JP2024511991A

JP2024511991A - ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態

Info

Publication number: JP2024511991A
Application number: JP2023557234A
Authority: JP
Inventors: キャナファクス、ダニエル、エム．; ブラム、レナード; －ニンシャン、ジャ; シャン、ウィリアム、ダブリュー．
Original assignee: XWPharma Ltd
Current assignee: XWPharma Ltd
Priority date: 2021-03-19
Filing date: 2022-03-18
Publication date: 2024-03-18
Also published as: AU2022238423A1; CN117098533A; US11510892B2; EP4308086A1; TW202300139A; US20220304969A1; WO2022198033A1; US20230067371A1; US11944597B2

Abstract

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む即時放出構成成分、及び４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出構成成分を含む医薬組成物、並びに本医薬組成物の経口投与後の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートの薬物動態が開示される。【選択図】図５

Description

本出願は、２０２１年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／１６３，０９６号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、参照によりその全体が組み込まれる。

本出願は、米国出願公開第２０２２／００２３２４７号、及び米国出願公開第２０２１／０３９３５３７Ａ１号、及び米国出願公開第２０２１／０３９３５２９Ａ１号に関する。

本開示は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物、並びに本医薬組成物の経口投与後の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートの薬物動態に関する。

γ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムは、ナルコレプシーに関連する突然の筋力低下及び過度な日中の眠気の治療のために米国食品医薬品局（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。γ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムは、γ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩である。

本発明によれば、医薬組成物は、即時放出（ＩＲ）構成成分であって、１．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～３．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む、即時放出（ＩＲ）構成成分と、調節放出（ＭＲ）構成成分であって、３ｇのγ－ヒドロキシブチレート～９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む、調節放出（ＭＲ）構成成分と、を含む。

本発明によれば、患者におけるナルコレプシーに関連する疲労又は過度な日中の眠気を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本発明によれば、患者における、ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本発明によれば、患者における、ナルコレプシーに関連する症状、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本発明によれば、患者における、ＲＥＭ睡眠行動障害、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本発明によれば、患者における、ＲＥＭ睡眠行動障害に関連する症状、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本発明によれば、患者における細菌感染に関連する睡眠障害を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本発明によれば、神経学的障害を有する特許における認知機能を強化する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本発明によれば、キットは、本発明による医薬組成物を含む。

当業者は、本明細書に記載される図面が、例示のみを目的としていることを理解するであろう。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子の溶解プロファイルを示す。絶食した健康な被験者への、化合物（１）の即時放出構成成分及び３つの調節放出構成成分の経口投与後の、化合物（１）の平均血漿濃度を示す。絶食した健康な被験者への、化合物（１）の即時放出構成成分及び３つの調節放出製剤の経口投与後の、平均血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を示す。絶食した健康な被験者への、組み合わされた放出製剤の経口投与後の、化合物（１）の平均血漿濃度を示す表である。絶食した健康な被験者への、組み合わされた放出製剤の経口投与後の、平均血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を示す表である。絶食した健康な被験者への、化合物（１）の組み合わされた放出製剤の経口投与後の、平均γ－ヒドロキシブチレート血漿濃度を示す。絶食した健康な被験者への、実施例５に記載されるように本開示によって提供される異なる用量の組み合わされた放出製剤の経口投与後の、平均γ－ヒドロキシブチレート血漿濃度を示す。

以下の詳細な説明の目的のために、本開示によって提供される実施形態は、相反することが明示的に指定されている場合を除き、様々な代替的な変形及び工程シーケンスを想定し得ることを理解されたい。更に、任意の動作の実施例以外、又は別様に示される場合、例えば、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量を表す全ての数は、全ての例において用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、相反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、かつ、等価物の見解の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有意な桁の数に照らし合わせて、かつ通常の四捨五入技法を適用することによって解釈されるべきである。

本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、近似値であるにもかかわらず、特定の例において記載される数値は、できる限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含有する。

また、本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことを意図していることを理解されたい。例えば、「１～１０」の範囲は、記載された最小値１と記載された最大値１０との間の（及びそれらを含む）全ての部分的な範囲、すなわち、１以上の最小値と、１０以下の最大値と、を有することが意図される。

「即時放出」とは、ＵＳＰ３８による溶解装置２において、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で０．１ＮのＨＣｌ溶解媒質中で試験された場合に、化合物（１）の少なくとも８０％を１時間以内に放出する組成物を指す。

即時放出組成物又は製剤は、経口投与後、５０分未満内、４０分未満内、３０分未満内、２０分未満内、又は１０分未満内等の、経口投与後１時間未満内に、実質的に全ての薬学的有効成分を患者の消化管内に放出することができる。例えば、即時放出剤形は、経口投与後、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、又は１０分未満内等の、１時間未満内に、医薬組成物中の化合物（１）等の薬学的有効成分の９０％超、９５％超、又は９８％超を消化管内に放出することができる。即時放出医薬組成物は、消化管の上部から全身循環に吸収される薬学的有効成分を投与するのに適切であり得る。

「調節放出」医薬組成物及び製剤としては、制御放出製剤、遅延放出製剤、徐放製剤、持続放出製剤、時限放出製剤、脈動放出製剤、及びｐＨ依存性放出製剤が挙げられ得る。これらの製剤は、患者による経口投与後、所望の速度及び／若しくは所望の時間に、並びに／又は消化管内の特定の位置若しくは複数の位置において、及び／若しくは消化管内の特定のｐＨで、医薬組成物から薬学的有効成分を放出することを意図する。ＵＳＰは、調節放出系を、即時放出剤形によって満たされない治療有効性又は利便性の目的を達成するために薬物放出の時間経過若しくは位置、又はその両方が選択されるものと定義する。調節放出経口剤形は、徐放及び遅延放出構成成分を含み得る。遅延放出剤形は、投与後速やかにではなく、一度に薬物を一斉に放出するものである。修飾放出製剤としては、腸溶性コーティングを使用する遅延放出、結腸送達用等の部位特異的又は時限放出、例えば、ゼロ次、一次、又は二相性放出プロファイルを提供することができる製剤を含む徐放、並びに脈動放出及び遅延徐放等のプログラム放出が挙げられ得る。

「持続放出」医薬組成物及びコーティングは、経口投与後、長期間の溶解速度を提供する。持続放出コーティングを有するマイクロ粒子を含む造粒物は、持続放出造粒物と称され得る。持続放出造粒物を含む医薬組成物は、持続放出医薬組成物と称され得る。

「生物学的等価」は、バイオ医薬品クラスに関係なく、生物学的等価性試験に関するＦＤＡガイダンスに適合する薬物動態評価において同じ条件下で投与された場合に、参照製品と治療的に等価である製剤及び／又は医薬組成物を指す。

「生物学的等価」である値は、実質的に同様の薬物動態プロファイル及び／又は治療効果を示すＣ_ｍａｘ又はＡＵＣ等の薬物動態値を指す。生物学的等価性は、いくつかのインビボ及びインビトロ法によって実証され得る。これらの方法は、例えば、薬物動態学的、薬力学的、臨床的、及びインビトロ研究を含み得る。生物学的等価性は、負荷用量、定常状態用量、薬物の初期又は定常状態濃度、生物学的半減期、消失速度、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス、ピーク血液又は血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、ピーク濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、バイオアベイラビリティ、及び効能を含む、任意の好適な薬物動態測定、又は当該技術分野で既知の薬物動態測定の組み合わせを使用して実証され得る。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ及び／又はＣ_ｍａｘの幾何平均が基準薬物動態値の８０％～１２５％（例えば、９０％信頼区間）である場合、値は、基準薬物動態値に生物学的等価である。

同様の又は生物学的等価の薬物動態プロファイルは、医薬組成物の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、好適に設計されたクロスオーバー試験における平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の８０％～１２５％であり、医薬組成物の８時間Ｃ_８ｈでの平均血漿濃度が、参照組成物の８時間Ｃ_８ｈでの平均血漿濃度の４０％～１３０％である薬物動態プロファイル、及び／又は医薬組成物の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、参照組成物のＣ_ｍａｘの５０％～１４０％である薬物動態プロファイルを指す。

「摂食状態」は、摂取後２時間までの食事の摂取直後の期間を指す。摂食状態は、食べた後２時間未満の期間を含み得る。

「絶食状態」は、食事摂取後の８時間後の期間を指す。

「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。

「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって、又は米国薬局方若しくは動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための他の一般的に認められている薬局方に記載されている、承認された又は承認可能なものを指す。

「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、並びに親化合物内の一級、二級、又は三級アミン等の１つ以上のプロトン化可能な調節放出基で形成される酸付加塩が含まれる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、又はそれらの組み合わせ、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基との配位によって置き換えられる場合に形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。２つ以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば、二塩酸塩等の１つ以上の対イオンを含むことができる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物及び他の溶媒和物、並びに結晶形態又は非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に知られている技法を用いて他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に既知の技法を使用して、当業者は、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基、及び／又は遊離酸に変換することができるであろう。

「プロドラッグ」は、活性薬物を提供するために体内で変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、典型的には、調節放出基を介して、プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）（本明細書で定義される）を薬物に結合させることによって得ることができる。

疾患を「治癒する」とは、疾患若しくは障害を排除すること、又は疾患若しくは障害の症状を排除することを指す。

疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の重症度を低減すること、疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の発症を遅延すること、及び／又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を軽減することを指し、疾患若しくは障害の「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を阻害すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の発生を阻止すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を緩和すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の退縮を引き起こすこと、並びに／あるいは疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の安定化を指し、疾患若しくは障害の「治療すること」又は「治療」は、基礎となる疾患若しくは障害を治癒することなく、臨床的に有益な効果を生み出すことを指す。

「治療有効量」は、疾患、又は疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために患者に投与されるときに、疾患又はその症状のそのような治療に影響を及ぼすのに十分な、化合物（１）又はγ－ヒドロキシブチレート等の薬学的有効成分の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患及び／若しくは疾患の症状、疾患の重症度、並びに／又は疾患若しくは障害の症状、治療される患者の年齢、体重、及び／若しくは健康、並びに処方医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の事例における治療有効量は、当業者によって確認され得るか、日常的な実験によって決定することができるか、又は処方医師若しくは医療専門家の判断に基づくことができる。

「治療的有効用量」は、患者における疾患又は障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療有効用量の化合物（１）又はγ－ヒドロキシブチレートは、患者によって異なり得、患者の医学的状態、疾患の重症度、及び送達経路等の因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に既知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。

「ビヒクル」とは、化合物とともに患者に投与される希釈剤、賦形剤、又は担体を指す。ビヒクルは、薬学的に許容されるビヒクルであり得る。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

「パーセント重量増加」又は「３５％ｗｇ」コーティング等の「％ｗｇ」は、コーティングされたマイクロ粒子の重量が非コーティングマイクロ粒子の重量よりも３５％多いコーティングされたマイクロ粒子を指す。

