JP2009539904A - レニン阻害剤としてのピロリジン化合物 - Google Patents

レニン阻害剤としてのピロリジン化合物 Download PDF

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Abstract

新規な３,４−ジ−、３,３,４−トリ、３,４,４−トリ−もしくは３,３,４,４−テトラ−置換のピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置に使用のための、特にレニンの不適切な活性に依存する疾患(＝障害)の処置のための、それらの化合物；レニンの不適切な活性に依存する疾患の処置のための医薬製剤の調製のためにそのクラスの化合物の使用；レニンの不適切な活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；当該置換されたピロリジン化合物を含んでいる医薬製剤、ならびに／または当該置換されたピロリジン化合物を投与することを含んでいる治療の方法、当該置換されたピロリジン化合物の製造方法、ならびにそれらの合成のための新規な中間体および部分工程が記述されている。置換されたピロリジン化合物は式(Ｉ)(式中、置換基は本明細書の中に記述のとおりである)を特に有する。
【化１】

Description

本発明は、(３,４−ジ−、３,３,４−トリ、３,４,４−トリ−もしくは３,３,４,４−テトラ−)置換のピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置のための、特に、レニンの活性に依存する疾患(＝障害)の処置のための、それらの化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置のための医薬製剤の調製のためにそのクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；当該置換されたピロリジン化合物を含んでいる医薬製剤、ならびに／または当該置換されたピロリジン化合物を投与することを含んでいる治療の方法、当該置換されたピロリジン化合物の製造方法、ならびにその合成のための新規な中間体および部分工程に関する。
本発明は、特に、式Ｉ
Figure 2009539904
 [式中、
Ｒ１が非置換のもしくは置換のアルキルまたは置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が相互に独立して水素、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンであり；
Ｒ４が非置換のもしくは置換のアルキルまたは置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ５が非置換のもしくは置換のアルキル、置換のもしくは非置換の複素環、非置換のもしくは置換のまたは非置換のアリール、または置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
ＸがＣＨ２もしくはＯであり；
Ｙが−(ＣＯ)−、−Ｓ(Ｏ)２−もしくは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；そして
Ａｒが非置換のもしくは置換のアリールまたは非置換のまたは置換の単環性のもしくは二環性の芳香族の複素環である]の化合物；
またはその塩を提供する。
本発明の化合物は、天然型の酵素レニンに対して阻害活性を呈示する。かくして、式Ｉの化合物は、とりわけ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、梗塞後の心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、腎障害、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病による合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知障害から選択される一つもしくはそれ以上の障害または疾患の処置(この用語は予防をも含む)のために利用し得る。
以下に列挙されるのは、本発明の化合物ならびにそれらの使用および合成、出発原料および中間体等を記述するために使用される種々の用語の定義である。これらの定義は、本開示に使用される一つ、二つ以上のもしくは全ての一般的な表現または記号を取り替えることによりおよびかくして本発明の好ましい実施態様を生じることのいずれかにより、それらがそれ以外の具体的な場合で限定されない限り、個別にもしくは更に大きい基の部分としてのいずれかで、それらが本明細書を通して使用されるように用語に好ましく適用する。
用語“低級の”もしくは“Ｃ１〜Ｃ７−”は、最高７まで（７を含む）、特に最高４まで（４を含む）の炭素原子を持つ部分を定義して、当該部分は、分岐鎖(一回もしくはそれ以上の回数で)または直鎖であって、末端のもしくは非末端の炭素を介して結合されている。低級のもしくはＣ１〜Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくは、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのように、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロもしくはブロモである。もしもそれ以外に明示されるかもしくは暗黙的に言及されないならば、ハロは、アルキル、アルカノイル等のような部分の中で二つ以上のハロゲン置換基をまた意味することができる(例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル)。
非置換のまたは置換のアリールは、好ましくは、単環式のもしくは多環式の、特に、６〜２２個の炭素原子を持つ単環式の、二環式の、三環式のアリール、特にフェニル、ナフチル、インデニルもしくはフルオレニルであって、非置換であるかまたは、好ましくは以下からなる群より独立して選択される、一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの部分により置換されている：
−式−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、Ｃ０−アルキレンは結合されたアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、それぞれ他のものと独立して、０もしくは１であって、ＸおよびＹのそれぞれは、もし存在すればそして他のものと独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または、非置換のまたは下で定義のとおりの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから特に選択される、置換のアルキル、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくは、ナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルである)である]；ここで、当該置換基の−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのように、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノメチルのような、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、(Ｎ−)モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；
−Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、特に複素環について下で定義のとおりの、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１，３]−ジオキソリルから選択されるシクロアルキル複素環、ベンジルもしくはナフチルメチルのように、フェニル−もしくはナフチル−または複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル(式中、複素環は、下で定義のとおりの、ピロリル、フラニル、チエニルおよびベンゾ[１，３]−ジオキソリルから好ましくは選択される)；トリフルオロメチルのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ(式中、フェニルは非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている)、トリフルオロメトキシのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、トリフルオロメチルチオのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコシシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるかまたは四つまでのＣ１〜Ｃ７−アルキル置換基により置換されて、アリール部分の二つの隣接する環原子に結合しているＣ１〜Ｃ７−アルキレン、アリール部分の二つの隣接する環原子に結合しているＣ２〜Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである。
非置換のまたは置換の複素環は、好ましくは３〜２２個の(更に好ましくは、３〜１４個の)環原子を持って、窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換された−ＮＨ−)、酸素、硫黄(−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−もしくはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択される一つもしくはそれ以上の、好ましくは一つ〜四つのヘテロ原子を持つ単環式のもしくは二環式の不飽和の、部分的に飽和のまたは飽和の環システムであり、これは非置換であるかまたはアリールについて上述される置換基からおよびオキソから好ましくは独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの置換基により置換される。好ましくは、非置換のもしくは置換の複素環は、以下の部分から選択される。
Figure 2009539904
Figure 2009539904
Figure 2009539904
Figure 2009539904
Figure 2009539904
Figure 2009539904
 (式中、それぞれの複素環部分を分子の残りに接続している星印をもつ結合と共にＮＨが存在するそれぞれの場合において、Ｈは当該結合で取り替えられ得るかそして／もしくはＨは置換基により取り替えられ得て、一つまたはそれ以上の置換基が丁度記述されるように存在し得る。)
非置換であるかまたは置換されたシクロアルキルは、好ましくは単環式のもしくは多環式の、更に好ましくは単環式の、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキルであり、それは一つもしくはそれ以上の二重結合(例えば、シクロアルケニルで)および／もしくは三重結合(例えば、シクロアルキニルで)を含み得て、非置換であるかまたはアリールに対する置換基として上述されるものから好ましくは独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、一つ〜三つの置換基により置換されている。
非置換であるかまたは置換されたアルキルは、直鎖であるかまたは分岐鎖(一回もしくは、適切であれば、複数回)の、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、更に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、それは非置換であるかまたは、上述のように非置換であるかまたは置換されたアリール、特に非置換であるかもしくは置換されたアリールに対して上述のようにそのそれぞれが非置換であるかまたは置換されたフェニルもしくはナフチル、上述のように非置換であるかまたは置換された複素環、特にその複素環が非置換であるかもしくは置換されたアリールに対して上述のように非置換であるかまたは置換された、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルまたはベンゾ[１，３]−ジオキソリル；上述のように非置換であるかまたは置換されたシクロアルキル、特にそれぞれが非置換であるかもしくは置換されたシクロアルキルに対して上述のように非置換であるかまたは置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメトキシのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、トリフルオロメチルチオのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(式中、フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノおよびＮ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルアミノから選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの部分により置換されている。非置換であるかもしくは置換されている複素環アルキル、非置換であるかもしくは置換されているアリールアルキルまたは非置換であるかもしくは置換されているシクロアルキル−アルキル−部分が置換基として言及される場合には、非置換であるかもしくは置換されているアルキルの定義は、非置換であるかもしくは置換されている複素環、アリールもしくはアルキルに加えて、少なくとも一つのさらなるおよび異なる部分(この段落で言及されるものから特に)をアルキル置換基として含むような部分に関する。
置換されたかまたは非置換であるアルキルスルホニルでは、置換されたかもしくは非置換であるアルキルは、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたアルキルに対して上で定義されるようである。
置換されたかまたは非置換であるアリールスルホニルでは、置換されたかもしくは非置換であるアリールは、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたアリールに対して上で定義されるようである。
置換されたかまたは非置換である複素環のスルホニルでは、非置換であるかもしくは置換された複素環は、好ましくは、非置換であるかもしくは置換された複素環に対して上で定義されるようである。
置換されたかまたは非置換であるシクロアルキルスルホニルでは、置換されたかもしくは非置換であるシクロアルキルは、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたシクロアルキルに対して上で定義されるようである。
上の全ての定義では、当業者が必要以上の実験もしくは考慮無しで、認識することができる安定な化合物のみが重要であって(例えば、例えば３０秒以上の半減期を有して、医薬品の製造に十分に安定であるもの)、かくして本特許請求の範囲に好ましくは包含されることならびに化学的に実施可能な結合および置換基のみならびに、存在する場合には互変異性型が包含されることは言うまでもない。
塩は、特に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩基性のもしくは酸性の基のような、塩を形成する基が存在する場合に形成でき、例えば、４〜１０のｐＨ範囲の水溶液中で、少なくとも部分的に解離形で存在できるか、または特に固体の形で単離できる。
そのような塩は、塩基性の窒素原子(例えば、イミノもしくはアミノ)を持つ式Ｉの化合物から、好ましくは有機のもしくは無機の酸との、酸付加塩、特に薬学的に許容される塩として、例えば、形成される。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、もしくはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または、アスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
カルボキシもしくはスルホのように、負に荷電したラジカルの存在では、塩は、塩基とまた形成され得る、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアまたは第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、または複素環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジ−メチルピペラジンのような、適当な有機アミンとのアンモニウム塩のような、金属またはアンモニウム塩である。
塩基性基および酸性基が同一の分子の中に存在するときには、式Ｉの化合物は、分子内塩をまた形成し得る。
単離のもしくは精製の目的のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩もしくは過塩素酸塩、を使用することがまた可能である。治療的な使用のためには、薬学的に許容される塩もしくは遊離の化合物のみが使用されて(該当する場合には、医薬製剤の中に包含される)、それらがそれ故に好ましい。
遊離形におけるおよび、例えば、化合物もしくはそれらの塩の精製または確認における、中間体として使用されることができるそれらの塩を含んでいる、それらの塩の形における化合物の間の密接な関係の観点で、特に式Ｉの化合物(複数を含む)について、以前におよび以下に、“化合物類”および“中間体類”への如何なる参照も、それらの一つもしくはそれ以上の塩または遊離の化合物およびそれらの一つもしくはそれ以上の塩の混合物をまた参照するとして理解されるべきであり、それらのそれぞれは、適切にかつ便宜的にそしてもしもそれ以外に明示的な言及がないならば、任意の溶媒和物、式Ｉの化合物のエステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはそれらの任意の一つもしくはそれ以上の塩をまた含むことを意図している。異なる結晶形が取得可能であり得て、次いでまた含まれる。
複数形が、化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等について使用される場合には、これは一つ(好ましい)もしくはそれ以上の単一の化合物(複数を含む)、塩(複数を含む)、医薬製剤(複数を含む)、疾患(複数を含む)、障害(複数を含む)等を意味することを意図し、そこでは単数形が使用される場合には、これは、複数もしくは好ましくは単数を含むことを意図する。
本発明の化合物は、置換基の選択に依存して二つもしくはそれ以上の不斉中心を所有する。Ｃ−３およびＣ−４の不斉中心における好ましい絶対立体配置は、以前に指示されるように本明細書および特許請求の範囲を通じて保持される。しかしながら、任意の可能なジアステレオ異性体、鏡像異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物、は本発明に包含される。
以前に記述されるように、本発明は、式Ｉの３,４−ジ−置換のピロリジン誘導体、温血動物、特にヒト、における疾患(＝異常、障害)、好ましくは(特に不適切な)レニンの活性に依存する疾患、の(予防的および／もしくは治療的)処置に使用ためのこれらの化合物、式Ｉの化合物を含んでいる医薬組成物、当該化合物もしくは医薬製剤の製造方法ならびに式Ｉの化合物、もしくはその医薬組成物の治療的に有効な量の投与による(特に不適切な)レニンの活性に依存する異常を処置する方法を提供する。
“不適切な”レニン活性とは、与えられた状況(例えば一つもしくはそれ以上の誤制御、例えば遺伝子増幅もしくは染色体配列換えもしくは異常な遺伝子を発現するウイルスのような微生物による感染による過剰発現、例えば誤った基質特異性をもたらす異常活性、もしくは例えば正常な量で産生される過剰活性のレニン、レニン活性産物の除去経路の過少活性、高い基質濃度、血圧上昇をもたらす他の機構のような相対的に高すぎるレニン活性をもたらすその他の環境、等)においてレニンが高すぎる活性を示す、および/もしくは例えばその減少が与えられた疾患に有益な作用をもたらすレニン活性により、上および下に言及されるようにレニン依存性疾患もしくは障害をもたらしまたは支持する、温血動物、特にヒトの状態に関する。そのような不適切なレニン活性は、例えば、シグナル伝達、他の過程に対する制御作用、更に高い基質もしくは生産物濃度等の先行する、並行する、および／または以後の過程のために、しかしながら、疾患もしくは障害の直接的なまたは間接的な支持をもたらす、例えば正常より高い活性、または更に正常範囲もしくは正常範囲未満ですらある活性、および/または何らかの方法で疾患もしくは障害の発生ならびに/または存在を支持する活性を含んでいる。レニンの不適切な活性は、障害もしくは疾患を支持する並行する他の機構に依存し得るかもしくはし得ないで、および/または予防的もしくは治療的作用がレニンの阻害に加えて他の機構を含み得てももしくは含み得ない。それ故に、“依存する”は“とりわけ依存する”(特に、疾患もしくは障害がレニンのみに真に排他的に依存する場合)、好ましくは“主として依存する”、更に好ましくは“のみに本質的に依存する”と読まれなければならない。
レニンの不適切な活性に依存する疾患もしくは障害が言及される場合(以下の段落における“使用”の定義におけるような)およびまた特に式Ｉの化合物が、好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患もしくは障害の処置である診断的または治療的処置の使用のために言及される場合、これは好ましくは、天然型のレニンおよび/もしくは一つもしくはそれ以上の変異型(対立遺伝子もしくはその一塩基遺伝子多型)の不適切な活性に依存する任意の一つもしくはそれ以上の疾患もしくは障害に関する。
以下にもしくは上において用語“使用(する)”が(動詞もしくは名詞として)(式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用に、またはその使用の方法に関係して)言及される場合には、これは(文脈において別に、もしくは別に読まれるように指示されていないならば)、それぞれ(それ以外に言及されないならば)本発明の以下の任意の一つもしくはそれ以上の実施態様：それ以外の言及が無いならば、適切かつ好都合に、レニンの(特に不適切な)活性に依存する疾患もしくは障害の処置における使用、レニンの(特に不適切な)活性に依存する疾患もしくは障害の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用；レニンの(特に不適切な)活性に依存する疾患もしくは障害の処置における式Ｉの一つもしくはそれ以上の化合物の使用法；レニンの(特に不適切な)活性に依存する疾患もしくは障害の処置のための式Ｉの１つもしくはそれ以上の化合物を含んでいる医薬製剤；および温血動物、特にヒトにおける疾患もしくは障害、好ましくはレニンの(特に不適切な)活性に依存する疾患、の処置における使用のための式Ｉの一つもしくはそれ以上の化合物を含んでいる。
用語“処置する”、“処置”もしくは“治療法”とは当該疾患(複数を含む)もしくは障害(複数を含む)、特に上および以下に言及される一つもしくはそれ以上の疾患もしくは障害の予防的(例えば疾患もしくは障害の発生を遅らせるまたは阻止する)または好ましくは治療的(発生および/もしくは進行の予防、遅延、緩和的、治癒的、症状改善的、症状緩和的、患者の状態を改善する、レニンを調節するおよび/もしくはレニンを阻害する)処置を指す。
本発明の好ましい実施態様
下に言及される本発明の好ましい実施態様の群は、独占的として考えるべきではなく、むしろ、例えば、一般的な表現もしくは記号を更に具体的な定義と取り替えるために、これらの群の化合物の部分を上に与えられる定義を用いて交替されるかもしくは交換されるかまたは、適切であれば、省略されることができる。
高度に好ましいのは、以下の立体配置を持つ式ＩＡの化合物である：
Figure 2009539904
好ましいのは、以下の立体配置を持つ式ＩＢの化合物である：
Figure 2009539904
好ましいのは、また以下の立体配置を持つ式ＩＣの化合物である：
Figure 2009539904
好ましいのは、また以下の立体配置を持つ式ＩＤの化合物である：
Figure 2009539904
好ましいのは、また以下の立体配置を持つ式ＩＥの化合物である：
Figure 2009539904
最も好ましいのは、以下の立体配置を持つ式ＩＦの化合物である：
Figure 2009539904
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦのそれぞれにおいて、部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは、以前にもしくは好ましくは以下に定義されるようである。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦは、式Ｉの化合物(その塩を含んで)が以前にもしくは以下に言及されるどんな場合でも、式Ｉを取り替えることができる；また、相当する中間体が好ましい。
式Ｉにおける部分および記号の以下の好ましい実施態様をお互いに独立して使用して、更に一般的な定義を取り替えて、かくして本発明の特に好ましい実施態様を定義することができて、そこでは、上でもしくは下で定義される本発明の実施態様で定義のとおりの、残りの定義を広く保持することができる。
Ｒ１について好ましい定義
