CN108283000B - γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途 - Google Patents

γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本申请公开了γ‑羟基丁酸的前药及其组合物和用途。

Description

γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途
发明领域
本申请主要涉及γ-羟基丁酸(GHB)的前药及其组合物和用途。
发明背景
嗜睡症是一种慢性神经障碍，其特征为日间过度嗜睡(EDS)、猝倒、睡眠麻痹、睡前幻觉和夜间睡眠障碍。EDS通常是最先存在和出现的。猝倒出现在约70％的嗜睡症患者中，而其他症状特征更少出现并且以各种组合的形式出现。嗜睡症在美国和欧洲的发病率范围为每100,000人中20至67人。
GHB是一种天然存在的中枢神经***(CNS)递质。GHB的钠盐也称为羟丁酸钠，目前由Jazz Pharmaceuticals plc以产品名Xyrem上市销售，该药物是首个并且是唯一一个经美国食品药品管理局(FDA)批准的用于治疗与嗜睡症相关的猝倒的药物。羟丁酸钠显示出较高的有效性，其使猝倒发作的总数降低～70％。在欧洲，羟丁酸钠能药用用于各种目的，包括嗜睡症、酒精依赖和阿片依赖。2005年11月，FDA批准了羟丁酸钠的增加适应症，将其用于治疗日间过度嗜睡(EDS)。此外，在美国已经开展了将羟丁酸钠用于纤维肌痛综合征的临床试验，而众所周知纤维肌痛的疼痛是难以治疗的。羟丁酸钠还具有治疗其他CNS病症的潜力，如失眠、幻梦和睡眠麻痹。
尽管在治疗EDS和与嗜睡症相关的猝倒方面具有有效作用和优势地位，但是羟丁酸钠显示出欠佳的药代动力学性质，这使其难以提供最佳治疗效果。羟丁酸钠的缺陷包括：1)可变的口服利用度以及因其在患者中不稳定的吸收而导致的不可预测的药物血浆浓度；2)血浆半衰期较短(t1/2<1小时)；3)显著的食物影响(高脂饮食可以显著推迟和减少羟丁酸钠的吸收)；4)高单次口服剂量导致不适的胃肠道反应；5)患者依从性较差和不方便给药(由每晚给药两次的方案导致)；6)高钠血症风险(因摄入大量钠盐形式的化合物)。总之，这些缺陷阻碍了羟丁酸钠提供其可能达到的最大治疗益处。因此，仍对由GHB衍生的化合物存在持续的需求，以克服上文所述的一些或全部缺陷。
发明概述
本申请特别地提供了式I所示的化合物：
Figure GDA0001684149470000021
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中对变量的定义如下。
本申请还提供了一种包含一种或多种本申请化合物的药物组合物。
本申请还提供了一种或多种本申请化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神***症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。
本申请还提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的一种或多种本申请化合物，其中所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神***症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。
本申请还提供了本申请化合物用于本申请所述的任意方法中的用途。
发明详述
化合物
在一个方面，本申请提供了式I所示的化合物：
Figure GDA0001684149470000022
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
B是
Figure GDA0001684149470000023
-(O)R1、-R2(OCO)R3、取代或未取代的C5-10芳基、C1-12烷基、C5-12芳烷基、C2-12烯基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基或5-10元杂环芳基，其中一个或多个取代基选自下组：C1-12烷基、氨基、取代的氨基、氨基保护基团、-R4-S-R5、卤素、羟基、氰基、单-、二-或三-卤代-C1-6烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C5-10芳基、C5-10烷基芳基、C3-8环烷基、C1-12烷基磺酰基、3-8元杂环烷基、3-10元杂环芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-6烷基羰基氧基或C1-4烷氧基羰基；
其中
R1和R3独立地为C1-12烷基、C2-12烯基、C5-12芳烷基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基、、5-10元杂环芳基或
Figure GDA0001684149470000031
其任意一个能够任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：-R4-S-R5、卤素、羟基、氰基、氨基、取代的氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C1-12烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、3-10元杂环芳基、C1-4烷基磺酰基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-4烷氧基羰基或C1-12烷基羰基氨基；
R2是C1-6亚烷基或C1-6亚烷氧基，其任意一个任选地进一步被C1-6烷基取代；
R4是键、C1-6亚烷基、C5-10亚芳基或C5-12亚芳基亚烷基，其任意一个任选地进一步被C1-3烷基取代，和R5是氢或C1-12烷基，
Rg是氢、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；并且Rh和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6环烷氧基羰基或氨基保护基团；
或者
Rf和Rg与C、O、N或S原子一起形成4-8元杂环烷基或
Figure GDA0001684149470000032
其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基或C1-4烷基；并且Rh是氢、C1-6烷基或氨基保护基团。
在一些实施方式中，B是被C2-6烷基、芳基或氨基基团取代的C1-8烷基，并且B不是线型烷基。在一些实施方式中，B是被C1-6烷基、芳基或氨基基团取代的C2-6烯基。在一些实施方式中，B是取代的或未取代的C3-8环烷基，其中所述取代基选自下组：卤素、羟基和C1-6烷基。在一些实施方式中，B是取代的或未取代的3-8元杂环烷基，其中所述取代基选自下组：卤素、羟基和C1-6烷基。在一些实施方式中，B是取代的或未取代的5-8元杂环芳基，其中所述取代基选自下组：卤素、羟基和C1-6烷基。
在一些实施方式中，B是-CHR13R14，其中R13和R14独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C5-10芳基和氨基，其中R13和R14不能同时是甲基。在一些实施方式中，R13和R14能够环化形成C3-8环烷基。在一些实施方式中，R13和R14一起与O、N或S原子形成3-8元杂环烷基。
本申请还提供了一种具有式(IA)中所示的化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000041
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
Rg是氢、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；并且Rh和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6环烷氧基羰基或氨基保护基团。
在一些实施方式中，Rg是氢或C1-3烷基。在一些实施方式中，Rh和Rf中的至少一个是氢或C1-3烷基。在一些实施方式中，Rh和Rf均是氢或C1-3烷基。在一些实施方式中，Rh是氢或C1-3烷基，并且Rf是-COR5，以及R5是C1-3烷基、C1-3烷氧基或C5-6环烷氧基。在一些实施方式中，当Rf或Rh是氨基保护基团时，Rg不是异丙基或苄基。
本申请还提供了一种具有式(IA)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000042
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
Rf和Rg一起与C、O或N原子形成4-6元杂环烷基或
Figure GDA0001684149470000043
其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基或氨基保护基团取代；
Rh是氢、C1-3烷基或氨基保护基团。
本申请还提供了一种具有式(IA-1)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000051
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
Rh是氢、C1-3烷基或氨基保护基团。
本申请还提供了一种具有式(IA-2)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000052
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
Ri是氢、C1-4烷基或氨基保护基团。
本申请还提供了一种具有下式(IB)所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000053
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
R1是C1-8烷基、C5-8芳基、C5-12芳烷基、3-10元杂环烷基、
Figure GDA0001684149470000054
其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-12烷基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施方式中，R1是
Figure GDA0001684149470000055
并且其中R1a和R1b独立地是氢、C1-12烷基、C1-4烷氧基或卤素。在一些实施方式中，R1是
Figure GDA0001684149470000056
并且R1c是氢、C1-12烷基或卤素。
本申请还提供了一种具有式(IC)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000061
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地是氢、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、氰基、C1-12烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、单-、二-或三-卤代-C1-6烷基、C5-10芳氧基或C5-10芳基羰基；并且
当Ra、Rb、Rc、Rd和Re均为氢时，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的至少一个不是氕。
在一些实施方式中，Rb、Rc、Rd均为氢，以及Re和Ra独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷氧基羰基或单-、二-或三-卤代-C1-3烷基。在一些实施方式中，Re和Ra中的一个是氢。在一些实施方式中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re不同时为氢。
本申请还提供了一种具有式(ID)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000062
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
R2是-(CR6R7)m-，其中m＝1-6以及R6和R7独立地是氢或C1-3烷基；
R3是C1-12烷基、C5-8芳基、3-8元杂环烷基或5-8元杂环芳基，其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、取代或未取代的氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述取代的氨基能够任选地被一个或者独立地多个C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代。
在一些实施方式中，R2是-CH2-。在一些实施方式中，R3是甲基、乙基、苯基，其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：甲氧基、甲基或乙基。
本申请还提供了一种具有式(ID-1)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000071
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
本申请还提供了一种具有式(ID-2)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000072
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
R9和R10独立地是氢、C1-6烷基或烷基羰基；并且R8是氢或C1-6烷基。
本申请还提供了一种具有式(IE)中所示化学结构的化合物：
Figure GDA0001684149470000073
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，
R11是C1-8烷基或C5-8芳基，其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基或C1-4烷氧基；
R12是氢或C1-6烷基。
在一些实施方式中，本申请公开的化合物的分子量不超过450Da。在一些实施方式中，本申请公开的化合物的分子量是150-450Da、150-300Da或200-300Da。
在一些实施方式中，所述化合物选自：
Figure GDA0001684149470000074
Figure GDA0001684149470000081
Figure GDA0001684149470000091
Figure GDA0001684149470000101
为了简明起见，在单个实施方式的上下文中描述的本申请的各种特征还可以以分开的方式或者以任何适当的子结合的方式提供。如在本申请中使用的，术语“取代”，当指化学基团时，指所述化学基团的一个或多个氢原子被去除并且被取代基取代。如在本申请中使用的，术语“取代基”具有本领域公知的通常含义，指共价连接至或者在适合的情况下稠合至母体基团的化学部分。如在本申请中所使用的，术语“任选地取代”指化学基团可以不具有取代基(即未取代的)或者可以具有一个或多个取代基(即取代的)。应当理解的是在给定原子处的取代受到化合价的限制。
如在本申请中使用的，术语“Cn-m”表示碳原子数的范围，其中n和m是整数并且碳原子数的范围包括端点(即n和m)和其间的各整数点。例如，C1-6表示1至6个碳原子的范围，包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子。
如在本申请中使用的，术语“烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指饱和的烃基基团，其可以是直链的或支链的。术语“Cn-m烷基”指具有n至m个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基基团含有1至12、1至8、1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。烷基基团的示例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物如2-甲基-1-丁基、n-戊基、3-戊基、n-己基、1,2,2-三甲基丙基等。
如在本申请中使用的，术语“烯基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指不饱和的烃基基团，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳-碳双键。术语“Cn-m烯基”指具有n至m个碳原子的烯基。在一些实施方式中，烯基基团含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团还能有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1个碳碳双键。烯基基团的示例包括但不限于化学基团如乙烯基、n-丙烯基、异丙烯基、n-丁烯基、仲丁烯基等。
如在本申请中使用的，术语“炔基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指不饱和的烃基基团，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳碳三键。术语“Cn-m炔基”指具有n至m个碳原子的炔基。在一些实施方式中，炔基基团含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团含有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1个碳碳三键。炔基基团的示例包括但不限于化学基团如乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。
如在本申请中使用的，术语“亚烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指二价饱和的烃部分，其是线型的或支链的，并且其连接分子的两个其他部分。术语“Cn-m亚烷基”指具有n至m个碳原子的亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基基团含有1至12、1至10、1至8、1至6、1至5、1至4或1至3个碳原子。亚烷基基团的示例包括但不限于化学基团如亚甲基、亚乙基、1-甲基-亚甲基、亚丙基、亚丁基等。
如在本申请中使用的，术语“芳基”或“芳香基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指在形成环的碳原子之间具有交替的双键和单键的单-或多-碳环环系基团。在一些实施方式中，芳基环系在一个或多个环中具有5至10、5至8或5至6个碳原子。在一些实施方式中，芳基环系具有稠合在一起的2个或多个环。芳基基团的示例包括但不限于化学基团如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如在本申请中使用的，术语“亚芳基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指连接分子的两个其他部分的二价芳环或环系，即上述两个部分与环在两个不同的环位置键合。当亚芳基的芳环是单环环系时，上述两个部分与同一环的两个不同的环位置键合。当亚芳基的芳环是多环环系时，上述两个部分可以与同一环或不同环的两个不同的环位置键合。亚芳基可以是取代的或未取代的。未取代的亚芳基除了其连接的分子的两部分以外没有其他取代基。取代的亚芳基除了其连接的分子的两部分以外还具有其他取代基。
如在本申请中使用的，术语“芳烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-烷基-芳基”所示的基团。术语“Cn-m芳烷基”指碳原子总数在n至m之间的芳烷基。在一些实施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。在一些实施方式中，芳烷基基团具有5-12、5-10、5-8或6-7个碳原子。芳烷基的示例包括但不限于各种烷基苯和烷基萘。
如在本申请中使用的，术语“亚芳基亚烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-亚烷基-亚芳基”所示的基团，其中亚芳基和亚烷基基团如前所述，其中术语“Cn-m亚芳基亚烷基”指碳原子总数在n至m之间的亚芳基亚烷基基团。在一些实施方式中，亚芳基亚烷基的亚烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。在一些实施方式中，亚芳基亚烷基的亚芳基部分具有6至12、6至11、6至10、6至9、或6至8个成环碳原子。在一些实施方式中，亚芳基亚烷基部分具有7-12、7-10、7-9或7-8个碳原子。
如在本申请中使用的，术语“芳烯基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-烯基-芳基”所示的基团，其中术语“Cn-m芳烯基”指碳原子总数在n至m之间的芳烯基基团。在一些实施方式中，烯基部分含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3个碳原子。在一些实施方式中，芳烯基基团具有6-18、6-12、6-10、6-8或6-7个碳原子。芳烯基基团的示例包括但不限于化学基团如苯乙烯基、3-(苄基)丙-2-烯基和6-萘基己-2-烯基。
如在本申请中使用的，术语“环烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指包括环化的烷基和/或烯基的非芳香环烃。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。在一些实施方式中，环烷基是饱和的环烷基。术语“Cn-m环烷基”指成环碳原子数在n至m之间的环烷基基团。环烷基基团可以具有3、4、5、6、7、8个成环碳原子。环烷基基团的示例包括但不限于化学基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基等。在一些实施方式中，本申请使用的环烷基可以与一个或多个芳环稠合(即具有共同的键)，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩衍生物。在一些实施方式中，可以通过任意的成环原子连接含有稠合芳环的环烷基。
如在本申请中使用的，术语“亚环烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指二价饱和的或部分饱和的非芳香环烃，并且其连接分子的两个其他部分。术语“Cn-m亚环烷基”指成环碳原子数在n至m之间的亚环烷基。在一些实施方式中，亚环烷基基团含有3至12、3至10、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4个成环碳原子。环烯基的示例包括但不限于化学基团亚环丙基、亚环丁基等。
如在本申请中使用的，术语“烷氧基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-O-烷基”所示的基团。术语“Cn-m烷氧基”指烷氧基的烷基部分具有n至m个碳原子。在一些实施方式中，烷基部分具有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷氧基基团的示例包括但不限于化学基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如n-丙氧基和异丙氧基)、t-丁氧基等。
如在本申请中使用的，术语“芳氧基”指式“-O-芳基”所示的基团，其中芳基如前所述。“Cn-m芳氧基”指芳氧基的芳基部分具有n至m个成环碳原子。在一些实施方式中，芳基部分具有5至10、5至8或5至6个成环碳原子。
如在本申请中使用的，术语“烷基氨基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-NH-烷基”所示的基团。术语“Cn-m烷基氨基”指烷基氨基的烷基部分具有n至m个碳原子。在一些实施方式中，烷基部分具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
如在本申请中使用的，术语“芳基羰基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-C(＝O)-芳基”所示的基团，其中芳基如前所示。“Cn-m芳基羰基”指芳基羰基的芳基部分具有n至m个成环碳原子。在一些实施方式中，芳基部分具有5至10、5至8或5至6个成环碳原子。
如在本申请中使用的，术语“烷基羰基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-C(＝O)-烷基”所示的基团。术语“Cn-m烷基羰基”指烷基羰基基团的烷基部分具有n至m个碳原子。在一些实施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。
如在本申请中使用的，术语“烷氧基羰基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-C(＝O)-O-烷基”所示的基团。术语“Cn-m烷氧基羰基”指烷氧基羰基基团的烷基部分具有n至m个碳原子。在一些实施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。
如在本申请中使用的，术语“环烷氧基羰基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-C(＝O)-O-环烷基”所示的基团，其中环烷基基团如前所述。术语“Cn-m环烷氧基羰基”指环烷氧基羰基的环烷基部分具有n至m个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基部分具有3至8、3至6、3至5或3至4个成环碳原子。
如在本申请中使用的，术语“烷基羰基氧基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-O-C(＝O)-烷基”所示的基团。术语“Cn-m烷基羰基氧基”指烷基羰基氧基基团的烷基部分具有n至m个碳原子。在一些实施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。
如在本申请中使用的，术语“n元”，其中n是整数，其通常与环系一起使用以描述环系中形成环的原子数。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的一个示例，吡唑基为5元杂芳基环的一个示例，吡啶基为6元杂芳基环的一个示例而1,2,3,4-四氢-萘为10元芳基的一个示例。
如在本申请中使用的，术语“杂环芳基”指其中在芳环中的至少一个环原子是杂原子并且其余的环原子是碳原子的芳基基团。术语“n-m元杂环芳基”指具有n至m个形成环的成员的杂环芳基。杂原子的示例包括但不限于氧、硫、氮、磷等。在一些实施方式中，杂环芳基可以具有5至10、5至8或5至6个形成环的成员。在一些实施方式中，杂环芳基是5元或6元杂环芳基。杂环芳基的示例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基等。
5元杂环芳基是具有有5个环原子的环的杂环芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子可以独立地选自N、O、P和S。示例性的5元杂环芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑基。
6元杂环芳基是具有有6个环原子的环的杂环芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子可以独立地选自N、O、P和S。示例性的6元杂环芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
如在本申请中使用的，术语“杂环烷基”指在环系中的至少一个原子是杂原子而其余环原子是碳原子的环烷基。术语“n-m元杂环烷基”指具有n至m个形成环的成员的杂环烷基。此外，该环还可以具有一个或多个双键，但不具有完全共轭的***。在一些实施方式中，杂环烷基是饱和的杂环烷基。杂原子的示例包括但不限于氧、硫、氮、磷等。在一些实施方式中，杂环烷基具有3至8、3至6或4至6个形成环的碳原子。杂环烷基的示例包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉高哌嗪等。
如在本申请中使用的，术语“卤代”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如在本申请中使用的，“单-、二-或三-卤代-Cn-m烷基”指被1、2或3个卤素取代的烷基，其中该烷基具有n至m个碳原子且作为取代基的卤素可以是相同的或不同的。单-、二-或三-卤代-Cn-m烷基的示例包括但不限于三氯甲基、氯甲基、二氯甲基、氯溴甲基。
如在本申请中使用的，术语“氰基”指式“-CN”所示的基团。
如在本申请中使用的，术语“羟基”指式“-OH”所示的基团。
如在本申请中使用的，术语“甲硫基”指式“-S-CH3”所示的基团。
如在本申请中使用的，术语“烷基磺酰基”指式“-磺酰基-烷基”所示的基团。术语“Cn-m烷基磺酰基”指其中烷基部分具有n至m个碳原子的烷基磺酰基。在一些实施方式中，烷基基团具有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基磺酰基的示例包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基、叔丁基磺酰基等。
如在本申请中使用的，术语“氨基”指式“-NH2”所示的基团。
如在本申请中使用的，术语“取代的氨基”指被一个取代基单取代或被多个取代基独立地取代的氨基。取代基的示例包括但不限于卤素、羟基、C1-4烷基、C5-8芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环芳基、C1-4烷基磺酰基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基保护基团等。
如在本申请中使用的，术语“氨基保护基团”指在合成过程中保护氨基官能团不发生不利的反应的取代基。氨基保护基团的示例包括但不限于氨基甲酸酯保护基团，如2-三甲基-甲硅基乙氧基羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-双-苯基-基)-乙氧基-羰基(Bpoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰(Alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基-氧基羰基(Cbz)；酰胺保护基团，如甲酰基、乙酰基、三卤代乙酰基、苯甲酰基和硝基苯基乙酰基；磺酰胺保护基团，如2-硝基苯磺酰基；以及亚胺基和环酰胺基保护基团，如苯二甲酰亚氨基和二硫代琥珀酰基。
如在本申请中使用的，术语“化合物”旨在包括所示结构的所有立体异构体(例如对映体和非对映体)、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外指明，本申请中通过名称或结构标识为一个特定互变异构形式的化合物旨在包括其他的互变异构形式。
本申请所述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，所有的立体异构体，例如对映体和非对映体，都旨在包含在内。可以以光学活化或外消旋的形式分离含有不对称取代的碳原子的本申请的化合物。如何从不具有光学活性的初始原料制备光学活化形式的方法是本领域公知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。在本申请所述的化合物中还可以存在烯烃、碳碳双键等多种几何异构体，并且在本申请中已经考虑了所有的这些稳定异构体。本申请描述了化合物的顺式和反式几何异构体并且其可以以异构体的混合物或单独的异构体形式分离。
在一些实施方式中，本申请所述的化合物具有(R)-构型。在一些实施方式中，本申请所述的化合物具有(S)-构型。
可以通过本领域公知的多种方法中的任一对化合物的外消旋混合物进行拆分。示例性的方法包括使用手性拆分酸的分级结晶，手性拆分酸是一种具有光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适宜的拆分试剂是例如具有光学活性的酸(如，酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸的D和L形式)或各种具有光学活性的樟脑磺酸(如，β-樟脑磺酸)。适于分级结晶方法的其他拆分试剂包括α-甲基苄胺(例如S和R形式，或者纯的非对映异构体)、2-苯甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式。
还可以通过在装有光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上通过洗脱进行外消旋混合物的拆分。可以由本领域技术人员确定适宜的洗脱溶剂组合物。
本申请的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由同时伴有质子的迁移的单键与相邻双键的对换导致的。互变异构形式包括具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态的质子的互变异构体。质子互变异构体的示例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和环状的形式，其中质子能够占据杂环***的两个或多个位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-，2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式通过适宜的取代能够平衡或空间锁定成一种形式。
本申请的化合物还可以包括中间体或最终化合物中出现原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，氢的同位素是氕和氘。在一些实施方式中，化合物芳环上的氢包括至少一个氘。在一些实施方式中，化合物芳环上的氢都是氘。
在一些实施方式中，本申请的化合物能够在口服施用后转化为GHB。在一些实施方式中，本申请的化合物能够在口服施用后通过生物过程进入人体的循环***。在一些实施方式中，本申请的化合物在肝脏中转化为GHB。在一些实施方式中，本申请的化合物在血液中转化为GHB。在一些实施方式中，本申请的化合物在接触血液或肝脏后一个小时内的GHB释放效率不低于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。在一些实施方式中，本申请的化合物在接触血液或肝脏后两个小时内的GHB释放效率不低于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％。
在一些实施方式中，与GHB钠盐的口服生物利用度相比本申请的化合物具有较高的口服生物利用度。在一些实施方式中，本申请化合物的口服生物利用度是GHB钠盐口服生物利用度的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3或4倍。在一些实施方式中，与GHB的结肠吸收相比本申请化合物具有更高的结肠吸收。在一些实施方式中，本申请化合物的结肠吸收是GHB结肠吸收的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、4、5、6、8或10倍。在一些实施方式中，本申请化合物的口服生物用度不低于20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
不希望受理论束缚，本申请化合物的性质使其能够被制备成稳定的固体制剂，特别是持续释放或控制释放剂型。例如，本申请的某些化合物能够被制剂成在胃肠道具有可控吸收的药物成为可能。在一些实施方式中，本申请化合物在结肠中的口服吸收不低于总口服吸收的40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
合成方法
可以使用任意公知的有机合成技术制备并且可以根据多种可能的合成途径合成本申请的化合物，包括其盐、酯、水合物或溶剂化物。
可以在适宜的溶剂中进行制备本申请化合物的反应，有机合成领域的技术人员能够容易地对溶剂进行选择。适宜的溶剂能够在反应进行的温度下(例如可以是从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度范围)基本上不与初始原料(反应物)、中间体或产物反应。可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行给定的反应。根据特定反应步骤，本领域技术人员能够针对特定反应步骤选择适宜的溶剂。