溶解プロファイルは、ＵＳＰタイプ２溶解装置、酢酸ナトリウム緩衝溶液を、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ｐＨ４．５で使用して測定する。

「Ｃ_ｍａｘ」は、最大血漿濃度を指す。

「Ｃ_ｔは、時間ｔにおける血漿濃度を指し、時間ｔは、投与後の持続時間である。例えば、Ｃ_６は、投与後６時間の分析物の血漿濃度を指す。

「Ｔ_ｍａｘ」は、最大血漿濃度に達する時間を指す。

「ＡＵＣ_{０－ｔｌａｓｔ}」は、時間０から最後の定量可能な濃度の時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を指す。

「ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}」は、時間０から無限時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を指し、ＡＵＣ_{０－ｔｌａｓｔ}とＣ_ｌａｓｔ／λｚとの合計として計算される。

「ＡＵＣ_０－τ」は、投与間隔τ期間中の血漿濃度－時間曲線下の面積を指す。例えば、間隔は、投与後６時間又は８時間であることができる。

「λｚ」は、見かけの終末消失速度定数を指す。

「Ｔ_１／２」は、半対数薬物濃度－時間曲線の終末勾配（λｚ）に関連する消失半減期を指し、０．６９３／λｚとして計算される。

「ＣＬ／Ｆ」は、以下によって計算される血漿からの薬物の見かけ上の全身クリアランスを指す：ＣＬ／Ｆ＝用量／ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}。

ここで、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むマイクロ粒子、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物、並びに絶食した健康な被験者への４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物の経口投与後の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートの薬物動態について言及される。開示されるマイクロ粒子、医薬組成物、及び薬物動態は、特許請求の範囲を限定することは意図してされない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正物、及び同等物を包含することが意図されている。

ナトリウムオキシベート（γ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム）は、ナルコレプシーに関連する筋肉疲労及び過度な日中の眠気の治療のために米国食品医薬品局によって承認されている。ナトリウムオキシベートは、ＪａｚｚＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＸｙｒｅｍ（登録商標）の商標名で入手可能である。ナトリウムオキシベートは、経口投与され、γ－ヒドロキシブチレート及びオキシベートとしても知られる、薬学的有効成分γ－ヒドロキシ酪酸の塩形態である。ナトリウムオキシベート及びγ－ヒドロキシ酪酸は、それぞれ、式（２ａ）及び式（２ｂ）の構造を有する。

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（化合物（１））は、γ－ヒドロキシ酪酸のプロドラッグであり、経口投与後、代謝されて、患者の血漿中にγ－ヒドロキシブチレートを提供する。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、式（１）の構造を有する。

１グラムの化合物（１）は、０．５１２ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む。例えば、４．５ｇの化合物（１）は、２．３ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含み、１０ｇの化合物（１）は、５．２ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む。

化合物（１）は、０．６２ｇのγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムに相当する。例えば、４．５ｇの化合物（１）は、２．７９ｇのγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムに相当し、４．５ｇのγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムは、７．２６ｇの化合物（１）に相当する。

本開示によって提供される医薬組成物は、即時放出構成成分、調節放出構成成分、及びこれらの組み合わせを含むことができる。

即時放出（ＩＲ）構成成分は、胃腸液との接触時に、又は経口医薬組成物中に直ちに溶解するように構成された化合物（１）を含むマイクロ粒子を含むことができる。

調節放出（ＭＲ）構成成分は、経時的に胃腸液中に溶解するように構成された化合物（１）を含むマイクロ粒子を含むことができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出（ＣＲ）医薬組成物は、即時放出構成成分及び調節放出構成成分を含むことができる。本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に３ｇ～６ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中に６ｇ～１６ｇの化合物（１）、ＩＲ構成成分中に３ｇ～６ｇ及びＭＲ構成成分中に７ｇ～１３ｇ、ＩＲ構成成分中に３ｇ～６ｇ及びＭＲ構成成分中に８ｇ～１２ｇ、ＩＲ構成成分中に３ｇ～６ｇ及びＭＲ構成成分中に９ｇ～１１ｇ、又はＩＲ構成成分中に３．５ｇ～５．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中に９ｇ～１１ｇの化合物（１）を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中の化合物（１）の、ＭＲ構成成分中の化合物（１）に対する重量比を、１：１．５～１：３．５、１：１．７～１：３．３、１：１．９～１：３．１、１：２．１～１：２．９、１：２．３～１：２．７、又は１：２．４～１．２．７で含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に２０重量％～４０重量％の化合物（１）、ＩＲ構成成分中に２２重量％～３８重量％、２４重量％～３６重量％、２６重量％～３６ｗ％、又は２８重量％～３４重量％の化合物（１）を含むことができ、重量％は、医薬組成物中の化合物（１）の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＭＲ構成成分中に６０重量％～８０重量％の化合物（１）、ＭＲ構成成分中に６２重量％～７８重量％、又は６５重量％～７５重量％の化合物（１）を含むことができ、重量％は、医薬組成物中の化合物（１）の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、即時放出構成成分中の化合物（１）の、調節放出構成成分中の化合物（１）に対するモル比を、例えば、１：１～１：１０、１：１～１：９、１：１．５～１：８．５、１：２～１：８、１：２．５～１：７．５、１：３～１：１．７、１：３．５～１：６．５、又は１：４～１：６で含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、医薬組成物中の化合物（１）の総モル数に基づいて、５％～４０％、１０％～３５％、１５％～３０％、又は２０％～２５％の即時構成成分中の化合物（１）のモル数パーセンテージを含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、医薬組成物中の化合物（１）の総モル数に基づいて、９５％～６９％、９０％～６５％、８５％～６０％、８０％～５５％、又は７５％～６０％の調節放出構成成分中の化合物（１）のモル数パーセンテージを含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１．５ｇ～３ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に３ｇ～８ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に１．５ｇ～３ｇ及びＭＲ構成成分中に３．５ｇ～６．５ｇ、ＩＲ構成成分中に１．５ｇ～３ｇ及びＭＲ構成成分中に４ｇ～６ｇ、ＩＲ構成成分中に１．５ｇ～３ｇ及びＭＲ構成成分中に４．５ｇ～１５．５ｇ、又はＩＲ構成成分中に１．７ｇ～５２．８ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中に４．５ｇ～５．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量の、ＭＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量に対する重量比を、１：１．５～１：３．５、１：１．７～１：３．３、１：１．９～１：３．１、１：２．１～１：２．９、１：２．３～１：２．７、又は１：２．４～１．２．７で含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に２０重量％～４０重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に２２重量％～３８重量％、２４重量％～３６重量％、２６重量％～３６ｗ％、又は２８重量％～３４重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができ、重量％は、医薬組成物中のγ－ヒドロキシブチレート当量の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＭＲ構成成分中に６０重量％～８０重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量、ＭＲ構成成分中に６２重量％～７８重量％、又は６５重量％～７５重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができ、重量％は、医薬組成物中のγ－ヒドロキシブチレート当量の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、即時放出構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量の、調節放出構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量に対するモル比を、例えば、１：１～１：１０、１：１～１：９、１：１．５～１：８．５、１：２～１：８、１：２．５～１：７．５、１：３～１：１．７、１：３．５～１：６．５、又は１：４～１：６で含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、医薬組成物中の総γ－ヒドロキシブチレート当量に基づいて、５％～４０％、１０％～３５％、１５％～３０％、又は２０％～２５％の即時構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量のモル数パーセンテージを含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、医薬組成物中のγ－ヒドロキシブチレート当量の総モル数に基づいて、９５％～６９％、９０％～６５％、８５％～６０％、８０％～５５％、又は７５％～６０％の調節放出構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量のモル数パーセンテージを含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に２ｇ～６ｇのγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム当量及びＭＲ構成成分中に６ｇ～１６ｇのγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム当量、ＩＲ構成成分中に２ｇ～６ｇ及びＭＲ構成成分中に７ｇ～１５ｇ、ＩＲ構成成分中に３ｇ～６ｇ及びＭＲ構成成分中に８ｇ～１４ｇ、ＩＲ構成成分中に２ｇ～６ｇ及びＭＲ構成成分中に９ｇ～１４ｇ、又はＩＲ構成成分中に１．２ｇ～３．８ｇのγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム当量及びＭＲ構成成分中に３．８ｇ～９．０ｇのγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム当量を含むことができる。

本開示によって提供される即時放出構成成分は、即時放出マイクロ粒子を含むことができる。即時放出マイクロ粒子は、非コーティングマイクロ粒子又は即時放出コーティングを含むマイクロ粒子を含むことができる。

本開示により提供される調節放出構成成分は、調節放出マイクロ粒子を含むことができる。調節放出マイクロ粒子は、調節放出コーティングを含む非コーティングマイクロ粒子を含むことができる。調節放出マイクロ粒子は、即時放出コーティング及び覆っている調節放出コーティングを含むマイクロ粒子を含むことができる。

本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子は、薬学的有効成分、結合剤、及び帯電防止剤を含むことができる。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、９０重量％超の化合物（１）、９２重量％超、９４重量％超、９６重量％超、又は９８重量％超の化合物（１）を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、９０重量％～９９．９重量％の化合物（１）、９１重量％～９９．５重量％、９２重量％～９９重量％、９３重量％～９８．５重量％、９４重量％～９８重量％、又は９４．５重量％～９７．５重量％の化合物（１）を含むことができ、重量％は、即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、結合剤又は結合剤の組み合わせを含むことができる。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、１重量％未満の結合剤、０．８重量％未満、０．６重量％未満、０．４重量％未満、又は０．２重量％未満の結合剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．１重量％～１．０重量％の結合剤、０．２重量％～０．９重量％、０．２重量％～０．８重量％、０．２５重量％～０．７５重量％、又は０．３重量％～０．７重量％の結合剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

非コーティングマイクロ粒子は、例えば、３重量％未満の結合剤、２．５重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、又は１重量％未満の結合剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、任意の好適な結合剤を含むことができる。好適な結合剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びゼラチン等の天然結合剤；ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリエチレングリコール等の合成結合剤；並びに修飾セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、キシリトール、及びマンニトール等の糖類が挙げられる。

他の好適な結合剤の例としては、アカシア、コポビドン、カルボマー、コーンスターチ、アルファ化デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、グリコール酸カルシウムセルロース、カルメロサムカルシウム（ｃａｒｍｅｌｌｏｓｕｍｃａｌｃｉｕｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルメロースナトリウム、セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、キトサン塩酸塩、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、液状グルコース、グアーガラトマンナン（ｇｕａｒｇａｌａｔｏｍａｎｎａｎ）、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イヌリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、圧縮糖、ゼイン、ゼラチン、ポリメタクリレート、ソルビトール、グルコース、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、帯電防止剤又は帯電防止剤の組み合わせを含むことができる。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、３重量％未満、２．５重量％未満、２重量％未満の帯電防止剤、１．２５重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、又は０．２５重量％未満の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．１重量％～３．０重量％の帯電防止剤、０．２重量％～２重量％、０．５重量％～１．５０重量％、又は０．７５重量％～１．２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、任意の好適な帯電防止剤を含むことができる。