Ｒ１は、好ましくは非置換であるかもしくは置換されたアルキルまたは置換されたかもしくは非置換であるシクロアルキルであり、それにより適当な置換基としては、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、フェニル、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、ナフチル、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、フェニル−またはナフチルオキシ、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、フェニル−またはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、複素環、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは非置換である、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換のアミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノが含まれる。更に好ましくは、Ｒ１は非置換である。
一つの実施態様では、Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ７−アルキル、更に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
もう一つの好ましい実施態様では、Ｒ１は、好ましくはＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、更に好ましくは、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、なお更に好ましくは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−もしくはＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。
最も好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
Ｒ２およびＲ３について好ましい定義
Ｒ２およびＲ３は、お互いに独立して好ましくは水素、ヒドロキシもしくはハロゲン、更に好ましくは水素もしくはヒドロキシ、最も好ましくは水素である。Ｒ２およびＲ３の一つがヒドロキシもしくはハロゲン、好ましくはヒドロキシル、のように水素以外であるときには、他のものは好ましくは水素である。
Ｒ４について好ましい定義
Ｒ４は、好ましくは非置換であるかもしくは置換されたアルキルまたは置換されたかもしくは非置換であるシクロアルキルであり、それにより適当な置換基としては、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、フェニル、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、ナフチル、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、フェニル−またはナフチルオキシ、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、フェニル−またはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは置換された、複素環、非置換であるかもしくは置換された、好ましくは非置換である、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換のアミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノが含まれる。更に好ましくは、Ｒ４は非置換である。
一つの実施態様では、Ｒ４は、好ましくはＣ１〜Ｃ７−アルキル、更に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、最も好ましくはメチルもしくはイソプロピルである。
もう一つの好ましい実施態様では、Ｒ４は、好ましくはＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、更に好ましくは、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、なお更に好ましくは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−もしくはＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。
最も好ましくは、Ｒ４はシクロプロピルである。
ＹおよびＲ５について好ましい定義
一つの実施態様では、Ｙは好ましくは−Ｃ(Ｏ)−である。
もう一つの実施態様では、Ｙは好ましくは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。
Ｒ５は、非置換であるかまたは置換されたアルキル、置換されたかもしくは非置換である複素環、非置換であるかもしくは置換されたかまたは非置換であるアリール、または置換されたかもしくは非置換であるシクロアルキルであり、そこではそれぞれが非置換であるかまたは、ハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)スルファモイル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび、テトラヒドロピラニルのような、置換されたかもしくは非置換である複素環、からなる群より選択される；更に好ましくは、ハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)スルファモイルおよびシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの置換基により置換されている。
更に好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有している５〜１０員環の単環式のまたは二環式の複素環であり、そこではそれぞれが非置換であるかまたはハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)スルファモイル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび、置換されているもしくは非置換である複素環、からなる群より選択される；更に好ましくは、ハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)スルファモイルおよびシアノ：
からなる群より選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの置換基により置換されている。
なお更に好ましくは、Ｒ５は、メチル、イソブチル、テトラヒドロピラニルもしくはピラジニルであり、そこではそれぞれが非置換であるかまたはフェニル、ヒドロキシル、メチルもしくはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの置換基により置換されている。最も好ましくは、Ｒ５は、メチル、イソブチルもしくはテトラヒドロピラニルであり、そこではそれぞれが非置換であるかまたはフェニルもしくはヒドロキシルからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの置換基により置換されている。
第一の実施態様では、Ｒ５は、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたアルキルである。
アルキルについての好ましい例は、置換されているかもしくは非置換であり得る分岐鎖のまたは直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキルである。好ましい例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、更に好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはイソブチル、最も好ましくは、メチルもしくはイソブチル、が含まれる。アルキル部分は好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているときには、それは、好ましくはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換であり、更に好ましくは、モノ−置換である。アルキル部分について適当な置換基は本明細書中で定義されており、好ましくは、ハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；およびシアノであり；更に好ましくは、ハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、およびシアノであり；最も好ましくは、フェニルもしくはヒドロキシルである。フェニルおよびナフチルが置換基として言及されるいかなる場合でも、それらは置換された(モノ−、ジ−もしくはトリ−置換、好ましくは、モノ−置換)かまたは非置換であり、好ましくは非置換である。フェニルもしくはナフチルについて適当な置換基としては、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイルが含まれる。
もう一つの実施態様では、アルキル部分が置換されているときには、それは好ましくはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換で、更に好ましくは、非置換であるまたは置換された複素環によりモノ−置換されている。複素環の置換基は、好ましくは単環式もしくは二環式であり、更に好ましくは二環式である。好ましいのは飽和の環システムである。複素環部分は、Ｏ、ＮもしくはＳ、更に好ましくはＯもしくはＮ、から選択される好ましくは１、２もしくは３個の、更に好ましくは１もしくは２個の、最も好ましくは２個の、ヘテロ原子を有している。特に好ましい例としては、窒素原子を好ましくは含有している二環式の９もしくは１０員環のような、５〜１０員環の単環式のまたは二環式の複素環、特に、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリル−２−オニル、もしくは４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オニル；インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジルもしくは３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オニル；または更に好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニルもしくはピリジニルのような、ＯもしくはＮ原子を含有している５または６員環の単環式の環が含まれて、そこではそれぞれの複素環が非置換であるかまたは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル、更に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、特にメチル、ペンチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−ブチル、エトキシ−エチル、ヒドロキシ−ブチル、メトキシプロピルオキシ、Ｆ、ＣＨ３−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨ２−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)−ＣＯ−ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ２ＣＦ３)−ＣＯ−ＣＨ２からなる群より独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの、置換基により置換されている。複素環部分は、もし存在すれば、Ｎの上に好ましくは置換されている。最も好ましくは、複素環は非置換である。
第二の実施態様では、Ｒ５は、好ましくは、非置換であるかもしくは置換された複素環である。
複素環部分は、好ましくは単環式のもしくは二環式で、更に好ましくは二環式である。好ましいのは、芳香性の環システム、もしくは部分的に飽和した環システムであり、特にそれにより環の一つが芳香性であって、他は飽和しているかもしくは部分的に飽和していて、最も好ましいのは飽和している。複素環部分は、Ｏ、ＮもしくはＳ、更に好ましくはＯもしくはＮ、から選択される好ましくは１、２もしくは３個の、更に好ましくは１もしくは２個の、最も好ましくは２個の、ヘテロ原子を有している。環システムは、好ましくはオキソ部分を含有している。特に好ましい例としては、窒素原子を好ましくは含有している二環式の９もしくは１０員環のような、５〜１０員環の単環式のまたは二環式の複素環、特に、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリル−２−オニル、もしくは４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オニル；インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジルもしくは３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オニル；またはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニルもしくはピリジニルのような、ＯもしくはＮ原子を含有している５または６員環の単環式の環が含まれて、そこではそれぞれの複素環が非置換であるかまたは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル、更に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、特にメチル、ペンチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−ブチル、エトキシ−エチル、ヒドロキシ−ブチル、メトキシプロピルオキシ、Ｆ、ＣＨ３−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨ２−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)−ＣＯ−ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ２ＣＦ３)−ＣＯ−ＣＨ２からなる群より独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの、置換基により置換されている。複素環部分は、もし存在すれば、Ｎの上に好ましくは置換されている。最も好ましくは、複素環は非置換である。
第三の実施態様では、Ｒ５は、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたアリールである。
アリールの好ましい例としては、フェニルもしくはナフチル、さらに好ましくはフェニル、が含まれる。アリール部分が置換されているときには、それは好ましくはモノ−もしくはジ−置換である。最も好ましくは、アリールはジ−置換である。適当な置換基は、本明細書中で定義されており、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル、更に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、特にメチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ(メトキシプロピル)−アミノ、Ｎ(アセチル)−アミノ、およびＮ(メトキシプロピル)(アセチル)−アミノである。
第四の実施態様では、Ｒ５は、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたシクロアルキルである。
シクロアルキルの好ましい例としては、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、更に好ましくは、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、まだ更に好ましくは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−もしくはＣ６−シクロアルキルが含まれる。シクロアルキル部分が置換されているときには、それは好ましくはモノ−もしくはジ−置換である。最も好ましくは、シクロアルキルは非置換である。適当な置換基は、本明細書中で定義されており、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル、更に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ、特にメチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ(メトキシプロピル)−アミノ、Ｎ(アセチル)−アミノ、およびＮ(メトキシプロピル)(アセチル)−アミノである。
第一のおよび第二の実施態様が特に好まれる。
好ましい実施態様では、Ｙは−(Ｃ＝Ｏ)−であって、Ｒ５は、本明細書中で定義のとおりの、非置換であるかもしくは置換されたアルキル、好ましくは、ベンジルまたはＣＨ２−テトラヒドロピラニルである。
好ましい実施態様では、Ｙは−(Ｃ＝Ｏ)−であって、Ｒ５は、本明細書中で定義のとおりの、非置換であるかもしくは置換された複素環、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたテトラヒドロピラニルまたはピラジニルである。
好ましい実施態様では、Ｙは−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−であって、Ｒ５は、本明細書中で定義のとおりの、非置換であるかもしくは置換された複素環、好ましくは、テトラヒドロピラニルである。
Ｘについて好ましい定義
好ましい実施態様では、ＸはＣＨ２である。
好ましい実施態様では、ＸはＯである。
Ａｒについて好ましい定義
Ａｒは、好ましくは非置換であるかもしくは置換されたアリールまたは非置換であるかもしくは置換された単環式のまたは二環式の芳香性の複素環であり、それにより適当な置換基は、式−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基[式中、Ｃ０−アルキレンは結合されたアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ他のものと独立して、０もしくは１であって、ＸおよびＹのそれぞれは、もし存在すれば他のものと独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または、下で定義のとおりの、特にＣ１〜Ｃ７−アルキルから選択される非置換のまたは置換のアルキル、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルである)である]から選択されて；そこでは当該置換基の−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのように、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノメチルのような、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、(Ｎ−)モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
更に好ましくは、Ａｒは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズフラニル、キノリニル、好ましくはフェニルもしくはインドリルであり、そこではそれぞれは、非置換であるかまたは式−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基[式中、Ｃ０−アルキレンは結合されたアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ他のものと独立して、０もしくは１であって、ＸおよびＹのそれぞれは、もし存在すれば他のものと独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または、非置換のまたは下で定義のとおりの、特にＣ１〜Ｃ７−アルキルから選択される置換のアルキル、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくは、ナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルである)である]からなる群より独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの、置換基により置換されていて；そこでは当該置換基の−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのように、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノメチルのような、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、(Ｎ−)モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである。
第一の実施態様では、Ａｒは、好ましくは、非置換であるかもしくは置換されたアリールである。
アリール部分について好ましい例は、フェニルもしくはナフチル、更に好ましくはフェニル、である。アリール部分が置換されているときには、それは好ましくはモノ−もしくはジ−置換である。ナフチルは、好ましくは、モノ−置換であって、フェニルは、好ましくは、モノ−もしくはジ−置換で、更に好ましくは、ジ−置換である。アリール部分について適当な置換基は、本明細書中で定義されるようである：
−好ましくは、式−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基[式中、Ｃ０−アルキレンは結合されたアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ他のものと独立して、０もしくは１であって、ＸおよびＹのそれぞれは、もし存在すれば他のものと独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または、非置換のまたは下で定義のとおりの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから特に選択される置換のアルキル、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくは、ナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルである)である]；そこでは当該置換基の−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのように、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノメチルのような、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、(Ｎ−)モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；更に好ましくは、−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、ｒおよびｓは０もしくは１であって、ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＮＨもしくはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである]である。−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例としては、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、最も好ましくは、−ＯＭｅ、−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅ、−ＮＨ−ブチル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅが含まれる。最も好ましくは、アリール部分は、非置換であるかまたはＯＭｅおよび／もしくは−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅで置換されている。
第二の実施態様では、Ａｒは、非置換であるかまたは置換された単環式のもしくは二環式の芳香性の複素環である。
複素環部分は、Ｏ、ＮもしくはＳ、更に好ましくはＯもしくはＮ、から選択される好ましくは１、２もしくは３個の、更に好ましくは１もしくは２個の、ヘテロ原子を有している。特に好ましい例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、更に好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、最も好ましくはインドリル、が含まれる。複素環部分が置換されているときには、それは好ましくはモノ−置換である。複素環部分について適当な置換基は、本明細書中で定義されるようである、好ましくは、−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、ｒおよびｓは０もしくは１であって、ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＮＨもしくはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例としては、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、更に好ましくは、−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＮＨ−ブチル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅ、なお更に好ましくは、−ＮＨ−プロピル、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅおよび−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅが含まれる。最も好ましくは、複素環部分は、非置換であるかまたはＭｅ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅもしくは−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅで置換されている。
