200 mg, 62 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H).
Ejemplo 1-52
Compuesto intermedio 52’: 4-hidroxibutilfuran-3-carboxilato
Figure imgf000054_0004
Se añadió ácido furan-3-carboxílico (224 mg, 2 mmol), DCC (453 mg, 2,2 mmol) y DMAP (24 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (540 mg, 6 mmol) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (270 mg, 73 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,00 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H).
Compuesto 52: ácido 4-(furan-3-carboniloxi)butanoico
Figure imgf000055_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de furan-3-carboxilato de 4-hidroxibutilo (750 mg, 4,09 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 3:1 para producir el compuesto del título (600 mg, 74 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,01 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 1-53
Compuesto intermedio 53’: tiofen-3-carboxilato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000055_0002
Se añadió ácido tiofen-3-carboxílico (1 g, 7,81 mmol), DCC (1,77 g, 8,59 mmol) y DMAP (10 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (2,1 g, 23,33 mmol) en DCM (50 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 7:1 para proporcionar el producto en bruto, que se purificó de nuevo por TLC prep. con hex/EA = 1:1 para producir el compuesto del título puro (600 mg, 38 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 3,2, 5,2 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 2H).
Compuesto 53: ácido 4-(tiofen-3-carboniloxi)butanoico
Figure imgf000055_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de tiofen-3-carboxilato de 4-hidroxibutilo (400 mg, 2 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (100 mg, 23 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 3,0, 50 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 1-54
Compuesto intermedio 54’: 2-(4-hidroxibutil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-l-terc-butilo
Figure imgf000056_0001
Se añadió ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (2 g, 9,3 mmol), DCC (2108 mg, 10,23 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1674 mg, 18,6 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (1,4 g, 52 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,32-4,12 (m, 3H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,58-3,35 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,02-1,60 (m, 8H), 1,46 (s, 4H), 1,41 (s, 5H).
Compuesto 54: ácido (S)-4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboniloxi)butanoico
Figure imgf000056_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-(4-hidroxibutil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (400 mg, 1,39 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/MeOH = 120:1 para producir el compuesto del título (200 mg, 48 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,40-4,32 (m, 1H), 4,26-4,07 (m, 2H), 3,58-3,35 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,33-2,12 (m, 2H), 2,01-1,83 (m, 4H), 1,46 (s, 5H), 1,41 (s, 4H).
Ejemplo 1-55
Compuesto intermedio 55’: 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000056_0003
Se añadió ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)acético (340 mg, 1,94 mmol), DCC (440 mg, 2,14 mmol) y DMAP (5 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (350 mg, 3,89 mmol) en DCM (30 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (200 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,00 (s a, 1H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37-1,34 (m, 1H).
Compuesto 55: ácido 4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetoxi)butanoico
Figure imgf000056_0004
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato de 4-hidroxibutilo (200 mg, 0,81 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida (gel de sílice, DCM/MeOH = 100:1 para producir el compuesto del título (150 mg, 71 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,03 (s a, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 1-56
Compuesto 56: ácido 4-(2-aminoacetoxi)butanoico
Figure imgf000057_0001
Una solución de ácido 4-(2-(terc-butoxicarbomlammo)acetoxi)butanoico (150 mg, 0,57 mmol) en HCl/EA (~ 2 M, 1,5 ml) se agitó a 25 °C durante 24 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el precipitado resultante se recogió, se lavó con Et2O (0,5 ml), se secó al vacío para producir el compuesto del título (82 mg, 89 %) en forma de un sólido de color blanco en forma de sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CD3OD como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H).
Ejemplo 1-57
Compuesto intermedio 57’: 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de (S)-4-hidroxibutilo
Figure imgf000057_0002
Se añadió ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoico (1 g, 3,37 mmol), DCC (855 mg, 4,15 mmol) y DMAP (10 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (679 mg, 7,54 mmol) en DCM (20 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 55 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,32-7,27 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,19-4,08 (m, 2H), 3,64 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Compuesto intermedio 57": ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoiloxi)butanoico
Figure imgf000057_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de (S)-4-hidroxibutilo (600 mg, 1,78 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (220 mg, 35 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61-4,51 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Compuesto 57: ácido (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanoiloxi)butanoico
Figure imgf000058_0001
Una solución de ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbomlammo)-3-femlpropanoiloxi)butanoico (180 mg, 0,51 mmol) en HCl/EA (~2 M, 2 ml) en agitación a 25 °C durante 24 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el precipitado resultante se recogió, se lavó con Et2O (0,5 ml), se secó al vacío para producir el compuesto del título (100 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanco en forma de sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CD3OD como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,41-7,31 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 2H), 4,30 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,26-4,19 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 1-58
Compuesto intermedio 58’: 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-4-hidroxibutilo
Figure imgf000058_0002
Se añadió ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1 g, 4,61 mmol), DCC (1044 mg, 5,07 mmol) y DMAP (10 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (829 mg, 9,21 mmol) en DCM (20 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (700 mg, 53 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 3H), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 (s. a., 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 58": ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)butanoico
Figure imgf000058_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-4-hidroxibutilo (500 mg, 1,73 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de iPrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (170 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 58: ácido (S)-4-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)butanoico
Figure imgf000058_0004
Una solución de ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)butanoico (104 mg, 0,34 mmol) en HCl/EA (~2 M, 1,5 ml) en agitación a 25 °C durante 24 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el precipitado resultante se recogió, se lavó con Et2O (0,5 ml), se secó al vacío para producir el compuesto del título (50 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanco en forma de sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CD3OD como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,33-4,26 (m, 2H), 3,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Una suspensión del sólido de color blanco anterior (800 mg, 3,3 mmol) en etanol (4 ml) se agitó a 80 °C durante aproximadamente 30 min y se formó una solución transparente. Después, la solución se enfrió gradualmente a 25 °C, se añadió óxido de propileno (580 mg, 10 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y después la suspensión resultante se filtró. El sólido de color blanco se recogió, se lavó con etanol frío, se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 75 %) en forma de la sal libre. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con cfe-DMSO como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,10-3,99 (m, 2H), 3,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90-1,74 (m, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 1-59
Compuesto intermedio 59’: 2-(p-tolil)acetato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000059_0001
Se añadió ácido 2-(p-tolil)acético (1 g, 6,67 mmol), DCC (1,5 g, 7,33 mmol) y DMAP (10 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (3 g, 33,33 mmol) en DCM (50 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica resultante se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 3:1 para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 74 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,18-7,12 (m, 4H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H).
Compuesto 59: ácido 4-(2-(p-tolil)acetoxi)butanoico
Figure imgf000059_0002
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de 2-(p-tolil)acetato de 4-hidroxibutilo (800 mg, 3,60 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1,6 g) en acetona (15 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (30 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 2:1 para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 59 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,17-7,12 (m, 4H), 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 1-60
Compuesto intermedio 60’: 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (R)-4-hidroxibutilo
Figure imgf000059_0003
Se añadió DCC (3,1 g, 15,21 mmol) y DMAP (17 mg, 0,14 mmol) a una suspensión en agitación de ácido ^Rj-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (3,0 g, 13,82 mmol) y butan-1,4-diol (3,7 g, 41,47 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (10 ml). El filtrado combinado se lavó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 20:1 para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 63 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,68 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 60": ácido (R)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)butanoico
Figure imgf000060_0001
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de 2-(terc-butoxicarbomlammo)-3-metMbutanoato de (R)-4-hidroxibutMo (2,5 g, 8,65 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 5,0 g) en acetona (25 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (25 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (25 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 20:1-3:1 para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26-4,18 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14-2,10 (m, 1H), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 60: ácido (R)-4-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)butanoico
Figure imgf000060_0002
Se añadió ácido (R)-4-(2-(terc-butoxicarbomlammo)-3-metilbutanoiloxi)butanoico (400,0 mg, 1,32 mmol) a una solución en agitación de HCl/EA (~2 M, 2 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la suspensión resultante se filtró. El precipitado de color blanco se recogió, se lavó con EA (2 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (184,0 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco en la forma de sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con D2O como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
Ejemplo 1-61
Compuesto intermedio 61’: 2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de (S)-4-hidroxibutilo
Figure imgf000060_0003
Se añadió una solución de (Boc)2O (13,5 g, 61,80 mmol) en 1,4-dioxano (56 ml) a una solución en agitación de ácido (S)-2-aminopropanoico (5,0 g, 56,18 mmol) en agua (56 ml) y NaOH acuoso (56,2 ml, 1 M) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se acidificó con HCl (2 M) hasta pH = 2-3. La mezcla se diluyó con EA (56 ml), la fase acuosa se separó y se extrajo con EA (56 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (56 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar el ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico en bruto (9,0 g) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la etapa siguiente sin más purificación.