好適な帯電防止剤の例としては、親水性シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

帯電防止剤は、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（ＥｖｏｎｉｋＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）等の親水性ヒュームドシリカを含むことができる。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、９５．０重量％～９９．５重量％の化合物（１）、０．１重量％～１．０重量％の結合剤、及び０．１重量％～２．０重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、９８重量％～９９重量％の化合物（１）、０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、９８．２５重量％～９８．７５重量％の化合物（１）、０．３３重量％～０．６５重量％の結合剤、及び０．７４重量％～１．２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

薬学的有効成分、結合剤、及び帯電防止剤に加えて、非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、流量制御剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、圧縮助剤、界面活性剤、希釈剤、着色剤、緩衝剤、流動促進剤、及び前述のいずれかの組み合わせ等の１つ以上の賦形剤を含むことができる。

非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、１つ以上の賦形剤のうちの３重量％未満、１つ以上の賦形剤のうちの２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０重量％～３重量％の１つ以上の賦形剤、０．１重量％～３重量％、０．５重量％～２重量％、又は１重量％～２重量％の１つ以上の賦形剤を含むことができ、重量％は、非コーティング即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

好適な流量制御剤又は流動促進剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、デンプン、及びタルクが挙げられる。

好適な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油、水添植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

好適な崩壊剤の例としては、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリコーンジオキシド、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

界面活性剤は、イオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤を含むことができる。好適なアニオン性界面活性剤の例としては、ドクサートナトリウム（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム塩）、ラウリル硫酸ナトリウム、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル、グリセリルモノオレエート、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

好適な充填剤及び圧縮助剤の例としては、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、スクロース、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．９１～０．９９、又は０．９２～０．９８等の０．９０～１の真球度を特徴とすることができ、本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子の真球度は、例えば、０．９０超、０．９１超、０．９２超、０．９３超、０．９４超、又は０．９５超の真球度を特徴とすることができる。

本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．９１～０．９９、又は０．９２～０．９８等の０．９０～１のモード真球度を特徴とする複数のマイクロ粒子を含むことができ、真球度は、湿潤分散粒子形状法を使用するか、又は動画像分析によって決定される。本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．９４超、０．９５超、０．９６超、０．９７超、０．９８超、又は０．９９超の平均真球度を特徴とする複数のマイクロ粒子を含むことができる。

本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子は固体であり、非コーティング即時放出マイクロ粒子全体にわたって実質的に均質な組成物を特徴とする。均質な組成物は、そのような層又はコア／シェルのような内部構造を有しない組成物を指し、組成物は、マイクロ粒子全体にわたって±５重量％未満、±２重量％未満、又は±１重量％未満で同じである。

高用量の薬学的有効成分について、特に投与前に懸濁液として再構成される場合、嗜好性を改善するために、マイクロ粒子は小さな平均直径を有することが有用であり得る。

本開示によって提供される複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、７５μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、１７５μｍ～３２５μｍ、２００μｍ～３００μｍ、又は２２５μｍ～２７５μｍの粒径分布（ＰＳＤ）（Ｄ５０）を特徴とすることができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、５０μｍ～１５０μｍ、６０μｍ～１４０μｍ、７０μｍ～１２０μｍ、又は８０μｍ～１１０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）を特徴とすることができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、４５０μｍ～７５０μｍ、４７５μｍ～７２５μｍ、５００μｍ～７００μｍ、５２５μｍ～６７５μｍ、又は５５０μｍ～６５０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とすることができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、５０μｍ～１５０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、２２０μｍ～３２０μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）、及び４８０μｍ～５６０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とすることができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、６０μｍ～１４０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、２３０μｍ～３１０μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）、及び４９０μｍ～５５０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とすることができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、７０μｍ～１３０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、２４０μｍ～３００μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）、５００μｍ～５４０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とすることができる。

粒径分布は、レーザー回折又はふるい分析によって決定することができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．６０ｇ／ｍＬ超、０．９０ｇ／ｍＬ超、１．１０ｇ／ｍＬ超、１．３０ｇ／ｍＬ超、又は１．５０ｇ／ｍＬ超のかさ密度を有することができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．６０ｇ／ｍＬ～１．６０ｇ／ｍＬ、０．７０ｇ／ｍＬ～１．５０ｇ／ｍＬ、０．８０ｇ／ｍＬ～１．４０ｇ／ｍＬ、又は１．００ｇ／ｍＬ～１．２０ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。

かさ密度は、かさ密度シリンダーを使用して決定することができる。

滑らかなマイクロ粒子表面は、実質的に均一な厚さを有する薄い連続機能性コーティングでマイクロ粒子をコーティングする能力を促進する。コーティングの品質は、調節又は制御放出製剤にとって重要であり得る。例えば、粗い及び／又は多孔質の表面は、滑らかな表面と同等の放出プロファイルを達成するために、著しく多い量の機能性コーティングを必要とする傾向がある。加えて、粗い及び／又は多孔質の表面のコーティングは、様々な溶解又は放出プロファイルをもたらすことができる。

複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、０．９２～０．９８、０．９３～０．９７、又は０．９４～０．９６の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とすることができる。ＬＯＤは、非コーティングマイクロ粒子の調製中にマイクロ粒子に組み込まれた水の除去を表す。ＬＯＤは、熱重量分析によって決定される。

本開示によって提供される複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、２％未満、１％未満、又は０．５％未満等の０％～２％の摩損度値を特徴とすることができる。低い摩損度を有するマイクロ粒子は、高い摩損度を有するマイクロ粒子よりもコーティングしやすい。摩損度は、少なくとも２分間、毎分３，６００個の音波エネルギーパルスに対応する８の振幅で動作した音波ふるいに造粒物を供することによって生成される７５μｍ未満の直径を有するマイクロ粒子の数として定義される。

本開示によって提供される複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子は、例えば、１．０２％の摩損度を有することができ、摩損度は、音波ふるいを使用して決定される。

本開示によって提供される非コーティング即時放出マイクロ粒子を作製する方法は、米国出願公開第２０２１／０３９３５７Ａ１号に開示されている。

即時放出構成成分は、即時放出マイクロ粒子を含むことができるか、又は即時放出製剤は、即時放出マイクロ粒子を経口投与に好適な溶液に溶解させることによって調製することができる。

即時放出マイクロ粒子は、１５０μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、１５０μｍ～３００μｍ、又は１５０μｍ～２５０μｍの平均粒径分布（ＰＳＤ）（Ｄ５０）を有することができ、ＰＳＤは、ふるい分析によって決定される。

即時放出マイクロ粒子は、例えば、２００μｍ～５００μｍ又は２５０μｍ～４５０μｍの体積平均直径Ｄ（４，３）を有することができる。

即時放出マイクロ粒子のコアは、例えば、９２重量％超、９４重量％超、９６重量％超、９８重量％超、又は９９重量％超等の９０重量％超の化合物（１）を含むことができ、重量％は、即時放出マイクロ粒子のコアの総重量に基づく。

即時放出マイクロ粒子は、シールコーティング等の薄い保護コーティングを含むことができる。

即時放出マイクロ粒子は、複数の非コーティング即時放出マイクロ粒子を含むことができる。即時放出マイクロ粒子は、９０重量％超の化合物（１）を含むことができ、重量％は、マイクロ粒子の総重量に基づく。即時放出非コーティングマイクロ粒子は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置で試験される場合、例えば、１０分未満、８分未満、６分未満、５分未満、又は４分未満で完全に溶解することができる。

即時放出マイクロ粒子は、シールコーティング等の即時放出コーティングを有することができる。即時放出マイクロ粒子は、８０重量％超の化合物（１）を含むことができる。即時放出マイクロ粒子は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置で試験される場合、例えば、２５分未満、２０分未満、１８分未満、１６分未満、１４分未満、又は１２分未満で完全に溶解することができる。即時放出マイクロ粒子は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置で試験される場合、例えば、１０分未満、８分未満、６分未満、又は４分未満で、８０％超の化合物（１）を放出することができる。

コーティングされた即時放出マイクロ粒子は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール等の水溶性ポリマーを含むコーティングを含むことができる。コーティングされた即時放出マイクロ粒子は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又は二酸化ケイ素等の帯電防止剤を含むコーティングを含むことができる。

即時放出マイクロ粒子は、経口投与に好適な溶液中に溶解することができる。

調節放出構成成分は、調節放出マイクロ粒子を含むことができる。例えば、調節放出構成成分は、経口投与に好適な溶液中に懸濁した調節放出マイクロ粒子を含むことができる。

調節放出マイクロ粒子は、調節放出コーティングを含む。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（１）を含む調節放出マイクロ粒子、調節放出マイクロ粒子を調製する方法、及び調節放出マイクロ粒子の特性は、米国出願公開第２０２１／０３９３５３７Ａ１号及び米国出願公開第２０２１／０３９３５２９Ａ１号に開示されている。

調節放出マイクロ粒子は、覆っている調節放出コーティングを有する非コーティング即時放出マイクロ粒子を含むことができる。調節放出マイクロ粒子は、シールコーティングを有する即時放出マイクロ粒子、及びシールコーティングを覆う調節放出コーティングを含むことができる。

調節放出コーティングは、例えば、３００μｍ未満、２００μｍ未満、１５０μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満の平均厚さを有することができる。調節放出コーティングは、例えば、５μｍ～３００μｍ、５μｍ～２００μｍ、５μｍ～１００μｍ、５μｍ～５０μｍ、５μｍ～２５μｍ、５μｍ～２０μｍ、又は５μｍ～１５μｍの平均厚さを有することができる。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、５０重量％未満の調節放出コーティング、４０重量％未満の調節放出コーティング、３０重量％未満、２０重量％未満、又は１０重量％未満の調節放出コーティングを含むことができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。化合物（１）等の高度に水溶性の薬学的有効成分を含有する剤形は、薬学的有効成分の放出速度を低減させる、かつ／又は水分の浸入を最小限に抑えるか、若しくは防止することによって薬学的有効成分の貯蔵安定性を増加させるための厚いコーティングを有することができる。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、６０重量％超の化合物（１）、７０重量％超、８０重量％超、又は８５重量％超の化合物（１）を含むことができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、６０重量％～８５重量％の化合物（１）、例えば、６５重量％～８０重量％、又は７０重量％～７５重量％の化合物（１）を含むことができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、５重量％～４０重量％の調節放出コーティング、１０重量％～３５重量％、１５重量％～３０重量％、又は２０重量％～２５重量％の調節放出コーティングを含むことができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。調節放出マイクロ粒子は、例えば、５重量％超の調節放出コーティング、１０重量％超、１５重量％超、２０重量％超、２５重量％超、又は３０重量％超の調節放出コーティングを含むことができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。調節放出マイクロ粒子は、例えば、４０重量％未満の調節放出コーティング、３５重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、２０重量％未満、１５重量％未満、又は１０重量％未満の調節放出コーティングを含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、６０重量％～９５重量％の非コーティング即時放出マイクロ粒子、６５重量％～９０重量％、７０重量％～８５重量％、又は７５重量％～８０重量％の非コーティング即時放出マイクロ粒子を含むことができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。調節放出マイクロ粒子は、例えば、６０重量％超の非コーティング即時放出マイクロ粒子、６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、又は９０重量％超の即時放出マイクロ粒子を含むことができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