Ａｒについて特に好まれるのは、部分
Figure 2009539904
 である。
特に式Ｉの化合物および／もしくはそれらの塩の、本発明の特定の実施態様は、実施例で提供されている−かくして本発明は、非常に好ましい実施態様において、実施例で与えられる化合物から選択される、式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、ならびにそれらの使用に関する。
製造法
式Ｉの化合物、もしくはその塩は、他の化合物について、本分野で原則的に既知である方法に類似して作製され、従って式Ｉの新規な化合物について方法は、好ましくは一般的に下記により、例示的実施例、もしくはそれらの修飾法で、特に記述されるように、または本明細書中で記述される方法に類似して、少なくとも類似方法として新規である：
Ａ)式ＩＩ
Figure 2009539904
 の酸もしくはその反応性誘導体(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について本明細書中で定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)を、
(i)式ＩＩＩ
Ｒ４(Ｒ５Ｙ)ＲＮＨ (ＩＩＩ)
(式中、Ｒ４、Ｒ５およびＹは式Ｉの化合物について本明細書中で定義のとおりである)のアミノ化合物と、縮合条件下で、反応させ、そして
式ＩＶ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＰＧは式ＩＩならびにＩＩＩの化合物について定義のとおりである)の生じた化合物の中のカルボニル基を、メチレン基に還元して、保護基ＰＧの除去で、式Ｉの化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは本明細書中で定義のとおりである)を得ること；
または
(ii)式Ｖ
Ｒ４−ＮＨ２ (Ｖ)
(式中、Ｒ４は式Ｉの化合物について本明細書中で定義のとおりである)のアミノ化合物のいずれかと反応させ、式ＶＩ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について本明細書中で定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)を得て、カルボニル基を還元して、それにより
式ＶＩＩ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＡｒおよびＰＧは式ＶＩの化合物について定義のとおりである)が得られ、そして式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
Ｒ５−Ｙ−Ｚ (ＶＩＩＩ)
(式中、Ｒ５およびＹは式Ｉの化合物について本明細書中で定義のとおりであり、Ｚは脱離基である)と反応して、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは本明細書中で定義のとおりである)の化合物を得ること；または
Ｂ)式ＩＸ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について本明細書中で定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)のアルデヒドを、
(i)上で定義されるように式ＩＩＩのアミノ化合物と還元的アミノ化の条件下で反応させ、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは本明細書中で定義のとおりである)の化合物を得ること；
または
(i)上で定義されるように式Ｖのアミノ化合物のいずれかと反応させ、それにより、式ＶＩＩ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について本明細書中で定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)の化合物が、還元的アミノ化の条件下で得られて、次いで、式(ＶＩＩ)の化合物を上で定義されるように式ＶＩＩＩの化合物と反応させ、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは本明細書中で定義のとおりである)の化合物を得ること；または
Ｃ)式Ｘ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＹは丁度定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)の化合物を酸化して、式ＸＩ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＰＧは丁度定義のとおりである)の化合物を得て；
式ＸＩの化合物を式ＸＩＩ
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−Ｍｇ−Ｈａｌ (ＸＩＩ)
(式中、Ｒ１、ＡｒおよびＸは丁度定義のとおりであり、Ｈａｌはハロである)の金属試薬と反応して、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ２はヒドロキシルであって、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは本明細書中で定義のとおりである)の相当する化合物を得ること；
および、もし要望されるならば、(Ａ)〜(Ｃ)の下で言及された方法の任意の一つもしくはそれ以上に引き続いて、式Ｉの取得され得る化合物もしくはその保護された型を式Ｉの異なる化合物に変換すること、式Ｉの取得され得る化合物の塩を遊離化合物もしくは異なる塩に変換すること、式Ｉの取得され得る遊離化合物をその塩に変換すること、および／または式Ｉの化合物の異性体の取得され得る混合物を個別の異性体に分離すること；
そこでは任意の出発原料において、具体的な保護基ＰＧに加えて、さらなる保護基が存在し得て、任意の保護基は、式Ｉの相当する化合物、もしくはその塩を得るために、適切な段階で除去される。
好ましい反応条件
(Ａ)〜(Ｃ)の下で上で言及された反応について、ならびに転換および変換について、好ましい反応条件は以下である：
式ＩＩの酸、もしくはその反応性誘導体、および式ＩＩＩのアミノ化合物の間のＡ)(i)における縮合反応は、慣例の縮合条件下で好ましく起こり、そこでは、式ＩＩの酸の可能な反応性誘導体の中で、反応性エステル(ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲン化物(酸塩化物もしくは臭化物のような)または反応性酸無水物(低級アルカン酸との混合酸無水物もしくは対称性酸無水物)が好ましい。反応性のカルボン酸誘導体をインシツでまた生成することができる。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を適当な溶媒、例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または二つもしくはそれ以上のそのような溶媒の混合液、の中に溶解することにより、および適当な塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)、そして、もしも式ＩＩの酸の反応性誘導体がインシツで形成されるならば、式ＩＩＩのカルボン酸の好ましい反応性誘導体をインシツで形成する適当なカップリング試剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；塩化ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジル)ホスフィン酸(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)もしくは塩酸１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＥＤＣｌ／ＨＯＢＴ)の添加により、反応が行われる。幾らかの他の可能性のあるカップリング試剤についての総説については、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453−463を参照されたい。反応混合液は、ほぼ−２０℃から５０℃の、特には０℃から３０℃の、例えば、室温での温度で好ましくは攪拌される。反応は、不活性なガス、例えば、窒素もしくはアルゴンの下で好ましくは行われる。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルもしくは２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルのような、Ａ)(i)下の保護基、例えばＰＧ、の除去は、標準的な条件下で起こる、一般的な方法の条件下で言及される文献をまた参照されたい。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、酸、例えば、ＴＦＡもしくはＨＣｌのような、ハロゲン化水素酸の存在で、適切な溶媒、例えば、ジオキサンのような、エーテルの中で、慣例の温度で、例えば室温で、除去されて、ベンジルの除去は、例えば、適切な溶媒、例えばトルエン、の中で、高温、例えば８０〜１１０℃、で、クロロギ酸エチルもしくはクロロギ酸−２−トリメチルシリルエチルとの反応、および塩基、例えば、水酸化カリウムのような、水酸化アルカリ金属、の存在で、適切な溶媒の中で、例えば、エタノールのような、アルコールの中で、高温、例えば８０〜１２０℃、での、加水分解による生じたエトキシカルボニル基の引き続く除去により、達成されることができて、そして２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルの除去は、例えば、適切な溶媒もしくは溶媒混合液、例えば、塩化メチレンのような、ハロゲン化炭化水素、および／または、アセトニトリルのような、ニトリルの中で、好ましくは高温で、例えば還流条件下で、フッ化テトラエチルアンモニウムのような、フッ化テトラ−低級アルキルアンモニウムとの反応により、達成することができる。
カルボニル基の還元は、適切な複合水素化物、例えば、ボランジメチルスルフィド複合体、の存在で、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、のような、適切な溶媒の中で、室温および反応混合液の還流温度もしくは１４０〜１５０℃の好ましい温度で、好ましくは起こる。
(一つの)保護基(複数)の除去を、カルボニル基の還元の前でもしくは後で達成することができる。
Ａ)(ii)工程では、式Ｖの化合物および式ＩＩの酸、もしくはその反応性誘導体、の間の反応、ならびにカルボニル基の引き続く還元は、Ａ)(i)反応について上で記述されたものと類似の条件下で好ましく起こる。Ａ)(ii)下での式ＶＩＩの化合物および式ＶＩＩＩの化合物の間の反応は、慣例の置換条件下で好ましく起こる、例えば、アリール部分Ｒ５が結合されて、Ｚがハロ、例えばヨードもしくはブロモ、である場合には、銅(例えば、ビーナス銅)、ヨウ化ナトリウムもしくはカリウムおよび、炭酸カリウムのような、塩基の存在で、適切な溶媒の存在もしくは好ましくは不在で、例えば、例えば１５０〜２５０℃の範囲の高温で、または(特に、もしも式ＶＩＩＩの中のＺがブロモであるならば)アルカリ金属アルコレート、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートのような、強塩基の存在で、[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２のような、適切な触媒の存在で、適切な溶媒、例えば、トルエンのような、芳香族溶媒、の存在で、室温から混合液の還流温度の好ましい温度で、または(例えば、部分Ｒ５が非置換であるかもしくは置換されたアルキルである場合)炭酸カリウムのような、炭酸アルカリ金属のような、塩基の存在で、有用であれば、ハロゲン化アルカリ金属、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウム、の存在で、ジメチルホルムアミドのような、適切な溶媒の中で、例えば、５０℃から混合液の還流温度の好ましい高温で、または、Ｒ５がカルボニルもしくはスルホニル基を介して結合される場合には、縮合条件下で、例えば、Ａ)(i)の下で上で記述されるように起こる；反応は、窒素もしくはアルゴンのような、保護ガス下に好ましくは起こることができる。(一つの)保護基(複数)の引き続く除去は、Ａ)(i)の下で上で記述されるように起こる。
式ＩＸのアルデヒド化合物および式ＩＩＩのアミノ化合物の間のＢ)(i)の下での反応は、還元的アミノ化のための慣例の条件下で、例えば、触媒の存在下に水素または複合水素化物、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような、適切な還元(例えば、水素化)試剤の存在で、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンもしくは１,２−ジクロロエタン、および任意にカルボン酸、例えば酢酸、のような適切な溶媒の中で、−１０℃から５０℃の、例えば、０℃〜室温の、好ましい温度で、起こる；保護基の引き続く除去は、例えば、Ａ)(i)の下で上で記述されるように起こる。
式ＩＸのアルデヒド化合物および式Ｖのアミノ化合物の間のＢ)(ii)の下での反応は、還元的アミノ化のための慣例の条件下で、例えば、Ｂ)(i)の下で丁度記述されるように起こり、式ＶＩＩの生じた化合物および式ＶＩＩＩの化合物の間のＢ)(ii)の下での引き続く反応は、慣例の条件下で、例えば、Ａ)(i)反応について上で記述されるように起こり、そして(一つの)保護基(複数)の除去は、Ａ)(i)の下で上で記述されるように起こる。
式Ｘのヒドロキシ化合物の式ＸＩの相当するオキソ化合物へのＣ)の下での酸化は、Dess−Martin−ペルイオジナンのような、適切な酸化剤の存在で、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、の中で、０℃〜５０℃、例えば室温での、好ましい温度で、起こる。オキソ基のチオオキソ基(＝Ｓ)への任意の引き続く変換は、Lawessonの試薬の存在でもしくは慣例のチオ化条件下で起こり、オキソの(非置換であるかもしくは置換された)イミノへの変換は、保護されたアンモニア(非置換のイミノについて)または慣例のSchiff塩基の形成条件下で導入されるべき置換されたイミノに相当する第一級アミンとの反応により起こることができる。保護基の除去は、Ａ)(i)の下で記述されるように好ましくは起こる。
式ＸＩＩの金属試薬および式ＸＩの化合物の間のＣ)の下でのカップリングは、慣例の反応条件下で、例えば、グリニヤールカップリング条件下で、適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテルのような、エーテル、の中で、−１００〜−５０℃の範囲の好ましい温度で、例えば、−８０〜−７０℃で、起こる。保護基の除去は、Ａ)(i)(ａ)の下で記述されるように好ましくは起こる。
任意の反応および変換
具体的に言及されなくても同様に変換のための出発原料として引き続いて含まれる、式Ｉの化合物、または先行する手順の任意の一つにしたがって直接に得られるかもしくは新しく保護基を導入する後で得られるその保護された型を、既知の手順にしたがって、要求されれば、保護基の除去の後で、式Ｉの異なる化合物へ変換することができる。
例えば、式Ｉの化合物の中でアリール部分の置換基として(例えば、Ｒ１の部分として)存在する低級アルコキシ(特にはメトキシ)基を、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、の中で、−１００〜−５０℃の範囲の好ましい温度で、例えば、−８０〜−７０℃で、例えば三臭化ボロンとの反応により相当するヒドロキシ置換基に変換することができて、式Ｉの相当するヒドロキシ化合物を生じる。
式Ｉの化合物の上で置換基として存在するシアノ基を、例えば、遷移金属触媒、例えばラニーニッケル、のような触媒の存在で、慣例の条件下で、例えば、メタノールのような、アルコールの中で、０℃から５０℃の好ましい温度で、例えば室温で、水素化によりアミノメチル基に変換して、式Ｉの相当するアミノ化合物を生じることができて、式Ｉの相当する化合物を生じる。
式Ｉの化合物の上で置換基として存在するアミノ基を、例えば、カルボン酸もしくはスルホン酸、またはその反応性誘導体、例えば、酸塩化物のような、相当する酸ハロゲン化物でのアシル化により、またはＡ)(i)の下で上で記述されるものに類似の条件下で、相当する活性誘導体のインシツ形成下に、アシル(特に低級−アルカノイル)−アミノ基に変換することができて、式Ｉの相当するアシルアミノ化合物を生じる。
式Ｉの化合物の上で置換基として存在するアミノ基を、例えば、相当するＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−またはＮ,Ｎ−ジ−(フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−ハロゲン化物、例えば、−塩化物または−臭化物とのアルキル化により、または、例えば、上で記述されるＢ)(i)方法変形体の下で記述されるものに類似の還元的アミノ化の条件下で相当するオキソ化合物(そこでは、前駆体として用いられるＣ１〜Ｃ７−アルキルを含んでいる化合物の中でメチレン基の一つが二つの水素原子の代わりにオキソを保持する)との還元的アミノ化により、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−またはＮ,Ｎ−ジ−(フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ基に変換することができて、式Ｉの相当する化合物を生じる。
式Ｉの化合物の上で置換基として存在するニトロ基を、例えば、遷移金属触媒、例えばラニーニッケル、のような触媒の存在で、慣例の条件下で、例えば、メタノールのような、アルコールの中で、０℃から５０℃の好ましい温度で、例えば室温で、水素化によりアミノ基に変換して、式Ｉの相当するアミノ化合物を生じることができて、式Ｉの相当する化合物を生じる。
式Ｉの化合物の上で置換基として存在するヒドロキシ基を、適切な慣例の条件下で、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウム、のような塩基、もしくは水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウム、のような強塩基の存在で、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドのような、アミドの中で、０〜１００℃の好ましい温度で、例えば室温〜８０℃で、相当するアルキル−ハロゲン化物またはアシル−ハロゲン化物、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−塩化物もしくは−臭化物、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−塩化物もしくは−臭化物、またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−塩化物もしくは−臭化物、との反応により、アルキル化またはアシル化ヒドロキシ基、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、に変換することができて、式Ｉの相当する化合物を生じる。
式Ｉの化合物の中のイミノ基、例えば、Ｎ−複素環の部分を含んでいる式Ｉの化合物の中で置換基の部分としての−ＮＨ−を、直接に先行する段落に記述されるように反応条件下で、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルハロゲン化物、例えば塩化物もしくは臭化物、との反応によりＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルイミノ基に転換することができて、式Ｉの相当する化合物を生じる。
式Ｉの化合物の中のアミノ基を、還元的アミノ化のための慣例の反応条件下で、例えば、Ｂ)(i)の下で上で記述されるように、アルキル部分でメチレンの代わりにケト基もしくはメチルの代わりにホルミル基を保持している相当する非置換であるかもしくは置換されたアルカン、非置換であるかもしくは置換されたシクロアルカン、非置換であるかもしくは置換されたアリール−アルカン、非置換であるかもしくは置換された複素環−アルカン、非置換であるかもしくは置換されたシクロアルキル−アルカン、との反応により；または、慣例の反応条件下で、例えば、トリエチルアミンのような、第三級アミノの存在で、適切な溶媒、例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の中で、０℃〜５０℃、例えば室温での、好ましい温度で、置換されているもしくは非置換であるアルキルスルホニルハロゲン化物、置換されているもしくは非置換であるアリールスルホニルハロゲン化物、置換されているもしくは非置換である複素環スルホニルハロゲン化物または置換されているもしくは非置換であるシクロアルキルスルホニルハロゲン化物、との反応により、非置換であるかもしくは置換されたアルキルアミノ(例えば、イソプロピルアミノのような、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ)、非置換であるかもしくは置換されたシクロアルキルアミノ(例えば、シクロヘキシルアミノ)、非置換であるかもしくは置換されたアリール−アルキルアミノ、非置換であるかもしくは置換された複素環−アルキルアミノ、非置換であるかもしくは置換されたシクロアルキル−アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換されているもしくは非置換であるアルキルスルホニルアミノ、置換されているもしくは非置換であるアリールスルホニルアミノ(Ｃ１〜Ｃ７−アルキルフェニルスルホニル、例えばトシル)、置換されているもしくは非置換である複素環スルホニルアミノまたは、置換されているもしくは非置換であるシクロアルキルスルホニルアミノ、に変換することができて；式Ｉの相当する化合物を生じる。
少なくとも一つの塩を形成する基を有している式Ｉの化合物の塩を、それ自体で既知の様式で作製し得る。例えば、酸基を有している式Ｉの化合物の塩を、例えば、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、のような金属化合物と、水酸化、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムまたはカリウムのような、相当する水酸化物、炭酸物または炭酸水素物のような、有機アルカリ金属またはアルカリ土金属化合物と、相当するカルシウム化合物と、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、化学量論的な量のもしくは単に小過剰の塩を形成する試剤を好ましく使用して、化合物を処理することにより、形成することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、慣例の様式で、例えば、化合物を酸でもしくは適当なアニオン交換試薬で処理することにより、得られる。酸性のおよび塩基性の塩を生成する基、例えば、遊離のカルボキシル基および遊離のアミノ基、を含有している式Ｉの化合物の分子内塩を、例えば、酸付加塩のような、塩の、例えば、弱塩基での等電点への中和により、もしくはイオン交換体との処理により、形成し得る。
式Ｉの化合物の塩を、慣例の様式で、遊離の化合物に変換することができる；金属およびアンモニウム塩を、例えば、適当な酸との処理により、そして酸付加塩を、例えば、適当な塩基性試剤との処理により、変換することができる、両方の場合には、適当なイオン交換体を使用し得る。
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、適切な分離方法によるそれ自体で既知の様式でそれらの相当する異性体に分離することができる。ジアステレオマーの混合物を例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様な手順によりそれらの個別のジアステレオマーに分離し得る。この分離は、一つの出発原料のレベルでもしくは式Ｉの化合物それ自身の中のいずれかで起こり得る。鏡像異性体を、ジアステレオマーの塩の形成により、例えば、鏡像異性体の純粋なキラル酸との塩形成により、もしくはクロマトグラフィーにより、例えば、キラルリガンドを持つクロマトグラフィー用の基質を用いる、ＨＰＬＣにより、分離し得る。
中間体および最終生成物を、慣例の方法、例えば、クロマトグラフィー方法、分布方法、(再)結晶、等、にしたがって後処理および／もしくは精製することができる。
出発原料
式Ｉの化合物のための、中間体を含んでいる、出発原料を、例えば、当分野で既知である方法にしたがって、実施例に記述されている方法もしくは実施例に記述されているものと類似の方法にしたがって、作製することができて、そして／またはそれらは既知であるかもしくは市販されている。
出発原料および中間体ならびにそれらの合成の引き続く説明では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＰＧは、上でまたはそれぞれの出発原料もしくは中間体についての実施例で、それ以外に指示が無ければ直接にまたは文脈により得られる意味を有する。保護基は、具体的に言及されなければ、官能性基を防ぐために適切な工程で導入および除去されることができて、官能性基の反応は保護基を使用している、相当する反応工程(複数を含む)では望まれないで、それらの導入およびそれらの除去のための方法は、上でもしくは下で、例えば、“一般的な方法条件”の下で言及される参考文献の中で、記述のとおりである。
式ＩＩの化合物を、例えば、式ＸＩＶ、
ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＲ３−ＣＮ (ＸＩＶ)
(式中、ＰＧは保護基、特にベンジル、である)の化合物を式ＸＶ、
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ＝ＣＲ２−ＣＨ２−Ｈａｌ (ＸＶ)
(式中、Ｈａｌはブロモのような、ハロ、もしくはトシルのような、異なる脱離基である)の化合物と、水酸化アルカリ金属、例えばＮａＯＨ、および例えば、臭化ベンジル−トリ−(Ｎ−ブチル)アンモニウムのような、塩基の存在で、適切な溶媒、例えば、塩化メチレンのような、ハロゲン化炭化水素、および／もしくは水の中で、１０〜５０℃、例えば４０℃の温度で好ましくは、反応すること、式ＸＶＩ、
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ＝ＣＲ２−ＣＨ２−Ｎ(ＰＧ)−ＣＨ２−ＣＨＲ３−ＣＮ (ＸＶＩ)
(式中、置換基は丁度記述された意味を有する)の生じた化合物を、水素化ナトリウムのような、強塩基の存在で、適切な溶媒、例えばヘキサメチルホスホロアミド、の中で、−１０から４０℃の好ましい温度で、処理することにより得られることができて、かくして式ＸＶＩＩ
Figure 2009539904
 の化合物を得て、それを次いで、例えば、ＨＣｌのような、ハロゲン化水素酸の存在で、適切な溶媒、例えば、酢酸、水もしくはそれらの混合液、の中で、高温で、例えば還流下に、式ＩＩの相当する化合物に加水分解する。
式ＩＩの出発原料を式ＸＶＩＩＩ、
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＣＨＯ (ＸＶＩＩＩ)
の化合物を式ＸＩＸ
Figure 2009539904
 (式中、Ｒａはエチルもしくは２,２,２−トリフルオロエチルであって、Ａｌｋは低級アルキルである)の化合物と、強塩基、例えば水素化ナトリウム、の存在で、例えば、テトラヒドロフランの中で、−１０〜４０℃の好ましい温度で、または、ヘキサメチルシラザンカリウムおよびクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６、の存在で、例えば、テトラヒドロフランおよび／もしくはトルエンの中で、低温、例えば、−９０〜−７０℃で反応することにより得られて、式ＸＸ、
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡｌｋ (ＸＸ)
の化合物を得ることができて、その化合物を次いで、式ＸＸＩ、
(Ｈ３Ｃ)３Ｓｉ−ＣＨ２−Ｎ(ＰＧ)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３ (ＸＸＩ)
(式中、ＰＧは、例えば、式ＩＩの化合物について定義のとおりである)の化合物と、酸、例えばトリフルオロ酢酸、の存在で、適切な溶媒、例えばトルエン、の中で、−１０から４０℃の好ましい温度で、反応して、式ＸＸＩＩ
Figure 2009539904
 (望まれるならば、保護基ＰＧは、異なる保護基、例えばベンジル、によりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより取り替えられ得る)の化合物を得て、次いで、Ａｌｋ−基を除去して、式ＩＩの相当する遊離酸を得る加水分解または、例えば、テトラヒドロフランの中で塩化リチウムアルミニウムとの還元およびかくしてまた得られ得る式ＩＸの相当するアルデヒドへのDess−Martin−条件下での酸化に引き続かれる。
先行する段落で得られるように、式ＩＩの化合物の中のカルボキシ機能を、例えば、ボランジメチルスルフィド複合体の存在で、例えば、テトラヒドロフランの中で−２０℃〜４０℃で相当するヒドロキシメチル機能へ還元することおよびこれを、例えばDess−Martinペルイオジナンと、例えば湿った塩化メチレンの中で、０〜５０℃の温度で、相当するホルミル機能への酸化により、式ＩＸの相当する化合物を得ることができる。
上で存在する、全ての式では、中心のピロリジンならびに３および４位置でのその置換基は、以下の立体配置の任意の一つもしくはそれ以上の中に存在し得て、そして／または相当する異性体の混合物は、適切な段階で個別の異性体に形成され得るおよび／もしくは分離され得る：
Figure 2009539904
 式中、左下の結合は、上で示されるように任意の式の中間体もしくは出発原料または式Ｉの最終生成物の中で左上にまたあって、右下の結合は右上にある。
一般的な方法条件
以下は、以前におよび以下に言及される全ての方法に一般に適用される一方で、上でもしくは下で具体的に言及される反応条件が好ましい：
以前におよび以下に言及される任意の反応では、得られた反応に関与すると意図されていない官能基を保護するために、これが具体的に言及されなくても、適切であるかもしくは要求されている場合に、保護基を使用し得て、そしてそれらは、適切なもしくは望まれる段階で導入されるかおよび／または除去される。それ故に，保護および／もしくは脱保護の具体的な言及無しで反応が本明細書の中で記述されるいかなる場合でも、保護基の使用を含んでいる反応は可能として含まれている。
この開示の範囲内で、文脈がそれ以外に指示しない限り、式Ｉの特定の望ましい最終生成物の成分で無い容易に除去され得る基のみが“保護基”と指定される。そのような保護基による官能基の保護、保護基それら自身、およびそれらの導入および除去に適切な反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「“有機化学における保護基”」(“Protective Groups in Organic Chemistry”)、Plenum Press, London and New York 1973のような、標準的な参照著作の中で、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「“有機合成における保護基”、第三版」(“Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition)、Wiley, New York 1999の中で、「“ペプチド”、第三巻」(“The Peptides”; Volume 3) (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981の中で、「“有機化学の方法”」(“Methoden der organischen Chemie”)(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974の中で、H.−D. Jakubke and H. Jeschkeit、「“アミノ酸、ペプチド、タンパク質”」(“Aminosaeuren, Peptide, Proteine”)(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982の中で、ならびにJochen Lehmann、「“炭水化物の化学；単糖類および誘導体”」(“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”)(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974の中に、例えば記述されている。保護基の特色は、それらが容易に(即ち、望ましくない二次反応の発生無しで)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりもしくはこれに代えて生理的条件下で(例えば、酵素開裂により)、除去されることができることである。
全ての上で言及される方法の工程を、それ自体で既知である反応条件、好ましくは、具体的に言及されるもの、の下で、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは、使用される試薬に対して不活性で、それらを溶解する溶媒もしくは希釈剤、の不在でまたは、慣習的に存在で、触媒、縮合もしくは中和剤、例えば、カチオン交換体、例えばＨ＋型で、のようにイオン交換体の不在もしくは存在下に、反応のおよび／もしくは反応物の性質に依存して、低い、通常のもしくは高い温度で、例えば、約−１００℃〜約１９０℃、好ましくはおよそ−８０℃〜およそ１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、の温度範囲で、室温で、−２０〜４０℃でもしくは還流温度で、大気圧下にもしくは密閉容器の中で、適切な場合圧力下で、および／または不活性な雰囲気の中で、例えば、アルゴンのもしくは窒素の雰囲気下で、行うことができる。
それらから任意の特定の反応に適するそれらの溶媒が選択され得る溶媒としては、具体的に言及されるものまたは、方法の説明でそれ以外の指示が無い限り、例えば、水、低級アルキル−低級アルカン酸エステル、例えば酢酸エチル、のようなエステル、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、のようなエーテル、ベンゼンもしくはトルエンのような、液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリルのような、ニトリル、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのように、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセタミドのような、酸アミド、複素環の窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、のような塩基、低級アルカン酸の酸無水物、例えば無水酢酸、のような、カルボン酸の酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタンのような、環状の、線状のもしくは分岐した炭化水素、またはそれらの混合液、例えば水溶液、が含まれる。そのような溶媒混合液は、例えば、クロマトグラフィーもしくは分配による後処理において、また使用され得る。
本発明は、その中で反応の任意の段階で中間体として取得され得る化合物が出発原料として使用されて、残りの反応工程が行われるか、またはその中で出発原料が反応条件下で形成されるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でもしくは塩の形で、または本発明にしたがう方法により取得され得る化合物が反応条件下で生成されてインシツで更に加工される方法のそれらの型にまた関する。本発明の方法では、好ましいとして記述されている式Ｉの化合物をもたらすそれらの出発原料が、好ましくは使用される。実施例で言及されるものに同一でもしくは類似である反応条件下が、特に好ましい。
医薬使用、医薬製剤および方法
上に記載したように、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であり、かくして高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、梗塞後の心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、腎障害、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病による合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態、認知障害等の処置に使用し得る。
本発明はさらに、治療的に有効な量の本発明の薬理学的に活性な化合物を単独もしくは一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体との組合せで含んでいる医薬組成物を提供する。
本発明にしたがう医薬組成物は、レニン活性を阻害するため、および(特に不適切な)レニン活性に関連する異常の処置のための、ヒトを含んでいる哺乳動物に対する経口、経直腸のような経腸投与、経皮投与、および非経口投与に適するものである。そのような異常としては、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、梗塞後の心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、腎障害、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病による合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知障害等が含まれる。
かくして、本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸的なもしくは非経口的ないずれかの投与に適する添加物または担体と一緒にまたは混合してその有効な量を含んでいる医薬組成物の製造に使用され得る。好まれるのは、
a)希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン；
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にまたは
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でん粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／もしくはポリビニルピロリドン；望まれれば
d)崩壊剤、例えば、でん粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物；ならびに／または
e)吸収剤、着色剤、矯味剤および甘味剤
と共に活性な成分を含んでいる錠剤ならびにゼラチンカプセルである。
注射可能な組成物は、好ましくは水性の等張溶液もしくは懸濁液であって、坐剤は、脂肪の乳液もしくは懸濁液から有利に調製される。
当該組成物は、滅菌されるかならびに／または保存の、安定化の湿潤のもしくは乳化の薬剤、溶液促進剤、浸透圧を調整する塩および／もしくは緩衝剤のような、アジュバントを含有し得る。加えて、それらは、他の治療的に価値ある物質をまた含有し得る。当該組成物は、それぞれ、従来の混合の、顆粒化のもしくはコーティングの方法にしたがって調製されて、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％、の活性成分を含有する。
経皮的適用用の適当な製剤は、担体と共に治療的に有効な量の本発明の化合物を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通す通過を補助する吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮用具は、裏張りメンバー、任意に担体と共に化合物を含有している貯留層、任意に化合物を延長期間にわたり制御されてそして予め決められた速度で、宿主の皮膚に送達するための速度を制御する障壁、ならびに用具を皮膚に固定する手段を含んでいる包帯の型にある。
したがって、本発明は、レニン活性により仲介される異常、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、梗塞後の心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、腎障害、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病による合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知障害の処置のための上述の医薬組成物ならびにそれらの使用の方法を提供する。
医薬組成物は、治療的に有効な量の本明細書中に定義されるように式Ｉの化合物を単独でもしくはもう一つの治療薬との併用で、例えばそれぞれが当分野において報告されているように有効な治療的服用量で含有し得る。そのような治療薬としては
ａ)インスリン、インスリン誘導体およびミメティック；スルホニルウレア、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリルのようなインスリン分泌促進薬；メグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド、のようなインスリン分泌促進性スルホニルウレア受容体のリガンド；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)のリガンド；ＰＴＰ−１２２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボーズのようなアルファグルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１ミメティクスのようなＧＬＰ−１アナログ；およびＬＡＦ２３７のようなＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤のような抗糖尿病薬；
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクワレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)のリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような脂質低下薬：
ｃ)オルリスタットのような抗肥満薬；ならびに
ｄ)抗高血圧薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；オマパトリラート、サンパトリラートおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネルブロッカー；アルドステロン受容体拮抗剤；ならびにアルドステロン合成酵素阻害剤
が含まれる。
他の特異的抗糖尿病化合物はPatel MonaによりExpert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623−633の図１〜７に(出典明示により本明細書の一部とする)記載されている。本発明の化合物は他の活性成分と同時に、前に、もしくは後に、同一のもしくは異なる投与経路により別々に、または同一の医薬製剤中で一緒に投与され得る。
コード番号、一般名もしくは商品名により識別される治療薬の構造は標準的な概要書である“メルクインデックス”(“The Merck Index”)の現行版もしくはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り出すことができる。その相当する内容は出典明示により本明細書の一部とする。
したがって、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物を単独もしくは、好ましくは抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬もしくは抗高血圧薬から、最も好ましくは上で記述されるように抗糖尿病薬、抗高血圧薬もしくは脂質低下薬より選択される治療的に有効な量の他の治療薬との併用で含んでいる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、医薬品としての使用のために上で記述されるように医薬組成物に関する。
本発明はさらに、(特に不適切な)レニン活性により仲介される異常、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、梗塞後の心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、腎障害、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病による合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知障害等の処置のための医薬品の調製のために上で記述されるように医薬組成物もしくは併用の使用に関する。
かくして、本発明はまた、医薬品としての使用のための式Ｉの化合物に、(特に不適切な)レニンの活性により仲介される異常の予防および／もしくは処置のための医薬組成物の調製のために式Ｉの化合物の使用に、ならびに、薬学的に許容される希釈剤もしくはそれ故に担体物質と関連して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、を含んでいる(特に不適切な)レニンの活性により仲介される異常に使用のための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、(特に不適切な)レニンの活性により仲介される異常の予防および／もしくは処置のための方法を提供して、それは、治療的に有効な量の本発明の化合物をそのような処置を必要とする温血動物、特にヒト、に投与することを含んでいる。
約５０〜７０ｋｇの哺乳類に対する単位投与量は、活性成分の約１ｍｇから１０００ｍｇを、有利には約５〜６００ｍｇを含有し得る。活性化合物の治療的に有効な投与量は、温血動物(特に哺乳類、更に特にヒト)の種、体重、年齢および個別の異常に、投与の型に、ならびに関与される化合物に依存する。
前述の事項にしたがって、本発明はまた、好ましくは、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬もしくは抗高血圧薬から選択される、少なくとももう一つの治療薬剤を含んでいる少なくとももう一つの医薬組成物と付随してまたは連続して使用されるべき、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、を含んでいる、例えば、本明細書中で定義されているように任意の方法の中での使用のための、治療的組合せ、例えばキット、部品のキット、を提供する。キットは、その用法のための指示書を含み得る。
同様に、本発明は、(i)本発明にしたがう式Ｉの化合物を含んでいる医薬組成物；および(ii)抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬もしくは抗高血圧薬から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、を含んでいる医薬組成物を、成分(i)〜(ii)の二つの別々の単位の型で、含んでいる部品のキットを提供する。
同様に、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも一つの第二の薬物物質の、例えば付随してまたは連続して、共−投与を含んで上で定義されているように方法を提供して、当該第二の薬物物質は、好ましくは、例えば上で指示されるように、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬もしくは抗高血圧薬である。
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与される。
好ましくは、本発明の化合物は、(特に不適切な)レニンの活性のモジュレーションに応答する疾患の処置に使用される。
好ましくは、(特に不適切な)レニン活性に関連する異常は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、梗塞後の心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、腎障害、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病による合併症、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知障害から選択される。
最後に、本発明は、治療的に有効な量の抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬もしくは抗高血圧薬と併用して式Ｉの化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
終局的に、本発明は、本明細書中で記述されるように、医薬組成物の型で式Ｉの化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
上記の性質は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、もしくは単離した器官、組織およびその調製物を好都合に用いてインビトロのおよびインビボの試験において実証可能である。当該化合物は、インビトロで溶液、例えば好ましくは水溶液の形で、およびインビボで経腸的に、非経口的に、好都合には経静脈的に、のいずれかで例えば懸濁液としてもしくは水溶液で適用されるこができる。インビトロにおける濃度レベルは、約１０−3モルから１０−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボにおける治療的に有効な量は、投与経路に依存して０.００１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
上に記述されるように、本発明の化合物は酵素を阻害する性質を有する。特に、それらは天然型酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から通過して血中に入り、そこでそれはアンジオテンシノーゲンの切断を引き起こしてデカペプチドのアンジオテンシンＩを放出し、これは次いで肺、腎臓および他の器官中で切断されて、オクタペプチドのアンジオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドは動脈血管収縮により直接的に、および副腎からナトリウムイオン保持ホルモンのアルドステロンを遊離することにより間接的にの両方で血圧を増加させるが、これはその増加をアンジオテンシンＩＩの作用に帰することのできる細胞外液容量の増加を伴なう。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの生成の低減をもたらして、結果として更に少量のアンンジオテンシンＩＩが産生される。その活性ペプチドホルモンの低減した濃度は、レニン阻害剤の降圧作用の直接の原因である。
レニン阻害剤の作用は、インビトロ試験の手段によりとりわけ実験的に実証され得て、アンジオテンシンＩの生成の低減が種々の系(ヒト血漿、合成のもしくは天然のレニン基質と一緒に精製ヒトレニン)で測定される。
とりわけ以下のインビトロ試験が使用され得る。