Se añadió DCC (4,4 g, 21,16 mmol) y DMAP (25 mg) a una suspensión en agitación del ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico anterior en bruto (4,0 g) y butan-1,4-diol (5,7 g, 63,49 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM (10 ml). El filtrado combinado se lavó con NH4Cl acuoso saturado (15 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 4:1-1:1 para proporcionar el compuesto del título (3,0 g, 55 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,02 (s a, 1H), 4,29 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 61": ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoiloxi)butanoico
Figure imgf000060_0004
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de 2-(terc-butoxicarbomlammo)propanoato de (S)-4-hidroxibutilo (3,0 g, 11,49 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 6,0 g) en acetona (30 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (100 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (20 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 20:1 para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 57 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,06 (s a, 1H), 4,31-4,16 (m, 3H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto 61: ácido (S)-4-(2-aminopropanoiloxi)butanoico
Figure imgf000061_0001
Se añadió ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoiloxi)butanoico (200,0 mg, 0,73 mmol) a una solución en agitación de HCl/EA (1,0 ml, ~2 M) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (80,0 mg, 52 %) en forma de un aceite incoloro en forma de la sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CD3OD como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,31-4,27 (m, 2H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,55 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1-62
Compuesto intermedio 62’: 2-acetamidopropanoato de (S)-4-hidroxibutilo
Figure imgf000061_0002
Se añadió AC2O (6,8 g, 66,67 mmol) a una suspensión en agitación de ácido (S)-2-aminopropanoico (5,0 g, 56,18 mmol) en HOAc (25 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se evaporó para producir el ácido (S)-2-acetamidopropanoico en bruto en forma de un sólido de color blanco (8,0 g), que se usó directamente para la etapa siguiente sin más purificación.
Se añadió DCC (3,1 g, 15,28 mmol) y DMAP (20 mg) a una suspensión en agitación del ácido (S)-2-acetamidopropanoico en bruto (2,0 g, 15,28 mmol) y butan-1,4-diol (4,1 g, 45,80 mmol) en DCM (50 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 67 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,12 (s a, 1H), 4,59-4,52 (m, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
Compuesto 62: ácido (S)-4-(2-acetamidopropanoiloxi)butanoico
Figure imgf000061_0003
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de 2-acetamidopropanoato de (S)-4-hidroxibutilo (660 mg, 3,25 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1,2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 42 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,28-4,15 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000062_0001
Una mezcla de N-Boc glicina (2,0 g, 11,4 mmol), 4-hidroxibutanoato de bencilo (2,7 g, 13,7 mmol), DCC (3,1 g, 14,8 mmol) y DMAP (5 mg) en DCM (20 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con NH4Cl acuoso saturado 2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1-1:1 para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 50 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,45-7,27 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,99 (s. a., 1H), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Compuesto intermedio 63’: 4-(2-aminoacetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000062_0002
Se añadió TFA (3,0 ml) a una solución de 4-(2-(terc-butoxicarbonil)aminoacetoxi)butanoato de bencilo (1,60 g, 4,56 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de eso, el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (1,2 g), que se usó directamente para la etapa siguiente sin más purificación.
Compuesto intermedio 63''': 4-(2-propionamidoacetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000062_0003
Se añadió cloruro de propionilo (162 mg, 1,75 mmol) gota a gota a una solución de 4-(2-aminoacetoxi)butanoato de bencilo (400 mg, 1,59 mmol) y Et3N (0,66 ml, 4,78 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la reacción se interrumpió con agua (10 ml) con agitación durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 3), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 1:1 para proporcionar el compuesto del título (440 mg, 90 %) en forma de un aceite incoloro.
Compuesto 63: ácido 4-(2-propionamidoacetoxi)butanoico
Figure imgf000063_0001
Se añadió Pd/C (50 mg) a una solución de 4-(2-propionamidoacetoxi)butanoato de bencilo (400 mg, 1,3 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h en atmósfera de H2. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 1:50 para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CD3OD como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 1-64
Compuesto intermedio 64’: 4-(2-isobutiramidoacetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000063_0002
Se añadió cloruro de isobutirilo (0,8 g, 7,5 mmol) gota a gota a una solución de 4-(2-aminoacetoxi)butanoato de bencilo (1,57 g, 6,26 mmol) y Et3N (1,58 ml,15,7 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y después se lavó con salmuera (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 40 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 600 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,45-7,27 (m, 5H), 5,93 (s. a., 1H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,50-2,37 (m, 3H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
Compuesto 64: ácido 4-(2-isobutiramidoacetoxi)butanoico
Figure imgf000063_0003
Se añadió Pd/C (75 mg) a una solución de 4-(2-isobutiramidoacetoxi)butanoato de bencilo (0,75 g, 2,3 mmol) en EA (10 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 16 h a 25 °C. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 5:1-3:1 para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,04 (s a, 1H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,57-2,36 (m, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
Ejemplo 1-65
Compuesto intermedio 65’: 4-(2-(terc-butoxicarbonil)metilaminoacetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000063_0004
Una mezcla de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)metilamino)acético (5,0 g, 26,45 mmol), 4-hidroxibutanoato de bencilo (4,6 g, 23,71 mmol), DCC (6,0 g, 29,07 mmol) y DMAP (cat.) en DCM (100 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1 para proporcionar el compuesto del título (8,0 g, 83 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,35-7,26 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,17 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,43 (d, J = 19,6 Hz, 9H).
Compuesto intermedio 65": 4-(2-(N-metilacetamido)acetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000064_0001
Se añadió TFA (8,0 ml) a una solución de 4-(2-(terc-butoxicarbonil)metilaminoacetoxi)butanoato de bencilo (8,0 g, 21,89 mmol) en DCM (80 ml) a 0 °C, la reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de eso, se evaporó el disolvente, el residuo (5,8 g) se usó directamente para la etapa siguiente.
El residuo anterior (5,8 g) se disolvió en DCM (60 ml), a lo que se añadió Et3N (9,2 ml, 65,58 mmol), seguido de la adición de cloruro de acetilo (3,4 g, 43,72 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 59 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,35-7,31 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10 (s, 2H), 2,11-1,96 (m, 3H).
Compuesto 65: ácido 4-(2-(N-metilacetamido)acetoxi)butanoico
Figure imgf000064_0002
Se añadió Pd/C (400 mg) a una solución de 4-(2-(N-metilacetamido)acetoxi)butanoato de bencilo (4,0 g, 13,01 mmol) en MeOH (40 ml) y la reacción se agitó a 25 °C durante 16 h en atmósfera de H2. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 1:10 para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 42 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,92 (s a, 1H), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,02-1,95 (m, 2H).
Figure imgf000064_0003
Ejemplo 1-66
Compuesto intermedio 66’: 4-(2-acetamidoacetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000064_0004
Se añadió ácido 2-acetamidoacético (362 mg, 3,09 mmol), DCC (584 mg, 2,83 mmol) y DMAP (5 mg) a una solución en agitación de 4-hidroxibutanoato de bencilo (500 mg, 2,58 mmol) en DCM (20 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se lavó con NH4Cl acuoso saturado (15 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (320 mg, 42 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CD3OD como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,36-7,31 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,48 (t, J = 7,4 H, 2H), 2,01-1,94 (m, 5H).