調節放出コーティングは、例えば、マトリックスポリマー、帯電防止剤、及び可塑剤を含むことができる。

調節放出コーティングは、マトリックスポリマー又はマトリックスポリマーの組み合わせを含むことができる。マトリックスポリマー及び／又は孔形成ポリマーの組み合わせは、消化管内に化合物（１）の所望の放出プロファイルを提供するように選択することができる。

調節放出コーティングは、例えば、６０重量％～８５重量％のマトリックスポリマー、６５重量％～８０重量％、又は７０重量％～８０重量％のマトリックスポリマーを含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

調節放出コーティングは、例えば、８５重量％未満のマトリックスポリマー、８０重量％未満、７５重量％未満、７０重量％未満、又は６５重量％未満のマトリックスポリマーを含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

調節放出コーティングは、例えば、６０％超のマトリックスポリマー、６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、又は８０重量％超のマトリックスポリマーを含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

マトリックスポリマーは、水不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの組み合わせを含むことができる。

好適な水不溶性ポリマーの例には、エチルセルロース及びポリ酢酸ビニル、ポリアクリレート、並びにポリメタクリレートが挙げられる。

エチルセルロース等の水不溶性ポリマーは、例えば、２５，０００ダルトン～３００，０００ダルトン、例えば、５０，０００ダルトン～２００，０００ダルトン、５０，０００ダルトン～１５０，０００ダルトン、又は５０，０００ダルトン～１００，０００ダルトンの数平均分子量を有することができる。

エチルセルロース等の水不溶性ポリマーは、例えば、トルエン／エタノールの８０：２０混合物中のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定される場合、１００ｍＰａ×秒未満、７５ｍＰａ×秒未満、５０ｍＰａ×秒未満、２５ｍＰａ×秒未満、２０ｍＰａ×秒未満、又は１５ｍＰａ×秒未満の粘度を有することができる。

好適なエチルセルロースポリマーの例には、Ａｓｈｌａｎｄから入手可能である、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）Ｔ１０Ｐｈａｒｍ、Ｎ７Ｐｈａｒｍ、Ｎ１０Ｐｈａｒｍ、Ｎ１４Ｐｈａｒｍ、Ｎ２２Ｐｈａｒｍ、Ｎ５０Ｐｈａｒｍ、及びＮ１００Ｐｈａｒｍポリマーが挙げられる。好適なエチルセルロースポリマーの他の例としては、Ｄｕｐｏｎｔから入手可能である、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）標準７、標準１０、標準１４、標準２０ポリマーが挙げられる。

マトリックスポリマーは、例えば、９０重量％～１００重量％の水不溶性ポリマー、９１重量％～９９重量％、８２重量％～９８重量％、又は９３重量％～９７重量％の水不溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、９０重量％超の水不溶性ポリマー、９２重量％超、９４重量％超、９６重量％超、又は９８重量％超の水不溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、１００重量％未満の水不溶性ポリマー、９８重量％未満、９６重量％未満、９４重量％未満、又は９２重量％未満の水不溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。

マトリックスポリマーは、孔形成ポリマーを含むことができる。孔形成ポリマーの例としては、水溶性ポリマー、カルボマー等の膨潤又は膨張するポリマー、及び胃液に可溶性のポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びポリビニルアセテートフタレートが挙げられる。孔形成ポリマーは、意図された条件下で調節放出コーティングの透過性を増加させることができる。

マトリックスポリマーは、水溶性ポリマー又は水溶性ポリマーの組み合わせを含むことができる。

好適な水溶性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、及びポロキサマーが挙げられる。

ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性ポリマーは、例えば、１，０００，０００ダルトン未満、８００，０００ダルトン未満、６００，０００ダルトン未満、４００，０００ダルトン未満、２００，０００ダルトン未満、１００，０００ダルトン未満、又は５０，００００ダルトン未満の数平均分子量を有することができる。

ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性ポリマーは、例えば、トルエン／エタノールの８０：２０混合物中のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定される場合、７，０００ｍＰａ×秒未満、５，０００ｍＰａ×秒未満、３，０００ｍＰａ×秒未満、又は１，０００ｍＰａ×秒未満の粘度を有することができる。

好適なヒドロキシプロピルセルロースポリマーの例には、Ａｓｈｌａｎｄから入手可能である、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦＰｈａｒｍ、ＭＦＰｈａｒｍ、ＧＦＰｈａｒｍＪＦＰｈａｒｍ、ＬＦＰｈａｒｍ、ＥＦＰｈａｒｍ、及びＥＬＦＰｈａｒｍポリマーが挙げられる。

好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例としては、Ｓｈｉｎ－ＥｔｓｕＣｈｅｍｉｃａｌＣｏから入手可能である、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３、６４５、６０６、及び６１５ポリマーが挙げられる。

マトリックスポリマーは、例えば、９０重量％～１００重量％の水不溶性ポリマー、及び０重量％～１０重量％、１重量％～８重量％、又は２重量％～６重量％の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、０重量％超の水溶性ポリマー、２重量％超、４重量％超、６重量％超、又は８重量％超の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、１０重量％未満の水溶性ポリマー、８重量％未満、６重量％未満、４重量％未満、又は２重量％未満の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づき、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。

マトリックスポリマーは、例えば、９０重量％～１００重量％の水不溶性ポリマー、及び０重量％～１０重量％の水溶性ポリマー、９２重量％～９８重量％の水不溶性ポリマー、及び２重量％～８重量％の水溶性ポリマー、又は９４重量％～９６重量％の水不溶性ポリマー、及び４重量％～６重量％の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。

調節放出コーティングは、流動床装置内の即時放出マイクロ粒子上に調節放出コーティングの溶液、懸濁液、又は分散液を噴霧する等の任意の好適な方法によって、本開示によって提供される即時放出マイクロ粒子に塗布することができる。

マトリックスポリマー又はマトリックスポリマーの組み合わせに加えて、調節放出コーティングは、例えば、可塑剤、帯電防止剤、粘着防止剤、着色剤又は顔料、流動促進剤、粘度調整剤、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含むことができる。

調節放出コーティングは、帯電防止剤又は帯電防止剤の組み合わせを含むことができる。

帯電防止剤は、調節放出コーティングの塗布中にマイクロ粒子の凝集を最小限に抑えるか、又は阻止するために有用である。

好適な帯電防止剤の例としては、タルク（ケイ酸マグネシウム）、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素が挙げられる。例えば、帯電防止剤は、タルクを含むことができる。

調節放出コーティングは、例えば、１０重量％～２０重量％の帯電防止剤、例えば、１２重量％～１８重量％、又は１４重量％～１６重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。調節放出コーティングは、例えば、２０重量％未満の帯電防止剤、１８重量％未満、１６重量％未満、１４重量％未満、又は１２重量％未満の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。調節放出コーティングは、例えば、１０重量％超の帯電防止剤、１２重量％超、１４重量％超、１６重量％超、又は１８重量％超の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

調節放出コーティングは、可塑剤又は可塑剤の組み合わせを含むことができる。

可塑剤は、均一な厚さを有する調節放出コーティングを提供するために有用である。

好適な可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びクエン酸トリエチルが含まれる。

調節放出コーティングは、例えば、０重量％～１４重量％の可塑剤、例えば、２重量％～１２重量％、又は４重量％～１０重量％の可塑剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。調節放出コーティングは、例えば、１４重量％未満の可塑剤、１２重量％未満、１２重量％未満、８重量％未満、６重量％未満、又は４重量％未満の可塑剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。調節放出コーティングは、例えば、０重量％超の可塑剤、２重量％超、４重量％超、６重量％超、８重量％超、１０重量％超、又は１２重量％超の可塑剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

本開示によって提供される調節放出コーティングは、例えば、６０重量％～８５重量％のマトリックスポリマー、１０重量％～２０重量％の帯電防止剤、及び０重量％～１４重量％の可塑剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

本開示によって提供される調節放出コーティングは、例えば、６５重量％～８０重量％のマトリックスポリマー、１２重量％～１８重量％の帯電防止剤、及び２重量％～１２重量％の可塑剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

本開示によって提供される調節放出コーティングは、例えば、７０重量％～８０重量％のマトリックスポリマー、１４重量％～１６重量％の帯電防止剤、及び４重量％～１０重量％の可塑剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

調節放出コーティングにおいて、マトリックスポリマーは、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含むことができ、可塑剤は、セバシン酸ジブチルを含むことができ、帯電防止剤は、タルクを含むことができる。

調節放出コーティングにおいて、マトリックスポリマーは、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含むことができ、帯電防止剤は、ステアリン酸マグネシウムを含むことができ、可塑剤は不存在であることができる。

コーティングされた即時放出マイクロ粒子は、薬学的有効成分を含む即時放出マイクロ粒子を覆っているシールコーティングを含むことができる。調節放出コーティングは、シールコートを覆うことができる。

シールコーティングは、薬学的有効成分への湿気の浸入を最小限に抑え、それによって薬学的有効成分の加水分解を低減することによってコーティングされたマイクロ粒子の貯蔵安定性を増加させることができる。シールコーティングはまた、調節放出コーティングと薬学的有効成分との間の負の相互作用を最小限に抑え、それによって化合物（１）等の薬学的有効成分の加水分解を低減することによってコーティングされたマイクロ粒子の貯蔵安定性を増加させることができる。

シールコーティングは、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール等の水溶性ポリマーを含むことができる。

シールコーティングは、例えば、０．５μｍ～５μｍ、１μｍ～４μｍ、又は１μｍ～３μｍの平均厚さを有することができる。シールコーティングは、例えば、５μｍ未満、４μｍ未満、３μｍ未満、２μｍ未満、又は１μｍ未満の平均厚さを有することができる。