７.５ｎＭ濃度で遺伝子組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞の中で発現されて、標準方法を用いて精製された)を種々の濃度の被検化合物と、０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ ｍＭ ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４、の中で室温で１時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を最終濃度２μＭになるように添加して、マイクロプレート分光蛍光計の中で３５０ｎｍの励起波長および５００ｎｍの発光波長で蛍光の増加を記録する。被検化合物濃度の関数としてのレニン活性阻害のパーセンテージからＩＣ５０値を計算する(蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ)。式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて、好ましくは、１０ｎＭ〜２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示す。
これに代えて、０.５ｎＭ濃度で遺伝子組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現されて、標準方法を用いて精製された)を種々の濃度の被検化合物と、０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡおよび ０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、の中で３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を最終濃度４μＭになるように添加して、マイクロプレート分光蛍光計の中で３４０ｎｍの励起波長および４８５０ｎｍの発光波長で蛍光の増加を記録する。被検化合物濃度の関数としてのレニン活性阻害のパーセンテージからＩＣ５０値を計算する(蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ)。式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて、好ましくは、１０ｎＭ〜２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示す。
もう一つのアッセイでは、０.８ｎＭ濃度で遺伝子組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現されて、標準方法を用いて精製された)を添加したヒト血漿を種々の濃度の被検化合物と、０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡおよび ０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.４の中で３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２.５μＭになるように添加する。過剰のブロッキング阻害剤を添加することにより酵素反応を停止させる。反応生成物を毛細管電気泳動により分離して、５０５ｎＭの波長での分光光学的測定により定量する。被検化合物濃度の関数としてのレニン活性阻害パーセンテージからＩＣ５０値を計算する。式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて、好ましくは、１０ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
もう一つのアッセイでは、０.８ｎＭ濃度で遺伝子組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準方法を用いて精製された)を種々の濃度の被検化合物と、０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ および０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.４の中で、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２.５μＭになるように添加する。過剰のブロッキング阻害剤を添加することにより酵素反応を停止させる。反応生成物を毛細管電気泳動により分離し、５０５ｎＭの波長での分光光学的測定により定量する。被検化合物濃度の関数としてのレニン活性阻害パーセンテージからＩＣ５０値を計算する。式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて、好ましくは、１０ｎＭ〜２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示す。
塩の欠乏した動物においては、レニン阻害剤は血圧の低減をもたらす。ヒトのレニンは他の動物種のレニンとは異なり得る。ヒトレニンの阻害剤を試験するために、霊長類例えばマーモセット(Callithrix jacchus)を使用し得るが、それはヒトのレニンおよび霊長類のレニンが酵素的に活性な領域において実質的に相同であるからである。とりわけ以下のインビボ試験が使用され得る：
文献(例えばSchnell CR et al.「覚醒、非拘束マーモセットにおけるテレメトリーによる血圧および心拍数測定」(Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in con-scious, unrestrained marmosets)。Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509−1516；もしくはSchnell CR et al. 覚醒、非拘束マーモセットにおけるテレメトリーによる血圧、心拍数、体温、ＥＣＧおよび活動度の測定。第５回ＦＥＬＡＳＡシンポジウム会報(Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium)：Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993.を参照)に記述されるように霊長類においてインビボで化合物を試験することができる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を表している一方で、本発明をその範囲を限定すること無しに例示するのに役立つ。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
４−ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ アジ化ジフェニルホスホリル
ＥＤＣｌ 塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ｆｌｏｗ 流速
ｈ 時間
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
Ｌ リットル
ＫＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトマトグラフィー／質量分析測定
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
Ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分光測定
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光測定
Ｐｄ／Ｃ 木炭上のパラジウム
ＲＴ 室温
ＴＢＡＦ フッ化−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＲＰ 逆相
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔｒ 保持時間
登録商標
Celite ＝Celite[登録商標](The Celite Corporation)＝珪藻土に基づくろ過助剤
Nucleosil ＝Nucleosil[登録商標]、ＨＰＬＣ材料用のMachery & Nagel, Dueren, FRGの登録商標
温度は、摂氏で測定される。それ以外の指示が無い限り、反応はＲＴで起こる。
ＴＬＣ条件：ＴＬＣに対するＲｆ値は、５×１０ｃｍのＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４、Merck, Darmstadt, Germanyの上で測定される。
式Ｉの化合物を生産するための一般の手順は、下のスキーム１〜３に例示されていて、実施例の中で更に詳細に記述されているようである。
スキーム１
Figure 2009539904
実施例１：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−２−フェニル−アセタミド
Figure 2009539904
 (３Ｓ,４Ｓ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ)に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液(０.９８ｍＬ、３.９０ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を室温で終夜継続する。次いで、混合液を高真空で終夜凍結乾燥して、表題化合物をそのモノ塩酸塩として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２８ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／３ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：４×７０ｍｍ；粒子径３μｍ)。ＭＳ:５３７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料は、以下のようにスキーム１にしたがって作製される；
Ａ．(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンタンニトリル
ＤＭＰＵ(４５０ｍＬ)の中の、Helv. Chimica Acta 2003, 86, 2848−2870の中に記述されるように作製される、４−((Ｒ)−２−ブロモメチル−３−メチル−ブチル)−１−メトキシ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン(３０.５ｇ、８４.９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＣＮ(１７.５ｇ、３５７ｍｍｏｌ)を攪拌しながら部分で加える。反応混合液を５０℃に２ｈの間温めて、引き続いて環境温度に冷却後に、水の添加をする。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合併した有機物を水で繰り返して洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。粗製の生成物を、シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５〜７０：３０)により精製して、表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.３２。ＭＳ:３０６.２[Ｍ＋Ｈ]＋および３２３.２[Ｍ＋１８]＋。
Ｂ．(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンタナール
−６０℃に冷却した、トルエン(２０ｍＬ)中の(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンタンニトリル(１２.２ｇ、３９.９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１.７Ｍ溶液(３２.９ｍＬ、５５.９ｍｍｏｌ)を攪拌しながら滴下して加える。−６０℃で１５ｍｉｎの間後に、混合液を攪拌しながら終夜環境温度にゆっくりと温める。混合液を０℃に冷却し、引き続いてＥｔＯＡｃ(２３ｍＬ)の滴下添加をする。攪拌を１ｈの間室温で継続し、混合液を０℃に再び冷却し、引き続いてＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液(１０８ｍＬ)の滴下添加、ならびにさらに一時間後に、２Ｍ Ｈ２ＳＯ４(１０８ｍＬ)およびジエチルエーテル(１００ｍＬ)の添加をする。１ｈの間に亘って室温に加温後に、層を分離して、水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。粗製の生成物を、シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)により精製して、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.３５。ＭＳ:３２６.２[Ｍ＋１８]＋。
Ｃ．(Ｒ)−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−６−メチル−ヘプト−２−エノン酸エチルエステル
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２−ホスホノ酢酸トリエチルの溶液を、ＴＨＦ(４０ｍＬ)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.０９ｇ、２７.５ｍｍｏｌ)の溶液にアルゴン雰囲気下で５ｍｉｎの間に亘って滴下して加える。室温で３０ｍｉｎの間攪拌の後に、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンタナール(７.０８ｇ、１３.８ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えて、攪拌を３０ｍｉｎの間継続する。次いで、混合液をＮＨ４Ｃｌの希薄水溶液の中に注入して、水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。粗製の物質を、シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２)により精製して、表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.３６。ＭＳ:３９６.２[Ｍ＋１８]＋。
Ｄ．(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃に冷却した、トルエン(５０ｍＬ)中の(Ｒ)−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−６−メチル−ヘプト−２−エノン酸エチルエステル(５.１３ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)の溶液にアルゴン雰囲気下で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(３.８２ｇ、１５.１ｍｍｏｌ；Lancaster 19418)およびＣＨ２Ｃｌ２(０.５ｍＬ)中のトリフルオロ酢酸(０.０９５ｍＬ、１.２６ｍｍｏｌ)の溶液を滴下様式で引き続いて加える。攪拌を０℃で３０ｍｉｎの間および室温で終夜継続する。次いで、反応混合液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜２：１)により精製して、表題化合物をトランスに配置されたジアステレオマーの混合物として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１)＝０.２４。ＭＳ:５１２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｅ．(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
分析級のＥｔＯＨ(１００ｍＬ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル(５.０５ｇ、９.８７ｍｍｏｌ)およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.５９ｇ、１１.８ｍｍｏｌ)の溶液を、触媒的１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ;Engelhard 4505)の存在で２５℃で大気圧下に１８ｈの間水素化する。反応混合液を、Celite[登録商標]を通してろ過して、合わせたろ液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)により精製して、表題化合物をトランスに配置されたジアステレオマーの混合物として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.３１。ＭＳ:５２２.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；５３９.１ [Ｍ＋１８]＋。
Ｆ．(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０〜５℃に冷却した、ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(３.８３ｇ、７.３４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のＬｉＢＨ４(０.１６０ｇ、７.３４ｍｍｏｌ)の溶液を攪拌しながら滴下して加える。反応混合液を３ｈの間室温に温めて、次いで、６０℃に終夜加熱する。環境温度に冷却の後で、２Ｍ ＮａＯＨ(５０ｍＬ)を加えて、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、真空で濃縮して、表題化合物をトランスに配置されたジアステレオマーの約１：１の混合物として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)＝０.４５。：ｔＲ (ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：５.９３ｍｉｎ。ＭＳ:４８０.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；４９７.４ [Ｍ＋１８]＋。
Ｇ．(３Ｓ,４Ｓ)−および(３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランスジアステレオマー(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの約１：１の混合物のクロマトグラフィー分離(一回実施当り０.８ｇ；ＥｔＯＨ(５ｍＬ)およびｎ−ヘキサン(５０ｍＬ)の中に溶解された材料)は、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ(９６:２:２)を溶出液(ｆｌｏｗ：１２０ｍＬ／ｍｉｎ;検出：ＵＶ２１０ｎｍ)として用いるChiralcel OD[登録商標]カラム(粒子径：２０μｍ；カラム寸法：５×５０ｃｍ)の上で実施される。数回のクロマトグラフィー実施からの単一のジアステレオマーを含有している純粋なフラクションを合併し、溶媒を蒸発して、残渣を高真空で乾燥して、表題化合物を得る。一番目に溶出するジアステレオマーは、(３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに相当する。無色の油。ジアステレオマー純度は、ｔＲ＝９.５９ｍｉｎを持って、分析キラルＨＰＬＣ(Chiralcel OD−H[登録商標](1157)；カラム０.４６×２５ｃｍ；溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９４：３：３；ｆｌｏｗ１ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ２１０ｎｍ)により＞９９.８％である。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８７ｍｉｎ(C18カラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。
二番目に溶出するジアステレオマーは、表題化合物(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに相当する。無色の油。ジアステレオマー純度は、ｔＲ＝１１.７ｍｉｎを持って、分析キラルＨＰＬＣにより＞９９.８％である。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８９ｍｉｎ(Nucleosil C18−HD、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。
Ｈ．(３Ｓ,４Ｓ)−３−ホルミル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水のＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７０ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)およびDess−Martinペルイオジナン(０.７４ｇ、１.７５ｍｍｏｌ；RareChem AR PA 0035)の溶液に、湿ったＣＨ２Ｃｌ２(ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中で水２９μＬ)を激しく攪拌しながら滴下して加える。反応混合液を室温で終夜攪拌した後で、Dess−Martinペルイオジナン(０.４２ｇ、１.０５ｍｍｏｌ)のもう一つのアリコートを二つの部分で加えて、攪拌を２０ｈの間継続し、引き続いて真空で小容積への溶媒の蒸発をする。残渣をジエチルエーテル(５０ｍＬ)の中に取り入れて、有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１(ｖ／ｖ)混合液(５０ｍＬ)で洗浄する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、表題化合物を粗製の生成物として得る。無色の油。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１４ｍｉｎ(Nucleosil C18−HD、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：４７８.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｉ．(３Ｒ,４Ｓ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸２％を含有するＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３−ホルミル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７２ｇ、１.５１ｍｍｏｌ)の溶液に、シクロプロピルアミン(０.５３ｍＬ、７.５４ｍｍｏｌ)を加える。室温で１ｈの間攪拌の後で、ＮａＢＨ４(０.１１ｇ、３.０１ｍｍｏｌ)を部分で加えて、攪拌を１ｈの間継続する。反応混合液を小容積へ真空で濃縮し、引き続いてＮａＨＣＯ３濃水溶液の添加をする。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空で蒸発して、表題化合物を粗製の生成物として得る。無色の油。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４２ｍｉｎ(Nucleosil C18−HD、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：５１９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｊ．(３Ｒ,４Ｓ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(７.０ｍＬ)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)、フェニル酢酸(６５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(６５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、塩酸Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド(９２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(６７μＬ、０.４８ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で終夜攪拌する。次いで、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、有機層を１Ｍ ＨＣｌ(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥して、蒸発する。残渣をシリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１)により精製して、表題化合物を無色の油として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７３ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆ＋ｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６３７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−((３Ｒ,４Ｒ)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−２−フェニル−アセタミド
Figure 2009539904