本申请化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员能够容易地确定是否需要保护和去保护以及选择适宜的保护基团。保护基团化学可以参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其全部内容通过引用并入本申请。
可以根据本领域公知的任意适宜方法对反应进行监测。例如，可以利用光谱法，如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)、质谱，或者利用色谱法，如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层层析(TLC)对产物的形成进行监测。本领域技术人员可以利用多种方法对化合物进行纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其全部内容通过引用并入本申请)和正相硅胶柱层析。以下列举了一些示例性的合成方案，其中在合成方案中包含的反应物的简写或反应物中某些基团的简写在实施例部分均有明确定义。
例如，可以如方案1中所示制备式I所示的化合物。
方案1
Figure GDA0001684149470000191
或者，可以如方案2中所示制备式I所示的化合物。
方案2
Figure GDA0001684149470000192
例如，可以如方案3中所示制备式IA所示的化合物(在该方案中X表示任意取代基)。方案3
Figure GDA0001684149470000193
可以如方案4中所示制备式IA所示的典型化合物。
方案4
Figure GDA0001684149470000201
可以如方案5中所示制备式IA所示的典型化合物。
方案5
Figure GDA0001684149470000202
或者，可以如方案6中所示制备式IA所示的化合物(其中在该方案中X表示任意取代基)。
方案6
Figure GDA0001684149470000203
可以如方案7中所示制备式IA所示的典型化合物。
方案7
Figure GDA0001684149470000211
可以如方案8中所示制备式IA所示的典型化合物。
方案8
Figure GDA0001684149470000212
可以如方案9中所示制备式IA-2所示的典型化合物。
方案9
Figure GDA0001684149470000213
例如，可以如方案10中所示制备式IB所示的化合物。
方案10
Figure GDA0001684149470000221
可以如方案11中所示制备式IB所示的典型化合物。
方案11
Figure GDA0001684149470000222
可以如方案12中所示制备式IB所示的典型化合物。
方案12
Figure GDA0001684149470000223
例如，可以如方案13中所示制备式ID所示的化合物。
方案13
Figure GDA0001684149470000224
可以如方案14中所示制备式ID-2所示的典型化合物。
方案14
Figure GDA0001684149470000231
可以如方案15中所示制备式ID-2所示的典型化合物。
方案15
Figure GDA0001684149470000232
可以如方案16中所示制备式ID-2所示的典型化合物。
方案16
Figure GDA0001684149470000233
例如，可以如方案17中所示制备式IE所示的化合物。
方案17
Figure GDA0001684149470000241
药物组合物
本申请提供了包含一种或多种本申请化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
可以采用药物领域公知的方法制备这些药物组合物。在一些实施方式中，可以将本申请的化合物与药学上可接受的载体混合用于制备药物组合物。
如在本申请中使用的，术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适宜用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，具有合理的收益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方式中，药学上可接受的化合物、材料、组合物和/或剂型指由管理机构批准(如美国食品药品管理局、中国食品药品管理局或欧洲药品局)或者列于普遍认可的药典中(如美国药典、中国药典或欧洲药典)的用于动物(更特别地用于人)的那些。
如在本申请中使用的，术语“药学上可接受的载体”指药学上可接受的并且能够有利于本申请的化合物储存和向对象施用的任意和所有溶剂、赋形剂、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、矫味剂、等渗剂和吸收延迟剂等。能够在本申请中使用的药学上可接受的载体包括本领域中通常已知的那些，如“Remington Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.,NewJersey(1991)中描述的那些，其通过引用并入本申请。
药学上可接受载体的示例包括但不限于溶剂、脂质体、聚合的赋形剂等。
在某些实施方式中，药学上可接受的载体是能够溶解或分散本申请化合物的溶剂。溶剂的说明性示例包括但不限于缓冲盐水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、蔗糖溶液、聚山梨醇酯溶液、油、酯和醇。
在某些实施方式中，药学上可接受的载体是脂质体，并且可以将本申请化合物包封在脂质体的水性部分或脂质部分。脂质体的说明性示例包括但不限于基于3[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)氨甲酰基]胆固醇(DC-Chlo)脂质体、基于N-(2,3-二油酰氧基)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)的脂质体和基于1,2-二油酰氧基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)的脂质体。
在某些实施方式中，药学上可接受的载体是聚合的赋形剂，例如但不限于微球、微囊、聚合的胶束和树枝状大分子。可以采用本领域公知的方法将本申请的化合物包封于、粘附至或涂覆在基于聚合物的成分上。
药物组合物的形式取决于多个标准，包括但不限于给药途径、疾病程度或给药剂量。可以将药物组合物制成口服、鼻内、直肠、经皮、静脉内或肌内施用的剂型。根据所需的施用途径，可以将药物组合物制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)或软膏剂。
对于口服施用而言，粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、囊片、胶囊和明胶胶囊是可接受的固体剂型。例如，可以通过将一种或多种本申请的化合物与至少一种载体混合来制备这些，其中所述载体例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、西黄蓍胶、***树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方式中，用于口服施用的固体剂型还包含辅助生产或施用的其他载体成分：润滑剂(如硬脂酸镁)，或防腐剂(如对羟基本甲酸酯或山梨酸)，或抗氧化剂(如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)，崩解剂，或螯合剂(如EDTA)，粘合剂，增稠剂，矫味剂或芳香剂。在某些实施方式中，用于口服施用的固体剂型还可以包含用于标识的染料或颜料。还可以使用本领域公知的适宜包衣材料进一步处理片剂和丸剂，如防潮、肠溶性或持续释放包衣。
对于口服施用而言，乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、浆剂和溶液剂是可接受的液体剂型。例如，可以通过将一种或多种本申请的化合物与无菌无活性的溶剂混合来制备这些，所述溶剂例如但不限于水、醇、油及其组合。在一些实施方式中，在用于口服施用的液体剂型中使用的无活性稀释剂包括油，例如但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。在一些实施方式中，在用于口服施用的液体剂型中使用的无活性稀释剂包括脂肪酸的酯，例如但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。在一些实施方式中，在用于口服施用的液体剂型中使用的无活性稀释剂包括醇，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。在一些实施方式中，用于口服施用的液体剂型还可以包含表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂(如丙二醇、甘油或山梨醇)、染料或增稠剂。在一些实施方式中，用于口服施用的液体剂型还可以包含pH调节剂，例如但不限于氢氧化钠、盐酸或苹果酸。
还可以使用本领域公知的程序将本申请的药物组合物制剂以便在向患者施用后提供活性成分的速释、持续释放或延迟释放。在一些实施方式中，将组合物制成持续释放形式。如在本申请中使用的，术语“持续释放形式”指活性剂从药物组合物中释放以使得其在延迟的一段时间(延长释放)或在某一位置(控制释放)在对象中(主要在对象的胃肠道中)被生物吸收。在一些实施方式中，延迟的一段时间可以是约1小时至24小时、2小时至12小时、3小时至8小时、4小时至6小时、1至2天或更长时间。在某些实施方式中，延迟的一段时间是至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时。
在一些实施方式中，药物组合物的持续释放形式是片剂或丸剂，并且片剂或丸剂包衣或以其他方式制剂以提供具有作用延长的优点的剂型。影响药物释放的因素是本领域技术人员熟知的并且已在现有技术中进行了描述(Bamba等，Int.J.Pharm.,1979,2,307)，其全部内容通过引用并入本申请。例如，活性剂的释放速率不仅受控于不依赖于pH的活性剂在胃肠液中溶出并且随后从片剂或丸剂中扩散，而且其还受到片剂的崩解和侵蚀的物理过程的影响。在一些实施方式中，可以将“Medical Applications of ControlledRelease,”Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Florida(1974)；“ControlledDrug Bioavailability,”Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984)；Ranger and Peppas,1983,JMacromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23:61；亦参见Levy等，1985,Science 228:190；During等，1989,Ann.Neurol.25:351；Howard等，1989,J.Neurosurg.71:105中描述的聚合材料用于持续释放。上述参考文献的全部内容均通过引用并入本申请。
在一些实施方式中，将聚合材料用于口服持续释放递送。聚合材料的示例包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和羟乙基纤维素。在Alderman,Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.,1984,5(3)1-9中对其他纤维素醚进行了描述，其全部内容通过引用并入本申请。在一些实施方式中，可以将肠溶性包衣制备物用于口服持续释放施用。包衣材料的示例包括具有pH依赖性溶解度的聚合物(即pH控制释放)，具有缓慢的pH依赖性溶胀速率、溶出速率或侵蚀速率的聚合物(即时间控制释放)，由酶降解的聚合物(即酶控制释放)和形成由增加压力破坏的薄膜层的聚合物(即压力控制释放)。在一些实施方式中，将渗透递送***用于口服持续释放施用，如Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.,2000,26:695-708中所述，其全部内容通过引用并入本申请。在一个优选的实施方式中，如Theeuwes等，美国专利号3,845,770、Theeuwes等，美国专利号3,916,899中所述(其全部内容通过引用并入本申请)，将OROSTM渗透装置作为口服持续释放递送装置。在一些实施方式中，可以将控制释放***置于本申请化合物和/或组合物靶点附近，从而仅需要全身剂量的一部分，参见例如Goodson,“Medical Applications of Controlled Release”，如上所述，vol.2,pp.115-138(1984)，其全部内容通过引用并入本申请。还可以使用如Langer,1990,Science249:1527-1533中所述的其他控制释放***，其全部内容通过引用并入本申请。
可以将组合物制成单位剂型，其每剂量含有从约0.5至约30g、约1至约20g、约2至约20g、约3至约20g、约4至约20g、约5至约20g、约6至约20g、约7至约20g、约8至约20g、约9至约20g、约10至约20g、约11至约20g、约12至约20g、约13至约20g、约14至约20g、约15至约20g、约16至约20g、约17至约20g、约18至约20g,2至约18g、约2至约16g、约2至约14g、约2至约12g、约2至约10g、约2至约9g、约2至约8g、约2至约6g的活性成分。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，其适于作为人类对象和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位均含有经计算能够产生所需治疗作用的预定量的活性物质和适宜的药用载体。
治疗方法
本申请提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括向对象施用有效量的一种或多种本申请化合物。
在一些实施方式中，所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神***症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述疾病是日间过度嗜睡或与嗜睡病相关的猝倒。
可以通过口服、鼻内、静脉内、皮下、舌下或肌内施用。
化合物的施用频率将根据所施用的是什么、治疗剂的量、施用目的、患者状态、施用方法等而改变。施用频率的确定完全在本领域技术人员能力范围内。在一些实施方式中，施用不超过每日两次、不超过每日一次、不超过每三日两次、不超过每两日一次、不超过每三日一次、不超过每五日一次、不超过每周一次或者不超过每两周一次。
如在本申请中使用的，术语“有效量”指有效提供所需结果的治疗剂的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员能力范围内。在通常情况下，治疗有效量可以根据对象的病史、年龄、状况、性别和对象的医疗状况严重程度及类型，以及抑制嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神***症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病病理过程的其他药剂的施用情况而改变。在一些实施方式中，治疗剂的有效量从约0.5至约30g、约1至约15g、约2至约15g、约3至约10g、约4至约10g。
如在本申请中使用的，术语任意疾病或病症的“治疗”指推迟疾病或病症的发生、改善与疾病或病症相关的至少一种临床症状或者这两者。
制药用途
本申请还提供了一种或多种本申请化合物在制备用于治疗的药物中的用途。在一些实施方式中，所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神***症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述疾病是日间过度嗜睡或与嗜睡病相关的猝倒。
本申请还提供了用于治疗疾病的本申请化合物。在一些实施方式中，所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神***症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述疾病是日间过度嗜睡或与嗜睡病相关的猝倒。
实施例
提供下述实施例以解释本申请。其并非旨在以任何方式进行限制。
实施例1：示例性化合物的制备和表征
可以通过不同的方案制备本申请中包括的化合物。下文中描述了经由不同方案的90个示例性化合物的详细制备过程并且还列出了各化合物的表征结果。
除非另有说明，所有试剂均购自商业供应商，不需要对其进行进一步纯化。当有必要时使用标准方法对溶剂进行干燥。用于薄层层析(TLC)的板是预涂覆E.Merck硅胶60F254(0.24nm厚)的铝板，然后在UV光(365nm和254nm)下观察或者使用5％磷钼酸的乙醇溶液染色并且随后加热。使用来自商业供应商的硅胶(200-400目)进行柱层析。在室温下在Agilent 400-MR NMR光谱仪(对于1H为400.00MHz)上记录1H NMR光谱。将溶剂信号作为1HNMR的对照(CDCl3,7.26ppm；CD3OD,3.31ppm；d6-DMSO,2.50ppm；D2O,4.79ppm)。使用下述缩写解释多重态：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br.s.＝宽单峰，dd＝双二重峰，td＝三二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，m＝多重峰。在实验细节中使用的其他缩写如下：Ar＝芳基，Boc＝叔丁氧基羰基，Bn＝苄基，δ＝由四甲基硅烷向低场方向以百万分率表示的化学位移，DCC＝二环己基碳二亚胺,DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝二异丙基乙胺，DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶，DMF＝N,N′-二甲基甲酰胺,EA＝乙酸乙酯，Et＝乙基，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1氢-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化磷酸,Hex.＝己烷，Hz＝赫兹，J＝耦合常数(在NMR中)，Me＝甲基，min＝分钟，NMR＝核磁共振，Ph＝苯基，ppm＝百万分率，iPr＝异丙基，tert-＝叔，TFA＝三氟乙酸,THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层层析。
方案1
Figure GDA0001684149470000291
实施例1-1
中间体化合物1’：4-羟丁基2-甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000292
在0℃下在10min内将2-甲基苯甲酰氯(770mg,5mmol)的DCM(2mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(8mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤有机相，使用无水Na2SO4干燥，浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(470mg,45％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.91(d,J＝8.0Hz,1H)，7.40(t,J＝7.4Hz,1H)，7.26-7.22(m,2H)，4.34(t,J＝6.8Hz,2H)，3.73(t,J＝6.4Hz,2H)，2.60(s,3H)，1.90-1.83(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)。
化合物1：4-(2-甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000301
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基2-甲基苯甲酸酯(400mg,1.92mmol)和
Figure GDA0001684149470000303
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(380mg,89％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.91(d,J＝8.0Hz,1H)，7.40(t,J＝7.8Hz,1H)，7.28-7.22(m,2H)，4.36(t,J＝6.2Hz,2H)，2.61(s,3H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.15-2.08(m,2H)。
实施例1-2
中间体化合物2’：4-羟丁基3-甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000302
在0℃下在10min内将3-甲基苯甲酰氯(616mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤有机相，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(410mg,49％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.83-7.81(m,2H)，7.35-7.28(m,2H)，4.33(t,J＝6.6Hz,2H)，3.70(t,J＝6.4Hz,2H)，2.38(s,3H)，2.07(s,1H)，1.89-1.82(m,2H)，1.75-1.68(m,2H)。
化合物2：4-(3-甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000311
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3-甲基苯甲酸酯(350mg,1.68mmol)和
Figure GDA0001684149470000313
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(333mg,89％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.83-7.81(m,2H)，7.36-7.28(m,2H)，4.36(t,J＝6.2Hz,2H)，2.53(t,J＝7.2Hz,2H)，2.38(s,3H)，2.14-2.07(m,2H)。
实施例1-3
中间体化合物3’：4-羟丁基4-甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000312
在0℃下在10min内将4-甲基苯甲酰氯(616mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(470mg,56％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.91(d,J＝8.4Hz,2H)，7.20(d,J＝8.4Hz,2H)，4.32(t,J＝6.6Hz,2H)，3.69(t,J＝6.6Hz,2H)，2.38(s,3H)，2.19(br.s.,1H)，1.87-1.80(m,2H)，1.74-1.67(m,2H)。
化合物3：4-(4-甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000321
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基4-甲基苯甲酸酯(400mg,1.92mmol)和
Figure GDA0001684149470000322
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)中的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(364mg,85％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.91(d,J＝8.0Hz,2H)，7.23(d,J＝8.0Hz,2H)，4.36(t,J＝6.2Hz,2H)，2.54(t,J＝7.4Hz,2H)，2.40(s,3H)，2.14-2.08(m,2H)。
实施例1-4
中间体化合物4’：4-羟丁基4-氟苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000323
在0℃下在10min内将4-氟苯甲酰氯(632mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(540mg,64％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.07-8.04(m,2H)，7.11(t,J＝8.6Hz,2H)，4.36(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(t,J＝6.4Hz,2H)，1.90-1.83(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)，1.41(br.s.,1H)。
化合物4：4-(4-氟苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000324
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基4-氟苯甲酸酯(500mg,2.36mmol)和
Figure GDA0001684149470000331
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(356mg,67％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.06-8.03(m,2H)，7.11(t,J＝8.6Hz,2H)，4.38(t,J＝6.4Hz,2H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.15-2.07(m,2H)。
实施例1-5
中间体化合物5’：4-羟丁基2,4,6-三甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000332
在0℃下在10min内将2,4,6-三甲基苯甲酰氯(728mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(600mg,64％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.85(s,2H)，4.34(t,J＝6.6Hz,2H)，3.69(t,J＝6.6Hz,2H)，2.29(s,6H)，2.28(s,3H)，1.88-1.80(m,2H)，1.73-1.66(m,2H)，1.49(br.s.,1H)。
化合物5：4-(2,4,6-三甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000333
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基2,4,6-三甲基苯甲酸酯(500mg,2.12mmol)和
Figure GDA0001684149470000334
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1-3:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(450mg,85％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.85(s,2H)，4.36(t,J＝6.4Hz,2H)，2.51(t,J＝7.2Hz,2H)，2.29(s,6H)，2.28(s,3H)，2.12-2.05(m,2H)。
实施例1-6
中间体化合物6’：4-羟丁基2-甲氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000341
在0℃下在10min内将2-甲氧基苯甲酰氯(680mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至经搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(370mg,41％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂进行1H NMR对标题化合物进行表征，结果如下：δ＝7.79(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)，7.49-7.45(m,1H)，7.00-6.97(m,2H)，4.35(t,J＝6.2Hz,2H)，3.90(s,3H)，3.77-3.68(m,2H)，1.91-1.83(m,2H)，1.77-1.69(m,2H)，1.56(br.s.,1H)。
化合物6：4-(2-甲氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000342
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基2-甲氧基苯甲酸酯(300mg,1.34mmol)和
Figure GDA0001684149470000343
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(244mg,76％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.78(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H)，7.49-7.45(m,1H)，7.00-6.96(m,2H)，4.36(t,J＝6.0Hz,2H)，3.90(s,3H)，2.57(t,J＝7.4Hz,2H)，2.13-2.07(m,2H)。
实施例1-7
中间体化合物7’：4-羟丁基3-甲氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000351
在0℃下在10min内将3-甲氧基苯甲酰氯(680mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至经搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(420mg,47％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.63(d,J＝7.6Hz,1H)，7.56(s,1H)，7.34(t,J＝8.0Hz,1H)，7.10(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H)，4.36(t,J＝6.4Hz,2H)，3.85(s,3H)，3.73(t,J＝6.2Hz,2H)，1.91-1.84(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)。
化合物7:4-(3-甲氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000352
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3-甲氧基苯甲酸酯(350mg,1.56mmol)和
Figure GDA0001684149470000353
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1-3:1纯化残留物以获得晶状固体形式的标题化合物(287mg,77％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.63(d,J＝8.0Hz,1H)，7.55(s,1H)，7.35(t,J＝7.8Hz,1H)，7.10(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H)，4.39(t,J＝6.4Hz,2H)，3.86(s,3H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.16-2.08(m,2H)。
实施例1-8
中间体化合物8’：4-羟丁基4-甲氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000361
在0℃下在10min内将4-甲氧基苯甲酰氯(680mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至经搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(500mg,56％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.99(d,J＝9.2Hz,2H)，6.91(d,J＝8.8Hz,2H)，4.33(t,J＝6.6Hz,2H)，3.86(s,3H)，3.73(s,2H)，1.89-1.82(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)，1.44(br.s.,1H)。
化合物8：4-(4-甲氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000362
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基4-甲氧基苯甲酸酯(400mg,1.79mmol)和
Figure GDA0001684149470000363
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(370mg,87％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.99(d,J＝9.2Hz,2H)，6.92(d,J＝8.8Hz,2H)，4.35(t,J＝6.2Hz,2H)，3.86(s,3H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.13-2.08(m,2H)。
实施例1-9
中间体化合物9’：4-羟丁基2-氯苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000371
在0℃下在10min内将2-氯苯甲酰氯(2g,11.43mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(3085mg,34.28mmol)和Et3N(2308mg,22.85mmol)的DCM(50mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，用H2O(30mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.8g,69％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.81(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H)，7.45-7.38(m,2H)，7.34-7.28(m,1H)，4.38(t,J＝6.4Hz,2H)，3.71(t,J＝6.4Hz,2H)，1.91-1.84(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)。
化合物9：4-(2-氯苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000372
在0℃下将琼斯试剂分次加入经搅拌的4-羟丁基2-氯苯甲酸酯(1.6g,7.02mmol)和
Figure GDA0001684149470000373
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(20mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(3mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(1g,59％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.82(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H)，7.49-7.38(m,2H)，7.34-7.29(m,1H)，4.41(t,J＝6.2Hz,2H)，2.57(t,J＝7.2Hz,2H)，2.16-2.09(m,2H)。