Compuesto 66: ácido 4-(2-acetamidoacetoxi)butanoico
Figure imgf000065_0001
Se añadió Pd/C (30 mg) a una solución de 4-(2-acetamidoacetoxi)butanoato de bencilo (280 mg, 0,96 mmol) en metanol (10 ml), la reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 durante 16 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 57 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CD3OD como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 1-67
Figure imgf000065_0002
Compuesto intermedio 67’: 2-acetamido-3-metilbutanoato de (S)-4-hidroxibutilo
Figure imgf000065_0003
Se añadió HATU (5258 mg, 13,84 mmol) y DIPEA (3245 mg, 25,16 mmol) a una solución en agitación de ácido (S)-2-acetamido-3-metilbutanoico (2 g, 12,58 mmol) y butan-1,4-diol (3396 mg, 37,74 mmol) en DCM (50 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 21 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 5,0, 8,6 Hz, 1H), 4,26-4,11 (m, 2H), 3,69 (t, J = 6,4 Hz" 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 67: ácido (S)-4-(2-acetamido-3-metilbutanoiloxi)butanoico
Figure imgf000065_0004
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de 2-acetamido-3-metilbutanoato de (S)-4-hidroxibutilo (500 mg, 2,16 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la mezcla de reacción se inactivó con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml), el filtrado combinado se lavó con salmuera (5 ml x 2 ), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 36 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 2,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 1-68
Compuesto intermedio 68’: ácido 2-(etoxicarbonilamino)acético
Figure imgf000066_0002
Se añadió carbonocloridato de etilo (3,8 g, 34,6 mmol) gota a gota a una solución de glicina (2,0 g, 26,6 mmol) y K2CO3 (9,6 g, 96,3 mmol) en agua (40 ml) a 0 °C. La reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 20 ml). La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. frío hasta pH = 2, el cual se extrajo con EA (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,16 (s a, 1H), 4,24-4,08 (m, 2H), 4,07-3,93 (m, 2H), 1,41-1,14 (m, 3H).
Compuesto intermedio 68": 2-(etoxicarbonilamino)acetato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000066_0003
Una mezcla de ácido 2-(etoxicarbonilamino)acético (1,0 g, 6,8 mmol), butan-1,4-diol (3,1 g, 34,0 mmol), DCC (1,7 g, 8,2 mmol) y DMAP (10 mg) en DCM (30 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 5:1-2:1 para proporcionar el compuesto del título (630 mg, 42 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,16 (s a, 1H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto 68: ácido 4-(2-(etoxicarbonil)aminoacetoxi)butanoico
Figure imgf000066_0004
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla de 2-(etoxicarbonilamino)acetato de 4-hidroxibutilo (500 mg, 2,3 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1,5 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 30 min y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la mezcla de reacción se inactivó con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (20 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml), el filtrado combinado se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 20:1-5:1 para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCI3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,20 (s a, 1H), 4,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1-69
Compuesto intermedio 69’: ácido 2-(isopropoxicarbonilamino)acético
Figure imgf000067_0001
Se añadió carbonocloridato de isopropilo (2,1 g, 17,3 mmol) gota a gota a una solución de glicina (1,0 g, 13,3 mmol) y K2CO3 (4,8 g, 34,6 mmol) en agua (30 ml) a 0 °C. La reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 20 ml). La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. frío hasta pH = 2, el cual se extrajo con eA (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,21 (s a, 1H), 4,98-4,89 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 6H).
Compuesto intermedio 69": acetato de 4-hidroxibutil 2-(isopropoxicarbonilamino)
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de ácido 2-(isopropoxicarbonilamino)acético (500 mg, 3,1 mmol), butan-1,4-diol (839 mg, 9,3 mmol), DCC (768 mg, 3,7 mmol) y DMAP (10 mg) en DCM (10 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1-1:1 para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 69 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,10 (s a, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Compuesto 69: ácido 4-(2-(isopropoxicarbonil)aminoacetoxi)butanoico
Figure imgf000067_0003
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla de 2-(isopropoxicarbonilamino)acetato de 4-hidroxibutilo (500 mg, 2,1 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1,5 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 30 min y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la mezcla de reacción se inactivó con gotas de isopropanol, se diluyó con eA (20 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml), el filtrado combinado se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,13 (s a, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,22 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Figure imgf000068_0001
Ejemplo 1-70
Compuesto intermedio 70’: ácido 2-((ciclohexiloxi)carbonilamino)acético
Figure imgf000068_0002
Se añadió piridina (1,2 g, 15,0 mmol) gota a gota a una solución de trifosgeno (3,6 g, 12,0 mmol) en tolueno (20 ml) a 0 °C y la suspensión de color amarillo formada se agitó durante 0,5 h. Después de eso, se añadió una solución de ciclohexanol (1,0 g, 10,0 mmol) en tolueno (10 ml) gota a gota a 0 °C. La reacción se dejó calentar y se agitó a 25 °C durante 1 h más, después se inactivó mediante la adición de agua (30 ml). La fase acuosa resultante se extrajo con EA (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó directamente para la etapa siguiente sin purificación.
El carbonocloridato de ciclohexilo anterior se añadió gota a gota a una solución de glicina (675 mg, 9,0 mmol) y K2CO3 (3,5 g, 25,0 mmol) en agua (20 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 30 ml). La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. frío hasta pH = 2, el cual se extrajo con EA (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,9 g, 45 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,14 (s a, 1H), 4,79-4,59 (m, 1H), 4,07-3,92 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,61-1,14 (m, 6 H).
Compuesto intermedio 70": 4-(2-((ciclohexiloxi)carbonilamino)acetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000068_0003
Una solución de ácido 2-((ciclohexiloxi)carbonilamino)acético (850 mg, 4,2 mmol), 4-hidroxibutanoato de bencilo (985 mg, 6,3 mmol), HAt U (1,9 g, 5,1 mmol) y DIPEA (819 mg, 6,3 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por una columna sobre gel de sílice con PE/EA = 100:1-5:1 para proporcionar el compuesto del título (0,9 g, 56 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,42-7,29 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 5,08 (s. a., 1H), 4,77-4,55 (m, 1H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,87-1,85 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,46-1,14 (m, 5H).
Compuesto 70: ácido 4-(2-(ciclohexiloxi)carbonilaminoacetoxi)butanoico
Figure imgf000069_0001
Se añadió Pd/C (90 mg) a una solución de 4-(2-((cid ohexiloxi)carbonilamino)acetoxi)butanoato de bencilo (900 mg, 2,4 mmol) en EA (10 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1-1:1 para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,13 (s a, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,46-1,12 (m, 5H).
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 1-71
Compuesto intermedio 71': ácido (S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico
Figure imgf000069_0003
Se añadió carbonocloridato de etilo (1,9 g, 17,3 mmol) gota a gota a una solución de L-valina (1,0 g, 8,5 mmol) y K2CO3 (4,8 g, 34,6 mmol) en agua (30 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar y se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 20 ml). La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. frío hasta pH = 2, el cual se extrajo con EA (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 60 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 4,6, 9,0 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32-2,11 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 71": 2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-4-(benciloxi)-4-oxobutilo
Figure imgf000069_0004
Una solución de ácido (S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (536 mg, 2,8 mmol), 4-hidroxibutanoato de bencilo (500 mg, 2,6 mmol), hAt U (1,2 g, 3,1 mmol) y DIPEA (499 mg, 3,9 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 20:1-5:1 para proporcionar el compuesto del título (370 mg, 39 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,45-7,46 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21-2,07 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 71: ácido (S)-4-(2-((etoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoiloxi)butanoico
Figure imgf000070_0001
Se añadió Pd/C (40 mg) a una solución de 2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-4-(benciloxi)-4-oxobutilo (350 mg, 1,0 mmol) en EA (10 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 a 25 °C durante 16 h. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 91 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,28-4,10 (m, 5H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,08 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (dd, J = 7,0, 31,4 Hz, 6H).