 表題化合物を(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.８６ｍＬ、３.４５ｍｍｏｌ)から出発して、実施例１で記述されている手順により作製する。高真空で終夜凍結乾燥後に、表題化合物をそのモノ塩酸塩として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３３ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／３ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：４×７０ｍｍ；粒子径３μｍ)。ＭＳ:５３７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料は、以下のように作製される；
Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７１ｇ、１.４８ｍｍｏｌ)およびDess−Martinペルイオジナン(１.１８ｇ、２.８０ｍｍｏｌ)から、実施例１、Ｈ反応工程で記述されているように手順による。表題化合物を無色の油として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１５ｍｉｎ(Nucleosil C18−HD、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。
Ｂ．(３Ｓ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７５ｇ、１.５７ｍｍｏｌ)、シクロプロピルアミン(０.５５ｍＬ、７.８５ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ４(０.１１９ｇ、３.１４ｍｍｏｌ)から、実施例１、Ｉ反応工程で記述されているように手順による。表題化合物を無色の油として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３４ｍｉｎ(Nucleosil C18−HD、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：５１９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｃ．(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１、Ｊ反応工程で記述されているように、ＣＨ２Ｃｌ２(７.０ｍＬ)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)、フェニル酢酸(６５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(６５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、塩酸Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド(９２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(６７μＬ、０.４８ｍｍｏｌ)から、表題化合物を無色の油として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７２ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６３７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例３：(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−３−メチル−ブチラミド
Figure 2009539904
 表題化合物を、表題化合物実施例１について記述されているように類似して、(３Ｒ,４Ｓ)−３−{[シクロプロピル−(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９３ｍｇ、０.３１２ｍｍｏｌ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.７８ｍＬ、３.１ｍｍｏｌ)の中での室温で終夜のＮ−Ｂｏｃ脱保護から出発して、作製する。表題化合物を凍結乾燥後にそのモノ塩酸塩として得る。白色の固体。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ３ ９：１)＝０.３１。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９２ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５１９.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料は、以下のように作製される；
Ａ．(３Ｒ,４Ｓ)−３−{[シクロプロピル−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(７.０ｍＬ)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸(３５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(４０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、塩酸Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド(８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４１μＬ、０.３０ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で終夜攪拌する。次いで、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、有機層を１Ｍ ＨＣｌ(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥して、蒸発する。残渣をシリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１)により精製して、表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)＝０.４２。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４６ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６１９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例４：(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−３−メチル−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
Figure 2009539904
 表題化合物を、表題化合物実施例１について記述されているように類似して、(３Ｓ,４Ｓ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.４３ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ)の中での室温で終夜のＮ−Ｂｏｃ脱保護から出発して、作製する。表題化合物を凍結乾燥後にそのモノ塩酸塩として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ３ ９：１)＝０.４６。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.００ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５４７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料は、以下のように作製される(スキーム２)；
Ａ．(３３,４Ｓ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中のテトラヒドロ−４−ピラノール(４５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ；Aldrich 19,823−4)の溶液に、トリホスゲン(４８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(１７２ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ)を順次加えて、反応混合液を３ｈの間室温で攪拌する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ、０.４３９ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、引き続いて終夜攪拌する。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。残渣をシリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)により精製して、表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)＝０.４１。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２５ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６４７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
スキーム２
Figure 2009539904
スキーム３
Figure 2009539904
実施例５：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセタミド
Figure 2009539904
 表題化合物を、表題化合物実施例１について記述されているように類似して、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.７７ｍＬ)の中でドアキセン(１.０ｍＬ)の中での室温で終夜のＮ−Ｂｏｃ脱保護から出発して、作製する。表題化合物、二つのジアステレオマーの混合物、を凍結乾燥後にモノ塩酸塩として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ３９：１)＝０.４２。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７２ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５４７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料は、以下のように作製される(スキーム３)；
Ａ．４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノール
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ｍＬ)中の４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド(４０.０ｇ、０.１７８ｍｏｌ；出発原料はGoeschke et al., Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2848−2870により記述されるように作製される)および３−クロロ過安息香酸(６１.６ｇ、０.２５０ｍｏｌ；Fluka 25800)の溶液を２時間還流する。冷却後に、混合液をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)で希釈して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮する。かくして得られる帯褐色の油(１２２ｇ)を最低量のＭｅＯＨの中に溶解し、引き続いて水性２Ｍ ＫＯＨ(１５０ｍＬ)の注意深い添加(発熱)をする。暗黒の溶液を２０ｍｉｎの間室温で攪拌して、次いで、濃水性ＨＣｌ(３７％)の添加により酸性化する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮して、粗製の表題化合物を着色した油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ()＝０。ＭＳ:３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｂ．(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸ベンジルエステル
トルエン(２００ｍＬ)中のＬ−α−ヒドロキシイソバレリン酸(９.０ｇ、７６.２ｍｍｏｌ)の溶液に、ベンジルアルコール(１１.８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ)および塩化チオニル(１.６６ｍＬ、２２.９ｍｍｏｌ)を順次加えて、混合液を３６時間還流する。冷却の後に、揮発物を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)の中に溶解して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(１５０ｍＬ)、水および食塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)する。粗製の生成物をシリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１)により精製して、表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１)＝０.２９。ＭＳ:２２６.０[Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋。
Ｃ．(Ｓ)−３−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−酪酸ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下で７８℃に冷却された、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(８０ｍＬ)中の(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸ベンジルエステル(１２.７ｇ、６１.０ｍｍｏｌ)および２,６−ルチジン(９.２０ｍＬ、７９.３ｍｍｏｌ)の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(１１.３ｍＬ、６７.１ｍｍｏｌ)を１５ｍｉｎの間の期間に亘り、攪拌しながら滴下して加える。攪拌を１ｈの間−７０℃で継続した後で、反応混合液を１ｈの間に室温にゆっくりと温めさせる。有機物を水性１Ｍ ＨＣｌ(５０ｍＬ)、および水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１)は、表題化合物を油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１)＝０.５２。ＭＳ:３５８.０[Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋。
Ｄ．(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−酪酸ベンジルエステル
アセトン(１６０ｍＬ)中の４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノール(１７.６ｇ、８２.９ｍｍｏｌ)の溶液に、(Ｓ)−３−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−酪酸ベンジルエステル(３１.０ｇ、９１.２ｍｍｏｌ)および無水Ｋ２ＣＯ３(１４.９ｇ、１０８ｍｍｏｌ)を攪拌しながら室温で加えて、反応混合液を終夜還流する。冷却後に、固体をろ去し、アセトンで洗浄して、合わせたろ液を真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃの中に溶解して、有機物を水性１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で順次洗浄する。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および揮発物の真空での蒸発後に得られる粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２)により精製して、表題化合物を黄色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.４２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：６.１７ｍｉｎ。ＭＳ:４２０.２[Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋。
Ｅ．(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブタン−１−オール
乾燥ＴＨＦ(２００ｍＬ)中のＬｉＡｌＨ４(５.３７ｇ、１４２ｍｍｏｌ)の攪拌した懸濁液に、ＴＨＦ(２００ｍＬ)中の(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−酪酸ベンジルエステル(２２.８ｇ、５６.６ｍｍｏｌ)の溶液を、反応温度を３５℃以下に保持することによりアルゴン雰囲気下で滴下して加える。室温で終夜攪拌の後で、水(６.３ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ水溶液(６.３ｍＬ)および水(１９ｍＬ)の引き続く滴下添加により反応をクエンチする。混合液を１ｈの間室温で攪拌し、沈殿をCelite[登録商標]を通すろ過により除去して、合わせたろ液を濃縮する。シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１〜１：１)は、表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.１８。ｔＲ (ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：４.５９ｍｉｎ。ＭＳ:２９９.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｆ．４−((Ｒ)−１−ブロモメチル−２−メチル−プロポキシ)−１−メトキシ−２−((３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２(３２０ｍＬ)中の(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブタン−１−オール(１６.７ｇ、５６.０ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｐｈ３Ｐ(２２.０ｇ、８４.０ｍｍｏｌ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１４.９ｇ、８４.０ｍｍｏｌ)を部分で順次加えて、攪拌を室温で終夜継続する。揮発物を真空で除去して、油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１)により精製して、表題化合物を無色の油(微量の分離され得ない１−ブロモ−２−((Ｒ)−１−ブロモメチル−２−メチル−プロポキシ)−５−メトキシ−４−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼンを含有し得る)として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.５２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：５.８３ｍｉｎ。ＭＳ:３６１.０／３６３.０[Ｍ＋Ｈ]＋、３７８.０／３８０.０[Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋。
Ｇ．(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−４−メチル−ペンタンニトリル
ＤＭＳＯ(１６０ｍＬ)中の４−((Ｒ)−１−ブロモメチル−２−メチル−プロポキシ)−１−メトキシ−２−((３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン(９.０ｇ、２４.９ｍｍｏｌ)およびＮａＣＮ(１.４７ｇ、２９.９ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で終夜攪拌する。次いで、混合液を水の中に注入し、引き続いて水相のジエチルエーテルでの抽出をする。合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、真空で濃縮して、残渣をシリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)により精製する。表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.２６。ＭＳ:３２５.２[Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋。
Ｈ．(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
乾燥ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)中の(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−４−メチル−ペンタンニトリル(６.２０ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)の溶液を、無水ＨＣｌガスで飽和して、引き続いて７０℃で４８時間攪拌する。揮発物を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に取り入れて、有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５)による精製は、表題化合物を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.６２。ＭＳ:３５５.２[Ｍ＋Ｈ]＋、３７２.２[Ｍ＋１８]＋。
Ｉ．(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−４−メチル−ペンタン−１−オール
乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル(４.７６ｇ、１３.４ｍｍｏｌ)の溶液に、不活性雰囲気下でＬｉＢＨ４(０.３５ｇ、１６.２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を終夜室温で攪拌する。もう一つの部分のＬｉＢＨ４(０.３５ｇ、１６.２ｍｍｏｌ)の添加の後で、反応を６０℃で３時間継続する。１Ｎ ＮａＯＨ溶液(５０ｍＬ)を室温で加えて、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発して、粗製の表題化合物を得て、それをさらなる精製無しで次の反応工程で使用した。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)＝０.４４。ＭＳ:３１３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｊ．(Ｅ)−(Ｓ)−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−６−メチル−ヘプト−２−エン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)中の(Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−４−メチル−ペンタン−１−オール(３.８５ｇ、１２.３ｍｍｏｌ)の溶液に、Dess−Martinペルイオジナン(６.２７ｇ、１４.８ｍｍｏｌ；Lancaster L15779)および水(２４４μＬ)を室温で加える。５ｍｉｎの間攪拌の後で、混合液を真空で小容積に濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１００ｍＬ)で希釈して、有機層を飽和ＮｓＨＣＯ３水溶液および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１(ｖ／ｖ)混合液１００ｍＬで洗浄する。有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、揮発物を真空で除去して、粗製のアルデヒド中間体をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)の中に取り入れる。この溶液に、酢酸エチル(トリフェニルホスホラニリデン)(４.４４ｇ、１８.５ｍｍｏｌ；Fluka 02595)を加え、引き続いて室温で３０ｍｉｎの間攪拌する。反応混合液を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１)により精製して、表題化合物(Ｅ−異性体；微量の分離され得ない(Ｅ)−(Ｓ)−５−[２−ブロモ−４−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−６−メチル−ヘプト−２−エン酸エチルエステルを含有し得る)を無色の油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.３７。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：５.８８ｍｉｎ。ＭＳ:３９８.２[Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋。