实施例1-10
中间体化合物10’:4-羟丁基3-氯苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000381
在0℃下在10min内将3-氯苯甲酰氯(696mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至经搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取有机相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(550mg,60％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.00(s,1H)，7.92(d,J＝7.6Hz,1H)，7.52(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H)，7.38(t,J＝7.8Hz,1H)，4.36(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(dd,J＝6.2,10.6Hz,2H)，1.91-1.84(m,2H)，1.76-1.69(m,3H)。
化合物10：4-(3-氯苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000382
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3-氯苯甲酸酯(500mg,2.19mmol)和
Figure GDA0001684149470000383
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(420mg,79％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.00(s,1H)，7.92(d,J＝7.6Hz,1H)，7.55-7.52(m,1H)，7.39(t,J＝7.8Hz,1H)，4.39(t,J＝6.2Hz,2H)，2.55(t,J＝7.2Hz,2H)，2.16-2.09(m,2H)。
实施例1-11
中间体化合物11’：4-羟丁基4-氯苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000384
在0℃下在10min内将4-氯苯甲酰氯(2g,11.43mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至经搅拌的丁烷-1,4-二醇(3085mg,34.28mmol)和Et3N(2308mg,22.85mmol)的DCM(50mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(30mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(1.6g,62％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.97(d,J＝8.4Hz,2H)，7.41(d,J＝8.4Hz,2H)，4.36(t,J＝6.6Hz,2H)，3.73(t,J＝6.4Hz,2H)，1.90-1.84(m,2H)，1.75-1.69(m,2H)。
化合物11：4-(4-氯苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000391
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基4-氯苯甲酸酯(1.5g,6.58mmol)和
Figure GDA0001684149470000392
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应16小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(20mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(3mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(600mg,38％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.96(d,J＝8.0Hz,2H)，7.41(d,J＝8.0Hz,2H)，4.39(t,J＝6.2Hz,2H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.15-2.07(m,2H)。
实施例1-12
中间体化合物12’：4-羟丁基3-氰基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000393
在0℃下在10min内将3-氰基苯甲酰氯(660mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(450mg,51％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.31(s,1H)，8.26(d,J＝8.0Hz,1H)，7.83(d,J＝7.6Hz,1H)，7.58(t,J＝8.0Hz,1H)，4.39(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(t,J＝6.4Hz,2H)，1.92-1.85(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)。
化合物12：4-(3-氰基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000401
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3-氰基苯甲酸酯(400mg,1.83mmol)和
Figure GDA0001684149470000402
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(330mg,77％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.31(s,1H)，8.26(d,J＝8.0Hz,1H)，7.85(d,J＝7.6Hz,1H)，7.59(t,J＝7.8Hz,1H)，4.43(t,J＝6.4Hz,2H)，2.56(t,J＝7.2Hz,2H)，2.18-2.11(m,2H)。
实施例1-13
中间体化合物13’：4-羟丁基4-叔丁基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000403
在0℃下在10min内将4-叔丁基苯甲酰氯(784mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(530mg,53％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.97(d,J＝8.0Hz,2H)，7.45(d,J＝8.8Hz,2H)，4.35(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(t,J＝6.2Hz,2H)，1.91-1.83(m,2H)，1.76-1.71(m,2H)，1.34(s,9H)。
化合物13：4-(4-叔丁基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000411
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基4-叔丁基苯甲酸酯(450mg,1.8mmol)和
Figure GDA0001684149470000412
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(370mg,79％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.96(d,J＝8.4Hz,2H)，7.45(d,J＝8.8Hz,2H)，4.37(t,J＝6.2Hz,2H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.15-2.06(m,2H)，1.34(s,9H)。
实施例1-14
中间体化合物14’：4-羟丁基3-(三氟甲基)苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000413
在0℃下在10min内将3-(三氟甲基)苯甲酰氯(832mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌12小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(670mg,64％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.29(s,1H)，8.23(d,J＝8.0Hz,1H)，7.82(d,J＝8.0Hz,1H)，7.59(t,J＝7.8Hz,1H)，4.40(t,J＝6.4Hz,2H)，3.74(t,J＝6.6Hz,2H)，1.93-1.86(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)，1.42(br.s.,1H)。
化合物14：4-(3-(三氟甲基)苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000421
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3-(三氟甲基)苯甲酸酯(600mg,2.29mmol)和
Figure GDA0001684149470000422
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(400mg,63％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.29(s,1H)，8.22(d,J＝8.0Hz,1H)，7.82(d,J＝7.6Hz,1H)，7.59(t,J＝7.6Hz,1H)，4.43(t,J＝6.4Hz,2H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.18-2.12(m,2H)。
实施例1-15
中间体化合物15’：4-羟丁基3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000423
在0℃下在10min内将3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(920mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌12小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-4:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,62％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.29(s,2H)，4.35(t,J＝6.6Hz,2H)，3.90(s,9H)，3.77-3.69(m,2H)，1.92-1.84(m,2H)，1.75-1.68(m,2H)，1.48(br.s.,1H)。
化合物15：4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000431
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯(600mg,2.11mmol)和
Figure GDA0001684149470000432
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1-3:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(440mg,70％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.28(s,2H)，4.37(t,J＝6.4Hz,2H)，3.90(s,9H)，2.52(t,J＝7.2Hz,2H)，2.15-2.08(m,2H)。
实施例1-16
中间体化合物16’：4-羟丁基4-乙基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000433
在0℃下在10min内将4-乙基苯甲酰氯(500mg,2.98mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(534mg,5.93mmol)和Et3N(599mg,5.93mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(450mg,68％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.97(s,1H)，7.94(s,1H)，7.27(s,1H)，7.25(s,1H)，4.35(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(t,J＝6.2Hz,2H)，2.70(q,J＝7.6Hz,2H)，1.90-1.83(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)，1.34(br.s.,1H)，1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物16：4-(4-乙基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000434
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基4-乙基苯甲酸酯(450mg,2.03mmol)和
Figure GDA0001684149470000441
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(270mg,56％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.96(s,1H)，7.94(s,1H)，7.27(s,1H)，7.25(s,1H)，4.37(t,J＝6.2Hz,2H)，2.70(q,J＝7.6Hz,2H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.15-2.09(m,2H)，1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例1-17
中间体化合物17’：4-羟丁基2,3-二甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000442
在0℃下在10min内将2,3-二甲基苯甲酰氯(500mg,2.97mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(534mg,5.93mmol)和Et3N(599mg,5.93mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌3小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)分离和萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(390mg,59％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.61(d,J＝7.6Hz,1H)，7.28(d,J＝7.6Hz,1H)，7.13(t,J＝7.8Hz,1H)，4.34(t,J＝6.6Hz,2H)，3.73(t,J＝6.0Hz,2H)，2.45(s,3H)，2.32(s,3H)，1.90-1.83(m,2H)，1.78-1.69(m,2H)，1.36(br.s.,1H)。
化合物17：4-(2,3-二甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000443
在0℃下将琼斯试剂分次加入经搅拌的4-羟丁基2,3-二甲基苯甲酸酯(350mg,1.58mmol)和
Figure GDA0001684149470000444
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-6:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(230mg,62％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.61(d,J＝7.6Hz,1H)，7.28(d,J＝7.2Hz,1H)，7.13(t,J＝7.6Hz,1H)，4.35(t,J＝6.2Hz,2H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.45(s,3H)，2.32(s,3H)，2.15-2.08(m,2H)。
实施例1-18
中间体化合物18’：4-羟丁基3,5-二甲氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000451
在0℃下在10min内将3,5-二甲氧基苯甲酰氯(500mg,2.49mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌3小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(430mg,68％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.18(d,J＝2.4Hz,2H)，6.65(t,J＝2.0Hz,1H)，4.36(t,J＝6.4Hz,2H)，3.83(s,6H)，3.73(t,J＝6.2Hz,2H)，1.90-1.83(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)。
化合物18：4-(3,5-二甲氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000452
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3,5-二甲氧基苯甲酸酯(400mg,1.57mmol)和
Figure GDA0001684149470000453
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(200mg,47％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.16(d,J＝2.4Hz,2H)，6.64(t,J＝2.0Hz,1H)，4.37(t,J＝6.2Hz,2H)，3.82(s,6H)，2.52(t,J＝7.2Hz,2H)，2.14-2.07(m,2H)。
实施例1-19
中间体化合物19’：4-羟丁基3,5-二甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000461
在0℃下在10min内将3,5-二甲基苯甲酰氯(500mg,2.96mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(534mg,5.93mmol)和Et3N(599mg,5.93mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物以获得无色油状的标题化合物(400mg,61％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.65(s,2H)，7.19(s,1H)，4.35(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(s,2H)，2.36(s,6H)，1.90-1.83(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)。
化合物19：4-(3,5-二甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000462
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3,5-二甲基苯甲酸酯(400mg,1.8mmol)和
Figure GDA0001684149470000463
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(300mg,70％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.64(s,2H)，7.19(s,1H)，4.36(t,J＝6.0Hz,2H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.36(s,6H)，2.15-2.08(m,2H)。
实施例1-20
中间体化合物20’：4-羟丁基肉桂酸酯
Figure GDA0001684149470000471
在0℃下在10min内将肉桂酰氯(664mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(455mg,52％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.69(d,J＝16.0Hz,1H)，7.54-7.52(m,2H)，7.39(t,J＝3.2Hz,3H)，6.44(d,J＝16.0Hz,1H)，4.25(t,J＝6.4Hz,2H)，3.72(t,J＝6.2Hz,2H)，1.85-1.78(m,2H)，1.73-1.66(m,2H)，1.44(br.s.,1H)。
化合物20：(E)-4-(肉桂酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000472
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基肉桂酸酯(400mg,1.81mmol)和
Figure GDA0001684149470000473
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(370mg,87％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.68(d,J＝16.0Hz,1H)，7.54-7.52(m,2H)，7.40-7.38(m,3H)，6.43(d,J＝16.0Hz,1H)，4.26(t,J＝6.2Hz,2H)，2.48(t,J＝7.2Hz,2H)，2.07-2.01(m,2H)。
实施例1-21
中间体化合物21’：4-羟丁基3-苯基丙酸酯
Figure GDA0001684149470000481
在0℃下在10min内将3-苯丙酰氯(672mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(370mg,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.31-7.27(m,2H)，7.21-7.19(m,3H)，4.10(t,J＝6.6Hz,2H)，3.65(t,J＝6.4Hz,2H)，2.95(t,J＝7.8Hz,2H)，2.63(t,J＝7.6Hz,2H)，1.73-1.66(m,2H)，1.60-1.54(m,2H)，1.33(br.s.,1H)。
化合物21：4-(3-苯基丙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000482
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基3-苯基丙酸酯(300mg,1.35mmol)和
Figure GDA0001684149470000483
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)中的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(277mg,87％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.31-7.27(m,2H)，7.22-7.19(m,3H)，4.12(t,J＝6.2Hz,2H)，2.95(t,J＝7.8Hz,2H)，2.63(t,J＝7.6Hz,2H)，2.37(t,J＝7.4Hz,2H)，1.96-1.90(m,2H)。
实施例1-22
中间体化合物22’：4-羟丁基特戊酸酯
Figure GDA0001684149470000491
在0℃下在10min内将特戊酰氯(1.2g,10mmol)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(2.7g,30mmol)和Et3N(2.02g,20mmol)的DCM(30mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(15mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝20:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.5g,86％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.09(t,J＝6.0Hz,2H)，3.68(t,J＝6.4Hz,2H)，1.74-1.70(m,2H)，1.65-1.61(m,2H)，1.19(s,9H)。
化合物22：4-(特戊酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000492
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基特戊酸酯(1.0g,5.75mmol)和
Figure GDA0001684149470000494
(硅藻土，2g)丙酮(20mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(20mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,65％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.11(t,J＝6.4Hz,2H)，2.46(t,J＝7.4Hz,2H)，2.02-1.95(m,2H)，1.19(s,9H)。
实施例1-23
中间体化合物23’：4-羟丁基2-乙基丁酸酯
Figure GDA0001684149470000493
在0℃下在10min内将2-乙基丁酰氯(500mg,3.7mmol)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(669mg,7.43mmol)和Et3N(750mg,7.43mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌3小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(450mg,65％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.13(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73-3.64(m,2H)，2.23-2.16(m,1H)，1.77-1.70(m,2H)，1.68-1.58(m,4H)，1.55-1.46(m,2H)，0.89(t,J＝7.4Hz,6H)。
化合物23：4-(2-乙基丁酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000501
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基2-乙基丁酸酯(450mg,2.39mmol)和
Figure GDA0001684149470000503
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(300mg,62％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.14(t,J＝6.2Hz,2H)，2.46(t,J＝7.6Hz,2H)，2.24-2.17(m,1H)，2.02-1.95(m,2H)，1.66-1.46(m,4H)，0.89(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例1-24
中间体化合物24’：4-羟丁基2-丙基戊酸酯
Figure GDA0001684149470000502
在0℃下在10min内将2-丙基戊酰氯(1g,6.13mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(1107mg,12.3mmol)和Et3N(1242mg,12.3mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,53％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.11(t,J＝6.6Hz,2H)，3.69(q,J＝5.8Hz,2H)，2.39-2.32(m,1H)，1.77-1.69(m,2H)，1.68-1.60(m,3H)，1.58-1.53(m,1H)，1.45-1.36(m,3H)，1.33-1.24(m,4H)，0.89(t,J＝7.2Hz,6H)。
化合物24：4-(2-丙基戊酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000511
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基2-丙基戊酸酯(500mg,2.31mmol)和
Figure GDA0001684149470000513
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)中的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(160mg,30％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.12(t,J＝6.0Hz,2H)，2.46(t,J＝7.6Hz,2H)，2.41-2.31(m,1H)，2.01-1.95(m,2H)，1.63-1.54(m,2H)，1.45-1.37(m,2H)，1.33-1.24(m,4H)，0.89(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例1-25
中间体化合物25’：4-羟丁基环戊羧酸酯
Figure GDA0001684149470000512
在0℃下将环戊甲酰氯(528mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(520mg,70％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.10(t,J＝6.4Hz,2H)，3.68(t,J＝6.0Hz,2H)，2.76-2.68(m,1H)，1.92-1.62(m,10H)，1.60-1.53(m,2H)，1.41(br.s.,1H)。
化合物25：4-(环戊羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000521
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基环戊羧酸酯(450mg,2.42mmol)和
Figure GDA0001684149470000523
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(373mg,77％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.12(t,J＝6.2Hz,2H)，2.76-2.68(m,1H)，2.45(t,J＝7.2Hz,2H)，2.01-1.94(m,2H)，1.92-1.84(m,2H)，1.82-1.65(m,4H)，1.61-1.50(m,2H)。
实施例1-26
中间体化合物26’：4-羟丁基环己羧酸酯
Figure GDA0001684149470000522
在0℃下将环己甲酰氯(584mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(440mg,55％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.08(t,J＝6.2Hz,2H)，3.66(t,J＝6.2Hz,2H)，2.32-2.24(m,1H)，1.88(d,J＝13.2Hz,2H)，1.76-1.58(m,8H)，1.48-1.37(m,2H)，1.31-1.15(m,3H)。
化合物26：4-(环己羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000531
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基环己羧酸酯(400mg,2mmol)和
Figure GDA0001684149470000532
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(350mg,82％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.11(t,J＝6.4Hz,2H)，2.45(t,J＝7.4Hz,2H)，2.29(tt,J＝3.6,11.3Hz,1H)，2.01-1.94(m,2H)，1.91-1.87(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)，1.65-1.62(m,1H)，1.48-1.38(m,2H)，1.33-1.19(m,3H)。
实施例1-27
中间体化合物27’：4-羟丁基2-乙酰氧基乙酸酯
Figure GDA0001684149470000533
在0℃下在10min内将2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(544mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(500mg,66％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.60(s,2H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.68(dd,J＝5.8,10.6Hz,2H)，2.16(s,3H)，1.81-1.72(m,2H)，1.68-1.60(m,2H)，1.39(br.s.,1H)。
化合物27：4-(2-乙酰氧基乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000534
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基2-乙酰氧基乙酸酯(400mg,2.11mmol)和
Figure GDA0001684149470000541
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(370mg,86％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.60(s,2H)，4.24(t,J＝6.2Hz,2H)，2.46(t,J＝7.4Hz,2H)，2.16(s,3H)，2.04-1.97(m,2H)。
实施例1-28
中间体化合物28’：(4-羟丁基)乙基碳酸酯