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 1-72
Compuesto intermedio 72’: 4-hidroxibutanoato de bencilo
Figure imgf000070_0003
Una mezcla de dihidrofuran-2(3H)-ona (5,1 g, 59,2 mmol) y NaOH (2,37 g, 59,2 mmol) en H2O (60 ml) se calentó por debajo de 100 °C durante 1 h. Después la solución transparente se enfrió y se concentró. El sólido resultante se suspendió en tolueno y se concentró para eliminar el H2O. El sólido resultante se suspendió en acetona (60 ml), a lo cual se añadió TBAF (772 mg, 2,96 mmol) y (bromometil)benceno (12,2 g, 71,1 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se repartió entre EA (150 ml) y H2O (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 2:1-1:2 para proporcionar el compuesto del título (8,5 g, 74 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,37-7,34 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H).
Compuesto intermedio 72": 5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-4-(benciloxi)-4-oxobutilo
Figure imgf000070_0004
Se añadió HATU (2,9 g, 7,7 mmol) y DIPEA (998 mg, 7,7 mmol) a una solución de ácido L-piroglutámico (731 mg, 5,7 mmol) y 4-hidroxibutanoato de bencilo (1,0 g, 5,1 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (0,9 g, 57 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,39-7,33 (m, 5H), 6,34 (s. a., 1H), 5,13 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,53-2,28 (m, 5H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H).
Compuesto 72: ácido (S)-4-(5-oxopirrolidin-2-carboniloxi)butanoico
Figure imgf000071_0001
Se anadio Pd/C (90 mg) a una solución de 5-oxopirrohdm-2-carboxMato de (S)-4-(benciloxi)-4-oxobutilo (900 mg, 3,0 mmol) en EA (20 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (580 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,98 (s a, 1H), 4,31-4,16 (m, 3H), 2,52-2,39 (m, 5H), 2,35-2,19 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 2H).
Figure imgf000071_0002
Ejemplo 1-73
Compuesto intermedio 73’: (2-metoxifenil)carbonato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000071_0003
Una solución de 2-metoxifenol (1 g, 8,06 mmol) y Et3N (977 mg, 9,68 mmol) en DCM (10 ml) se anadió gota a gota a una solución en agitación de trifosgeno (788 mg, 2,66 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C durante 10 min. Después de eso, la reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución de reacción anterior se anadió gota a gota a una solución en agitación de butan-1,4-diol (2,18 g, 24,19 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C durante 10 min y después la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 14 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 10:1 para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 27 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H).
Compuesto 73: ácido 4-((2-metoxifenoxi)carboniloxi)butanoico
Figure imgf000071_0004
Se anadió reactivo de Jonesaota a gota a una mezcla en agitación de (2-metoxifenil)carbonato de 4-hidroxibutilo (350 mg, 1,46 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 700 mg) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (15 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 10:1 para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 49 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 1-74
Compuesto intermedio 74’: (2-isopropil-5-metilfenil)carbonato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000072_0001
Una solución de 2-isopropil-5-metilfenol (1 g, 6,67 mmol) y Et3N (741 mg, 7,33 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación de trifosgeno (651 mg, 2,20 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C durante 10 min. Después de eso, la reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 2 h. La solución de reacción anterior se añadió gota a gota a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1,8 g, 20 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C durante 10 min y después la mezcla de reacción se agitó a 0-25 °C durante 14 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 3:1 para proporcionar el compuesto del título (900 mg, 51 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 6 = 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Compuesto 74: ácido 4-((2-isopropil-5-metilfenoxi)carboniloxi)butanoico
Figure imgf000072_0002
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de (2-isopropil-5-metilfenil) carbonato de 4-hidroxibutilo (900 mg, 3,38 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1,8 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (30 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 8:1 para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 53 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 6 = 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 1-75
Compuesto intermedio 75’: (4-hidroxibutil)carbonato de benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo
Figure imgf000072_0003
Una solución de benzo[d][1,3]dioxol-5-ol (1 g, 7,25 mmol) y Et3N (878 mg, 8,70 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación de trifosgeno (708 mg, 2,39 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C durante 10 min. Después de eso, la reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 2 h. La solución de reacción anterior se añadió gota a gota a una solución en agitación de butan-1,4-diol (1,96 g, 21,74 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C durante 10 min y después la mezcla de reacción se agitó a 0-25 °C durante 14 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, el residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 10:1 para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 27 %) en forma de un aceite de color amarillo. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 6 = 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H).
Compuesto 75: ácido 4-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)carboniloxi)butanoico
Figure imgf000073_0001
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de (4-hidroxibutil)carbonato de benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo (500 mg, 1,97 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (30 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con DCM/EA = 8:1 para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 57 %) en forma de un sólido de color pardo. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 1-76
Compuesto intermedio 76’: carbonocloridato de 4-metilbencilo
Figure imgf000073_0002
Se añadió piridina (4,86 g, 61,48 mmol) a una solución en agitación de trifosgeno (14,5 g, 49,18 mmol) en tolueno (100 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. Después de eso, se añadió una solución de p-tolilmetanol (5 g, 40,98 mmol) en tolueno (50 ml) gota a gota durante 30 min y después la reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h más. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y EA (100 ml), la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1 para proporcionar el compuesto del título (6 g, 79 %) en forma de un aceite incoloro.
Compuesto intermedio 76": carbonato de 4-hidroxibutil 4-metilbencilo
Figure imgf000073_0003
Se añadió carbonocloridato de 4-metilbencilo (3 g, 16,30 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a una solución en agitación de Et3N (5 g, 49,50 mmol) y butan-1,4-diol (4,4 g, 48,89 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C durante 15 min. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y la fase acuosa se separó. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, el residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 3:1 para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 18 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 2H).
Compuesto 76: ácido 4-((4-metilbencil)oxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000073_0004
Se añadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de 4-metilbencil carbonato de 4-hidroxibutilo (700 mg, 2,94 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 1,4 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (20 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 2:1 para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 54 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H).
Ejemplo 1-77
Compuesto intermedio 77': (tetrahidro-2H-piran-4-il)carbonato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000074_0001
Una solución de tetrarndro-2H-piran-4-ol (1,0 g, 9,8 mmol) y Et3N (1,2 g, 11,8 mmol) en DCM (10 ml) se anadió gota a gota a una solución de trifosgeno (1,0 g, 3,2 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. Después de que la adición se completara, la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de eso, la suspensión anterior se anadió gota a gota a la suspensión de butan-1,4-diol (2,7 g, 29,4 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó gradualmente a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se separó. La fase orgánica se secó sobre Na2S o4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1-1:1 para proporcionar el compuesto del título (380 mg, 18 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,82-4,78 (m, 1H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,97-3,92 (m, 2H), 3,69 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70-3,53 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,87-1,59 (m, 6H).
Compuesto 77: ácido 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000074_0002
Se anadió reactivo de Jones gota a gota a una mezcla en agitación de (tetrahidro-2H-piran-4-il)carbonato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,4 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 0,6 g) en acetona (6 ml). La reacción se desarrolló a 0 °C durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de isopropanol, se diluyó con EA (20 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (20 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 50:1-5:1 para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 34 %) en forma de sólidos cristalinos. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,84-4,77 (m, 1H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03-3,86 (m, 2H), 3,64-3,44 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05-1,88 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 2H).
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 1-78
Compuesto intermedio 78': (4-hidroxibutil)carbonato de terc-butilo
Figure imgf000074_0004
Se añadió (Boc)2O (2,05 g, 9,4 mmol) y DMAP (100 mg) a una solución en agitación de butan-1,4-diol (10 g, 111,11 mmol) en DCM (100 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 10:1 para producir el compuesto del título (1 g, 56 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,34 (t, J = 5,2 Hz, 1H).