シールコーティングは、％ｗｇが、１５％ｗｇ未満、１０％ｗｇ未満、８％ｗｇ未満、６％ｗｇ未満、又は４％ｗｇ未満であるように即時放出マイクロ粒子に塗布することができ、％ｗｇは、非コーティング即時放出マイクロ粒子の重量に基づく。シールコーティングは、％ｗｇが、１％ｗｇ～１５％ｗｇ、１％ｗｇ～１０％ｗｇ、２％ｗｇ～８％ｗｇ、又は４％ｗｇ～６％ｗｇであるようにマイクロ粒子に塗布することができ、％ｗｇは、非コーティング即時放出マイクロ粒子の重量に基づく。

水溶性ポリマーを含むシールコーティングを含むコーティングされた即時放出マイクロ粒子において、調節放出コーティングは、水溶性ポリマーを含有し得ない。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子は、例えば、２重量％未満、１．５重量％未満１重量％未満、０．５重量％未満、又は０．２５重量％未満の水含有量を有することができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子は、例えば、０．１重量％～２重量％、０．１重量％～１重量％、又は０．２重量％～０．５重量％の水含有量を有することができ、重量％は、調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、０．５５ｇ／ｍＬ超、０．６０ｇ／ｍＬ超、０．６５ｇ／ｍＬ超、０．７０ｇ／ｍＬ超、又は０．７５ｇ／ｍＬ超のかさ密度を有することができる。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、０．５５ｇ／ｍＬ～０．８０ｇ／ｍＬ、０．６０ｇ／ｍＬ～７５ｇ／ｍＬ、０．６０ｇ／ｍＬ～０．７０ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子は、例えば、１５０μｍ～３５０μｍ、例えば、１７５μｍ～３２５μｍ、２００μｍ～３００μｍ、又は２２５μｍ～２７５μｍの、例えば、ＰＳＤ（Ｄ５０）を特徴とすることができる。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、５０μｍ～１５０μｍ、６０μｍ～１４０μｍ、７０μｍ～１２０μｍ、又は８０μｍ～１１０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）を特徴とすることができる。

非コーティングマイクロ粒子は、例えば、４５０μｍ～７５０μｍ、４７５μｍ～７２５μｍ、５００μｍ～７００μｍ、５２５μｍ～６７５μｍ、又は５５０μｍ～６５０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とすることができる。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、６０μｍ～１４０μｍ等の５０μｍ～１５０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、２３０μｍ～３１０μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）、及び４９０μｍ～５５０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とすることができる。

調節放出マイクロ粒子は、例えば、７０μｍ～１３０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、２４０μｍ～３００μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）、５００μｍ～５４０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とすることができる。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子（ＭＲ１）は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の７０％～９０％が、２時間以内、８５％～１００％が４時間以内、及び９５％超が６時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とすることができる。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子（ＭＲ１）は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の７５％～８５％が、２時間以内、９０％～１００％が４時間以内、及び９５％超が６時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とすることができる。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子（ＭＲ２）は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の４５％～６５％が、２時間以内、７０％～９０％が４時間以内、８０％～１００％が６時間以内、及び９０％超が８時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とすることができる。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子（ＭＲ２）は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の５０％～６０％が、２時間以内、７５％～８５％が４時間以内、８５％～９５％が６時間以内、及び９０％超が８時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とすることができる。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子（ＭＲ３）は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の２５％～４５％が、２時間以内、６０％～８０％が４時間以内、７０％～９０％が６時間以内、８０％～１００％が８時間以内、及び９０％超が１２時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とすることができる。

本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子（ＭＲ３）は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の３０％～４０％が、２時間以内、６５％～７５％が４時間以内、７５％～８５％が６時間以内、８５％～９５％が８時間以内、及び９０％超が１２時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とすることができる。

調節放出マイクロ粒子は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、調節放出粒子から溶解媒質中に、例えば、２時間未満で２５％の化合物（１）、１時間～４時間で５０％の化合物（１）、１．５時間～６時間で７５％の化合物（１）、及び８５％超の化合物（１）を放出することができる。

調節放出マイクロ粒子は、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、例えば、化合物（１）の２０％超を２時間で、５０％超を４時間以内、７０％超を６時間以内、８０％超を８時間以内、及び９０％超を１０時間以内に放出することができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．４５時間の平均ｔ_１／２、０．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１６ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５０１Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる）。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．３５時間～０．５５時間の平均ｔ_１／２、０．５時間～０．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１６μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４８０Ｌ／ｈ～５２０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．４時間～０．５時間の平均ｔ_１／２、０．５５時間～０．６５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１７μｇ／ｍＬ～１９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１５ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１５ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４９０Ｌ／ｈ～５１０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．８７時間の平均ｔ_１／２、１．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５１４Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．７時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、０．６μｇ／ｍＬ～１．０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１３ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１３ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４９５Ｌ／ｈ～５３５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、１．２時間～１．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、０．７μｇ／ｍＬ～０．９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５０５Ｌ／ｈ～５２５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．８２時間の平均ｔ_１／２、１．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６４２Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．６時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、１．４時間～１．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６２０Ｌ／ｈ～６６０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．７時間～０．９時間の平均ｔ_１／２、１．５時間～１．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、４μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１ｈ×μｇ／ｍＬ～１３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６３０Ｌ／ｈ～６５０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、１．０１時間の平均ｔ_１／２、２．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３．７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は７１５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、２．１時間～２．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３．５μｇ／ｍＬ～３．９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６９５Ｌ／ｈ～７３５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、２．２時間～２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３．６μｇ／ｍＬ～３．８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は７０５Ｌ／ｈ～７２５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．６６時間の平均ｔ_１／２、０．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８３μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１６７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１６８ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４８．５Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．４５時間～０．８５時間の平均ｔ_１／２、０．７時間～１．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７５μｇ／ｍＬ～９６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１４７ｈ×μｇ／ｍＬ～１８７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１５０ｈ×μｇ／ｍＬ～１９０ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は３８Ｌ／ｈ～５８Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．５５時間～０．７５時間の平均ｔ_１／２、０．９時間～１．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８０μｇ／ｍＬ～９０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１５７ｈ×μｇ／ｍＬ～１７７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１６０ｈ×μｇ／ｍＬ～１８０ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４３Ｌ／ｈ～５３Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．８５時間の平均ｔ_１／２、１．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、４２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１１６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は８２Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．６５時間～１．０５時間の平均ｔ_１／２、１．５時間～１．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３２μｇ／ｍＬ～５２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９６ｈ×μｇ／ｍＬ～１３６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１００ｈ×μｇ／ｍＬ～１４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６２Ｌ／ｈ～１０２Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．７５時間～０．９５時間の平均ｔ_１／２、１．６時間～１．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３７μｇ／ｍＬ～４７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０６ｈ×μｇ／ｍＬ～１２６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は７２Ｌ／ｈ～９２Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、１．０時間の平均ｔ_１／２、２．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、７３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、７６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１１９Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、２．１時間～２．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２３μｇ／ｍＬ～２７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、６３ｈ×μｇ／ｍＬ～８３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、６６ｈ×μｇ／ｍＬ～８６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１００Ｌ／ｈ～１４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、２．２時間～２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２４μｇ／ｍＬ～２６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、６８ｈ×μｇ／ｍＬ～７８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、７１ｈ×μｇ／ｍＬ～８１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１１０Ｌ／ｈ～１３０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、１．５時間の平均ｔ_１／２、３．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、４９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１４６Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、１．３時間～１．７時間の平均ｔ_１／２、２．８時間～３．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１４μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、４５ｈ×μｇ／ｍＬ～５３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５１ｈ×μｇ／ｍＬ～５９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１３６Ｌ／ｈ～１５６Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、１．４時間～１．６時間の平均ｔ_１／２、２．９時間～３．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬ～１７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、４７ｈ×μｇ／ｍＬ～５１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５３ｈ×μｇ／ｍＬ～５７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１４１Ｌ／ｈ～１５１Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．９のＣ_ｍａｘ比、及び１１．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とする。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、３．９～５．９のＣ_ｍａｘ比、及び１０．３～１２．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができる。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．４～５．４のＣ_ｍａｘ比、及び１０．８～１１．８のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５．２のＣ_ｍａｘ比、及び７．６のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５．０～５．４のＣ_ｍａｘ比、及び７．２～８．０のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５．１～５．３のＣ_ｍａｘ比、及び７．４～７．８のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．９のＣ_ｍａｘ比、及び６．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．５～５．３のＣ_ｍａｘ比、及び５．９～６．７のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．７～５．１のＣ_ｍａｘ比、及び６．１～６．５のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．４のＣ_ｍａｘ比、及び５．２のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．０～４．８のＣ_ｍａｘ比、及び４．８～５．６のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３製剤の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．２～４．６のＣ_ｍａｘ比、及び５．０～５．４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

医薬組成物は、即時放出構成成分及び調節構成成分を含むことができる。

即時放出構成成分は、本明細書に開示される即時放出マイクロ粒子のうちのいずれかを含むことができる。

調節放出構成成分は、本明細書に開示される調節マイクロ粒子、又は調節放出マイクロ粒子の組み合わせのうちのいずれかを含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％～５０重量％の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に９０重量％～５０重量％、ＩＲ構成成分中に２０重量％～４０重量％の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に８０重量％～６０重量％のγ－ヒドロキシブチレート、又はＩＲ構成成分中に２５重量％～３５重量％の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に７５重量％～６５重量％の化合物（１）を含むことができ、重量％は、医薬組成物中の化合物（１）の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％超の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に９０％未満の化合物（１）、ＩＲ構成成分中に２０重量％超の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に８０％未満の化合物（１）、ＩＲ構成成分中に３０重量％超の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に７０％未満の化合物（１）、又はＩＲ構成成分中に４０重量％超の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に６０％未満の化合物（１）を含むことができ、重量％は、医薬組成物中の化合物（１）の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中の化合物（１）の、ＭＲ構成成分中の化合物（１）に対する重量比、例えば、１：１．５～１：３．５、１：１．７～１．３．３、１．１．９～１：３．１、１：２．１～１：２．９、又は１：２：３～１：２．７を有することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中の化合物（１）の、ＭＲ構成成分中の化合物（１）に対する重量比、例えば、１：１．５超、１：１．７超、１：１．９超、１：２．１超、１：２．３超、１：２．５超、又は１：２．７超を有することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に２．５ｇ～７．０ｇの化合物（１）、ＩＲ構成成分中に２．７５ｇ～６．５ｇ、３ｇ～６ｇ、３．２５ｇ～５．７５ｇ、３．５ｇ～５．５ｇ、３．７５ｇ～５．２５ｇ、又は４ｇ～６ｇの化合物（１）を含むことができる。

医薬組成物は、例えば、ＭＲ構成成分中に７ｇ～１５ｇの化合物（１）、ＭＲ構成成分中に、７．５ｇ～１４ｇ、８ｇ～１３ｇ、８．５ｇ～１２ｇ、又は、９ｇ～１１ｇの化合物（１）を含むことができる。