Figure GDA0001684149470000542
在0℃下将乙基碳酰氯(1g,9.17mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(1659mg,18.43mmol)和Et3N(1861mg,18.43mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,47％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.22-4.16(m,4H)，3.68(q,J＝5.8Hz,2H)，1.81-1.74(m,2H)，1.69-1.62(m,2H)，1.38(t,J＝5.0Hz,1H)，1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。
化合物28：4-(乙氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000543
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的(4-羟丁基)乙基碳酸酯(500mg,3.09mmol)和
Figure GDA0001684149470000544
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(70mg,13％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.22-4.17(m,4H)，2.50(t,J＝7.2Hz,2H)，2.05-1.98(m,2H)，1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1-29
中间体化合物29’：4-羟丁基异丙基碳酸酯
Figure GDA0001684149470000551
在0℃下将异丙基碳酰氯(10ml,1.0M/L,10mmol)的DCM(10mL)溶液在10min内滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(1800mg,20mmol)和Et3N(2020mg,20mmol)的DCM(20mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.58g,90％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.90-4.84(m,1H)，4.16(t,J＝6.6Hz,2H)，3.68(t,J＝6.2Hz,2H)，1.80-1.73(m,2H)，1.69-1.62(m,2H)，1.29(d,J＝5.6Hz,6H)。
化合物29：4-(异丙氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000552
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基异丙基碳酸酯(800mg,4.55mmol)和
Figure GDA0001684149470000553
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(260mg,30％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.90-4.84(m,1H)，4.18(t,J＝6.2Hz,2H)，2.50(t,J＝7.2Hz,2H)，2.05-1.97(m,2H)，1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例1-30
中间体化合物30’：4-羟丁基异丁基碳酸酯
Figure GDA0001684149470000561
在0℃下将异丁基碳酰氯(544mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(250mg,33％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.18(t,J＝6.4Hz,2H)，3.91(d,J＝6.8Hz,2H)，3.69(dd,J＝5.4,11.0Hz,2H)，1.81-1.75(m,3H)，1.70-1.62(m,2H)，0.96(s,3H)，0.94(s,3H)。
化合物30：4-(异丁氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000562
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基异丁基碳酸酯(200mg,1.1mmol)和
Figure GDA0001684149470000563
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(110mg,51％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.92(d,J＝6.8Hz,2H)，2.49(t,J＝7.2Hz,2H)，2.06-1.93(m,3H)，0.96(s,3H)，0.94(s,3H)。
实施例1-31
中间体化合物31’：(4-羟丁基)苯甲基碳酸酯
Figure GDA0001684149470000564
在0℃下将苯甲基碳酰氯(1g,5.86mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(1055mg,11.72mmol)和Et3N(1184mg,11.72mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌3小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(292mg,22％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.40-7.32(m,5H)，5.16(s,2H)，4.20(t,J＝6.6Hz,2H)，3.68(q,J＝6.0Hz,2H)，1.81-1.74(m,2H)，1.68-1.62(m,2H)，1.29(t,J＝5.4Hz,1H)。
化合物31：4-(苯甲氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000571
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的(4-羟丁基)苯甲基碳酸酯(290mg,1.29mmol)和
Figure GDA0001684149470000572
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(188mg,61％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.38-7.33(m,5H)，5.16(s,2H)，4.21(t,J＝6.2Hz,2H)，2.47(t,J＝7.2Hz,2H)，2.03-1.97(m,2H)。
实施例1-32
中间体化合物32’：4-羟丁基苯基碳酸酯
Figure GDA0001684149470000573
在0℃下将苯基碳酰氯(624mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌1小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(333mg,40％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.39(t,J＝7.8Hz,2H)，7.26-7.23(m,1H)，7.18(d,J＝8.0Hz,2H)，4.30(t,J＝6.6Hz,2H)，3.72(dd,J＝6.2,11.2Hz,2H)，1.89-1.82(m,2H)，1.75-1.68(m,2H)，1.35(t,J＝5.2Hz,1H)。
化合物32：4-(苯氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000581
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基苯基碳酸酯(300mg,1.55mmol)和
Figure GDA0001684149470000582
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-2:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(210mg,65％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.39(t,J＝8.0Hz,2H)，7.25(t,J＝7.2Hz,1H)，7.18(d,J＝8.0Hz,2H)，4.32(t,J＝6.2Hz,2H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.13-2.06(m,2H)。
实施例1-33
中间体化合物33’：4-氯苯基(4-羟丁基)碳酸酯
Figure GDA0001684149470000583
在0℃下将4-氯苯基碳酰氯(500mg,2.62mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至经搅拌的丁烷-1,4-二醇(707mg,7.86mmol)和Et3N(529mg,5.24mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(420mg,66％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.35(d,J＝9.2Hz,2H)，7.13(d,J＝9.2Hz,2H)，4.30(t,J＝6.4Hz,2H)，3.72(t,J＝6.2Hz,2H)，1.89-1.82(m,2H)，1.74-1.67(m,2H)。
化合物33：4-((4-氯苯氧基)羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000591
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-氯苯基(4-羟丁基)碳酸酯(400mg,1.64mmol)和
Figure GDA0001684149470000593
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(220mg,52％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.35(d,J＝9.2Hz,2H)，7.13(d,J＝8.8Hz,2H)，4.32(t,J＝6.2Hz,2H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.13-2.06(m,2H)。
实施例1-34
中间体化合物34’：4-羟丁基对甲苯基碳酸酯
Figure GDA0001684149470000592
在0℃下在10min内将对甲苯基碳酰氯(500mg,2.94mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至经搅拌的丁烷-1,4-二醇(794mg,8.82mmol)和Et3N(594mg,5.88mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(600mg,91％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.17(d,J＝8.4Hz,2H)，7.05(d,J＝8.4Hz,2H)，4.29(t,J＝6.8Hz,2H)，3.72(t,J＝6.2Hz,2H)，2.34(s,3H)，1.89-1.82(m,2H)，1.74-1.67(m,2H)。
化合物34：4-(对甲苯氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000601
在0℃下将琼斯试剂分次加入搅拌的4-羟丁基对甲苯基碳酸酯(500mg,2.23mmol)和
Figure GDA0001684149470000602
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(170mg,32％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.17(d,J＝8.4Hz,2H)，7.05(d,J＝8.0Hz,2H)，4.31(t,J＝6.2Hz,2H)，2.55(t,J＝7.2Hz,2H)，2.34(s,3H)，2.12-2.07(m,2H)。
方案2
Figure GDA0001684149470000603
实施例1-35
中间体化合物35’：4-羟丁基4-丁氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000604
将4-丁氧基苯甲酸(882mg,4.55mmol)、DCC(1030mg,5mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(500mg,41％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.97(d,J＝8.4Hz,2H)，6.90(d,J＝9.2Hz,2H)，4.33(t,J＝6.2Hz,2H)，4.01(t,J＝6.6Hz,2H)，3.73(t,J＝6.4Hz,2H)，1.89-1.71(m,6H)，1.61(br.s.,1H)，1.54-1.45(m,2H)，0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物35：4-(4-丁氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000611
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基4-丁氧基苯甲酸酯(450mg,1.69mmol)和
Figure GDA0001684149470000612
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(200mg,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.97(d,J＝8.8Hz,2H)，6.90(d,J＝8.8Hz,2H)，4.35(t,J＝6.2Hz,2H)，4.01(t,J＝6.4Hz,2H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.14-2.07(m,2H)，1.82-1.75(m,2H)，1.53-1.46(m,2H)，0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例1-36
中间体化合物36’：4-羟丁基4-异丙基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000613
将4-异丙基苯甲酸(745mg,4.54mmol)、DCC(1030mg,5mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(400mg,37％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.96(d,J＝8.0Hz,2H)，7.29(d,J＝8.0Hz,2H)，4.35(t,J＝6.4Hz,2H)，3.76-3.69(m,2H)，2.99-2.93(m,1H)，1.90-1.83(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)，1.40(br.s.,1H)，1.27(s,3H)，1.26(s,3H)。
化合物36：4-(4-异丙基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000621
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基4-异丙基苯甲酸酯(350mg,1.48mmol)和
Figure GDA0001684149470000622
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(200mg,54％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.95(d,J＝8.0Hz,2H)，7.29(d,J＝8.4Hz,2H)，4.37(t,J＝6.2Hz,2H)，2.99-2.92(m,1H)，2.54(t,J＝7.4Hz,2H)，2.15-2.08(m,2H)，1.27(s,3H)，1.25(s,3H)。
实施例1-37
中间体化合物37’：4-羟丁基3-(甲磺酰基)苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000623
将3-(甲磺酰基)苯甲酸(505mg,2.53mmol)、DCC(572mg,2.78mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(250mg,2.78mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝2:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(150mg,22％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.60(s,1H)，8.33(d,J＝8.0Hz,1H)，8.15(d,J＝8.0Hz,1H)，7.69(t,J＝7.8Hz,1H)，4.42(t,J＝6.6Hz,2H)，3.74(q,J＝6.0Hz,2H)，3.10(s,3H)，1.94-1.87(m,2H)，1.76-1.70(m,2H)，1.36(t,J＝5.0Hz,1H)。
化合物37：4-(3-(甲磺酰基)苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000631
将琼斯试剂分次加入0℃搅拌的4-羟丁基3-(甲磺酰基)苯甲酸酯(150mg,0.55mmol)和
Figure GDA0001684149470000632
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝2:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(70mg,44％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.59(s,1H)，8.32(d,J＝8.0Hz,1H)，8.15(d,J＝8.0Hz,1H)，7.69(t,J＝7.8Hz,1H)，4.44(t,J＝6.2Hz,2H)，3.11(s,3H)，2.55(t,J＝7.0Hz,2H)，2.20-2.14(m,2H)。
实施例1-38
中间体化合物38’：4-羟丁基烟酸酯
Figure GDA0001684149470000633
将烟酸(615mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝1:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(450mg,46％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝9.22(d,J＝1.6Hz,1H)，8.78(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H)，8.30(td,J＝1.6,8.0Hz,1H)，7.40(dd,J＝5.0,7.8Hz,1H)，4.41(t,J＝6.6Hz,2H)，3.74(t,J＝6.2Hz,2H)，1.93-1.86(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)，1.46(br.s.,1H)。
化合物38：4-(烟酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000641
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基烟酸酯(450mg,2.31mmol)和
Figure GDA0001684149470000642
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝1:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(50mg,10％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝9.21(d,J＝1.6Hz,1H)，8.72(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)，8.33(td,J＝1.6,7.6Hz,1H)，7.40(dd,J＝5.0,7.8Hz,1H)，4.45(t,J＝6.2Hz,2H)，2.56(t,J＝7.0Hz,2H)，2.21-2.15(m,2H)。
实施例1-39
中间体化合物39’：4-羟丁基异烟酸酯
Figure GDA0001684149470000643
将异烟酸(1.23g,10mmol)、DCC(2.27g,11mmol)和DMAP(122mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(2.7g,30mmol)的DCM(30mL)溶液。反应物在25℃下搅拌8小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(15mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-2:1纯化残留物，获得淡黄色油状的标题化合物(1g,51％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.76(d,J＝8.4Hz,2H)，7.84(d,J＝5.6Hz,2H)，4.39(t,J＝6.4Hz,2H)，3.72(t,J＝6.2Hz,2H)，1.92-1.85(m,2H)，1.75-1.70(m,2H)。
化合物39：4-(异烟酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000644
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基异烟酸酯(900mg,4.62mmol)和
Figure GDA0001684149470000654
(硅藻土，2g)在丙酮(30mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(50mL)稀释，然后过滤。使用EA(50mL)洗涤滤饼，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝2:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(70mg,7％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.55(d,J＝6.0Hz,2H)，7.86(d,J＝6.4Hz,2H)，4.49(t,J＝5.8Hz,2H)，2.53(t,J＝6.6Hz,2H)，2.23-2.17(m,2H)。
实施例1-40
中间体化合物40’：4-羟丁基3-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000651
将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(500mg,3mmol)、DCC(683mg,3.32mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(542mg,6mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(450mg,63％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.55(d,J＝7.6Hz,1H)，7.48(s,1H)，7.18(d,J＝8.0Hz,1H)，4.36(t,J＝6.4Hz,2H)，3.88(s,3H)，3.73(t,J＝6.2Hz,2H)，2.26(s,3H)，1.91-1.84(m,2H)，1.76-1.70(m,2H)。
化合物40：4-(3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000652
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基3-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯(450mg,1.89mmol)和
Figure GDA0001684149470000653
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝4:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(280mg,59％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.54(d,J＝7.6Hz,1H)，7.47(s,1H)，7.18(d,J＝7.6Hz,1H)，4.37(t,J＝6.2Hz,2H)，3.88(s,3H)，2.54(t,J＝7.4Hz,2H)，2.26(s,3H)，2.15-2.09(m,2H)。
实施例1-41
中间体化合物41’：4-羟丁基2,6-二甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000661
将2,6-二甲基苯甲酸(500mg,3.33mmol)、DCC(755mg,3.67mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(600mg,6.67mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(100mg,14％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.18(t,J＝7.6Hz,1H)，7.03(d,J＝8.0Hz,2H)，4.37(t,J＝6.6Hz,2H)，3.71(t,J＝6.4Hz,2H)，2.32(s,6H)，1.89-1.82(m,2H)，1.74-1.67(m,2H)。
化合物41：4-(2,6-二甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000662
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(100mg,0.45mmol)和
Figure GDA0001684149470000663
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(50mg,47％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.19(t,J＝7.4Hz,1H)，7.03(d,J＝7.6Hz,2H)，4.39(t,J＝6.4Hz,2H)，2.52(t,J＝7.4Hz,2H)，2.32(s,6H)，2.13-2.07(m,2H)。
实施例1-42
中间体化合物42’：4-羟丁基2-苯氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000671
将2-苯氧基苯甲酸(1070mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,49％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.93(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H)，7.50-7.45(m,1H)，7.32(t,J＝7.8Hz,2H)，7.21(t,J＝7.6Hz,1H)，7.07(t,J＝7.4Hz,1H)，7.00(d,J＝8.0Hz,1H)，6.94(d,J＝7.6Hz,2H)，4.26(t,J＝6.2Hz,2H)，3.58(s,2H)，1.72-1.65(m,2H)，1.58-1.51(m,2H)。
化合物42：4-(2-苯氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000672
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基2-苯氧基苯甲酸酯(700mg,2.45mmol)和
Figure GDA0001684149470000673
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物以获得白色固体形式的标题化合物(400mg,54％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.92(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)，7.50-7.46(m,1H)，7.31(d,J＝8.0Hz,2H)，7.20(t,J＝7.6Hz,1H)，7.07(t,J＝7.4Hz,1H)，7.00(d,J＝8.4Hz,1H)，6.93(d,J＝8.0Hz,2H)，4.27(t,J＝6.2Hz,2H)，2.36(t,J＝7.2Hz,2H)，1.96-1.90(m,2H)。
实施例1-43
中间体化合物43’：4-羟丁基2,4-二甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000681
将2,4-二甲基苯甲酸(750mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,63％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.82(d,J＝7.6Hz,1H)，7.05-7.03(m,2H)，4.32(t,J＝6.6Hz,2H)，3.73(s,2H)，2.57(s,3H)，2.35(s,3H)，1.89-1.82(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)。
化合物43：4-(2,4-二甲基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000682
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基2,4-二甲基苯甲酸酯(700mg,3.15mmol)和
Figure GDA0001684149470000683
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(550mg,74％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.82(d,J＝7.6Hz,1H)，7.05-7.03(m,2H)，4.34(t,J＝6.2Hz,2H)，2.57(s,3H)，2.54(t,J＝7.4Hz,2H)，2.35(s,3H)，2.14-2.08(m,2H)。
实施例1-44
中间体化合物44’：4-羟丁基2,3-二甲氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000691
将2,3-二甲氧基苯甲酸(910mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1纯化残留物以，获得无色油状的标题化合物(600mg,47％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.32(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H)，7.11-7.04(m,2H)，4.36(t,J＝6.4Hz,2H)，3.90(s,3H)，3.89(s,3H)，3.74-3.70(m,2H)，1.90-1.84(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)，1.40(t,J＝4.8Hz,1H)。
化合物44：4-(2,3-二甲氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000692
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基2,3-二甲氧基苯甲酸酯(600mg,2.36mmol)和
Figure GDA0001684149470000693
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(250mg,39％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.31(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H)，7.11-7.05(m,2H)，4.38(t,J＝6.2Hz,2H)，3.91(s,3H)，3.89(s,3H)，2.57(t,J＝7.4Hz,2H)，2.15-2.08(m,2H)。
实施例1-45
中间体化合物45’：4-羟丁基4-异丙氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000701
将4-异丙氧基苯甲酸(900mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(800mg,63％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.97(d,J＝8.8Hz,2H)，6.88(d,J＝9.2Hz,2H)，4.66-4.60(m,1H)，4.33(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(q,J＝6.0Hz,2H)，1.89-1.82(m,2H)，1.76-1.69(m,2H)，1.37(s,3H)，1.35(s,3H)。
化合物45：4-(4-异丙氧基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000702
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基4-异丙氧基苯甲酸酯(800mg,3.17mmol)和
Figure GDA0001684149470000703
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(380mg,45％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.96(d,J＝8.8Hz,2H)，6.88(d,J＝8.8Hz,2H)，4.66-4.60(m,1H)，4.35(t,J＝6.2Hz,2H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.15-2.08(m,2H)，1.37(s,3H)，1.35(s,3H)。
实施例1-46
中间体化合物46’：4-羟丁基2-乙基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000711
将2,6-二甲基苯甲酸(500mg,3.33mmol)、DCC(755mg,3.67mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(600mg,6.67mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝8:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(480mg,65％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.84(d,J＝8.0Hz,1H)，7.43(t,J＝7.4Hz,1H)，7.28-7.22(m,2H)，4.34(t,J＝6.6Hz,2H)，3.73(t,J＝6.0Hz,2H)，2.98(q,J＝7.6Hz,2H)，1.91-1.84(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)，1.24(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物46：4-(2-乙基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000712