Compuesto 78: ácido 4-(terc-butoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000075_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de (4-hidroxibutil)carbonato de terc-butilo (800 mg, 4,21 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-6:1 para producir el compuesto del título (500 mg, 58 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Figure imgf000075_0002
Se añadió piridina (305 mg, 3,9 mmol) lentamente a una solución de trifosgeno (976 mg, 3,4 mmol) en tolueno (10 ml) a 0 °C y se agitó durante 0,5 h. Se añadió una solución de 4-hidroxibutanoato de bencilo (500 mg, 2,6 mmol) en tolueno (5 ml) a la suspensión formada anteriormente a 0 °C. La reacción se dejó calentar y se agitó a 25 °C durante 1,5 h. Después de eso, la mezcla de reacción se repartió entre agua (15 ml) y EA (15 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para producir un aceite de color amarillo claro, que se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 20:1-5:1 para proporcionar el compuesto del título (490 mg, 74 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,43-7,27 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H).
Compuesto intermedio 79": 4-((1-metilpiperidin-4-il)oxicarboniloxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000076_0001
Una solución de 4-(clorocarboniloxi)butanoato de bencilo (500 mg, 1,95 mmol) y Et3N (395 mg, 3,91 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación de 1-metilpiperidin-4-ol (225 mg, 1,96 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C durante 10 min. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), la fase acuosa resultante se separó y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 37 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,43-7,29 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,77 (s. a., 1H), 4,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,84-2,65 (m, 4H), 2,51-2,47 (m, 5H), 2,18-1,99 (m, 4H), 1,98-1,83 (m, 2H).
Compuesto 79: ácido 4-((1-metilpiperidin-4-il)oxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000076_0002
Se añadió Pd/C (40 mg) a una solución de 4-((1-metilpiperidin-4-il)oxicarboniloxi)butanoato de bencilo (200 mg, 0,6 mmol) en metanol (3 ml). La mezcla se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 durante 16 h. Después de eso, la mezcla se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas) y la torta de filtro se lavó con metanol (3 ml). El filtrado combinado se concentró, el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 10 %) en forma de sólidos cristalinos. La r Mn 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,92 (s a, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,19 (s a, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H).
Figure imgf000076_0003
Ejemplo 1-80
Compuesto intermedio 80’: 2-cloroacetato de 4-hidroxibutilo
Figure imgf000076_0004
Una solución de cloruro de 2-cloroacetilo (5 g, 44,25 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota durante 10 min se añadió a una solución en agitación de butan-1,4-diol (19,9 g, 221,11 mmol) y Et3N (8,9 g, 88,5 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente y se agitó a 0-25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hex/EA = 5:1 para producir el compuesto del título (3,2 g, 44 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 2H).
Compuesto intermedio 80": 2-etilbenzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo
Figure imgf000077_0001
Se añadió Et3N (365 mg, 3,61 mmol) y 2-cloroacetato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,81 mmol) a una solución en agitación de ácido 2-etilbenzoico (542 mg, 3,61 mmol) en acetona (10 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Después de eso, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (175 mg, 35 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,02-7,95 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,08-2,97 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,28-1,22 (m, 3H).
Compuesto 80: ácido 4-(2-(2-etilbenzoiloxi)acetoxi)butanoico
Figure imgf000077_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2-etil benzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo (170 mg, 0,61 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (90 mg, 51 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,00 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 1-81
Compuesto intermedio 81’: 2,4-dimetilbenzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo
Figure imgf000077_0003
Et3N (364 mg, 3,6 mmol) y 2-cloroacetato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,81 mmol) a una solución en agitación de ácido 2,4-dimetilbenzoico (405 mg, 2,7 mmol) en acetona (10 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Después de eso, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (350 mg, 69 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,44 (s a, 1H).
Compuesto 81: ácido 4-(2-(2,4-dimetilbenzoiloxi)acetoxi)butanoico
Figure imgf000077_0004
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2,4-dimetilbenzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo (300 mg, 1,07 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (10 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (150 mg, 48 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,06 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 2H).
Ejemplo 1-82
Compuesto intermedio 82’: 2,3-dimetoxibenzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo
Figure imgf000078_0001
Se añadió Et3N (364 mg, 3,6 mmol) y 2-cloroacetato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,81 mmol) a una solución en agitación de ácido 2,3-dimetoxibenzoico (655 mg, 3,6 mmol) en acetona (10 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Después de eso, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 2:1 para producir el compuesto del título (200 mg, 35 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,43 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H).
Compuesto 82: ácido 4-(2-(2,3-dimetoxibenzoiloxi)acetoxi)butanoico
Figure imgf000078_0002
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de 2,3-dimetoxi-benzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo (200 mg, 0,64 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 5:1-2:1 para producir el compuesto del título (100 mg, 48 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,43 (dd, J = 2,6, 7,0 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H).
Ejemplo 1-83
Compuesto intermedio 83’: benzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo
Figure imgf000078_0003
Se añadió Et3N (364 mg, 3,6 mmol) y 2-cloroacetato de 4-hidroxibutilo (300 mg, 1,81 mmol) a una solución en agitación de ácido benzoico (439 mg, 3,6 mmol) en acetona (10 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Después de eso, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 6:1 para producir el compuesto del título (260 mg, 57 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H).
Compuesto 83: ácido 4-(2-(benzoiloxi)acetoxi)butanoico
Figure imgf000079_0001
Se añadió reactivo de Jones en porciones a una mezcla en agitación de benzoato de 2-(4-hidroxibutoxi)-2-oxoetilo (250 mg, 0,99 mmol) y Celite® (tierra de diatomeas, 2 g) en acetona (5 ml) a 0 °C. La reacción se desarrolló a 0 °C durante más de 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con gotas de /PrOH, se diluyó con EA (10 ml) y después se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (5 ml) y el filtrado combinado se lavó con salmuera saturada (2 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EA = 10:1-5:1 para producir el compuesto del título (140 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H).
Figure imgf000079_0002
Una solución de cloruro de 2-cloroacetilo (865 mg, 7,65 mmol) en DCM (10 ml) se añadió a una solución en agitación de 4-hidroxibutanoato de bencilo (1350 mg, 6,96 mmol) y Et3N (1406 mg, 13,92 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C durante 10 min. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 8:1 para proporcionar el compuesto del título (977 mg, 52 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,41-7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H).
Compuesto intermedio 84’: 4-(2-2-(terc-butoxicarbonil)aminoacetoxiacetoxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000079_0003
Una solución de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (654 mg, 3,74 mmol), Et3N (686 mg, 6,79 mmol) y 4-(2-doroacetoxi)butanoato de bencilo (917 mg, 3,40 mmol) en acetona (10 ml) se agitó a 50 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla se diluyó con EA (30 ml) y agua (10 ml), la fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 5:1 para proporcionar el compuesto del título (1,16 g, 84 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,41-7,32 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 5,01 (s. a., 1H), 4,64 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05-1,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
Compuesto intermedio 84''': ácido 2,2-dimetil-4,7,10-trioxo-3,8,11-trioxa-5-azapentadecan-15-oico
Figure imgf000080_0001
Se añadió Pd/C (100 mg) a una solución en agitación de 4-(2-2-(terc-butoxicarbonil)aminoacetoxiacetoxi)butanoato de bencilo (1 g, 2,44 mmol) en THF (10 ml), la mezcla se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas). La torta de filtro se lavó con EA (5 ml), el filtrado combinado se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 77 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,11 (s a, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Compuesto 84: ácido 4-(2-(2-aminoacetoxi)acetoxi)butanoico
Figure imgf000080_0002
Se disolvió ácido 2,2-dimetil-4,7,10-trioxo-3,8,11-trioxa-5-azapentadecan-15-oico (600 mg, 1,88 mmol) en HCl/EA (6 ml, ~2 M) y la solución se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró, el sólido recogido se lavó con Et2O (5 ml) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 94 %) en forma de sólidos cristalinos en la forma de sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con D2O como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 4,84 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98-1,91 (m, 2H).