医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に２．５ｇ～７ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中に７ｇ～１５ｇの化合物（１）、ＩＲ構成成分中に３ｇ～６ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中に８ｇ～１４ｇの化合物（１）、ＩＲ構成成分中に３．５ｇ～５．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中に９ｇ～１３ｇの化合物（１）、又はＩＲ構成成分中に４ｇ～５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中に９ｇ～１２ｇの化合物（１）を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、９．５ｇ～２２ｇの化合物（１）、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）、１２ｇ～１８ｇの化合物（１）、又は１４ｇ～１６ｇの化合物（１）を含むことができる。本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、９ｇ超の化合物（１）、１０ｇ超、１２ｇ超、１４ｇ超、１６ｇ超、１８ｇ超、又は２０ｇ超の化合物（１）を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％～５０重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に５０％～９０重量％、ＩＲ構成成分中に２０重量％～４０重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に６０重量％～８０重量％のγ－ヒドロキシブチレート、又はＩＲ構成成分中に２５重量％～３５重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に６５重量％～７５重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができ、重量％γ－ヒドロキシブチレート当量は、医薬組成物中のγ－ヒドロキシブチレート当量の総重量％に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に９０％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に２０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に８０％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に３０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に７０％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量、又はＩＲ構成成分中に４０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート及びＭＲ構成成分中に６０％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができ、重量％γ－ヒドロキシブチレート当量は、医薬組成物中の総γ－ヒドロキシブチレート当量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量の、ＭＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量に対する重量比、例えば、１．０：１．５～１．０：３．５、１．０：１．７～１．０：３．３、１．０：１．９～１．０：３．１、１．０：２．１～１．０：２．９、又は１．０：２．３～１：２．７を有することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量の、ＭＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量に対する重量比、例えば、１．０：１．５超、１．０：１．７超、１．０：１．９超、１．０：２．１超、１．０：２．３超、１．０：２．５超、又は１．０：２．７超を有することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１ｇ～４ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に１．５ｇ～３．５ｇ、１．７５ｇ～３．２５ｇ、又は２．０ｇ～３．０ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

医薬組成物は、例えば、ＭＲ構成成分中に３ｇ～９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＭＲ構成成分中に３．５ｇ～８．５ｇ、４ｇ～８ｇ、４．５ｇ～７．５ｇ、又は５ｇ～８ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１ｇ～４ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に３ｇ～９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に１．５ｇ～３．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に３．５ｇ～８．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に１．７５ｇ～３．２５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に４．５ｇ～７．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、又はＩＲ構成成分中に２ｇ～３ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に５ｇ～８ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、６．５ｇ～１８ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、８ｇ～１６ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、１０ｇ～１４ｇの化合物（１）、又は１１ｇ～１３ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、９ｇ超のγ－ヒドロキシブチレート当量、６．５ｇ超、８ｇ超、１０ｇ超、１２ｇ超、１４ｇ超、又は１６ｇ超のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

絶食した健康な被験者への４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（１）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレート及び４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（１）についての薬物動態プロファイルを決定するための方法が実験実施例に提供される。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．７１時間の平均ｔ_１／２、０．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び４９３Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．６時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、０．５時間～０．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１０μｇ／ｍＬ～３０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２０ｈ×μｇ／ｍＬ～４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２０ｈ×μｇ／ｍＬ～４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４４０Ｌ／ｈ～５４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．６５時間～０．７５時間の平均ｔ_１／２、０．５５時間～０．６５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２５ｈ×μｇ／ｍＬ～３５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２５ｈ×μｇ／ｍＬ～４３５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４７０Ｌ／ｈ～５１０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．７０時間の平均ｔ_１／２、１．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３７９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、４０７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は３９５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．６時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、１．６時間～２．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８０μｇ／ｍＬ～１２０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３４０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３６０ｈ×μｇ／ｍＬ～４４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は３６０Ｌ／ｈ～４４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．６５時間～０．７５時間の平均ｔ_１／２、１．７時間～１．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９０μｇ／ｍＬ～１１０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３６０ｈ×μｇ／ｍＬ～４００ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３８０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は３８０Ｌ／ｈ～４２０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５．３のＣ_ｍａｘ比、及び１３．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．５～６．５のＣ_ｍａｘ比、及び１１．５～１５．５のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ１）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．７～６．３のＣ_ｍａｘ比、及び１２．５～１４．５のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．８９時間の平均ｔ_１／２、０．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５７０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．７時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、０．７時間～０．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬ～１９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２２ｈ×μｇ／ｍＬ～３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２２ｈ×μｇ／ｍＬ～３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５３０Ｌ／ｈ～６１０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、０．７５時間～０．８５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１６μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２４ｈ×μｇ／ｍＬ～２８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２４ｈ×μｇ／ｍＬ～２８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５５０Ｌ／ｈ～５９０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．９２時間の平均ｔ_１／２、１．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３０７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３４２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５２５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、６５μｇ／ｍＬ～８５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２９０ｈ×μｇ／ｍＬ～３３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３２０ｈ×μｇ／ｍＬ～３６０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５０５Ｌ／ｈ～５４５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．８５時間～０．９５時間の平均ｔ_１／２、１．２時間～１．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７０μｇ／ｍＬ～８０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３００ｈ×μｇ／ｍＬ～３２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３３０ｈ×μｇ／ｍＬ～３５０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５１５Ｌ／ｈ～５３５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．９のＣ_ｍａｘ比、及び１２．７のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．７～５．１のＣ_ｍａｘ比、及び１１～１５のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ２）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４．８～５．０のＣ_ｍａｘ比、及び１２～１４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、１．１時間の平均ｔ_１／２、１．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５６９Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、０．９時間～１．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬ～２３μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２８ｈ×μｇ／ｍＬ～３６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３０ｈ×μｇ／ｍＬ～３８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５５０Ｌ／ｈ～５９０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、１．０５時間～１．１５時間の平均ｔ_１／２、０．９５時間～１．０５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１７μｇ／ｍＬ～２１μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３０ｈ×μｇ／ｍＬ～３２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３２ｈ×μｇ／ｍＬ～３６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５６０Ｌ／ｈ～５８０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．９７時間の平均ｔ_１／２、１．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３３４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３８９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．５時間～１．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８５μｇ／ｍＬ～１０５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３１４ｈ×μｇ／ｍＬ～３５４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３７０ｈ×μｇ／ｍＬ～４１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４５Ｌ／ｈ～６５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．９５時間～１．０５時間の平均ｔ_１／２、１．６時間～１．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９０μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３２４ｈ×μｇ／ｍＬ～３４４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３８０ｈ×μｇ／ｍＬ～４００ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５０Ｌ／ｈ～６０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５．３のＣ_ｍａｘ比、及び１１．６のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５．０～５．６のＣ_ｍａｘ比、及び１０～１４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１３．５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ３）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５．１～５．５のＣ_ｍａｘ比、及び１１～１３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、１．１時間の平均ｔ_１／２、１．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５５４Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、１．０時間～１．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１７μｇ／ｍＬ～２１μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２９ｈ×μｇ／ｍＬ～３３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３２ｈ×μｇ／ｍＬ～３６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５３５Ｌ／ｈ～５７５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルは、１．０５時間～１．１５時間の平均ｔ_１／２、１．０５時間～１．１５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１８μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３０ｈ×μｇ／ｍＬ～３２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３３ｈ×μｇ／ｍＬ～３５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５４５Ｌ／ｈ～５６５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．９時間の平均ｔ_１／２、２．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３３２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、４０４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５５．４Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、２．０時間～２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８８μｇ／ｍＬ～９６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３１０ｈ×μｇ／ｍＬ～３５０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３８０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５１Ｌ／ｈ～５９Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、０．８５時間～０．９５時間の平均ｔ_１／２、２．１時間～２．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９０μｇ／ｍＬ～９４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３２０ｈ×μｇ／ｍＬ～３４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３９０ｈ×μｇ／ｍＬ～４１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５３Ｌ／ｈ～５７Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、６．０のＣ_ｍａｘ比、及び１２．０のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、４～８のＣ_ｍａｘ比、及び１０～１４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

絶食した健康な被験者の集団への、６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、１２ｇの化合物（１）を含むＭＲ２構成成分とを含む組み合わされた放出製剤（ＣＲ４）の経口投与後、薬物動態プロファイルは、５～７のＣ_ｍａｘ比、及び１１～１３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後６時間で、被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレートの濃度は、１５μｇ／ｍＬ未満、１０μｇ／ｍＬ未満、又は５μｇ／ｍＬ未満であることができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレート濃度は、絶食した健康な被験者の集団への、（ａ）即時放出構成成分の経口投与後のγ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆと、（ｂ）調節放出構成成分の経口投与後のγ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆとの合計を超え得る。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後６時間～８時間、被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレート濃度は、絶食した健康な被験者の集団への、（ａ）即時放出構成成分の経口投与後６時間～８時間のγ－ヒドロキシブチレート濃度と、（ｂ）調節放出構成成分の経口投与後６時間～８時間のγ－ヒドロキシブチレート濃度との合計を超え得る。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、健康な絶食した被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、経口投与後６時間～８時間の濃度は、調節放出構成成分単独での投与後の被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレートの濃度を超え得る。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、絶食した健康な被験者の集団への、即時放出構成成分及び調節放出構成成分の経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、即時放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、調節放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計を超え得る。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、被験者の集団への、即時放出構成成分及び調節放出構成成分の経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、即時放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、調節放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計と実質的に同じである。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、絶食した健康な被験者の集団への、４．５２ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分とを含む組み合わされた放出製剤の経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、７．２５ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計を超える。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤については、絶食した健康な被験者の集団への、４．５２ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分とを含む組み合わされた放出製剤の経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、７．２５ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計と実質的に同じである。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤は、即時放出構成成分及び調節放出構成成分を含むことができる。