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基2-乙基苯甲酸酯(480mg,2.16mmol)和
Figure GDA0001684149470000713
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(290mg,57％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.84(d,J＝8.0Hz,1H)，7.43(d,J＝7.2Hz,1H)，7.29-7.22(m,2H)，4.36(t,J＝6.2Hz,2H)，2.98(q,J＝7.6Hz,2H)，2.55(t,J＝7.2Hz,2H)，2.15-2.08(m,2H)，1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例1-47
中间体化合物47’：4-羟丁基4-苯甲酰基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000721
将4-苯甲酰基苯甲酸(500mg,2.21mmol)、DCC(501mg,2.44mmol)和DMAP(5mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(398mg,4.42mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(400mg,61％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.15(d,J＝8.4Hz,2H)，7.85-7.80(m,4H)，7.62(t,J＝7.6Hz,1H)，7.50(t,J＝7.6Hz,2H)，4.41(t,J＝6.4Hz,2H)，3.75(t,J＝6.4Hz,2H)，1.94-1.87(m,2H)，1.79-1.72(m,2H)。
化合物47：4-(4-苯甲酰基苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000722
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基4-苯甲酰基苯甲酸酯(400mg,1.34mmol)和
Figure GDA0001684149470000723
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(280mg,67％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.14(d,J＝8.4Hz,2H)，7.85-7.80(m,4H)，7.62(t,J＝7.6Hz,1H)，7.50(t,J＝7.6Hz,2H)，4.44(t,J＝6.2Hz,2H)，2.57(t,J＝7.2Hz,2H)，2.19-2.12(m,2H)。
实施例1-48
中间体化合物48’：4-羟丁基甲基邻苯二甲酸酯
Figure GDA0001684149470000731
将2-(甲氧基羰基)苯甲酸(900mg,5mmol)、DCC(1.13g,5.5mmol)和DMAP(60mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(1.35g,15mmol)的DCM(30mL)溶液中。反应物在25℃下搅拌8小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(15mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-2:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1g,79％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.72-7.68(m,2H)，7.55-7.51(m,2H)，4.34(t,J＝6.6Hz,2H)，3.89(s,3H)，3.68(t,J＝6.4Hz,2H)，1.83-1.77(m,3H)，1.70-1.65(m,2H)。
化合物48：4-(2-(甲氧基羰基)苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000732
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基甲基邻苯二甲酸酯(900mg,3.57mmol)和
Figure GDA0001684149470000734
(硅藻土，2g)在丙酮(20mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(3mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-1:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(800mg,84％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.74-7.70(m,2H)，7.55-7.53(m,2H)，4.37(t,J＝6.2Hz,2H)，3.91(s,3H)，2.51(t,J＝7.2Hz,2H)，2.10-2.03(m,2H)。
实施例1-49
中间体化合物49’：4-羟丁基甲基对苯二甲酸酯
Figure GDA0001684149470000733
将4-(甲氧基羰基)苯甲酸(1g,5.56mmol)、DCC(1258mg,6.11mmol)和DMAP(10mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(1.5g,16.67mmol)的DCM(20mL)溶液中。反应物在25℃下搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(750mg,54％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.10(s,4H)，4.39(t,J＝6.6Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.74(t,J＝6.4Hz,2H)，1.92-1.87(m,2H)，1.77-1.72(m,2H)。
化合物49：4-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000741
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基甲基对苯二甲酸酯(700mg,2.78mmol)和
Figure GDA0001684149470000742
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(400mg,54％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.09(s,4H)，4.41(t,J＝6.2Hz,2H)，3.95(s,3H)，2.55(t,J＝7.2Hz,2H)，2.18-2.11(m,2H)。
实施例1-50
中间体化合物50’：4-羟丁基(2H5)苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470000743
将(2H5)苯甲酸(300mg,2.36mmol)、DCC(535mg,2.6mmol)和DMAP(10mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(425mg,4.72mmol)的DCM(20mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(320mg,68％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.37(t,J＝6.4Hz,2H)，3.74(t,J＝6.4Hz,2H)，1.91-1.84(m,2H)，1.78-1.71(m,2H)。
化合物50：4-((2H5)苯基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000751
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基(2H5)苯甲酸酯(300mg,1.51mmol)和
Figure GDA0001684149470000752
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(220mg,69％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.39(t,J＝6.2Hz,2H)，2.56(t,J＝7.4Hz,2H)，2.17-2.10(m,2H)。
实施例1-51
中间体化合物51’：4-羟丁基噻唑-2-羧酸酯
Figure GDA0001684149470000753
将噻唑-2-羧酸(500mg,3.88mmol)、DCC(879mg,4.27mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(1.05g,11.66mmol)的DCM(10mL)溶液中。在25℃下将反应物搅拌8小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-2:1纯化残留物，获得淡黄色油状的标题化合物(300mg,38％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.03(d,J＝2.8Hz,1H)，7.64(d,J＝3.2Hz,1H)，4.47(t,J＝6.6Hz,2H)，3.73(t,J＝6.2Hz,2H)，1.97-1.90(m,2H)，1.77-1.70(m,2H)。
化合物51：4-(噻唑-2-羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000761
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基噻唑-2-羧酸酯(300mg,1.49mmol)和
Figure GDA0001684149470000762
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-1:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(200mg,62％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.06(d,J＝2.8Hz,1H)，7.67(d,J＝3.2Hz,1H)，4.49(t,J＝6.2Hz,2H)，2.58(t,J＝7.2Hz,2H)，2.19-2.12(m,2H)。
实施例1-52
中间体化合物52’：4-羟丁基呋喃-3-羧酸酯
Figure GDA0001684149470000763
将呋喃-3-羧酸(224mg,2mmol)、DCC(453mg,2.2mmol)和DMAP(24mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(540mg,6mmol)的DCM(10mL)溶液中。在25℃下将反应物搅拌12小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得淡黄色油状的标题化合物(270mg,73％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.00(s,1H)，7.42(s,1H)，6.73(s,1H)，4.28(t,J＝6.4Hz,2H)，3.70(t,J＝6.4Hz,2H)，1.83-1.67(m,4H)。
化合物52：4-(呋喃-3-羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000771
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基呋喃-3-羧酸酯(750mg,4.09mmol)和
Figure GDA0001684149470000772
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(600mg,74％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.01(s,1H)，7.42(s,1H)，6.73(s,1H)，4.31(t,J＝6.2Hz,2H)，2.51(t,J＝7.4Hz,2H)，2.12-2.05(m,2H)。
实施例1-53
中间体化合物53’：4-羟丁基噻吩-3-羧酸酯
Figure GDA0001684149470000773
将噻吩-3-羧酸(1g,7.81mmol)、DCC(1.77g,8.59mmol)和DMAP(10mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(2.1g,23.33mmol)的DCM(50mL)溶液中。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝7:1纯化残留物获得粗产品，再利用制备型TLC使用Hex/EA＝1:1对其进行进一步纯化，获得晶状固体形式的纯标题化合物(600mg,38％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.10(d,J＝2.0Hz,1H)，7.53(d,J＝5.2Hz,1H)，7.31(dd,J＝3.2,5.2Hz,1H)，4.32(t,J＝6.4Hz,2H)，3.73(t,J＝6.4Hz,2H)，1.90-1.80(m,2H)，1.76-1.68(m,2H)。
化合物53：4-(噻吩-3-羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000774
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基噻吩-3-羧酸酯(400mg,2mmol)和
Figure GDA0001684149470000784
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用制备型HPLC纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(100mg,23％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.10(d,J＝2.0Hz,1H)，7.52(d,J＝5.2Hz,1H)，7.31(dd,J＝3.0,5.0Hz,1H)，4.34(t,J＝6.2Hz,2H)，2.53(t,J＝7.2Hz,2H)，2.13-2.07(m,2H)。
实施例1-54
中间体化合物54’：(S)-1-叔丁基2-(4-羟丁基)吡啶-1,2-二羧酸酯
Figure GDA0001684149470000781
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(2g,9.3mmol)、DCC(2108mg,10.23mmol)和DMAP(50mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(1674mg,18.6mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌3小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.4g,52％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.32-4.12(m,3H)，3.71-3.62(m,2H)，3.58-3.35(m,2H)，2.27-2.16(m,1H)，2.02-1.60(m,8H)，1.46(s,4H)，1.41(s,5H)。
化合物54：(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000782
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的(S)-1-叔丁基2-(4-羟丁基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(400mg,1.39mmol)和
Figure GDA0001684149470000783
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/MeOH＝120:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(200mg,48％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.40-4.32(m,1H)，4.26-4.07(m,2H)，3.58-3.35(m,2H)，2.45(t,J＝7.0Hz,2H)，2.33-2.12(m,2H)，2.01-1.83(m,4H)，1.46(s,5H)，1.41(s,4H)。
实施例1-55
中间体化合物55’：4-羟丁基2-(叔丁氧基羰氨基)乙酸酯
Figure GDA0001684149470000791
将2-(叔丁氧基羰氨基)乙酸(340mg,1.94mmol)、DCC(440mg,2.14mmol)和DMAP(5mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(350mg,3.89mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(200mg,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.00(br.s.,1H)，4.20(t,J＝6.6Hz,2H)，3.90(d,J＝5.2Hz,2H)，3.68(q,J＝6.0Hz,2H)，1.79-1.72(m,2H)，1.67-1.62(m,2H)，1.45(s,9H)，1.37-1.34(m,1H)。
化合物55：4-(2-(叔丁氧基羰氨基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000792
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的4-羟丁基2-(叔丁氧基羰氨基)乙酸酯(200mg,0.81mmol)和
Figure GDA0001684149470000793
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用快速柱(硅胶)使用DCM/MeOH＝100:1纯化残留物以获得无色油状的标题化合物(150mg,71％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.03(br.s.,1H)，4.23(t,J＝6.2Hz,2H)，3.90(d,J＝5.2Hz,2H)，2.45(t,J＝7.2Hz,2H)，2.05-1.98(m,2H)，1.45(s,9H)。
实施例1-56
化合物56：4-(2-氨基乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000801
将4-(2-(叔丁氧基羰氨基)乙酰氧基)丁酸(150mg,0.57mmol)加入HCl/EA(～2M，1.5mL)溶液中，在25℃下搅拌24小时。随后，将反应混合物过滤并收集所得到的沉淀，使用Et2O(0.5mL)洗涤，真空干燥获得白色固体形式的标题化合物的盐酸盐形式(82mg,89％)。在400MHz下使用CD3OD作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.30(t,J＝6.4Hz,2H)，3.84(s,2H)，2.42(t,J＝7.2Hz,2H)，2.03-1.94(m,2H)。
实施例1-57
中间体化合物57’：(S)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酸酯
Figure GDA0001684149470000802
将(S)-2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酸(1g,3.37mmol)、DCC(855mg,4.15mmol)和DMAP(10mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(679mg,7.54mmol)的DCM(20mL)溶液中。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,55％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.32-7.27(m,2H)，7.26-7.21(m,1H)，7.14(d,J＝6.8Hz,2H)，4.97(d,J＝8.0Hz,1H)，4.58-4.53(m,1H)，4.19-4.08(m,2H)，3.64(q,J＝5.6Hz,2H)，3.07(t,J＝4.8Hz,2H)，1.72-1.65(m,2H)，1.56-1.51(m,2H)，1.42(s,9H)。
中间体化合物57”：(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000811
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的(S)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酸酯(600mg,1.78mmol)和
Figure GDA0001684149470000812
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(220mg,35％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.34-7.27(m,2H)，7.26-7.20(m,1H)，7.14(d,J＝6.8Hz,2H)，4.99(d,J＝8.0Hz,1H)，4.61-4.51(m,1H)，4.22-4.09(m,2H)，3.06(d,J＝6.0Hz,2H)，2.34(t,J＝7.2Hz,2H)，1.97-1.89(m,2H)，1.42(s,9H)。
化合物57：(S)-4-(2-氨基-苯基丙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000813
将(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酰氧基)丁酸(180mg,0.51mmol)加入HCl/EA(～2M，2mL)溶液，在25℃下搅拌24小时。随后，将反应混合物过滤并收集所得到的沉淀，使用Et2O(0.5mL)洗涤，真空干燥，获得白色固体形式的标题化合物的盐酸盐形式(100mg,78％)。在400MHz下使用CD3OD作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.41-7.31(m,3H)，7.27-7.25(m,2H)，4.30(t,J＝7.0Hz,1H)，4.26-4.19(m,2H)，3.25-3.15(m,2H)，2.28(t,J＝7.2Hz,2H)，1.92-1.86(m,2H)。
实施例1-58
中间体化合物58’：(S)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酸酯
Figure GDA0001684149470000814
将(S)-2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酸(1g,4.61mmol)、DCC(1044mg,5.07mmol)和DMAP(10mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(829mg,9.21mmol)的DCM(20mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并搅拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,53％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.07(d,J＝8.8Hz,1H)，4.16-4.11(m,3H)，3.62(t,J＝6.2Hz,2H)，2.32(br.s.,1H)，2.12-2.04(m,1H)，1.75-1.68(m,2H)，1.62-1.56(m,2H)，1.40(s,9H)，0.92(d,J＝7.2Hz,3H)，0.85(d,J＝7.2Hz,3H)。
中间体化合物58”：(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000821
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的(S)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酸酯(500mg,1.73mmol)和
Figure GDA0001684149470000822
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(170mg,32％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.03(d,J＝9.2Hz,1H)，4.30-4.24(m,1H)，4.22-4.13(m,2H)，2.46(t,J＝7.4Hz,2H)，2.16-2.08(m,1H)，2.06-1.96(m,2H)，1.45(s,9H)，0.96(d,J＝6.8Hz,3H)，0.89(d,J＝6.4Hz,3H)。
化合物58：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000823
将(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酰氧基)丁酸(104mg,0.34mmol)加入HCl/EA(～2M，1.5mL)溶液中，在25℃下搅拌24小时。随后，将反应混合物过滤并收集所得到的沉淀，使用Et2O(0.5mL)洗涤，真空干燥，获得白色固体形式的标题化合物的盐酸盐形式(50mg,71％)。在400MHz下使用CD3OD作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.33-4.26(m,2H)，3.92(d,J＝4.8Hz,1H)，2.42(t,J＝7.2Hz,2H)，2.34-2.25(m,1H)，2.05-1.94(m,2H)，1.06(d,J＝6.8Hz,6H)。
在80℃下将在乙醇(4mL)中的上述白色固体(800mg,3.3mmol)搅拌30分钟并且形成澄清的溶液。该溶液被逐渐降温至25℃，滴加环氧丙烷(580mg,10mmol)。将反应物在25℃下搅拌16小时然后过滤。收集白色固体，用冷乙醇洗涤后，化合物以真空干燥，获得游离盐形式的标题化合物(510mg,75％)。在400MHz下使用d6-DMSO作为溶剂对标题化合物进行1HNMR表征，结果如下：δ＝4.10-3.99(m,2H),3.11(d,J＝5.2Hz,1H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),1.90-1.74(m,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例1-59
中间体化合物59’：4-羟丁基2-(对甲苯基)乙酸酯
Figure GDA0001684149470000831
将2-(对甲苯基)乙酸(1g,6.67mmol)、DCC(1.5g,7.33mmol)和DMAP(10mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(3g,33.33mmol)的DCM(50mL)溶液。在25℃下将反应物搅拌16小时。随后，过滤反应混合物并使用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)洗涤滤液。将有机相分离并以盐水(20mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.1g,74％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1HNMR表征，结果如下：δ＝7.18-7.12(m,4H)，4.12(t,J＝6.6Hz,2H)，3.64(t,J＝6.4Hz,2H)，3.58(s,2H)，2.33(s,3H)，1.75-1.68(m,2H)，1.62-1.55(m,2H)。
化合物59：4-(2-(对甲苯基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000832
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的4-羟丁基2-(对甲苯基)乙酸酯(800mg,3.60mmol)和
Figure GDA0001684149470000833
(硅藻土，1.6g)在丙酮(15mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(30mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝2:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(500mg,59％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.17-7.12(m,4H)，4.14(t,J＝6.2Hz,2H)，3.57(s,2H)，2.41(t,J＝7.2Hz,2H)，2.33(s,3H)，1.99-1.93(m,2H)。
实施例1-60
中间体化合物60’：(R)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯
Figure GDA0001684149470000841
将DCC(3.1g,15.21mmol)和DMAP(17mg,0.14mmol)加入0℃下经搅拌的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(3.0g,13.82mmol)和丁烷-1,4-二醇(3.7g,41.47mmol)在DCM(40mL)的混悬液中。将反应物逐渐升温并在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并使用DCM(10mL)洗涤滤饼。使用饱和的NH4Cl水溶液(10mL x 2)洗涤合并滤液，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝20:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(2.5g,63％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.02(d,J＝8.4Hz,1H)，4.20-4.16(m,2H)，3.68(q,J＝6.0Hz,2H)，2.16-2.08(m,1H)，1.79-1.70(m,2H)，1.69-1.64(m,2H)，1.44(s,9H)，0.96(d,J＝6.8Hz,3H)，0.89(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体化合物60”：(R)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000842
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的(R)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯(2.5g,8.65mmol)和
Figure GDA0001684149470000843
(硅藻土，5.0g)在丙酮(25mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(25mL)稀释，然后过滤。使用EA(25mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(20mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝20:1-3:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(1.1g,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.03(d,J＝8.8Hz,1H)，4.26-4.18(m,2H)，2.45(t,J＝7.4Hz,2H)，2.14-2.10(m,1H)，2.03-2.00(m,2H)，1.45(s,9H)，0.96(d,J＝6.8Hz,3H)，0.89(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物60：(R)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000851
将(R)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)丁酸(400.0mg,1.32mmol)加入0℃下搅拌的HCl/EA(～2M，2mL)溶液中。将反应物逐渐升温并在25℃下搅拌16小时。随后，将所得到的混悬液过滤。收集白色沉淀物，使用EA(2mL)洗涤并进行真空干燥，获得HCl盐形式的白色固体形式的标题化合物(184.0mg,58％)。在400MHz下使用D2O作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.32(t,J＝5.6Hz,2H)，4.03(d,J＝4.4Hz,1H)，2.51(t,J＝7.2Hz,2H)，2.39-2.35(m,1H)，2.03(t,J＝6.6Hz,2H)，1.04(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例1-61
中间体化合物61’：(S)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯
Figure GDA0001684149470000852
将(Boc)2O(13.5g,61.80mmol)的1,4-二氧六环(56mL)溶液加入0℃下搅拌的(S)-2-氨基丙酸(5.0g,56.18mmol)在水(56.2mL)和NaOH水溶液(56mL,1M)的溶液中。将反应物逐渐升温并在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物冷却至0℃，然后使用HCl(2M)酸化至pH＝2-3。使用EA(56mL)稀释混合物，水相以EA萃取(56mL x 3)。合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(56mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩，获得白色固体形式的粗品(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(9.0g)，将其直接用于下面的步骤，不需要进行进一步纯化。