Figure imgf000080_0003
Compuesto intermedio 85’: 4-(2-cloropropanoiloxi)butanoato de bencilo
80
Figure imgf000081_0001
Una solución de cloruro de 2-cloropropanoílo (1080 mg, 8,50 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota a gota a una solución en agitación de 4-hidroxibutanoato de bencilo (1,5 g, 7,73 mmol) Et3N (1562 mg, 15,47 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, la reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), la fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 8:1 para proporcionar el compuesto del título (1,38 g, 63 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,41-7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,36 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 85": 4-(2-(2-(terc-butoxicarbonil)aminoacetoxi)propanoiloxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000081_0002
Se añadió Et3N (782 mg, 7,75 mmol) y Nal (20 mg) a una solución en agitación de ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)acético (746 mg, 4,26 mmol) y 4-(2-doropropanoiloxi)butanoato de bencilo (1,1 g, 3,87 mmol) en DMF (15 ml), la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla se concentró, el residuo se repartió entre EA (20 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se separó, la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 5:1 para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 69 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,43-7,29 (m, 5H), 5,15-5,09 (m, 3H), 5,00 (s. a., 1H), 4,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 6,0, 18,4 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 5,0, 14,2 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
Compuesto intermedio 85''': ácido 2,2,9-trimetil-4,7,10-trioxo-3,8,11-trioxa-5-azapentadecan-15-oico
Figure imgf000081_0003
Se añadió Pd/C (100 mg) a una solución en agitación de 4-(2-(2-(terc-butoxicarbonil)aminoacetoxi)propanoiloxi)butanoato de bencilo (1,1 g, 2,60 mmol) en THF (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas) y la torta de filtro se lavó con EA (5 ml). El filtrado combinado se concentró, el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 92 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,21 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 5,12 (s. a., 1H), 4,29-4,09 (m, 3H), 3,94 (dd, J = 4,6, 18,8 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H).
Compuesto 85: ácido 4-(2-(2-aminoacetoxi)propanoiloxi)butanoico
Figure imgf000081_0004
Se disolvió ácido 2,2,9-trimetil-4,7,10-trioxo-3,8,11-trioxa-5-azapentadecan-15-oico (770 mg, 2,31 mmol) en HCl/EA (10 ml, ~2 M) a 0 °C y la solución se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 9 %) en forma de un aceite incoloro en forma de la sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con D2O como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 2,8, 6,0 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 1-86
Compuesto intermedio 86’: 4-(2-(2-acetamidoacetoxi)propanoiloxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000082_0002
Una mezcla de 4-(2-cloropropanoiloxi)butanoato de bencilo (500 mg, 1,76 mmol), ácido 2-acetamidoacético (260 mg, 2,22 mmol), Nal (138 mg, 0,92 mmol) y Et3N (0,52 ml, 3,69 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 5:1 para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 78 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,39-7,31 (m, 5H), 6,01 (s. a., 1H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,25-4,18 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 4,8, 18,8 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04-1,97 (m, 5H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto 86: ácido 4-(2-(2-acetamidoacetoxi)propanoiloxi)butanoico
Figure imgf000082_0003
Se anadió Pd/C (150 mg) a una solución en agitación de 4-(2-(2-acetamidoacetoxi)propanoiloxi)butanoato de bencilo (500 mg, 1,37 mmol) en THF (10 ml), la reacción se agitó a 25 °C durante 16 h en atmósfera de H2. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 1:50 para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con cfe-DMSO como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 12,15 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,02 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 6,2, 17,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 6,0, 17,6 Hz, 1H), 2,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000082_0004
Ejemplo 1-87
Compuesto intermedio 87’: 4-((1-cloroetoxi)carboniloxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000083_0001
Se añadió carbonocloridato de 1-cloroetilo (1,0 g, 7,2 mmol) gota a gota a una solución de 4-hidroxibutanoato de bencilo (1,0 g, 5,2 mmol) y Et3N (1,1 ml, 1,7 mmol) en DCM (10 ml) durante 5 min a -5 - 0 °C. Después de eso, la reacción se interrumpió con agua (5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 20:1-5:1 para proporcionar el compuesto del título (680 mg, 44 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,39-7,33 (m, 5H), 6,41 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 87": 4-((1-acetoxietoxi)carboniloxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000083_0002
Una solución de 4-((1-cloroetoxi)carboniloxi)butanoato de bencilo (180 mg, 598 pmol), ácido acético (720 mg, 12,0 mmol) y Et3N (151 mg, 1,5 mmol) en acetona (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. La reacción se diluyó con EA (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1-3:1 para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 64 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,38-7,33 (m, 5H), 6,74 (c, J = 3,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,51 (d, J = 3,6 Hz, 3H).
Compuesto 87: ácido 4-((1-acetoxietoxi)carboniloxi)butanoico
Figure imgf000083_0003
Se añadió Pd/C (10 mg) a una mezcla de 4-((1-acetoxietoxi)carboniloxi)butanoato de bencilo (110 mg, 339 pmol) en EA (2 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 16 h a 25 °C. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 88 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,75 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,52 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1-88
Compuesto intermedio 88’: 4-(1-(isobutiriloxi)etoxicarboniloxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000083_0004
Una solución de 4-((1-cloroetoxi)carboniloxi)butanoato de bencilo (300 mg, 998 pmol), ácido isobutírico (879 mg, 10,0 mmol), Nal (179 mg, 1,2 mmol) y Et3N (121 mg, 1,2 mmol) en acetona (6 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con EA (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por una columna sobre gel de sílice con PE/EA = 50:1-5:1 para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 85 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,42-7,29 (m, 5H), 6,74 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,51 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Compuesto 88: ácido 4-(1-(isobutiriloxi)etoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000084_0001
Se añadió Pd/C (28 mg) a una mezcla de 4-(1-(isobutiriloxi)etoxicarboniloxi)butanoato de bencilo (280 mg, 795 |jmol) en EA (6 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 16 h a 25 °C. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 96 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,74 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,52 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 1-89
Compuesto intermedio 89’: benzoato de 1-((4-benciloxi-4-oxobutoxi)carboniloxi)etilo
Figure imgf000084_0002
Una solución de 4-((1-d oroetoxi)carboniloxi)butanoato de bencilo (300 mg, 998 jmol), ácido benzoico (244 mg, 2,0 mmol), Nal (179 mg, 1,2 mmol) y Et3N (121 mg, 1,2 mmol) en acetona (6 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. Después de eso, la reacción se diluyó con EA (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 100:1-10:1 para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 62 %) en forma de un aceite incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,02 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,32-4,12 (m, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,65 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Compuesto 89: ácido 4-(1-(benzoiloxi)etoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000084_0003
Se añadió Pd/C (20 mg) a una mezcla de benzoato de 1-((4-benciloxi-4-oxobutoxi)carboniloxi)etilo (200 mg, 518 jmol) en EA (4 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 16 h a 25 °C. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 78 %) en forma de un aceite pegajoso. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,66 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 1-90
Compuesto intermedio 90’: 4-(3,10,10-trimetil-5,8-dioxo-2,4,9-trioxa-7-azaundecan-1-oiloxi)butanoato de bencilo
Figure imgf000084_0004
Una solución de 4-((1-cloroetoxi)carboniloxi)butanoato de bencilo (450 mg, 1,5 mmol), ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)acético (524 mg, 3,0 mmol), Nal (449 mg, 3,0 mmol) y Et3N (182 mg, 1,8 mmol) en acetona (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice con PE/EA = 10:1-1:1 para proporcionar el compuesto del título (390 mg, 59 %) en forma de un aceite pegajoso incoloro. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCl3 como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 7,39-7,31 (m, 5H), 6,80 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,97 (s. a., 1H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,03-3,84 (m, 2H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,53 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H).