即時放出構成成分は、化合物（１）を含む非コーティングマイクロ粒子、又は化合物（１）を含むシールコーティングマイクロ粒子を含むことができる。

即時放出構成成分は、化合物（１）を含む溶液を含むことができる。

調節放出構成成分は、マイクロ粒子を覆う調節放出コーティングを有する化合物（１）を含む非コーティング又はシールコーティングマイクロ粒子を含むことができる。調節放出マイクロ粒子は、例えば、５％ｗｇ～５０％ｗｇの調節放出コーティングを含むことができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤は、例えば、５ｇ超の化合物（１）、８ｇ超、１２ｇ超、１６ｇ超、又は２０ｇ超の化合物（１）を含むことができる。本開示によって提供される組み合わされた放出製剤は、例えば、５ｇ～２０ｇの化合物（１）、７ｇ～１８ｇ、９ｇ～１６ｇ、又は１１ｇ～１６ｇの化合物（１）を含むことができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤において、即時放出構成成分は、３．５ｇ～５．５ｇ等の２．５ｇ～６．５ｇの化合物（１）を含むことができ、調節放出構成成分は、１２．５ｇ～１５．５ｇ等の１２．５ｇ～１６．５ｇの化合物（１）を含むことができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤において、即時放出構成成分中の化合物（１）の、調節放出構成成分中の化合物に対する重量比は、例えば、０．３～０．６、０．３５～０．５５、又は０．４０～０．５０であることができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤において、化合物（１）の１５重量％～４５重量％は、即時放出化合物中にあることができ、２０重量％～４０重量％、又は２５重量％～３５重量％を形成し、重量％は、組み合わされた放出製剤中の化合物（１）の総重量に基づく。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量（１１．３ｇ～１７．７ｇの化合物（１））を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、２．４時間未満、２．２時間未満、２．０時間未満、１．８時間未満、１．６時間未満の平均Ｔ_ｍａｘを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、１．４時間～２．４時間、１．５時間～２．２時間、１．６時間～２．０時間、又は１．７時間～１．９時間の平均Ｔ_ｍａｘを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、１００μｇ／ｍＬ未満、９５μｇ／ｍＬ未満、９０μｇ／ｍＬ未満、８５μｇ／ｍＬ未満、又は８０μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_ｍａｘを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、７５μｇ／ｍＬ～１０５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬ、又は８５μｇ／ｍＬ～９５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、２５０ｈ×μｇ／ｍＬ超、２７５ｈ×μｇ／ｍＬ超、３００ｈ×μｇ／ｍＬ超、３２５ｈ×μｇ／ｍＬ超、３５０ｈ×μｇ／ｍＬ超、４００ｈ×μｇ／ｍＬ超、又は４２５ｈ×μｇ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ_０－６ｈを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、２５０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２５ｈ×μｇ／ｍＬ、２７５ｈ×μｇ／ｍＬ～４００ｈ×μｇ／ｍＬ、３００ｈ×μｇ／ｍＬ～３７５ｈ×μｇ／ｍＬ、又は３２５ｈ×μｇ／ｍＬ～３７５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０～６ｈを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、３６μｇ／ｍＬ未満、３４μｇ／ｍＬ未満、３２μｇ／ｍＬ未満、３０未満、２８μｇ／ｍＬ未満、２６μｇ／ｍＬ未満、２４μｇ／ｍＬ未満、２２μｇ／ｍＬ未満、２０μｇ／ｍＬ未満、又は１８μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_６を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、１８μｇ／ｍＬ～３６μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ～３４μｇ／ｍＬ、２２μｇ／ｍＬ～３２μｇ／ｍＬ、又は２４μｇ／ｍＬ～３０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_６を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、２０μｇ／ｍＬ未満、１６μｇ／ｍＬ未満、１２μｇ／ｍＬ未満、１０μｇ／ｍＬ未満、８μｇ／ｍＬ未満、又は４μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_８を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、４μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬ、形態８μｇ／ｍＬ～１６μｇ／ｍＬ、又は１０μｇ／ｍＬ～１４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_８を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、１０μｇ／ｍＬ未満、８μｇ／ｍＬ未満、６μｇ／ｍＬ未満、４μｇ／ｍＬ未満、又は２μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_１０ｈを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、０μｇ／ｍＬ～８μｇ／ｍＬ、０μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬ、形態０μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬ、又は０μｇ／ｍＬ～２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_１０ｈを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、６時間等の５時間～７時間、１０μｇ／ｍＬ超、１５μｇ／ｍＬ超、２０μｇ／ｍＬ超、２５μｇ／ｍＬ超、又は３０μｇ／ｍＬ超の血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、６時間等の５時間～７時間、１０μｇ／ｍＬ～３０μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ～３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ～３０μｇ／ｍＬ、２２μｇ／ｍＬ～２８μｇ／ｍＬ、又は２４μｇ／ｍＬ～２６μｇ／ｍＬの血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、４未満、３未満、又は２未満のＣ_ｍａｘ／Ｃ_５ｈ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、１．５～４、１．５～３．５、又は２～３のＣ_ｍａｘ／Ｃ_５ｈ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、２超、４超、６超、８超、又は１０超のＣ_ｍａｘ／Ｃ_６ｈ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、２～１０、２～８、又は４～６のＣ_ｍａｘ／Ｃ_６ｈ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、５超、１０超、１５超、又は２０超のＣ_ｍａｘ／Ｃ_８ｈ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、５～２０又は１０～１５のＣ_ｍａｘ／Ｃ_６ｈ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、０．６超、０．８超、１．０超、又は１．２超のＡＵＣ_０－８ｈ／ＡＵＣ_ｉｎｆ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、０．６～１．２又は０．８～１．０のＡＵＣ_０－８ｈ／ＡＵＣ_ｉｎｆ比を特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、２５０ｈ×μｇ／ｍＬ超、３００ｈ×μｇ／ｍＬ超、３５０ｈ×μｇ／ｍＬ超、又は４００ｈ×μｇ／ｍＬ超のＡＵＣ_ｉｎｆを特徴とする。

絶食した患者の集団への、７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～１１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む本開示によって提供される組み合わされた放出製剤の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルは、２５０ｈ×μｇ／ｍＬ～４５０ｈ×μｇ／ｍＬ、又は３００ｈ×μｇ／ｍＬ～４００ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_ｉｎｆを特徴とする。

前述の組み合わされた放出製剤のいずれかにおいて、組み合わされた放出製剤は、即時放出構成成分中に４．５ｇの化合物（１）、及び調節放出構成成分中に１０ｇの化合物（１）を有する、９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量に対応する１４．５ｇの化合物（１）を含むことができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、２．２時間～３．０時間、又は２．４時間～２．８時間等の２．０時間～３．２時間の平均Ｔ_ｍａｘを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、９６μｇ／ｍＬ～１１２μｇ／ｍＬ、９８μｇ／ｍＬ～１１０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ～１０８μｇ／ｍＬ、又は１０２μｇ／ｍＬ～１０６μｇ／ｍＬ等の９４μｇ／ｍＬ～１１４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、４３０時間×μｇ／ｍＬ～４９０時間×μｇ／ｍＬ、４４０時間×μｇ／ｍＬ～４８０時間×μｇ／ｍＬ、又は４５０時間×μｇ／ｍＬ～４７０時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｉｎｆを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、３６０時間×μｇ／ｍＬ～４２０時間×μｇ／ｍＬ、３７０時間×μｇ／ｍＬ～４１０時間×μｇ／ｍＬ、又は３８０時間×μｇ／ｍＬ～４００時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０～６を特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、２５μｇ／ｍＬ～５５μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬ、又は３５μｇ／ｍＬ～４５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_６を特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、５μｇ／ｍＬ～１５μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ～１３μｇ／ｍＬ、又は９μｇ／ｍＬ～１１μｇ／ｍＬの平均Ｃ_８を特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、４μｇ／ｍＬ未満、又は２μｇ／ｍＬ未満等の５μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_１０を特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、９．５～１０．５等の９～１１の平均Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_８比を特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、２．０時間～３．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９４μｇ／ｍＬ～１１４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、４３０時間×μｇ／ｍＬ～４９０時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｉｎｆ、３６０時間×μｇ／ｍＬ～４２０時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２５μｇ／ｍＬ～５５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_６、５μｇ／ｍＬ～１５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_８、５μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_１０、及び／又は９～１１のＣ_ｍａｘ／Ｃ_８比を特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、少なくとも８時間、少なくとも７時間、少なくとも６時間、少なくとも５時間、又は少なくとも４時間の２５μｇ／ｍＬ超の血漿γ－ヒドロキシブチレートを特徴とすることができる。

絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルは、２時間～８時間、２時間～７時間、２時間～６時間、２時間～５時間、２時間～４時間、４時間～６時間、又は５時間～６時間の血漿γ－ヒドロキシブチレートを特徴とすることができる。

本開示によって提供される即時放出構成成分は、図２Ａに示される化合物（１）又は図２Ｂに示されるγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。

本開示によって提供される調節放出構成成分は、図２Ａに示される化合物（１）又は図２Ｂに示されるγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤は、図５に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤は、図６に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。

本開示によって提供される組み合わされた放出製剤は、図４に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。

組み合わされた放出製剤等の、本開示によって提供される医薬組成物は、表６に提供される化合物（１）又は表７に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。表６は、実施例４に記載されるような様々な組み合わされた放出（ＣＲ）製剤の経口投与後の、化合物（１）の平均血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を示す。表７は、実施例４に記載されるような様々な組み合わされた放出（ＣＲ）製剤の経口投与後の、γ－ヒドロキシブチレートの平均血漿濃度を示す。

組み合わされた放出製剤等の、本開示によって提供される医薬組成物は、表３に提供される化合物（１）又は表４に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。図３は、実施例４に記載されるような様々な組み合わされた放出（ＣＲ）製剤の経口投与後の、化合物（１）の平均血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を示す。図４は、実施例４に記載されるような様々な組み合わされた放出（ＣＲ）製剤の経口投与後の、γ－ヒドロキシブチレートの平均血漿濃度を示す。

組み合わされた放出製剤等の、本開示によって提供される医薬組成物は、図６に示されるか、又は表１０に要約されるようなγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルに生物学的等価である薬物動態プロファイルを示すことができる。

本開示によって提供される医薬組成物の用量は、患者における疾患又は疾患の症状を治療するための用量に好適ないずれかであり得る。

本開示によって提供される医薬組成物の用量は、例えば、６ｇ～２２ｇの化合物（１）、８ｇ～２０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１２ｇ～２０ｇ、１４ｇ～２０ｇ、又は１４ｇ～１８ｇの化合物（１）を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物の用量は、例えば、６ｇ超の化合物（１）、８ｇ超、１０ｇ超、１２ｇ超、１４、ｇ超、１８ｇ超、又は２０ｇ超の化合物（１）を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物の用量は、例えば、３ｇ～１２ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、４ｇ～１１ｇ、５ｇ～１０ｇ、又は６ｇ～９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物の用量は、例えば、３ｇ超のγ－ヒドロキシブチレート当量、５ｇ超、７ｇ超、９ｇ超、又は９ｇ超のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、治療目的のために化合物を患者に投与するために使用することができるキットに含めることができる。キットは、患者への投与に好適な即時放出構成成分及び調節放出構成成分を含む医薬組成物、並びに医薬組成物を患者に投与するための説明書を含むことができる。キットは、例えば、睡眠障害を治療するために使用することができる。キットは、即時放出構成成分及び調節放出構成成分、即時放出構成成分及び調節放出構成成分を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、並びに医薬組成物を患者に投与するための説明書を含むことができる。