将DCC(4.4g,21.16mmol)和DMAP(25mg)加入0℃下经搅拌的上述粗品(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(4.0g)和丁烷-1,4-二醇(5.7g,63.49mmol)在DCM(50mL)的混悬液中。将反应物逐渐升温并在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤，使用DCM(10mL)洗涤滤饼。合并滤液，以饱和的NH4Cl水溶液(15mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝4:1-1:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(3.0g,55％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.02(br.s.,1H)，4.29(t,J＝6.8Hz,1H)，4.18(t,J＝6.4Hz,2H)，3.68(q,J＝6.0Hz,2H)，1.79-1.72(m,2H)，1.68-1.60(m,2H)，1.44(s,9H)，1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。
中间体化合物61”：(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000861
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的(S)-4-羟丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯(3.0g,11.49mmol)和
Figure GDA0001684149470000862
(硅藻土，6.0g)在丙酮(30mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(100mL)稀释，然后过滤。使用EA(20mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(30mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝20:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.8g,57％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.06(br.s.,1H)，4.31-4.16(m,3H)，2.45(t,J＝7.2Hz,2H)，2.02-1.97(m,2H)，1.44(s,9H)，1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。
化合物61：(S)-4-(2-氨基丙酰基氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000863
将(S)-4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰氧基)丁酸(200.0mg,0.73mmol)加入0℃下经搅拌的HCl/EA(1.0mL,～2M)溶液中。将反应物逐渐升温并在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物浓缩，使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的盐酸盐形式的标题化合物(80.0mg,52％)。在400MHz下使用CD3OD作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.31-4.27(m,2H)，4.11(q,J＝7.2Hz,1H)，2.48-2.41(m,2H)，2.04-1.97(m,2H)，1.55(dd,J＝1.6,7.2Hz,3H)。
实施例1-62
中间体化合物62’：(S)-4-羟丁基2-乙酰胺基丙酸酯
Figure GDA0001684149470000871
将Ac2O(6.8g,66.67mmol)加入搅拌的(S)-2-丙氨酸(5.0g,56.18mmol)在HOAc(25mL)的混悬液中。将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，浓缩反应混合物获得白色固体形式的粗品(S)-2-乙酰胺基丙酸，将其直接用于下面的步骤，不需要进行进一步纯化。
将DCC(3.1g,15.28mmol)和DMAP(20mg)加入搅拌的上述粗品(S)-2-乙酰胺基丙酸(2.0g,15.28mmol)和丁烷-1,4-二醇(4.1g,45.80mmol)在DCM(50mL)的混悬液中。将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(2.0g,67％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.12(br.s.,1H)，4.59-4.52(m,1H)，4.24-4.13(m,2H)，3.67(t,J＝6.4Hz,2H)，2.01(s,3H)，1.77-1.72(m,2H)，1.66-1.59(m,2H)，1.40(d,J＝7.6Hz,3H)。
化合物62：(S)-4-(2-乙酰胺基丙酰基氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000872
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的(S)-4-羟丁基2-乙酰胺基丙酸酯(660mg,3.25mmol)和
Figure GDA0001684149470000873
(硅藻土，1.2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(300mg,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.25(d,J＝6.4Hz,1H)，4.61-4.54(m,1H)，4.28-4.15(m,2H)，2.44(t,J＝7.0Hz,2H)，2.03(s,3H)，2.07-1.97(m,2H)，1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
方案3：
Figure GDA0001684149470000881
实施例1-63
中间体化合物63’：苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000882
将N-Boc甘氨酸(2.0g,11.4mmol)、苯甲基4-羟基丁酸酯(2.7g,13.7mmol)、DCC(3.1g,14.8mmol)和DMAP(5mg)加入DCM(20mL)中，在25℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并使用饱和的NH4Cl水溶液(2x 20mL)洗涤滤液。使用Na2SO4干燥有机层，过滤和浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝10:1-1:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(2.0g,50％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.45-7.27(m,5H)，5.13(s,2H)，4.99(br.s.,1H)，4.20(t,J＝6.2Hz,2H)，3.88(d,J＝4.4Hz,2H)，2.46(t,J＝7.4Hz,2H)，2.04-1.97(m,2H)，1.45(s,9H)。
中间体化合物63”：苯甲基4-(2-氨基乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000883
将TFA(3.0mL)加入0℃下苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰氧基)丁酸酯(1.60g,4.56mmol)在DCM(15mL)的溶液中，并且在相同温度下将反应物搅拌2小时。随后，浓缩溶剂获得标题化合物(1.2g)，将其直接用于下面的步骤，不需要进行进一步纯化。
中间体化合物63”’：苯甲基4-(2-丙酰胺基乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000891
将丙酰氯(162mg,1.75mmol)滴加至0℃下苯甲基4-(2-氨基乙酰氧基)丁酸酯(400mg,1.59mmol)和Et3N(0.66mL,4.78mmol)在DCM(10mL)的溶液中。将反应物逐渐升温并在25℃下搅拌16小时。随后，加入水(10mL)搅拌5min终止反应。使用DCM(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝1:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(440mg,90％)。
化合物63：4-(2-丙酰胺基乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000892
将Pd/C(50mg)加入苯甲基4-(2-丙酰胺基乙酰氧基)丁酸酯(400mg,1.3mmol)的MeOH(10mL)溶液中，并在H2气氛中将混合物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝1:50纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(170mg,60％)。在400MHz下使用CD3OD作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.18(t,J＝6.2Hz,2H)，3.92(s,2H)，2.39(t,J＝7.4Hz,2H)，2.27(q,J＝7.6Hz,2H)，1.98-1.91(m,2H)，1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例1-64
中间体化合物64’：苯甲基4-(2-异丁酰胺基乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000893
将异丁酰氯(0.8g,7.5mmol)滴加至0℃下苯甲基4-(2-氨基乙酰氧基)丁酸酯(1.57g,6.26mmol)和Et3N(1.58mL,15.7mmol)在DCM(20mL)的溶液中。将反应物在25℃下搅拌16小时，然后使用饱和氯化钠水溶液(2x 10mL)洗涤。分离有机相，使用Na2SO4干燥有机层，过滤和浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(0.8g,40％)。在600MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.45-7.27(m,5H)，5.93(br.s.,1H)，5.12(s,2H)，4.20(t,J＝6.3Hz,2H)，4.00(d,J＝4.8Hz,2H)，2.50-2.37(m,3H)，2.04-1.99(m,2H)，1.18(d,J＝7.2Hz,6H)。
化合物64：4-(2-异丁酰胺基乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000901
将Pd/C(75mg)加入苯甲基4-(异丁酰胺基乙酰氧基)丁酸酯(0.75g,2.3mmol)的EA(10mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。将反应物过滤并将滤液浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝5:1-3:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(270mg,50％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.04(br.s.,1H)，4.24(t,J＝6.2Hz,2H)，4.03(d,J＝5.2Hz,2H)，2.57-2.36(m,3H)，2.06-1.99(m,2H)，1.18(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例1-65
中间体化合物65’：苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)甲基氨基乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000902
将2-((叔丁氧基羰基)甲基氨基)乙酸(5.0g,26.45mmol)、苯甲基4-羟丁酸酯(4.6g,23.71mmol)、DCC(6.0g,29.07mmol)和DMAP(cat.)加入DCM(100mL)中，该混合物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝10:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(8.0g,83％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.35-7.26(m,5H)，5.12(s,2H)，4.17(q,J＝5.6Hz,2H)，3.94(s,1H)，3.86(s,1H)，2.90(d,J＝6.8Hz,3H)，2.45(t,J＝7.4Hz,2H)，2.02-1.97(m,2H)，1.43(d,J＝19.6Hz,9H)。
中间体化合物65”：苯甲基4-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000903
将TFA(8.0mL)加入0℃下苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)甲基氨基乙酰氧基)丁酸酯(8.0g,21.89mmol)在DCM(80mL)的溶液中，并且在相同温度下将反应物搅拌2小时。随后，浓缩溶剂，将残留物直接用于下面的步骤。
在0℃下，将以上残留物(5.8g)溶于DCM(60mL)中，向其中加入Et3N(9.2mL,65.58mmol)，随后加入乙酰氯(3.4g,43.72mmol)。将反应物升温并在25℃下搅拌16小时。随后，浓缩溶剂，并使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(4.0g,59％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.35-7.31(m,5H)，5.10(s,2H)，4.14(t,J＝6.2Hz,2H)，4.06(s,2H)，3.03(s,3H)，2.43(t,J＝7.4Hz,2H)，2.10(s,2H)，2.11-1.96(m,3H)。
化合物65：4-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000911
将Pd/C(400mg)加入苯甲基4-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰氧基)丁酸酯(4.0g,13.01mmol)的MeOH(40mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应物过滤。将滤液浓缩并利用硅胶快速柱使用PE/EA＝1:10纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.2g,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.92(br.s.,1H)，4.20(t,J＝6.2Hz,2H)，4.11(s,2H)，3.09(s,3H)，2.42(t,J＝7.2Hz,2H)，2.16(s,3H)，2.02-1.95(m,2H)。
方案4：
Figure GDA0001684149470000912
实施例1-66
中间体化合物66’：苯甲基4-(2-乙酰胺基乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000921
将2-乙酰胺基乙酸(362mg,3.09mmol)、DCC(584mg,2.83mmol)和DMAP(5mg)加入搅拌的苯甲酸4-羟基丁酸酯(500mg,2.58mmol)在DCM(20mL)的溶液中。将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤。使用饱和的NH4Cl水溶液(15mL)洗涤滤液。分离有机相，使用盐水(10mL)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(320mg,42％)。在400MHz下使用CD3OD作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.36-7.31(m,5H)，5.13(s,2H)，4.17(t,J＝6.2Hz,2H)，3.88(s,2H)，2.48(t,J＝7.4H,2H)，2.01-1.94(m,5H)。
化合物66：4-(2-乙酰胺基乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000922
将Pd/C(30mg)加入苯甲基4-(2-乙酰胺基乙酰氧基)丁酸酯(280mg,0.96mmol)的甲醇(10mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。完成后，使用
Figure GDA0001684149470000923
(硅藻土)对反应混合物进行过滤并将滤液浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(110mg,57％)。在400MHz下使用CD3OD作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.18(t,J＝6.4Hz,2H)，3.92(s,2H)，2.39(t,J＝7.4Hz,2H)，2.00(s,3H)，1.98-1.91(m,2H)。
实施例1-67
方案5：
Figure GDA0001684149470000924
中间体化合物67’：(S)-4-羟丁基2-乙酰胺基-3-甲基丁酸酯
Figure GDA0001684149470000931
将HATU(5258mg,13.84mmol)和DIPEA(3245mg,25.16mmol)加入搅拌的(S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酸(2g,12.58mmol)和丁烷-1,4-二醇(3396mg,37.74mmol)在DCM(50mL)的溶液中。将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将混合物浓缩并使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(600mg,21％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.96(d,J＝8.0Hz,1H)，4.54(dd,J＝5.0,8.6Hz,1H)，4.26-4.11(m,2H)，3.69(t,J＝6.4Hz,2H)，2.18-2.11(m,1H)，2.05(s,3H)，1.79-1.72(m,2H)，1.69-1.65(m,2H)，0.95(d,J＝6.8Hz,3H)，0.91(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物67：(S)-4-(2-乙酰胺基-3-甲基丁酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000932
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的(S)-4-羟丁基2-乙酰胺基-3-甲基丁酸酯(500mg,2.16mmol)和
Figure GDA0001684149470000933
(硅藻土，1g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤合并滤液，使用Na2SO4干燥并浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(190mg,36％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.18(d,J＝7.2Hz,1H)，4.55(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H)，4.30-4.24(m,1H)，4.20-4.14(m,1H)，2.47(t,J＝7.0Hz,2H)，2.20-2.12(m,1H)，2.09(s,3H)，2.06-1.98(m,2H)，0.95(d,J＝6.8Hz,3H)，0.91(d,J＝6.8Hz,3H)。
方案6：
Figure GDA0001684149470000941
实施例1-68
中间体化合物68’：2-(乙氧基羰基氨基)乙酸
Figure GDA0001684149470000942
将乙基碳酰氯(3.8g,34.6mmol)滴加至0℃下甘氨酸(2.0g,26.6mmol)和K2CO3(9.6g,96.3mmol)的水(40mL)溶液中。将反应物升温至25℃并搅拌16小时。随后，使用EA(2x20mL)萃取反应混合物。分离水相并使用冷的浓HCl酸化至pH＝2，使用EA(2x 40mL)对其进行萃取，合并有机相，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得白色固体形式的标题化合物(3.5g,89％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.16(br.s.,1H)，4.24-4.08(m,2H)，4.07-3.93(m,2H)，1.41-1.14(m,3H)。
中间体化合物68”：4-羟丁基2-(乙氧基羰基氨基)乙酸酯
Figure GDA0001684149470000943
将2-(乙氧基羰基氨基)乙酸(1.0g,6.8mmol)、丁烷-1,4-二醇(3.1g,34.0mmol)、DCC(1.7g,8.2mmol)和DMAP(10mg)加入DCM(30mL)中，该混合物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并用水(2x 20mL)洗涤滤液。使用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝5:1-2:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(630mg,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.16(br.s.,1H)，4.20(t,J＝6.6Hz,2H)，4.14(t,J＝7.2Hz,2H)，3.95(d,J＝5.2Hz,2H)，3.68(t,J＝6.2Hz,2H)，1.83-1.69(m,2H)，1.69-1.52(m,2H)，1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物68：4-(2-(乙氧基羰氨基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000951
将琼斯试剂分次加入0℃下的4-羟丁基2-(乙氧基羰基氨基)乙酸酯(500mg,2.3mmol)和
Figure GDA0001684149470000952
(硅藻土，1.5g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应30min并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(20mL)稀释并过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝20:1-5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(190mg,36％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.20(br.s.,1H)，4.23(t,J＝6.4Hz,2H)，4.14(q,J＝7.2Hz,2H)，3.96(d,J＝5.6Hz,2H)，2.46(t,J＝7.2Hz,2H)，2.04-1.97(m,2H)，1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1-69
中间体化合物69’：2-(异丙氧基羰基氨基)乙酸
Figure GDA0001684149470000953
将异丙基碳酰氯(2.1g,17.3mmol)滴加至0℃下甘氨酸(1.0g,13.3mmol)和K2CO3(4.8g,34.6mmol)在水(30mL)的溶液中。将反应物升温至25℃并搅拌16小时。随后，使用EA(2x 20mL)萃取反应混合物。分离水相并使用冷的浓盐酸酸化至pH＝2，使用EA(2x 30mL)对其进行萃取。合并有机相，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得白色固体形式的标题化合物(2.0g,93％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.21(br.s.,1H)，4.98-4.89(m,1H)，4.02-3.96(m,2H)，1.26-1.23(m,6H)。
中间体化合物69”：4-羟丁基2-(异丙氧基氨基)乙酸酯
Figure GDA0001684149470000954
将2-(异丙氧基羰基氨基)乙酸(500mg,3.1mmol)、丁烷-1,4-二醇(839mg,9.3mmol)、DCC(768mg,3.7mmol)和DMAP(10mg)加入DCM(10mL)中，该混合物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并用水(2x 20mL)洗涤滤液。使用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝10:1-1:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(500mg,69％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.10(br.s.,1H)，4.95-4.88(m,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(d,J＝5.6Hz,2H)，3.68(t,J＝6.2Hz,2H)，1.79-1.72(m,2H)，1.67-1.57(m,2H)，1.24(d,J＝6.4Hz,6H)。
化合物69：4-(2-(异丙氧基羰基氨基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000961
将琼斯试剂分次加入0℃下4-羟丁基2-(异丙氧基羰基氨基)乙酸酯(500mg,2.1mmol)和
Figure GDA0001684149470000962
(硅藻土，1.5g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应30min并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(20mL)稀释并过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(220mg,42％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.13(br.s.,1H)，4.95-4.89(m,1H)，4.22(t,J＝6.2Hz,2H)，3.95(d,J＝5.6Hz,2H)，2.46(t,J＝7.2Hz,2H)，2.04-1.97(m,2H)，1.24(d,J＝6.4Hz,6H)。
方案7：
Figure GDA0001684149470000963
实施例1-70
中间体化合物70’：2-(环己氧基羰氨基)乙酸
Figure GDA0001684149470000971
将吡啶(1.2g,15.0mmol)滴加至0℃下三光气(3.6g,12.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中，并将所形成的黄色浆液搅拌0.5小时。随后，在0℃下滴加环己醇(1.0g,10.0mmol)的甲苯(10mL)溶液。将反应物升温并在25℃下再搅拌1小时，然后加入水(30mL)终止反应，使用EA(2x 20mL)萃取。合并有机相，使用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物直接用于下面的步骤，不需要进行纯化。
将上述粗品环己基碳酰氯滴加至0℃下甘氨酸(675mg,9.0mmol)和K2CO3(3.5g,25.0mmol)在水(20mL)的溶液中。将反应物升温并在25℃下并搅拌16小时。随后，使用EA(2x30mL)萃取反应混合物。分离水相并使用冷的浓HCl酸化直至pH＝2，使用EA(2x 30mL)对其进行萃取。合并有机相，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得白色固体形式的标题化合物(0.9g,45％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.14(br.s.,1H)，4.79-4.59(m,1H)，4.07-3.92(m,2H)，1.95-1.80(m,2H)，1.73-1.70(m,2H)，1.61-1.14(m,6H)。
中间体化合物70”：苯甲基4-(2-(环己氧基羰氨基)乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470000972
将2-(环己氧基羰氨基)乙酸(850mg,4.2mmol)、苯甲基4-羟基丁酸酯(985mg,6.3mmol)、HATU(1.9g,5.1mmol)和DIPEA(819mg,6.3mmol)加入DCM(20mL)中，该混合物在25℃下搅拌16小时。随后，使用DCM(10mL)稀释反应混合物，然后以水(2x 20mL)洗涤。分离有机相，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶柱使用PE/EA＝100:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(0.9g,56％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1HNMR表征，结果如下：δ＝7.42-7.29(m,5H)，5.12(s,2H)，5.08(br.s.,1H)，4.77-4.55(m,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.93(d,J＝5.6Hz,2H)，2.45(t,J＝7.6Hz,2H)，2.04-1.97(m,2H)，1.87-1.85(m,2H)，1.78-1.64(m,2H)，1.58-1.46(m,1H)，1.46-1.14(m,5H)。
化合物70：4-(2-(环己氧基羰氨基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000981
将Pd/C(90mg)加入苯甲基4-(2-((环己氧基)羰氨基)乙酰氧基)丁酸酯(900mg,2.4mmol)的EA(10mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。利用硅胶柱使用PE/EA＝10:1-1:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(220mg,32％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.13(br.s.,1H)，4.67-4.62(m,1H)，4.23(t,J＝6.2Hz,2H)，3.95(d,J＝6.0Hz,2H)，2.46(t,J＝7.2Hz,2H)，2.05-1.98(m,2H)，1.88-1.86(m,2H)，1.72-1.70(m,2H)，1.59-1.47(m,1H)，1.46-1.12(m,5H)。
方案8：
Figure GDA0001684149470000982
实施例1-71
中间体化合物71’：(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
Figure GDA0001684149470000983
将乙基碳酰氯(1.9g,17.3mmol)滴加至0℃下L-缬氨酸(1.0g,8.5mmol)和K2CO3(4.8g,34.6mmol)在水(30mL)的溶液中。将反应物升温并在25℃下搅拌16小时。随后，使用EA(2x 20mL)萃取反应混合物。分离水相并使用冷的浓HCl酸化至pH＝2，使用EA(2x 30mL)对其进行萃取。合并有机相，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得无色油状的标题化合物(1.5g,60％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.12(d,J＝9.2Hz,1H)，4.33(dd,J＝4.6,9.0Hz,1H)，4.14(q,J＝7.2Hz,2H)，2.32-2.11(m,1H)，1.26(t,J＝7.2Hz,3H)，1.01(d,J＝6.4Hz,3H)，0.94(d,J＝7.2Hz,3H)。
中间体化合物71”：
(S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯
Figure GDA0001684149470000991
将(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(536mg,2.8mmol)、苯甲基4-羟基丁酸酯(500mg,2.6mmol)、HATU(1.2g,3.1mmol)和DIPEA(499mg,3.9mmol)加入DCM(20mL)中，该溶液在25℃下搅拌16小时。随后，使用DCM(10mL)稀释反应混合物并用水(2x 20mL)洗涤。分离有机相，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝20:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(370mg,39％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.45-7.46(m,5H)，5.13(s,2H)，4.26(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H)，4.17(t,J＝6.4Hz,2H)，4.11(q,J＝7.2Hz,2H)，2.46(t,J＝7.6Hz,2H)，2.21-2.07(m,1H)，2.04-1.97(m,2H)，1.24(t,J＝7.0Hz,3H)，0.96(d,J＝6.8Hz,3H)，0.87(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物71:(S)-4-(2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470000992
将Pd/C(40mg)加入(S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯(350mg,1.0mmol)的EA(10mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。将反应物过滤并将滤液浓缩，获得无色油状的标题化合物(240mg,91％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.16(d,J＝8.8Hz,1H)，4.28-4.10(m,5H)，2.46(t,J＝7.2Hz,2H)，2.25-2.08(m,1H)，2.05-1.96(m,2H)，1.25(t,J＝7.0Hz,3H)，0.93(dd,J＝7.0,31.4Hz,6H)。
方案9：
Figure GDA0001684149470001001
实施例1-72
中间体化合物72’：苯甲基4-羟基丁酸酯
Figure GDA0001684149470001002
在100℃下将二氢呋喃-2(3H)-酮(5.1g,59.2mmol)和NaOH(2.37g,59.2mmol)在H2O(60mL)的混合物加热1小时。然后将澄清的溶液冷却和浓缩。将所得到的固体混悬于甲苯中并浓缩以除去H2O。将所得到的固体混悬于丙酮(60mL)中，向其中加入TBAF(772mg,2.96mmol)和苄溴(12.2g,71.1mmol)。将反应物回流加热3小时。随后，将反应混合物在EA(150mL)和H2O(100mL)分相处理。分离有机层，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝2:1-1:2纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(8.5g,74％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂进行1H NMR对标题化合物进行表征，结果如下：δ＝7.37-7.34(m,5H)，5.13(s,2H)，3.68(t,J＝6.2Hz,2H)，2.50(t,J＝7.2Hz,2H)，1.94-1.87(m,2H)。