Ｋ．(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃に冷却した、トルエン(２０ｍＬ)中の(Ｅ)−(Ｓ)−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−６−メチル−ヘプト−２−エン酸エチルエステル(３.４２ｇ、８.９９ｍｍｏｌ)の溶液に、アルゴン雰囲気下でＮ−メトキシ−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(１０.７ｇ、４４.９ｍｍｏｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のトリフルオロ酢酸(３.４４ｍＬ、４４.９ｍｍｏｌ)の溶液を滴下様式で順次加えて、攪拌を室温で終夜継続する。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を飽和ＮｓＨＣＯ３溶液(２５ｍＬ)および１Ｎ ＨＣｌ(２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜１：３、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)による精製は、表題化合物をトランスに配置されたジアステレオマーの混合物(微量の(３Ｓ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−{(Ｓ)−２−[２−ブロモ−４−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルにより汚染され得る)として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)＝０.４１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：５.１９ｍｉｎ。ＭＳ:５１４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｌ．(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
分析級ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル(５.１３ｇ、９.９９ｍｍｏｌ)およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.６２ｇ、１２.０ｍｍｏｌ)の溶液を、触媒的１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５１ｇ)の存在で、２５℃で大気圧下に１８ｈの間水素化する。反応混合液をCelite[登録商標]を通してろ過して、合併されたろ液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１)による精製は、表題化合物をトランスに配置されたジアステレオマーの混合物として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)＝０.３６。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：６.２８ｍｉｎ。ＭＳ:５４１.４[Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ３９：１で溶離することによるシリカゲルフラッシュカラムを溶離することにより回収される中間体の水素化生成物(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル(２.６０ｇ、６.１４ｍｍｏｌ)を、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.６１ｇ、７.３７ｍｍｏｌ)とＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中のＥｔ３Ｎ(１.０３ｍＬ、７.３７ｍｍｏｌ)の存在で室温で３日に亘り反応する。混合液を水性１Ｎ ＨＣｌおよび飽和のＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。上で記述されるようにフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物を得る。
Ｍ．(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(６５ｍＬ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(３.２５ｇ、６.２１ｍｍｏｌ) の溶液に、ＬｉＢＨ４(０.２７０ｇ、１２.４ｍｍｏｌ)を加える。反応混合液を６０℃で終夜攪拌する。環境温度に冷却後に、２Ｍ ＮａＯＨ(５０ｍＬ)を加えて、水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、真空で濃縮して、表題化合物をトランスに配置されたジアステレオマーの約１：１混合物として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)＝０.３８。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)：５.９３ｍｉｎ。ＭＳ:４８２.２[Ｍ＋Ｈ]＋、４９９.２４[Ｍ＋１８]＋。
Ｎ．(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−ホルミル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８３０ｇ、１.７２ｍｍｏｌ)およびDess−Martinペルイオジナン(０.８７７ｇ、２.０７ｍｍｏｌ；Lancaster L15779)の溶液に、湿ったＣＨ２Ｃｌ２(ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中で水３７μＬ)を激しく攪拌しながら滴下して加える。攪拌を終夜継続して、次いで、反応混合液を小容積に真空で濃縮する。残渣をジエチルエーテル(５０ｍＬ)の中に取り入れて、有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮｓＨＣＯ３水溶液の１：１(ｖ／ｖ)混合液(５０ｍＬ)で洗浄する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、表題化合物を粗製の生成物として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)＝０.３７。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７７ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。
Ｏ．(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸２％を含有しているＭｅＯＨ(１０ｍＬ)の中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−ホルミル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７２ｇ、１.５０ｍｍｏｌ)の溶液に、シクロプロピルアミン(０.５２６ｍＬ、７.５０ｍｍｏｌ)を加える。３０ｍｉｎの間室温で攪拌後に、ＮａＢＨ４(０.１１ｇ、３.０１ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を１ｈの間継続する。反応混合液を小容積へ濃縮し、引き続いてＮａＨＣＯ３濃水溶液の添加をする。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空で蒸発して、表題化合物を粗製の生成物として得る。無色の油。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ３９：１)＝０.６６。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１５ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５２１.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｐ．(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、テトラヒドロ−ピラン−４−イル酢酸(８３ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(７８ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)、塩酸Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド(１１０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(８０μＬ、０.５８ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で終夜攪拌する。次いで、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、有機層を１Ｍ ＨＣｌ(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥して、蒸発する。残渣をシリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１)により精製して、表題化合物を得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１０ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６４７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例６：シクロプロピル−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
Figure 2009539904
 表題化合物を、表題化合物実施例５について記述されているように類似して、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.７７ｍＬ)の中でドアキセン(１.０ｍＬ)の中での室温で終夜のＮ−Ｂｏｃ脱保護から出発して、作製する。表題化合物、二つのジアステレオマーの混合物、を凍結乾燥後にモノ塩酸塩として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ３９：１)＝０.４７。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８０ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５４９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料は、実施例４Ａについて記述されるように作製される；
(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラノール−４−オール(４４７ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ)の溶液に、トリホスゲン(０.１５４ｍｇＬ、０.３８ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ(３９８ｍｇ、３.２６ｍｍｏｌ)を順次加えて、反応混合液を３ｈの間室温で攪拌する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、引き続いて終夜攪拌する。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ(２５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮する。残渣をシリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)により精製して、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)＝０.５２。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２９ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６４９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例７：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセタミド
Figure 2009539904
 表題化合物を、実施例１について記述されている方法にしたがって、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌでのＮ−Ｂｏｃ脱保護によりそのモノ塩酸塩として、作製する。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９０ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／３ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：４×７０ｍｍ；粒子径３μｍ)。ＭＳ:５４５.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびテトラヒドロ−ピラン−４−イル酢酸から、実施例１Ｊに記述されるカップリング反応により得られる。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３８ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６４５.５[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例８：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピル−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド
Figure 2009539904
 表題化合物を、実施例１について記述されている方法にしたがって、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(５−メチル−ピラジン−２−イル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌでのＮ−Ｂｏｃ脱保護によりそのモノ塩酸塩として、作製する。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７９ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／３ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：４×７０ｍｍ；粒子径３μｍ)。ＭＳ:５３９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(５−メチル−ピラジン−２−イル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸から、実施例１Ｊに記述されるカップリング反応により得られる。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２７ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６３９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例９：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸シクロプロピル−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド
Figure 2009539904
 表題化合物を、実施例１について記述されている方法にしたがって、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌでのＮ−Ｂｏｃ脱保護によりそのモノ塩酸塩として、作製する。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７９ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／３ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：４×７０ｍｍ；粒子径３μｍ)。ＭＳ:５３１.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびテトラヒドロ−ピラン−４−イル−カルボン酸から、実施例１Ｊに記述されるカップリング反応により得られる。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２５ｍｉｎ(Nucleosil C18−HDカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ：６３１.５[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１０：シクロプロピル−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
Figure 2009539904
 表題化合物を、実施例６にしたがって、(３Ｓ,４Ｓ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(１.１ｍＬ)の中での室温で終夜のＮ−Ｂｏｃ脱保護から出発して、作製する。表題化合物を凍結乾燥後にモノ塩酸塩として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７５ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５４９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
出発原料の(３Ｓ,４Ｓ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例５Ｎ〜５Ｐで記述される方法にしたがって、(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから作製される；
Ａ．(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、相当する(３Ｓ,４Ｓ,４'Ｓ)−および(３Ｒ,４Ｒ,４'Ｓ)−ジアステレオマーの混合物(実施例５Ｍに記述される)の、セルロース−３,５−ジクロロフェニルカルバメートを固定相(２０μｍ粒子径；カラム径：４８×１８５ｍｍ)；溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ８５：１５；ｆｌｏｗ６０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２９０ｎｍ(ＵＶ)として用いる分取ＨＰＬＣ分離により得る。トランスに配置された表題化合物は、無色の油として得られる。ｔＲ(ＨＰＬＣ、セルロース−３,５−ジクロロフェニルカルバメート２０μｍ；カラム径：４×２５ｍｍ；溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ８５：１５；流速１.０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２９０ｎｍ(ＵＶ))：１１.４ｍｉｎ。ＭＳ:４８２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；４９９.４[Ｍ＋１８]＋。
Ｂ．(３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１０Ａに記述されるように、分取ＨＰＬＣ分離により得る。無色の油。ｔＲ(ＨＰＬＣ、セルロース−３,５−ジクロロフェニルカルバメート２０μｍ；カラム径：４×２５ｍｍ；溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ８５：１５；流速１.０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２９０ｎｍ(ＵＶ))：１０.０ｍｉｎ。ＭＳ:４８２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；４９９.４[Ｍ＋１８]＋。
実施例１１：シクロプロピル−((３Ｒ,４Ｒ)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
Figure 2009539904
 表題化合物を、実施例１０に記述される方法により得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７７ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５４９.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１２：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセタミド
Figure 2009539904
 表題化合物を、実施例１０に記述されているように、(３Ｒ,４Ｓ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ実施例１０Ａ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.７０ｍＬ)での室温で終夜のＮ−Ｂｏｃ脱保護から出発して、作製する。表題化合物は、凍結乾燥後に、モノ塩酸塩として、得られる。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６４ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５４７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１３：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−((３Ｒ,４Ｒ)−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセタミド
Figure 2009539904
 表題化合物を、実施例１０に記述されているように、(３Ｓ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−３−メチル−ブチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ実施例１０Ｂ)およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.７０ｍＬ)での室温で終夜のＮ−Ｂｏｃ脱保護から出発して、作製する。表題化合物は、凍結乾燥後に、モノ塩酸塩として得られる。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６７ｍｉｎ(Nucleosil Ｃ18−ＨＤカラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６ｍｉｎ、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５ｍｉｎ、ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、ｆｌｏｗ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ)。ＭＳ:５４７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
製剤１の実施例：軟カプセル
それぞれが先行する実施例の任意の一つの中で言及される式Ｉの化合物の任意の一つの０.０５ｇを活性成分として含んでいる、５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下のように調製する：
１．組成
活性成分 ２５０ｇ
ラウログリコール ２リットル
調製方法：粉砕された活性成分をLauroglykol[登録商標](ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)の中に懸濁して、湿式粉砕機の中で粉砕して、約１〜３μｍの粒子径を生産する。次いで、混合物の０.４１９ｇ部分を、カプセル充填機械を用いて、軟ゼラチンカプセルの中に導入する。
製剤２の実施例：軟製剤１の化合物を含む錠剤
先行する実施例の任意の一つの中の式Ｉの化合物の任意の一つの１００ｍｇ、を活性成分として、含んでいる、錠剤を以下の組成で、標準的な手順に従い調製する。
組成
活性成分 １００ｍｇ
結晶乳糖 ２４０ｍｇ
Avicel ８０ｍｇ
PVPPXL ２０ｍｇ
Aerosil ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
−−−−−−−−
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体物質と混和して、打錠機(Korsch EKO、打ち型直径１０ｍｍ)により打錠する。
Avicel[登録商標]は結晶セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは架橋ポリビニル−ポリピロリドン(BASF, Germany)である。Aerosil[登録商標]は二酸化シリコン(Degussa, Germany)である。

Claims (26)