Compuesto intermedio 90": ácido 2,2,9-trimetil-4,7,11-trioxo-3,8,10,12-tetraoxa-5-azahexadecan-16-oico
Figure imgf000085_0001
Se añadió Pd/C (38 mg) a una mezcla de 4-(3,10,10-trimetil-5,8-dioxo-2,4,9-trioxa-7-azaundecan-1-oiloxi)butanoato de bencilo (380 mg, 865 |jmol) en EA (8 ml). La reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 16 h a 25 °C. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 93 %) en forma de un aceite pegajoso. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con CDCh como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,82 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 5,03 (s. a., 1H), 4,34-4,15 (m, 2H), 3,96 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13-1,96 (m, 2H), 1,54 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
Compuesto 90: ácido 4-(1-(2-aminoacetoxi)etoxicarboniloxi)butanoico
Figure imgf000085_0002
Una solución de ácido 2,2,9-trimetil-4,7,11-trioxo-3,8,10,12-tetraoxa-5-azahexadecan-16-oico (280 mg, 802 jm ol) en HCl/EA (5 ml, ~2 M) se agitó durante 16 h a 25 °C. El precipitado se formó y se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y después se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (168 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco en la forma de sal de HCl. La RMN 1H se realizó a 400 MHz con D2O como disolvente para caracterizar el compuesto del título, los resultados son los siguientes: 8 = 6,81 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,52 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 2: Ensayo de estabilidad metabólica de los compuestos de prueba
Ensayo de estabilidad metabólica de fracciones S9 de hígado de rata/ser humano
El protocolo para el ensayo de estabilidad metabólica de fracciones S9 de hígado de rata/ser humano se emplea para determinar la semivida (T1/2) de los compuestos de la presente divulgación y su eficacia de liberación a partir de la conversión de los profármacos a GHB in vitro.
El siguiente es el esquema de estudio para el ensayo de S9: 1) Para el ensayo de eficacia de liberación de GHB, las fracciones S9 de hígado agrupadas (de ser humano o rata) en géneros mixtos se obtuvieron de proveedores comerciales (por ejemplo, Xenotech) y se almacenaron a -80 °C antes de su uso. 2) Se preparó una solución maestra en la placa de incubación que contenía tampón fosfato, H2O ultrapura, solución de MgCh y fracción S9 de hígado para mantener las fracciones S9 a una concentración final de 1 mg/ml. La mezcla se precalentó en un baño de agua a 37 °C durante 5 minutos. 3) Añadir 4 j l de solución de compuesto de prueba de 500 jM a la placa de solución maestra a la concentración final de compuesto de prueba de 5 jM . La reacción se inició con la adición de 40 j l de NADPH 10 mM y se llevó a cabo a 37 °C. 4) Se tomaron alícuotas de 50 j l de la solución de reacción y se colocaron en placas nuevas en distintos puntos de tiempo, incluidos 0, 15, 30, 45 y 60 minutos, y se incubaron en un baño de agua a 37 °C con agitación a 60 rpm. La reacción se detuvo añadiendo 200 j l de solución de desactivación en frío (metanol con patrones internos) en los puntos de tiempo designados. Las placas se centrifugaron a 3220 g a 4 °C durante 40 minutos para precipitar la proteína. 5) Se transfirieron 100 j l del sobrenadante a una placa nueva. El sobrenadante se diluyó con agua de acuerdo con la respuesta de la señal de LC/MS y la forma del pico, se mezcló bien y se analizó usando LC/MS/MS para la medición de los compuestos de prueba y el GHB. A continuación, los resultados de la medición se usaron para el cálculo de la semivida (T1/2) de los compuestos de prueba y su eficacia de conversión en GHB en las fracciones S9. La eficacia de liberación de GHB se calcula dividiendo la cantidad detectada de GHB por la cantidad total de GHB que puede liberar el compuesto de prueba. Los datos se muestran a continuación en la Tabla 1.
T l 1: E ili m li l m r n fr i n hí r h m n r
Figure imgf000085_0003
continuación
Figure imgf000086_0001
El ensayo de eficacia de liberación de GHB in vitro empleando fracciones S9 de hígado de rata/ser humano ha demostrado que los compuestos de profármaco pueden convertirse en GHB con eficacias de liberación variables, lo que sugirió que se convertirían en g Hb en la circulación sistémica después de administrarse a ratas/seres humanos.
Ensayo de estabilidad metabólica en hepatocitos de rata/ser humano
El protocolo para el ensayo de estabilidad metabólica en hepatocitos de rata/ser humano se emplea para determinar la semivida (Ti /2) de los compuestos de la presente divulgación y su eficacia de liberación a partir de la conversión de los profármacos a GHB in vitro.
El siguiente es el esquema de estudio para el ensayo en hepatocitos: 1) Para el ensayo de eficacia de liberación de GHB, se obtuvieron hepatocitos de ratas de género masculino y hepatocitos de ser humano de género mixto de proveedores comerciales (por ejemplo, BioreclamationlVT) y se almacenaron a -150 °C antes de su uso. 2) Se prepararon soluciones madre 30 mM de los compuestos de prueba en DMSO. El medio de descongelación y el medio de incubación de complemento (sin suero) se colocaron en un baño de agua a 37 °C durante al menos 15 minutos antes de su uso. Las soluciones madre se diluyeron a 500 pM combinando 295 pl de acetonitrilo y 5 pl de solución madre 30 mM. 3) Se retiraron del almacenamiento los viales de hepatocitos crioconservados, asegurándose de que los viales permanecieran a temperaturas criogénicas. La presión se eliminó aflojando y volviendo a apretar la tapa. Los viales se descongelaron en un baño de agua a 37 °C con agitación suave. Los viales se mantuvieron en el baño de agua hasta que todos los cristales de hielo se disolvieron y ya no eran visibles. Los viales se rociaron con etanol al 70 % antes de transferirlos a una campana de bioseguridad. Y a continuación se vertió el contenido en el tubo cónico de medio de descongelación de 50 ml. Los viales se centrifugaron a 100 g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se aspiró el medio de descongelación y se resuspendieron los hepatocitos con medio de incubación sin suero para obtener ~1,5 x 106 células/ml. 4) La viabilidad y la densidad celular se recontaron utilizando una exclusión de azul tripano, y luego las células se diluyeron con medio de incubación sin suero hasta una densidad celular de trabajo de 1x106 células viables/ml. 5) Se hirvió una porción de los hepatocitos a 1 x106 células viables/ml durante 10 min antes de añadirlas a la placa como control negativo para eliminar la actividad enzimática de modo que se observara poca o ninguna renovación del sustrato. Los hepatocitos inactivados se utilizaron para preparar muestras negativas, que se utilizaron para excluir el factor engañoso resultado de la inestabilidad del producto químico en sí. 6) Se distribuyeron alícuotas de 247,5 pl de hepatocitos en cada pocillo de una placa sin recubrir de 96 pocillos. La placa se colocó en la incubadora en un agitador orbital a 500 rpm durante aproximadamente 10 minutos. 7) Se añadieron alícuotas de 2,5 pl de los compuestos de prueba 500 pM en los pocillos respectivos de la placa de 96 pocillos sin recubrir para iniciar la reacción. Este ensayo se realizó por duplicado. La placa se incubó en la incubadora en un agitador orbital a 500 rpm durante los puntos de tiempo establecidos. 8) Se transfirieron 25 pl del contenido y se mezclaron con 6 volúmenes (150 pl) de acetonitrilo frío con patrón interno para terminar la reacción en los puntos de tiempo de 0, 5, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Las muestras se centrifugaron durante 25 minutos a 3220 g y se usaron alícuotas de 100 pl de los sobrenadantes para el análisis por LC-MS/MS para la medición de los compuestos de prueba y el GHB. A continuación, los resultados de la medición se usaron para el cálculo de la semivida (T1/2) de los compuestos de prueba y su eficacia de conversión en GHB en hepatocitos. Los datos se muestran a continuación en la Tabla 2.
T l 2. E ili m li l m r n h i r h m n r
Figure imgf000086_0002
continuación
Figure imgf000087_0001
El ensayo de eficacia de liberación de GHB in vitro empleando hepatocitos de rata/humana demostró que los compuestos de profármaco se podían convertir en GHB con eficacias de liberación variables, lo que sugirió que se convertirían en GHB en la circulación sistémica después de administrarse a ratas/seres humanos.
Ensayo de estabilidad metabólica en sangre entera de rata/ser humano
El protocolo para el ensayo de estabilidad metabólica en sangre completa de rata/ser humano se emplea para determinar la eficacia de liberación de los compuestos de la presente divulgación que se convierten a partir de profármacos a GHB in vitro.