中间体化合物72”：(S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯
Figure GDA0001684149470001003
将HATU(2.9g,7.7mmol)和DIPEA(998mg,7.7mmol)加入L-焦谷氨酸(731mg,5.7mmol)和苯甲基4-羟基丁酸酯(1.0g,5.1mmol)在DMF(20mL)的溶液中。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物浓缩并使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(0.9g,57％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.39-7.33(m,5H)，6.34(br.s.,1H)，5.13(s,2H)，4.21(t,J＝6.0Hz,3H)，2.53-2.28(m,5H)，2.27-2.13(m,1H)，2.09-1.96(m,2H)。
化合物72：(S)-4-(5-氧代吡咯烷-2-羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001011
将Pd/C(90mg)加入(S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(900mg,3.0mmol)的EA(20mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应物过滤并将滤液浓缩，获得白色固体形式的标题化合物(580mg,91％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.98(br.s.,1H)，4.31-4.16(m,3H)，2.52-2.39(m,5H)，2.35-2.19(m,1H)，2.06-1.94(m,2H)。
方案10：
Figure GDA0001684149470001012
实施例1-73
中间体化合物73’：4-羟丁基(2-甲氧基苯基)碳酸酯
Figure GDA0001684149470001013
将2-甲氧基苯酚(1g,8.06mmol)和Et3N(977mg,9.68mmol)的DCM(10mL)溶液，在10min内滴加至0℃下搅拌的三光气(788mg,2.66mmol)的DCM(10mL)溶液中。随后，将反应物逐渐升温并在25℃下搅拌2小时。在10min内将上述反应溶液滴加至0℃下搅拌的丁烷-1,4-二醇(2.18g,24.19mmol)的DCM(10mL)溶液中，然后将反应混合物在25℃下搅拌14小时。随后，用水(10mL)稀释反应混合物，分离有机相，使用盐水(10mL)洗涤有机相，以Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝10:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(350mg,27％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.22(t,J＝8.0Hz,1H)，7.13(d,J＝6.8Hz,1H)，6.99-6.93(m,2H)，4.30(t,J＝6.4Hz,2H)，3.86(s,3H)，3.72(t,J＝6.2Hz,2H)，1.89-1.82(m,2H)，1.75-1.68(m,2H)。
化合物73：4-((2-甲氧基苯氧基)羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001021
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的4-羟丁基(2-甲氧基苯基)碳酸酯(350mg,1.46mmol)和
Figure GDA0001684149470001022
(硅藻土，700mg)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(15mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤，然后使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝10:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(180mg,49％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.22(t,J＝8.0Hz,1H)，7.13(d,J＝6.8Hz,1H)，6.99-6.93(m,2H)，4.33(t,J＝6.2Hz,2H)，3.86(s,3H)，2.55(t,J＝7.4Hz,2H)，2.12-2.05(m,2H)。
实施例1-74
中间体化合物74’：4-羟丁基(2-异丙基-5-甲基苯基)碳酸酯
Figure GDA0001684149470001023
将2-异丙基-5-甲基苯酚(1g,6.67mmol)和Et3N(741mg,7.33mmol)的DCM(10mL)溶液在10min内滴加至0℃下搅拌的三光气(651mg,2.20mmol)的DCM(10mL)溶液中。随后，将反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌2小时。在10min内将上述反应溶液滴加至0℃下搅拌的丁烷-1,4-二醇(1.8g,20mmol)的DCM(10mL)溶液中，然后将反应混合物在0-25℃下搅拌14小时。随后，用水(10mL)稀释反应混合物，分离有机相，并使用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤有机相，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(900mg,51％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.19(d,J＝8.0Hz,1H)，7.04(d,J＝7.8Hz,1H)，6.90(s,1H)，4.30(t,J＝6.4Hz,2H)，3.72(t,J＝6.2Hz,2H)，3.10-3.03(m,1H)，2.32(s,3H)，1.89-1.82(m,2H)，1.75-1.68(m,2H)，1.20(d,J＝7.2Hz,6H)。
化合物74：4-((2-异丙基-5-甲基苯氧基)羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001031
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的4-羟丁基(2-异丙基-5-甲基苯基)碳酸酯(900mg,3.38mmol)和
Figure GDA0001684149470001032
(硅藻土，1.8g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(30mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，然后使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝8:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(500mg,53％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.19(d,J＝8.0Hz,1H)，7.04(d,J＝7.8Hz,1H)，6.90(s,1H)，4.32(t,J＝6.2Hz,2H)，3.09-3.02(m,1H)，2.55(t,J＝7.2Hz,2H)，2.32(s,3H)，2.13-2.06(m,2H)，1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例1-75
中间体化合物75’：苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(4-羟丁基)碳酸酯
Figure GDA0001684149470001033
将苯丙[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-醇(1g,7.25mmol)和Et3N(878mg,8.70mmol)的DCM(10mL)溶液在10min内滴加至0℃下搅拌的三光气(708mg,2.39mmol)的DCM(10mL)溶液中。随后，将反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌2小时。在10min内将上述反应溶液滴加至0℃下搅拌的丁烷-1,4-二醇(1.96g,21.74mmol)的DCM(10mL)溶液中，然后将反应混合物在0-25℃下搅拌14小时。随后，用水(10mL)稀释反应混合物，分离有机相，并使用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩，利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝10:1纯化残留物，获得黄色油状的标题化合物(500mg,27％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.75(d,J＝8.4Hz,1H)，6.67(d,J＝2.0Hz,1H)，6.60(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)，5.97(s,2H)，4.26(t,J＝6.6Hz,2H)，3.68(t,J＝6.2Hz,2H)，1.85-1.78(m,2H)，1.71-1.64(m,2H)。
化合物75：4-((苯丙[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001041
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(4-羟丁基)碳酸酯(500mg,1.97mmol)和
Figure GDA0001684149470001042
(硅藻土，1g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(30mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，然后使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用DCM/EA＝8:1纯化残留物，获得棕色固体形式的标题化合物(300mg,57％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.77(d,J＝8.4Hz,1H)，6.69(d,J＝1.6Hz,1H)，6.62(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)，5.99(s,2H)，4.30(t,J＝6.2Hz,2H)，2.54(t,J＝7.2Hz,2H)，2.11-2.05(m,2H)。
实施例1-76
中间体化合物76’：4-甲基苯基碳酰氯
Figure GDA0001684149470001043
将吡啶(4.86g,61.48mmol)加入0℃下搅拌的三光气(14.5g,49.18mmol)的甲苯(100mL)溶液中，并且将混合物搅拌30min。随后，在30min内滴加对甲苯基甲醇(5g,40.98mmol)的甲苯(50mL)溶液，然后将反应在0℃下再进行1小时。将反应混合物在水(50mL)和EA(100mL)分相处理，分离有机相并使用MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝10:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(6g,79％)。
中间体化合物76”：4-羟丁基4-甲基苯基碳酸酯
Figure GDA0001684149470001051
将4-甲基苯基碳酰氯(3g,16.30mmol)的DCM(20mL)溶液在15min内滴加至0℃下搅拌的Et3N(5g,49.50mmol)和丁烷-1,4-二醇(4.4g,48.89mmol)的DCM(40mL)溶液中。将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，用水(30mL)稀释反应混合物并分离水相。使用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤有机相，使用Na2SO4干燥并浓缩，利用硅胶快速柱使用PE/EA＝3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(700mg,18％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.28(d,J＝8.0Hz,2H)，7.17(d,J＝7.6Hz,2H)，5.11(s,2H)，4.18(t,J＝6.4Hz,2H)，3.67(t,J＝6.4Hz,2H)，2.35(s,3H)，1.80-1.73(m,2H)，1.68-1.61(m,2H)。
化合物76：4-((4-甲基苯甲基)氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001052
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的4-羟丁基4-甲基苯甲基碳酸酯(700mg,2.94mmol)和
Figure GDA0001684149470001053
(硅藻土，1.4g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(20mL)稀释，然后过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝2:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(400mg,54％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.28(d,J＝8.0Hz,2H)，7.17(d,J＝8.0Hz,2H)，5.11(s,2H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，2.47(t,J＝7.2Hz,2H)，2.35(s,3H)，2.03-1.96(m,2H)。
实施例1-77
中间体化合物77’：4-羟丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)碳酸酯
Figure GDA0001684149470001054
将四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0g,9.8mmol)和Et3N(1.2g,11.8mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至0℃下三光气(1.0g,3.2mmol)的DCM(10mL)溶液中。加入完成后，将反应物在0℃下搅拌1小时。随后，将上述浆液滴加至0℃下丁烷-1,4-二醇(2.7g,29.4mmol)的DCM(10mL)混悬液中。将所得到的混合物逐渐升温至25℃并搅拌16小时。使用水(10mL)终止反应并进行分离。使用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝10:1-1:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(380mg,18％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.82-4.78(m,1H)，4.18(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97-3.92(m,2H)，3.69(t,J＝6.2Hz,2H)，3.70-3.53(m,2H)，2.06-1.93(m,2H)，1.87-1.59(m,6H)。
化合物77：4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001061
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的4-羟丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)碳酸酯(300mg,1.4mmol)和
Figure GDA0001684149470001062
(硅藻土，0.6g)在丙酮(6mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加异丙醇终止反应，使用EA(20mL)稀释，然后过滤。使用EA(20mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝50:1-5:1纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(110mg,34％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.84-4.77(m,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，4.03-3.86(m,2H)，3.64-3.44(m,2H)，2.50(t,J＝7.6Hz,2H)，2.05-1.88(m,4H)，1.79-1.70(m,2H)。
方案11：
Figure GDA0001684149470001063
实施例1-78
中间体化合物78’：叔丁基(4-羟丁基)碳酸酯
Figure GDA0001684149470001071
将(Boc)2O(2.05g,9.4mmol)和DMAP(100mg)加入搅拌的丁烷-1,4-二醇(10g,111.11mmol)的DCM(100mL)溶液中。将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)稀释反应混合物并搅拌5min。分离水相并使用DCM(20mL)萃取，合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1g,56％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂进行1H NMR对标题化合物进行表征，结果如下：δ＝4.10(t,J＝6.6Hz,2H)，3.68(q,J＝6.0Hz,2H)，1.79-1.72(m,2H)，1.69-1.62(m,2H)，1.48(s,9H)，1.34(t,J＝5.2Hz,1H)。
化合物78：4-(叔丁氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001072
将琼斯试剂滴加至0℃下搅拌的叔丁基(4-羟丁基)碳酸酯(800mg,4.21mmol)和
Figure GDA0001684149470001073
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(500mg,58％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.12(t,J＝6.2Hz,2H)，2.49(t,J＝7.4Hz,2H)，2.03-1.96(m,2H)，1.48(s,9H)。
方案12：
Figure GDA0001684149470001081
实施例1-79
中间体化合物79’：苯甲基4-(氯代羰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001082
将吡啶(305mg,3.9mmol)缓慢加入0℃下三光气(976mg,3.4mmol)的甲苯(10mL)溶液中。在0℃下，向以上浆液中加入苯甲基4-羟基丁酸酯(500mg,2.6mmol)的甲苯(5mL)溶液。使反应物升温并在25℃下搅拌1.5小时。随后，将反应混合物在水(15mL)和EA(15mL)之间进行分相处理。分离有机层，使用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，使用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩获得淡黄色的油状物，利用硅胶快速柱使用PE/EA＝20:1-5:1对其进行纯化，获得无色油状的标题化合物(490mg,74％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.43-7.27(m,5H)，5.14(s,2H)，4.37(t,J＝6.2Hz,2H)，2.50(t,J＝7.2Hz,2H)，2.12-2.05(m,2H)。
中间体化合物79”：苯甲基4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基羰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001083
将苯甲基4-(氯代羰氧基)丁酸酯(500mg,1.95mmol)和Et3N(395mg,3.91mmol)的DCM(5mL)溶液在10min内滴加至0℃下搅拌的1-甲基哌啶-4-醇(225mg,1.96mmol)的DCM(5mL)溶液中。随后，用水(5mL)稀释反应混合物，分离所得到的水相并使用DCM(5mL)萃取。合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用制备型HPLC对残留物进行纯化，获得无色油状的标题化合物(240mg,37％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.43-7.29(m,5H)，5.12(s,2H)，4.77(br.s.,1H)，4.18(t,J＝6.2Hz,2H)，2.84-2.65(m,4H)，2.51-2.47(m,5H)，2.18-1.99(m,4H)，1.98-1.83(m,2H)。
化合物79：4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001091
将Pd/C(40mg)加入苯甲基4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基羰氧基)丁酸酯(200mg,0.6mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，使用
Figure GDA0001684149470001092
(硅藻土)对混合物进行过滤，并使用甲醇(3mL)洗涤滤饼。将合并滤液浓缩，使用制备型HPLC纯化残留物，获得晶状固体形式的标题化合物(15mg,10％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.92(br.s.,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.19(br.s.,4H)，2.77(s,3H)，2.44(t,J＝7.2Hz,2H)，2.35-2.20(m,2H)，2.13-2.08(m,2H)，2.05-1.98(m,2H)。
方案13：
Figure GDA0001684149470001093
实施例1-80
中间体化合物80’：4-羟丁基2-氯代乙酸酯
Figure GDA0001684149470001094
将2-氯乙酰氯(5g,44.25mmol)的DCM(10mL)溶液在10min内滴加至0℃下搅拌的丁烷-1,4-二醇(19.9g,221.11mmol)和Et3N(8.9g,88.5mmol)的DCM(40mL)溶液中。将反应物逐渐升温并在0-25℃下搅拌16小时。随后，使用H2O(20mL)稀释反应混合物并搅拌5min。分离水相并使用DCM(20mL)萃取。合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并蒸发。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(3.2g,44％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.24(t,J＝6.6Hz,2H)，4.07(s,2H)，3.69(t,J＝6.4Hz,2H)，1.82-1.75(m,2H)，1.68-1.61(m,2H)。
中间体化合物80”：2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基2-乙基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470001101
将Et3N(365mg,3.61mmol)和4-羟丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入搅拌的2-乙基苯甲酸(542mg,3.61mmol)的丙酮(10mL)溶液中。将反应物在50℃下搅拌5小时。随后，将反应混合物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之间进行分相处理。分离水相并使用DCM(10mL)萃取。合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(175mg,35％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.02-7.95(m,1H)，7.49-7.44(m,1H)，7.32-7.24(m,2H)，4.83(s,2H)，4.25(t,J＝6.4Hz,2H)，3.67(t,J＝6.4Hz,2H)，3.08-2.97(m,2H)，1.81-1.74(m,2H)，1.67-1.60(m,2H)，1.28-1.22(m,3H)。
化合物80：4-(2-(2-乙基苯甲酰氧基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001102
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基2-乙基苯甲酸酯(170mg,0.61mmol)和
Figure GDA0001684149470001103
(硅藻土，2g)在丙酮(5mL)中的混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(90mg,51％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.96(d,J＝7.6Hz,1H)，7.46(t,J＝7.0Hz,1H)，7.31-7.25(m,2H)，4.83(s,2H)，4.28(t,J＝6.2Hz,2H)，3.00(q,J＝7.6Hz,2H)，2.47(t,J＝7.4Hz,2H)，2.06-1.99(m,2H)，1.24(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例1-81
中间体化合物81’：2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基2,4-二甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470001111
将Et3N(364mg,3.6mmol)和4-羟丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入搅拌的2,4-二甲基苯甲酸(405mg,2.7mmol)的丙酮(10mL)溶液中。将反应物在50℃下搅拌5小时。随后，将反应混合物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之间进行分相处理。分离水相并使用DCM(10mL)萃取。合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(350mg,69％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.92(d,J＝8.0Hz,1H)，7.08-7.06(m,2H)，4.81(s,2H)，4.24(t,J＝6.6Hz,2H)，3.67(t,J＝6.2Hz,2H)，2.59(s,3H)，2.36(s,3H)，1.80-1.73(m,2H)，1.66-1.60(m,2H)，1.44(br.s.,1H)。
化合物81：4-(2-(2,4-二甲基苯甲酰氧基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001112
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基2,4-二甲基苯甲酸酯(300mg,1.07mmol)和
Figure GDA0001684149470001113
(硅藻土，2g)的丙酮(10mL)混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(150mg,48％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.92(d,J＝8.4Hz,1H)，7.18-7.06(m,2H)，4.81(s,2H)，4.27(t,J＝6.2Hz,2H)，2.58(s,3H)，2.47(t,J＝7.4Hz,2H)，2.36(s,3H)，2.06-2.00(m,2H)。
实施例1-82
中间体化合物82’：2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基2,3-二甲氧基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470001121
将Et3N(364mg,3.6mmol)和4-羟丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入搅拌的2,3-二甲氧基苯甲酸(655mg,3.6mmol)的丙酮(10mL)溶液中。将反应物在50℃下搅拌5小时。随后，将反应混合物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之间进行分相处理。分离水相并使用DCM(10mL)萃取。合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝2:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(200mg,35％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.43(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H)，7.14-7.08(m,2H)，4.84(s,2H)，4.25(t,J＝6.5Hz,2H)，3.93(s,3H)，3.89(s,3H)，3.67(t,J＝6.2Hz,2H)，1.81-1.74(m,2H)，1.67-1.60(m,2H)。
化合物82：4-(2-(2,3-二甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001122
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基2,3-二甲氧基苯甲酸酯(200mg,0.64mmol)和
Figure GDA0001684149470001123
(硅藻土，2g)的丙酮(5mL)混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝5:1-2:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(100mg,48％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.43(dd,J＝2.6,7.0Hz,1H)，7.14-7.09(m,2H)，4.84(s,2H)，4.27(t,J＝6.0Hz,2H)，3.93(s,3H)，3.89(s,3H)，2.47(t,J＝7.2Hz,2H)，2.06-1.99(m,2H)。
实施例1-83
中间体化合物83’：2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470001131
将Et3N(364mg,3.6mmol)和4-羟丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入搅拌的苯甲酸(439mg,3.6mmol)的丙酮(10mL)溶液中。将反应物在50℃下搅拌5小时。随后，将反应混合物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之间进行分相处理。分离水相并使用DCM(10mL)萃取。合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝6:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(260mg,57％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.10(d,J＝7.2Hz,2H)，7.60(t,J＝7.4Hz,1H)，7.47(t,J＝7.8Hz,2H)，4.85(s,2H)，4.25(t,J＝6.6Hz,2H)，3.67(t,J＝6.2Hz,2H)，1.80-1.73(m,2H)，1.66-1.59(m,2H)。
化合物83：4-(2-(苯甲酰氧基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001132
将琼斯试剂分次加入0℃下搅拌的2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙基苯甲酸酯(250mg,0.99mmol)和
Figure GDA0001684149470001133
(硅藻土，2g)的丙酮(5mL)混合物中。在0℃下反应1小时并且通过TLC监测反应进程。完成后，滴加iPrOH终止反应，使用EA(10mL)稀释，然后过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，合并滤液，然后以饱和氯化钠水溶液(2mL x 2)洗涤合并滤液，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用Hex/EA＝10:1-5:1纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(140mg,53％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.10(d,J＝7.2Hz,2H)，7.60(t,J＝7.4Hz,1H)，7.47(t,J＝7.8Hz,2H)，4.85(s,2H)，4.27(t,J＝6.2Hz,2H)，2.46(t,J＝7.4Hz,2H)，2.05-1.98(m,2H)。
方案14：
Figure GDA0001684149470001141
实施例1-84
中间体化合物84’：苯甲基4-(2-氯代乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001142
将2-氯代乙酰氯(865mg,7.65mmol)的DCM(10mL)溶液在10min内加入0℃下搅拌的苯甲基4-羟丁酸酯(1350mg,6.96mmol)和Et3N(1406mg,13.92mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应物在25℃下搅拌16小时。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物。收集有机相，用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，使用Na2SO4干燥和浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝8:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(977mg,52％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.41-7.30(m,5H)，5.13(s,2H)，4.24(t,J＝6.4Hz,2H)，4.02(s,2H)，2.47(t,J＝7.4Hz,2H)，2.07-2.00(m,2H)。