  1. 式Ｉ
    Figure 2009539904
     [式中、
    Ｒ１が非置換のもしくは置換のアルキルまたは置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３が相互に独立して水素、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンであり；
    Ｒ４が非置換のもしくは置換のアルキルまたは置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
    Ｒ５が非置換のもしくは置換のアルキル、置換のもしくは非置換の複素環、非置換のもしくは置換のまたは非置換のアリール、または置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
    ＸがＣＨ２もしくはＯであり；
    Ｙが−(ＣＯ)−、−Ｓ(Ｏ)２−もしくは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；そして
    Ａｒが非置換のもしくは置換のアリールまたは非置換のまたは置換の単環性のもしくは二環性の芳香族の複素環である]の化合物；
    またはその塩。
  2. Ｒ１が非置換のもしくは置換のアルキルまたは置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３が相互に独立して水素、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンであり；
    Ｒ４が非置換のもしくは置換のアルキルまたは置換のもしくは非置換のシクロアルキルであり；
    Ｒ５が非置換のもしくは置換のアルキル、置換のもしくは非置換の複素環、非置換のもしくは置換のまたは非置換のアリール、または置換のもしくは非置換のシクロアルキル、置換のもしくは非置換の複素環−アルキル、非置換のもしくは置換のまたは非置換のアリール−アルキル、または置換のもしくは非置換のシクロアルキル−アルキルであり；
    ＸがＣＨ２もしくはＯであり；
    Ｙが−(ＣＯ)−、−Ｓ(Ｏ)２−もしくは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；そして
    Ａｒが非置換のもしくは置換のアリールまたは非置換のまたは置換の単環性のもしくは二環性の芳香族の複素環である請求項１記載の化合物であって；
    本請求項で上記それぞれの場合では、
    非置換のまたは置換のアリールは、単環式のもしくは多環式の、特に、６〜２２個の炭素原子を持つ単環式の、二環式の、三環式のアリール、特にフェニル、ナフチル、インデニルもしくはフルオレニルであって、非置換であるかまたは、好ましくは以下からなる群より独立して選択される、一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの部分により置換される：
    −式−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、Ｃ０−アルキレンは結合されたアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、それぞれ他のものと独立して、０もしくは１であって、ＸおよびＹのそれぞれは、もし存在すればそして他のものと独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または、非置換のまたは下で定義されるように置換の、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから特に選択される、アルキル、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくは、ナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルである)である]；ここで、式−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈの当該置換基は、好ましくはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、(Ｎ−)モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
    −Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、特に複素環について下で定義のとおりの、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１，３]−ジオキソリルから選択されるシクロアルキル複素環、ベンジルもしくはナフチルメチルのように、フェニル−もしくはナフチル−または特に複素環について下で定義のとおりの、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１，３]−ジオキソリルから選択される複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル；トリフルオロメチルのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−またはジ−(複素環−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−またはジ−(複素環−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−ＣＯアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、複素環−ＣＯアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、複素環スルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ(式中、フェニルは非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている)、トリフルオロメトキシのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、トリフルオロメチルチオのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、シクロアルキルチオ、複素環チオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(複素環−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニルアミノ、複素環スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコシシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(複素環−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(複素環−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるかまたは四つまでのＣ１〜Ｃ７−アルキル置換基により置換されて、アリール部分の二つの隣接する環原子に結合しているＣ１〜Ｃ７−アルキレン、アリール部分の二つの隣接する環原子に結合しているＣ２〜Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルフィニル、複素環スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニル、複素環スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、複素環、シクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
    非置換のまたは置換の複素環は、好ましくは３〜２２個の(更に好ましくは、３〜１４個の)環原子を持って、窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換された−ＮＨ−)、酸素、硫黄(−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−もしくはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択される一つもしくはそれ以上の、好ましくは一つ〜四つのヘテロ原子を持つ単環式のもしくは二環式の不飽和の、部分的に飽和のまたは飽和の環システムであり、これは非置換であるかまたはアリールについて上述される置換基からおよびオキソから好ましくは、以下の部分から好ましくは独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの置換基により置換されており、
    Figure 2009539904
    Figure 2009539904
    Figure 2009539904
    Figure 2009539904
    Figure 2009539904
    Figure 2009539904
     (式中、それぞれの複素環部分を分子の残りに接続している星印をもつ結合と共にＮＨが存在するそれぞれの場合において、Ｈは当該結合で取り替えられ得るかそして／もしくはＨは置換基により取り替えられ得る)、
    非置換であるかまたは置換されたシクロアルキルは、単環式のもしくは多環式の、更に好ましくは単環式の、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキルであり、それは一つもしくはそれ以上の二重結合(例えば、シクロアルケニルで)および／もしくは三重結合(例えば、シクロアルキニルで)を含み得て、非置換であるかまたはアリールに対する置換基として上述されるものから好ましくは独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、一つ〜三つの置換基により置換されており；
    非置換であるかまたは置換されたアルキルは、直鎖であるかまたは分岐鎖のＣ１〜Ｃ２０−アルキル、更に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、それは非置換であるかまたは、上述のように非置換であるかまたは置換されたアリール、特に非置換であるかもしくは置換されたアリールに対して上述のようにそのそれぞれが非置換であるかまたは置換されたフェニルもしくはナフチル、上述のように非置換であるかまたは置換された複素環、特に、それらのそれぞれが非置換であるかもしくは置換された複素環に対して上述のように非置換であるかまたは置換されたピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルまたはベンゾ[１，３]−ジオキソリル；それぞれが非置換であるかもしくは置換されたシクロアルキルに対して上述のように非置換であるかまたは置換された、上述のように非置換であるかまたは置換されたシクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメトキシのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、トリフルオロメチルチオのように、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(アルキル、ナフチル、フェニル、複素環、シクロアルキル、ナフチル−複素環−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(式中、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルフィニル、複素環スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここで、フェニルもしくはナフチルは、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、特に一つ〜三つの、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニル、複素環スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、複素環−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(アルキル、ナフチル、フェニル、複素環、シクロアルキル、ナフチル−、複素環−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノならびにＮ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルアミノである、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１がＣ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキルである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ２およびＲ３が独立してお互いに水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ４がＣ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ５が非置換のもしくは置換のアルキル、置換のもしくは非置換の複素環、非置換のもしくは置換のまたは非置換のアリール、または置換のもしくは非置換のシクロアルキル[ここで、それぞれが非置換であるかまたはハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)スルファモイル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルならびに置換のもしくは非置換の複素環からなる群より選択される一つ〜三つの置換基により置換されている]である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｒ５がＣ１〜Ｃ７−アルキルまたは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有している５〜１０員環の単環式のまたは二環式の複素環[ここで、それぞれが非置換であるかまたはハロ、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−)スルファモイル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルならびに置換のもしくは非置換の複素環からなる群より選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、一つ〜三つの置換基により置換されている]である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ５がメチル、イソブチル、テトラヒドロピラニルもしくはピラジニル(ここで、それぞれが非置換であるかまたはフェニル、ヒドロキシル、メチルもしくはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される一つ〜三つの置換基により置換されている)である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  9. ＸがＣＨ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  10. ＸがＯである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  11. Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｙが−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  13. Ａｒが、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズフラニル、キノリニル、好ましくはフェニルもしくはインドリル[ここで、それぞれは、非置換であるかまたは式−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、Ｃ０−アルキレンは結合されたアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ他のものと独立して、０もしくは１であって、ＸおよびＹのそれぞれは、もし存在すれば他のものと独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または、下で定義のとおりの、特にＣ１〜Ｃ７−アルキルから選択される非置換のまたは置換のアルキル、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルである)からなる群より独立して選択される一つもしくはそれ以上の、例えば、三つまでの、置換基により置換されている]の置換基；ここで、−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)r−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)s−(Ｃ０〜Ｃ７−アルキレン)−Ｈの当該置換基は、好ましくはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノメチルのような、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、(Ｎ−)モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１〜Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  14. 式ＩＡ、
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１３のいずれか１項に定義される)を有している請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 式ＩＢ、
    Figure 2009539904
     式ＩＣ、
    Figure 2009539904
     もしくは、式ＩＤ、
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１４のいずれか１項に定義される)を有している請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 温血動物の診断的もしくは治療的処置の使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. レニンの活性に依存する疾患の処置における請求項１６に記載の使用のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. レニンの活性に依存する疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  19. レニンの活性に依存する疾患の処置のために請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  20. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体物質を含んでいる、医薬製剤。
  21. レニンの活性に依存する疾患の処置の方法であって、医学的に有効な量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩をそのような処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む方法。
  22. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の製造のための方法であって、
    式ＩＩ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)の酸もしくはその反応性誘導体を、
    (i)式ＩＩＩ
    Ｒ４(Ｒ５Ｙ)ＲＮＨ (ＩＩＩ)
    (式中、Ｒ４、Ｒ５およびＹは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)のアミノ化合物と、縮合条件下で、反応させ、そして
    式ＩＶ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＰＧは式ＩＩならびにＩＩＩの化合物について定義のとおりである)の生じた化合物の中のカルボニル基を、メチレン基に還元して、保護基ＰＧの除去で、式Ｉの化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)を得ること；
    または
    (ii)式Ｖ
    Ｒ４−ＮＨ２ (Ｖ)
    (式中、Ｒ４は式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)のアミノ化合物と反応させ、式ＶＩ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)の化合物を得、カルボニル基を還元して、それにより式ＶＩＩ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＡｒおよびＰＧは式ＶＩの化合物について定義のとおりである)が得られ、そして式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
    Ｒ５−Ｙ−Ｚ (ＶＩＩＩ)
    (式中、Ｒ５およびＹは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、Ｚは脱離基である)の化合物と反応させ、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)の相当する化合物を得ること：を含んでいる方法。
  23. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の製造のための方法であって、
    式ＩＸ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)のアルデヒドを、
    (i)式ＩＩＩ(式中、Ｒ４、Ｒ５およびＹは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)のアミノ化合物と還元的アミノ化の条件下で反応させ、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)の化合物を得ること；
    または
    (ii)式Ｖ(式中、Ｒ４は式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)のアミノ化合物と反応させ、それにより、式ＶＩＩ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＡｒは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)の化合物が、還元的アミノ化の条件下で得られて、次いで、式(ＶＩＩ)の化合物を式ＶＩＩＩ(式中、Ｒ５およびＹは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、Ｚは脱離記である)の化合物と反応させ、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)の化合物を得ること：を含んでいる方法。
  24. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩(式中、Ｒ１はヒドロキシルである)の製造のための方法であって、
    式Ｘ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＹは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)の化合物を酸化させ、式ＸＩ
    Figure 2009539904
     (式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、ＰＧは保護基である)の化合物を得ること、
    ii)式ＸＩの化合物を式ＸＩＩ
    Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−Ｍｇ−Ｈａｌ (ＸＩＩ)
    (式中、Ｒ１、ＡｒおよびＸは式Ｉの化合物について請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりであり、Ｈａｌはハロである)の金属試薬と反応させ、保護基ＰＧの除去で、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれか１項に定義のとおりである)の相当する化合物を得ること：を含んでいる方法。
  25. 請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法であって、そこでは言及される方法の任意の一つもしくはそれ以上に引き続いて；
    −式Ｉの取得され得る化合物もしくはその保護された型を式Ｉの異なる化合物に変換する；
    −式Ｉの取得され得る化合物の塩を遊離化合物もしくは異なる塩に変換する；
    −式Ｉの取得され得る遊離化合物をその塩に変換すること、および／または式Ｉの化合物の異性体の取得され得る混合物を個別の異性体に分離する；方法。
  26. 請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法であって、そこでは任意の出発原料において、具体的な保護基ＰＧに加えて、さらなる保護基が存在し得て、任意の保護基は式Ｉの相当する化合物、もしくはその塩を得るために適切な段階で除去される方法。
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