El siguiente es el esquema de estudio para el ensayo en sangre entera: 1) Para el ensayo de eficacia de liberación de GHB, se obtuvo sangre entera de rata de género mixto de proveedores comerciales (por ejemplo, SiBeiFu (Pekín) Laboratory Animal Science and Technology Co Ltd) y se obtuvo sangre entera humana de voluntarios sanos de género mixto, almacenada a 4 °C antes de su uso. 2) La solución madre de los compuestos de prueba se preparó en DMSO y se diluyó a la concentración final de 500 pM. 3) Se añadieron 5 pl de solución de trabajo 500 pM a 495 pl de sangre entera para alcanzar una concentración final de 5 pM. La concentración final de disolventes orgánicos fue del 1 %. El ensayo se realizó por duplicado. Las muestras de reacción se incubaron a 37 °C a aproximadamente 60 rpm en un baño de agua. 4) Se tomaron alícuotas de 50 pl de las muestras de reacción a los 0, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 7 volúmenes de metanol frío que contenía patrones internos. 5) Todas las muestras se agitaron vorticialmente durante 10 minutos, seguido de centrifugación a 3220 g durante 30 minutos para precipitar las proteínas. Se transfirieron 100 pl del sobrenadante a una placa nueva. El sobrenadante se diluyó con agua ultrapura de acuerdo con la respuesta de la señal de LC-MS y la forma del pico. Las muestras se analizaron usando LC/MS/MS para la medición de los compuestos de prueba y el GHB. Los resultados de la medición se usaron luego para el cálculo de la eficacia de conversión de los compuestos de prueba en GHB en sangre entera. Los datos se muestran a continuación en la Tabla 3.
Figure imgf000087_0002
El ensayo de eficacia de liberación de GHB in vitro empleando sangre entera de rata/humana demostró que los compuestos de profármaco se podían convertir en GHB con eficacias de liberación variables, lo que sugirió que se convertirían en GHB en la circulación sistémica después de administrarse a ratas/seres humanos.
EJEMPLO 3: Estudios farmacocinéticos
Para los estudios farmacocinéticos en rata, se alojaron individualmente ratas macho Sprague-Dawley y se mantuvieron en ayunas durante una noche antes de su uso. Los experimentos de dosificación en animales se realizaron en conformidad con la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud y la Ley de Bienestar Animal. Para la sal de sodio de GHB, se administró una dosis única de 50 mg/kg a cada rata a en dos grupos (n=3/grupo) por administración intravenosa (i.v.) y oral (p.o.), respectivamente. El vehículo utilizado para la sal de sodio de GHB es una solución salina. Para otros compuestos de prueba, se administró una dosis única de cada compuesto de prueba a cada rata por vía oral (n=3/grupo). La dosificación de cada compuesto de prueba se enumera en la Tabla 4. El vehículo utilizado para dosificar los compuestos de prueba fue carboxilmetilcelulosa de sodio (CMC-Na) al 0,5 % (p/v) en solución salina. Las muestras de sangre se recogieron en puntos de tiempo especificados (predosis, 10 minutos, 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas) después de la administración a ratas individuales dentro del grupo i.v. y p.o. Las muestras de sangre se coagularon en hielo inmediatamente, a continuación, las muestras de plasma se aislaron mediante centrifugación y se almacenaron congeladas (-80 °C) hasta su posterior análisis. Las concentraciones de GHB y todos los demás compuestos de prueba se determinaron individualmente mediante ensayo de LC/MS/MS. Se calcularon diversos parámetros farmacocinéticos usando el programa informático Phoenix™ WinNonlin®. Para cuantificar la eficacia de bioconversión de los compuestos de prueba en el sistema circulatorio, se calculó la biodisponibilidad relativa de la sal de sodio de GHB después de la administración p.o. Los valores de biodisponibilidad relativa se expresaron como la relación del ABC del GHB convertido a partir de los compuestos de prueba frente al ABC de la sal de sodio de GHB administrada por vía i.v. sola ajustada por dosis. Los datos se muestran a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos en rata de la sal de sodio de GHB com uestos re resentativos
Figure imgf000088_0001
Para estudios farmacocinéticos en perros, se alojaron individualmente perros Beagle machos. Los perros en los grupos de administración oral se mantuvieron en ayunas durante una noche antes del uso pero con libre acceso al suministro de agua. Los perros de los grupos i.v. tienen libre acceso a comida y agua. Los experimentos de dosificación en animales se llevaron a cabo en conformidad con la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud y la Ley de Bienestar Animal. Para la sal de sodio de GHB, se administró una dosis única de 20 mg/kg a cada perro en dos grupos (n=3/grupo) por administración intravenosa (i.v.). El vehículo utilizado para la sal de sodio de GHB es una solución salina. Para otros compuestos de prueba, se administró una dosis única de cada compuesto de prueba a cada perro por vía oral (n=3/grupo). La dosificación de cada compuesto de prueba se enumera en la Tabla 5. El vehículo utilizado para dosificar los compuestos de prueba fue carboxilmetilcelulosa de sodio (CMC-Na) al 0,5 % (p/v) en solución salina. Las muestras de sangre se recogieron en puntos de tiempo especificados (predosis, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, posdosis) después de la administración a perros individuales dentro del grupo i.v. y p.o. Las muestras de sangre se coagularon en hielo inmediatamente, a continuación, las muestras de plasma se aislaron mediante centrifugación y se almacenaron congeladas (-80 °C) hasta su posterior análisis. Las concentraciones de GHB y todos los demás compuestos de prueba se determinaron individualmente mediante ensayo de LC/MS/MS. Se calcularon diversos parámetros farmacocinéticos usando el programa informático Phoenix™ WinNonlin®. Para cuantificar la eficacia de bioconversión de los compuestos de prueba en el sistema circulatorio, se calculó la biodisponibilidad de la sal de sodio de GHB después de la administración p.o. Los datos se muestran a continuación en la Tabla 5.
T l P r m r f rm in i n rr l l i HB l m r r n iv
Figure imgf000088_0002
EJEMPLO 4: Absorción en el colon en rata
El fin del ensayo de absorción en el colon es evaluar el efecto de las propiedades de transporte mejoradas de los profármacos sobre la farmacocinética y la distribución de GHB resultantes. El estudio se realizará mediante los siguientes procedimientos generales: El GHB y los compuestos de la presente invención se administran cada uno a grupos de tres a siete ratas macho a través de una inyección en bolo directamente en el colon a través de una sonda permanente. Después de la dosificación, se obtienen muestras de sangre a intervalos de 24 horas y se procesan inmediatamente para obtener el plasma a 4 °C. Las concentraciones de GHB y todos los demás compuestos de prueba se determinan individualmente mediante el ensayo de HPLC-MS/MS. Los compuestos de la presente divulgación demuestran una absorción en colon más eficaz que el GHB.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IA):
Figure imgf000089_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde,
Rg es hidrógeno o alquilo C1-3; y
Rh y Rf son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000089_0002
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto tiene la estructura de fórmula (IIA):
Figure imgf000089_0003
4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto tiene la estructura de fórmula (IIB):
Figure imgf000089_0004
5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto tiene la estructura de fórmula (IIC):
Figure imgf000090_0001
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende sacarosa, lactosa, celulosa azúcar, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos o glicéridos, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica comprende un agente saborizante.
9. Un compuesto de fórmula (IA):
Figure imgf000090_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en forma de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, en donde, la enfermedad es narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, cataplejia, fibromialgia, fatiga crónica o disquinesia tardía;
Rg es hidrógeno o alquilo C1-3; y
Rh y Rf son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad es narcolepsia, somnolencia diurna excesiva o cataplejia asociada con narcolepsia.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el compuesto se administra no más de dos veces al día.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde el compuesto se formula en una forma de liberación sostenida.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en donde el compuesto se administra por vía oral.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde el compuesto se formula en una forma farmacéutica unitaria que tiene el compuesto en un peso de 1 gramo a 18 gramos.
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