中间体化合物84”：苯甲基4-(2-2-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰氧基乙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001143
将2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(654mg,3.74mmol)、Et3N(686mg,6.79mmol)和苯甲基4-(2-氯代乙酰氧基)丁酸酯(917mg,3.40mmol)的丙酮(10mL)溶液在50℃下搅拌16小时。随后，使用EA(30mL)和水(10mL)稀释混合物，分离水相并使用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤有机相。合并有机相，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.16g,84％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.41-7.32(m,5H)，5.13(s,2H)，5.01(br.s.,1H)，4.64(s,2H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，4.04(d,J＝5.6Hz,2H)，2.45(t,J＝7.2Hz,2H)，2.05-1.98(t,J＝6.8Hz,2H)，1.45(s,9H)。
中间体化合物84”’：2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-羧酸
Figure GDA0001684149470001151
将Pd/C(100mg)加入苯甲基4-(2-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰氧基)乙酰氧基)丁酸酯(1g,2.44mmol)的THF(10mL)溶液中，在H2气氛中将混合物在25℃下搅拌16小时。随后，使用
Figure GDA0001684149470001152
(硅藻土)对混合物过滤。使用EA(5mL)洗涤滤饼，将合并滤液浓缩。使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(600mg,77％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.11(br.s.,1H)，4.70(s,2H)，4.24(t,J＝5.8Hz,2H)，4.11(d,J＝6.0Hz,2H)，2.46(t,J＝6.8Hz,2H)，2.10-2.02(m,2H)，1.46(s,9H)。
化合物84：4-(2-(2-氨基乙酰氧基)乙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001153
将2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-羧酸(600mg,1.88mmol)加入HCl/EA(～2M，6mL)中，将溶液在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤，使用Et2O(5mL)洗涤收集得到的固体，获得晶状固体形式的标题化合物的盐酸盐形式(450mg,94％)。在400MHz下使用D2O作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝4.84(s,2H)，4.23(t,J＝6.0Hz,2H)，4.03(s,2H)，2.43(t,J＝7.2Hz,2H)，1.98-1.91(m,2H)。
方案15：
Figure GDA0001684149470001161
实施例1-85
中间体化合物85’：苯甲基4-(2-氯代丙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001162
将2-氯代乙酰氯(1080mg,8.50mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至0℃下搅拌的苯甲基4-羟基丁酸酯(1.5g,7.73mmol)和Et3N(1562mg,15.47mmol)的DCM(10mL)溶液中，将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，用水(10mL)稀释反应混合物，分离水相并使用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤有机相，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝8:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.38g,63％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.41-7.30(m,5H)，5.13(s,2H)，4.36(q,J＝7.0Hz,1H)，4.22(t,J＝6.0Hz,2H)，2.48(t,J＝7.4Hz,2H)，2.07-2.00(m,2H)，1.67(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体化合物85”：
苯甲基4-(2-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰氧基)丙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001163
将Et3N(782mg,7.75mmol)和NaI(20mg)加入搅拌的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(746mg,4.26mmol)和苯甲基4-(2-氯代丙酰基氧基)丁酸酯(1.1g,3.87mmol)的DMF(15mL)溶液中，将反应混合物在70℃下搅拌16小时。随后，将混合物浓缩，将残留物在EA(20mL)和水(10mL)之间进行两相分配。分离水相，使用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤有机相，使用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(1.1g,69％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.43-7.29(m,5H)，5.15-5.09(m,3H)，5.00(br.s.,1H)，4.19(t,J＝6.2Hz,2H)，4.06(dd,J＝6.0,18.4Hz,1H)，3.93(dd,J＝5.0,14.2Hz,1H)，2.44(t,J＝7.2Hz,2H)，2.03-1.97(m,2H)，1.49(d,J＝6.8Hz,3H)，1.45(s,9H)。
中间体化合物85”’：2,2,9-三甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-羧酸
Figure GDA0001684149470001171
将Pd/C(100mg)加入苯甲基4-(2-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰氧基)丙酰氧基)丁酸酯(1.1g,2.60mmol)的THF(10mL)溶液中，在H2气氛中将混合物在25℃下搅拌16小时。随后，使用
Figure GDA0001684149470001172
(硅藻土)对反应混合物过滤，并使用EA(5mL)洗涤滤饼。将合并滤液浓缩，使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(800mg,92％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.21(q,J＝6.8Hz,1H)，5.12(br.s.,1H)，4.29-4.09(m,3H)，3.94(dd,J＝4.6,18.8Hz,1H)，2.45(t,J＝6.8Hz,2H)，2.09-1.98(m,2H)，1.50(d,J＝7.2Hz,3H)，1.46(s,9H)。化合物85：4-(2-(2-氨基乙酰氧基)丙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001173
将2,2,9-三甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-羧酸(770mg,2.31mmol)加入0℃下的HCl/EA(10mL，～2M)中，并升温至25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物浓缩，使用制备型HPLC纯化残留物，获得无色油状的标题化合物的盐酸盐形式(48mg,9％)。在400MHz下使用D2O作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝5.26(d,J＝7.2Hz,1H)，4.23(dt,J＝2.8,6.0Hz,2H)，4.00(d,J＝1.6Hz,2H)，2.45(t,J＝7.0Hz,2H)，2.01-1.91(m,2H)，1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
方案16：
Figure GDA0001684149470001181
实施例1-86
中间体化合物86’：苯甲基4-(2-(2-乙酰胺基乙酰氧基)丙酰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001182
将苯甲基4-(2-氯代丙酰氧基)丁酸酯(500mg,1.76mmol)、2-乙酰氨基乙酸(260mg,2.22mmol)、NaI(138mg,0.92mmol)和Et3N(0.52mL,3.69mmol)加入DMF(5mL)中，该混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(500mg,78％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.39-7.31(m,5H)，6.01(br.s.,1H)，5.13(s,2H)，5.10(t,J＝3.2Hz,1H)，4.25-4.18(m,3H)，4.03(dd,J＝4.8,18.8Hz,1H)，2.44(t,J＝7.4Hz,2H)，2.04-1.97(m,5H)，1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
化合物86：4-(2-(2-乙酰胺基乙酰氧基)丙酰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001183
将Pd/C(150mg)加入搅拌的苯甲基4-(2-(2-乙酰胺基乙酰氧基)丙酰氧基)丁酸酯(500mg,1.37mmol)的THF(10mL)溶液中，在H2气氛中将混合物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝1:50纯化残留物，获得白色固体形式的标题化合物(280mg,74％)。在400MHz下使用d6-DMSO作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝12.15(s,1H)，8.34(t,J＝5.6Hz,1H)，5.02(q,J＝6.8Hz,1H)，4.12-4.06(m,2H)，3.93(dd,J＝6.2,17.8Hz,1H)，3.84(dd,J＝6.0,17.6Hz,1H)，2.28(t,J＝7.2Hz,2H)，1.85(s,3H)，1.84-1.77(m,2H)，1.41(d,J＝7.2Hz,3H)。
方案17：
Figure GDA0001684149470001191
实施例1-87
中间体化合物87’：苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001192
将1-氯代乙基碳酰氯(1.0g,7.2mmol)在5min内滴加至-5-0℃下苯甲基4-羟丁酸酯(1.0g,5.2mmol)和Et3N(1.1mL,1.7mmol)的DCM(10mL)溶液中。随后，用水(5mL)终止反应。分离有机层，使用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并利用硅胶快速柱使用PE/EA＝20:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(680mg,44％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.39-7.33(m,5H)，6.41(q,J＝5.6Hz,1H)，5.13(s,2H)，4.26(t,J＝6.4Hz,2H)，2.49(t,J＝7.4Hz,2H)，2.09-2.02(m,2H)，1.82(d,J＝6.0Hz,3H)。
中间体化合物87”：苯甲基4-((1-乙酰氧基乙氧基)羰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001193
将苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯(180mg,598μmol)、乙酸(720mg,12.0mmol)和Et3N(151mg,1.5mmol)的丙酮(4mL)溶液加热回流2天。使用EA(20mL)稀释反应物并用水(10mL)洗涤。分离有机层，使用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并利用硅胶快速柱使用PE/EA＝10:1-3:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(120mg,64％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.38-7.33(m,5H)，6.74(q,J＝3.6Hz,1H)，5.13(s,2H)，4.21(t,J＝6.2Hz,2H)，2.48(t,J＝4.8Hz,2H)，2.08(s,3H)，2.06-2.01(m,2H)，1.51(d,J＝3.6Hz,3H)。
化合物87：4-((1-乙酰氧基乙氧基)羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001201
将Pd/C(10mg)加入苯甲基4-((1-乙酰氧基乙氧基)羰氧基)丁酸酯(110mg,339μmol)的EA(2mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，获得无色油状的标题化合物(70mg,88％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.75(q,J＝5.2Hz,1H)，4.23(t,J＝6.2Hz,2H)，2.49(t,J＝7.2Hz,2H)，2.09(s,3H)，2.06-1.99(m,2H)，1.52(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例1-88
中间体化合物88’：苯甲基4-(1-(异丁酰氧基)乙氧基羰氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001202
将苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰基氧基)丁酸酯(300mg,998μmol)、异丁酸(879mg,10.0mmol)、NaI(179mg,1.2mmol)和Et3N(121mg,1.2mmol)加入丙酮(6mL)，将该混合物加热回流2天。随后，使用EA(20mL)稀释反应混合物，并使用饱和NaHCO3洗涤(10mL)。分离有机层，使用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并利用硅胶快速柱使用PE/EA＝50:1-5:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(300mg,85％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.42-7.29(m,5H)，6.74(q,J＝5.2Hz,1H)，5.12(s,2H)，4.21(t,J＝6.2Hz,2H)，2.58-2.51(m,1H)，2.48(t,J＝7.2Hz,2H)，2.06-2.00(m,2H)，1.51(d,J＝5.6Hz,3H)，1.17(d,J＝7.2Hz,6H)。
化合物88：4-(1-(异丁酰氧基)乙氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001203
将Pd/C(28mg)加入苯甲基4-(1-(异丁酰氧基)乙氧基羰氧基)丁酸酯(280mg,795μmol)的EA(6mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，获得无色油状的标题化合物(200mg,96％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.74(q,J＝5.6Hz,1H)，4.23(t,J＝6.0Hz,2H)，2.60-2.53(m,1H)，2.49(t,J＝7.2Hz,2H)，2.06-1.99(m,2H)，1.52(d,J＝5.2Hz,3H)，1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例1-89
中间体化合物89’：1-((4-苯甲氧基-4-氧代丁氧基)羰氧基)乙基苯甲酸酯
Figure GDA0001684149470001211
将苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯(300mg,998μmol)、苯甲酸(244mg,2.0mmol)、NaI(179mg,1.2mmol)和Et3N(121mg,1.2mmol)加入丙酮(6mL)中，将该混合物加热回流3天。随后，使用EA(20mL)稀释反应混合物并使用饱和NaHCO3洗涤(10mL)。分离有机层，使用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并利用硅胶快速柱使用PE/EA＝100:1-10:1纯化残留物，获得无色油状的标题化合物(240mg,62％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.05(d,J＝7.2Hz,2H)，7.58(t,J＝7.4Hz,1H)，7.44(t,J＝7.6Hz,2H)，7.39-7.28(m,5H)，7.02(q,J＝5.6Hz,1H)，5.11(s,2H)，4.32-4.12(m,2H)，2.48(t,J＝7.6Hz,2H)，2.07-1.97(m,2H)，1.65(d,J＝5.6Hz,3H)。
化合物89：4-(1-(苯甲酰氧基)乙氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001212
将Pd/C(20mg)加入1-((4-苯甲氧基-4-氧代丁氧基)羰氧基)乙基苯甲酸酯(200mg,518μmol)的EA(4mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，获得粘稠油状的标题化合物(120mg,78％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝8.06(d,J＝7.2Hz,2H)，7.59(t,J＝7.4Hz,1H)，7.45(t,J＝7.6Hz,2H)，7.03(q,J＝5.6Hz,1H)，4.24(t,J＝6.4Hz,2H)，2.49(t,J＝7.2Hz,2H)，2.06-1.99(m,2H)，1.66(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-90
中间体化合物90’：
苯甲基4-(3,10,10-三甲基-5,8-二氧代-2,4,9-三氧杂-7-氮杂十一烷-1-酰基氧基)丁酸酯
Figure GDA0001684149470001221
将苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯(450mg,1.5mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(524mg,3.0mmol)、NaI(449mg,3.0mmol)和Et3N(182mg,1.8mmol)加入丙酮(10mL)中，该混合物加热回流条3天。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。利用硅胶快速柱使用PE/EA＝10:1-1:1纯化残留物，获得无色粘稠油状的标题化合物(390mg,59％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝7.39-7.31(m,5H)，6.80(q,J＝5.6Hz,1H)，5.12(s,2H)，4.97(br.s.,1H)，4.21(t,J＝6.2Hz,2H)，4.03-3.84(m,2H)，2.48(t,J＝7.4Hz,2H)，2.06-2.00(m,2H)，1.53(d,J＝5.2Hz,3H)，1.44(s,9H)。
中间体化合物90”：2,2,9-三甲基-4,7,11-三氧代-3,8,10,12-四氧杂-5-氮杂十六烷基-16-羧酸
Figure GDA0001684149470001222
将Pd/C(38mg)加入苯甲基4-(3,10,10-三甲基-5,8-二氧代-2,4,9-三氧杂-7-氮杂十一烷-1-酰基氧基)丁酸酯(380mg,865μmol)的EA(8mL)溶液中。在H2气氛中将反应物在25℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，获得粘稠油状的标题化合物(280mg,93％)。在400MHz下使用CDCl3作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.82(q,J＝5.2Hz,1H)，5.03(br.s.,1H)，4.34-4.15(m,2H)，3.96(d,J＝6.0Hz,2H)，2.49(t,J＝7.0Hz,2H)，2.13-1.96(m,2H)，1.54(d,J＝5.6Hz,3H)，1.45(s,9H)。
化合物90：4-(1-(2-氨基乙酰氧基)乙氧基羰氧基)丁酸
Figure GDA0001684149470001223
将2,2,9-三甲基-4,7,11-三氧代-3,8,10,12-四氧杂-5-氮杂十六烷基-16-羧酸(280mg,802μmol)加入HCl/EA(5mL，～2M)溶液中，该反应在25℃下搅拌16小时。形成沉淀并过滤。使用EA(10mL)洗涤滤饼，然后真空干燥，得到白色固体形式的标题化合物的盐酸盐形式(168mg,84％)。在400MHz下使用D2O作为溶剂对标题化合物进行1H NMR表征，结果如下：δ＝6.81(q,J＝5.6Hz,1H)，4.22(t,J＝6.0Hz,2H)，3.94(s,2H)，2.44(t,J＝7.2Hz,2H)，1.98-1.92(m,2H)，1.52(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例2：受试化合物的代谢稳定性测定
大鼠/人肝脏S9组分代谢稳定性测定
使用大鼠/人肝脏S9组分代谢稳定性测定方案来确定本申请化合物的半衰期(T1/2)及其在体外从前药向GHB转化的释放效能。
以下为S9测定的研究概述：1)对于GHB释放效能测定而言，从商业供应商(例如，Xenotech)处获得汇集混合性别的肝脏S9组分(人或大鼠)，并且在使用前于-80℃下保存。2)在孵育容器上制备含有磷酸盐缓冲液、超纯H2O、MgCl2溶液和肝脏S9组分的主溶液以便以1mg/mL的终浓度保存S9组分。将混合物在37℃水浴中预热5分钟。3)将4μL 500μM的受试化合物溶液加入到主溶液容器，其终浓度为5μM。加入40μL 10mM的NADPH启动反应，并在37℃下进行反应。4)在时间点0、15、30、45和60分钟各将50μL反应溶液取出并加入到新反应容器，并且以60rpm在37℃水浴中振荡孵育。在指定的时间点通过加入200μL冷的终止溶液(含有内标物的甲醇)终止反应。将板在4℃下以3220g离心40分钟以沉淀蛋白。5)将100μL上清液转移至新容器。根据LC/MS信号应答和峰形使用水稀释上清液，充分混合并使用LC/MS/MS进行分析，以检测受试化合物和GHB。然后，将检测结果用于计算受试化合物的半衰期(T1/2)及其在S9组分中转化成GHB的效能。GHB的释放效能是通过如下公式计算获得的：将检测到的受试化合物释放出的GHB量除以该化合物能释放的GHB总量。数据如下表1中所示。
表1：受试化合物在人和大鼠肝脏S9组分中的代谢稳定性
Figure GDA0001684149470001231
Figure GDA0001684149470001241
使用大鼠/人肝脏S9组分进行的体外GHB释放效能测定显示前药化合物能够以多种释放效率转化成GHB，这表明在向大鼠/人施用前药化合物后，其可在***循环中被转化成GHB。
大鼠/人肝细胞代谢稳定性测定
使用大鼠/人肝细胞代谢稳定性测定方案以确定本申请化合物的半衰期(T1/2)及其在体外从前药向GHB转化的释放效能。
以下为肝细胞测定的研究概述：1)对于GHB释放效能测定而言，从商业供应商(例如BioreclamationIVT)处获得雄性大鼠肝细胞和混合性别的人肝细胞并且在使用前在-150℃下保存。2)在DMSO中制备30mM受试化合物的储备溶液。在使用前将复苏培养基和含补充剂的孵育培养基(无血清)置于37℃的水浴中至少15分钟。通过使用295μL乙腈和5μL30mM的储备溶液将储备溶液稀释至500μM。3)从贮存条件下取出冻存肝细胞的冻存管，确保冻存管仍保持在低温下。通过松开并重新拧紧管盖解除压力。将冻存管在37℃水浴中轻柔振荡解冻。待所有冰晶溶解并且不再有可见冰晶后，将冻存管从水浴中取出。在转移至生物安全柜前向冻存管喷洒70％的乙醇。然后，将其中的内容物倒入含50mL复苏培养基的锥形管中。将锥形管在室温下100g离心10分钟。吸去复苏培养基，使用无血清培养基将肝细胞重悬为～1.5×106个细胞/mL。4)使用台盼蓝拒染法计数细胞活力和密度，然后使用无血清孵育培养基将细胞稀释为工作细胞密度1×106个活细胞/ml。5)在将1×106个活细胞/mL的肝细胞的一部分作为阴性对照加入板之前将其煮沸10min以消除酶活性，这样就观察到较少的或观察不到底物的变化。使用无活性的肝细胞制备阴性样品，以排除化学物质本身不稳定导致的误导性因素。6)在96孔未包被板的各孔中加入247.5μL肝细胞。将培养板置于培养箱中的定轨振荡器上以500rpm振荡约10分钟。7)将2.5μL500μM的受试化合物加入未包被96孔板的各孔中以启动反应。以复孔进行该测定。在培养箱中的定轨振荡器上以500rpm将培养板孵育预定时间。8)在0、5、15、30、60、90和120分钟时间点，将25μL内容物转移并与6倍体积(150μL)的含有内参物的冷乙腈混合以终止反应。将样品在3220g下离心25分钟并且各取100μL上清液用于LC-MS/MS分析以检测受试化合物和GHB。然后将测定结果用于计算受试化合物的半衰期(T1/2)及其在肝细胞中转化成GHB的效能。数据如下表2中所示。
表2：受试化合物在人和大鼠肝细胞中的代谢稳定性
Figure GDA0001684149470001251
使用大鼠/人肝细胞进行的体外GHB释放效能测定显示前药化合物能够以多种释放效率转化成GHB，这表明在向大鼠/人施用前药化合物后，其可在***循环中被转化成GHB。
大鼠/人全血代谢稳定性测试
使用大鼠/人全血代谢稳定性测定方案以确定本申请化合物在体外从前药向GHB转化的释放效能。
以下为全血测定的研究概述：1)对于GHB释放效能测定而言，混合性别的大鼠全血来自商业供应商(例如，斯贝福(北京)实验动物科技有限公司)，而人全血来自混合性别的健康志愿者，使用前在4℃下保存。2)在DMSO中制备受试化合物的储备溶液并且稀释成终浓度500μM。3)将5μL 500μM的工作溶液掺入495μL全血中以使其终浓度为5μM。有机溶剂的终浓度为1％。以复孔进行该测定。在37℃水浴中在约60rpm下孵育反应样品。4)在0、15、30、45、60和120分钟，从反应样品中各取出50μL。通过加入7倍体积的含有内参物的冷甲醇终止反应。5)将所有样品涡旋10分钟，随后在3220g离心30分钟以沉淀蛋白。将100μL上清液转移至新板中。根据LC-MS信号应答和峰形使用超纯水稀释上清液。使用LC/MS/MS对样品进行分析以检测受试化合物和GHB。然后使用检测结果计算在全血中受试化合物转化成GHB的效能。数据如下表3中所示。
表3：受试化合物在人和大鼠全血中的代谢稳定性
Figure GDA0001684149470001252
Figure GDA0001684149470001261
使用大鼠/人肝全血进行的体外GHB释放效能测定显示前药化合物能够以多种释放效率转化成GHB，这表明在向大鼠/人施用前药化合物后，其可在***循环中被转化成GHB。
实施例3：药代动力学研究
对于大鼠的药代动力学研究而言，将雄性Sprague-Dawley大鼠单独饲养并且在使用前禁食过夜。根据美国国立卫生研究院的实验动物饲养和使用指导原则和动物福利法案进行动物给药实验。对于GHB的钠盐而言，以单一剂量50mg/kg分别通过静脉内(IV)和口服(PO)施用给予两组(n＝3/组)中的每只大鼠。针对GHB钠盐使用的溶剂为生理盐水。对于其他受试化合物而言，向各只大鼠口服施用单一剂量的每种受试化合物(n＝3/组)。各受试化合物的剂量列于表4。给予受试化合物使用的溶剂为含有0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的盐溶液。在向IV和PO组中的各只大鼠施用后的指定时间点(给药前、10分钟、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时)收集血液样品。将血液样品立即置于冰上凝血，然后离心分离血浆样品并冷冻保存(-80℃)直至进行进一步分析。通过LC/MS/MS测定独立地确定GHB和所有其他受试化合物的浓度。使用PhoenixTM
Figure GDA0001684149470001263
软件计算各种药代动力学参数。为了对循环***中受试化合物的生物转化效能进行量化，计算PO施用后GHB钠盐的相对生物利用度。相对生物利用度的值以从受试化合物转化的GHB的AUC与经剂量调整的单独通过IV施用的GHB钠盐的AUC的比值表示。数据如下表4中所示。
表4：GHB钠盐和代表化合物的大鼠药代动力学参数
Figure GDA0001684149470001262
Figure GDA0001684149470001271
注释*：基于GHB测定和计算的，**相对生物利用度
对于犬的药代动力学研究而言，将雄性比格犬单独饲养。在使用前将口服施用组的犬禁食过夜，但其可自由饮水。IV组的犬自由进食和饮水。根据美国国立卫生研究院的实验动物饲养和使用指导原则和动物福利法案进行动物给药实验。对于GHB钠盐而言，以单一剂量20mg/kg通过静脉内(IV)向两组(n＝3/组)中的每只犬施用。针对GHB钠盐使用的溶剂为生理盐水。对于其他受试化合物而言，向各只犬口服施用单一剂量的各受试化合物(n＝3/组)。各受试化合物的剂量列于表5中。给予受试化合物使用的溶剂是0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的盐溶液。在向IV和PO组中的各只犬施用后的指定时间点(给药前，给药后5min、10min、20min、30min、45min、1小时、2小时、3小时、4小时)收集血液样品。将血液样品立即置于冰上凝血，然后离心分离血浆样品并冷冻保存(-80℃)直至进行进一步分析。通过LC/MS/MS测定独立地确定GHB和所有其他受试化合物的浓度。使用PhoenixTM
Figure GDA0001684149470001273
软件计算各种药代动力学参数。为了对循环***中受试化合物的生物转化效能进行量化，计算PO施用后GHB钠盐的生物利用度。数据如下表5中所示。
表5：GHB钠盐和代表化合物的犬药代动力学参数
Figure GDA0001684149470001272
注释*：基于GHB测定和计算的，**相对生物利用度
实施例4：在大鼠中的结肠吸收
结肠吸收试验的目的是评估前药转运性质的改善对GHB药代动力学和分布结果的影响。本研究根据下述通用方法进行：通过留置插管分别向每组3至7只雄性大鼠的结肠直接推注以施用GHB和本申请化合物。给药后，每隔24小时收集血液样品并且在4℃下立即对其进行处理以获得血浆。由LC/MS/MS测定分别确定GHB和所有其他受试化合物的浓度。与GHB相比本申请的化合物显示出更有效的结肠吸收。
尽管已参照特定实施方式(其中的一些是优选的实施方式)对本申请进行了具体的示出和描述，但是本领域技术人员应理解在不脱离本申请公开的本申请的主旨和范围的前提下可以在本申请中进行形式和细节的各种改变。

Claims (19)

1.一种式(IA)的化合物：
Figure FDA0002758451320000011
或者其药学上可接受的盐，其中，
Rg是氢或C1-6烷基；以及Rh和Rf独立地是氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rg是氢或C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Rh和Rf中的至少一个是氢或C1-3烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Rh和Rf均为氢或C1-3烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，选自下组：
Figure FDA0002758451320000012
。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIA)的结构：
Figure FDA0002758451320000013
7.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIB)的结构：
Figure FDA0002758451320000021
8.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIC)的结构：
Figure FDA0002758451320000022
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中所述化合物的分子量不超过450Da或150-450Da或150-300Da。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中将所述药物组合物制成持续释放形式。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈单位剂型的形式，其中，每剂中含有从0.5至30g的一种或多种所述化合物。
13.一种或多种根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神***症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。
14.根据权利要求13所述的用途，所述治疗包括向对象施用有效量的一种或多种根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中所述施用不超过每日两次。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病是嗜睡病相关的日间过度嗜睡或嗜睡病相关的猝倒。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物配制为口服、经鼻、静脉内、皮下、舌下或肌内施用。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述化合物的剂量在从0.5至30g的范围内，或为从1至18g的范围内。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物呈单位剂型的形式，其中，每剂中含有从0.5至30g的所述化合物。
19.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病是帕金森病相关的日间过度嗜睡或帕金森病相关的疲劳。
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