医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。

キットとともに供給される使用説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷及び／又は供給されてもよく、又はインターネットウェブサイト上で公開されてもよく、又は電子通信として患者及び／又は医療提供者に配布されてもよい。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＲＥＭ睡眠行動障害、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、神経変性障害における認知機能を強化するために使用することができる。例えば、本開示によって提供される医薬組成物は、パーキンソン病を患う患者又はアルツハイマー病を患う患者における強化された認知機能に使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、１型又は２型ナルコレプシー等のナルコレプシーを治療するために使用することができる。ナルコレプシーの治療は、過度な日中の眠気を低減するか、又は脱力発作の頻度を低減すると定義される。様々な実施形態では、組成物は、１日１回投与されるのに十分である。例えば、組成物は、食後２時間未満の朝又は夜に投与するのに十分であり得る。製剤はまた、少なくとも６～８時間連続した睡眠を誘導するのに有効である。一実施形態では、食後２時間未満に投与される組成物は、少なくとも８時間の連続した時間、睡眠を誘導するのに有効である。様々な実施形態では、製剤は、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、又は少なくとも１０時間の睡眠を誘導するのに有効である。他の実施形態では、製剤は、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、又は最大１０時間の睡眠を誘導するのに有効である。

本開示によって提供される医薬組成物及び製剤は、睡眠障害、薬物乱用、アルコール及びオピオイド離脱、成長ホルモンレベルの低下、不安症、無痛覚症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びうつ病等の神経学的障害に関連する症状、内分泌障害、脳卒中若しくは心筋梗塞等の組織の低酸素症又は無酸素症、又は頭蓋内圧レベルの上昇を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、線維筋痛、並びに無呼吸、睡眠時間障害（ｓｌｅｅｐｔｉｍｅｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、ナルコレプシー、カタプレキシー、過度な日中の眠気（ＥＤＳ）、睡眠麻痺、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクローヌス等の睡眠障害等の、γ－ヒドロキシ酪酸を投与することによって治療することが可能な疾患ｏ状態を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９感染等のウイルス疾患に関連する睡眠障害を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、線維筋痛症候群を患う群患者における疼痛を緩和する及び機能を改善する、並びにパーキンソン病を患う患者における過度な日中の眠気及び疲労を緩和する際に、ミオクローヌス及び本態性振戦を改善する、並びに遅発性ジスキネジア及び双極性障害を低減するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、パーキンソン病及びアルツハイマー病等の神経学的障害を患う患者における認知機能を改善するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物及び製剤は、患者における神経変性疾患、又は自律神経系疾患に関連する状態若しくは障害を治療するために使用することができ、神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、原発性進行性失語、及び進行性核上性麻痺から選択される。

神経変性疾患の他の例としては、アルパース病、バッテン病、脳眼顔骨格症候群、大脳皮質基底核変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールー病、リー病、一側下腿筋萎縮症、多系統萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症、プリオン病、進行性多巣性白質脳症、白質脳症線状体黒質変性症、及び伝染性海綿状脳症が挙げられる。

本開示によって提供される実施形態は、以下の実施例を参照して更に示され、これは、化合物（１）を含むマイクロ粒子、化合物（１）を含む即時放出及び調節放出構成成分、化合物（１）を含む医薬組成物、並びに絶食した健康な被験者への医薬組成物の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートの薬物動態を説明する。本開示の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対する多くの変更が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。本明細書に開示される実施形態を実施する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。更に、特許請求の範囲は、本明細書で与えられる詳細に限定されるものではなく、それらの完全な範囲及びその等価物に権利を有する。

一般の方法
健康なヒト被験者の血漿中の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートの血漿濃度を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を使用して測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．１（ＰｈａｒｓｉｇｈｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌ（登録商標）２０１６（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を使用して評価した。

実施例１
経口製剤
化合物（１）を含む、即時放出（ＩＲ）マイクロ粒子及び３つの調節放出（ＭＲ１、ＭＲ２、及びＭＲ３）マイクロ粒子の成分を表１に提供する。

即時放出マイクロ粒子を調製するために、化合物（１）を最初に粉砕し、次いで、コロイド状ＳｉＯ_２及びヒドロキシプロピルセルロースと合わせて混合した。水を添加し、混合して、湿式造粒物を得た。湿式造粒物をスクリーンに通して共粉砕して、湿式塊を形成した。湿潤塊を水の添加によって造粒して造粒物を形成し、混合してマイクロ粒子を形成した。マイクロ粒子を４０℃で１２時間～２４時間乾燥させた。乾燥したマイクロ粒子をサイズによって分類した。２００μｍ～５００μｍのサイズ（Ｄ４，３）を有するマイクロ粒子を分離し、薬物動態試験に使用した。

即時放出マイクロ粒子は、重量％が即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく場合、９８．５重量％の化合物（１）４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含有した。

調節放出マイクロ粒子を調製するために、最初にエチルアルコール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水、ケイ酸マグネシウム（含水）、及びセバシン酸ジブチルを合わせて混合することによってコーティング混合物を調製して、コーティング懸濁液を提供した。コーティング懸濁液を、即時放出マイクロ粒子上に異なる厚さに噴霧して、薬物動態試験で使用する３つの調節放出マイクロ粒子を提供した。

コーティング後、即時放出マイクロ粒子は、ＭＲ１（２０％ｗｇ）、ＭＲ２（３０％ｗｇ）、及びＭＲ３（４０％ｗｇ）調節放出マイクロ粒子について、それぞれ、２０％、３０％、又は４０％の重量増加を有した。

実施例２
溶解プロファイル
ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して、調節放出マイクロ粒子についての溶解プロファイルを決定した。調節放出マイクロ粒子からの化合物（１）の放出についての溶解プロファイルを図１に示す。

実施例３
即時放出構成成分及び調節放出構成成分の薬物動態
絶食した健康な被験者への、即時放出構成成分又は調節放出構成成分の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートの薬物動態を決定した。

即時放出製剤を調製するために、実施例１に従って調製した即時放出マイクロ粒子を３０ｍＬの水に添加し、穏やかにかき混ぜて、即時放出マイクロ粒子を溶解した。水を添加して、総体積を２５０ｍＬにして、被験者によって服用される即時放出経口製剤を得た。

調節放出製剤を調製するために、実施例１に従って調製した調節放出マイクロ粒子を３０ｍＬの水に添加し、穏やかにかき混ぜた。Ｏｒａ－Ｐｌｕｓ（登録商標）（３０ｍＬ）を添加し、内容物を穏やかにかき混ぜ、懸濁液が被験者によって摂取された。最大２５０ｍＬの総体積の追加の水を使用して、容器をすすぎ、被験者によってまた摂取された。

各製剤は、７．２５ｇの化合物（１）（３．１７２ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量）を含有した。

絶食した健康な被験者への、即時放出（ＩＲ）及び調節放出（ＭＲ１～ＭＲ３）製剤の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルを、化合物（１）について図２Ａに、γ－ヒドロキシブチレートについて図２Ｂに示す。これらの結果は、１０～１２名の被験者についての結果に基づく平均及び標準偏差を表す。

ＩＲ及びＭＲマイクロ粒子の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態パラメータを、それぞれ表２及び表３に提供する。これらの結果は、１０～１２名の被験者についての結果に基づく平均及び標準偏差を表す。

Ｃ_ｍａｘ比、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、及びＡＵＣ_０－８比を表４に示し、比は、γ－ヒドロキシブチレート値を対応する化合物（１）値で除した比を指す。例えば、Ｃ_ｍａｘ比は、（Ｃ_ｍａｘ（ＧＨＢ）／Ｃ_ｍａｘ（化合物１））に等しい。

実施例４
組み合わされた放出製剤の薬物動態
即時放出構成成分及び調節放出構成成分を含む組み合わされた放出（ＣＲ）製剤の薬物動態を決定した。

組み合わされた放出製剤（ＣＲ１～ＣＲ４）を調製するために使用した即時放出構成成分及び調節放出構成成分中の化合物（１）の量を表５に要約する。

組み合わされた放出製剤を調製するために、即時放出マイクロ粒子を３０ｍＬの水に溶解した。次いで、調節放出マイクロ粒子を添加し、穏やかにかき混ぜた。経口懸濁ビヒクルであるＯｒａ－Ｐｌｕｓ（登録商標）を３０ｍＬ添加し、懸濁液を穏やかにかき混ぜた。次いで、被験者が懸濁液を飲んだ。被験者は、最大２５０ｍＬの水でカップを繰り返しすすぎ、溶液を飲んだ。

絶食した健康な被験者への、組み合わされた放出製剤（ＣＲ１～ＣＲ４）の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態プロファイルを、それぞれ図３及び図４に示す。γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルを図５に示す。これらの結果は、１０～１２名の被験者に基づく平均及び標準偏差を表す。

絶食した健康な被験者への、組み合わされた放出製剤の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての特定の薬物動態パラメータのまとめを、表６及び７に提供する。これらの結果は、１０～１２名の被験者について得られた平均値を反映している。

組み合わされた放出製剤についてのＣ_ｍａｘ比、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、及びＡＵＣ_０－８比を表８に示し、比は、γ－ヒドロキシブチレート値を対応する化合物（１）値で除した比を指す。

実施例５
調節放出マイクロ粒子の薬物動態
調節放出マイクロ粒子は、即時放出マイクロ粒子に調節放出コーティングを塗布することによって調製した。

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む即時放出マイクロ粒子は、ＭｉｃｒｏＰＸ（登録商標）微小ペレット化技術（ＧｌａｔｔＧｍｂＨ）を使用して調製した。即時放出マイクロ粒子は、２２５μｍ～２７５μｍの平均顆粒径（Ｄ５０）を有した。即時放出マイクロ粒子は、９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、５重量％のＵＳＰケイ酸マグネシウム、及び５重量％のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有し、重量％は、即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく。

実施例１に記載されるように調節放出コーティングを即時放出マイクロ粒子に塗布して、調節放出マイクロ粒子を提供した。コーティングを塗布して、２０％ｗｇを提供した。

即時放出マイクロ粒子（ＩＲ構成成分）及び調節放出マイクロ粒子（ＭＲ）構成成分を組み合わせて、５．８ｇ、８．７ｇ、１１．６ｇ、及び１４．５ｇの化合物（１）の用量で、実施例４に記載される１２名の絶食した健康な被験者に、水とともに経口投与した。ＩＲ及びＭＲ構成成分中の化合物（１）の量を表９に提供する。

特定の薬物動態パラメータを表１０に提供し、γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルを図６に示す。

本明細書に開示される実施形態を実施する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。更に、特許請求の範囲は、本明細書で与えられる詳細に限定されるものではなく、それらの完全な範囲及びその等価物に権利を有する。

Claims

医薬組成物であって、
即時放出（ＩＲ）構成成分であって、１．２ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～４．０ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む、即時放出（ＩＲ）構成成分と、
調節放出（ＭＲ）構成成分であって、３ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量～９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む、調節放出（ＭＲ）構成成分と、を含む、医薬組成物。
前記即時放出構成成分及び前記調節放出構成成分の各々が、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記γ－ヒドロキシブチレート当量が、γ－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の形態にある、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分が、１０重量％～５０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
前記調節放出構成成分が、５０重量％～９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
重量％が、前記医薬組成物中の化合物（１）の総重量に基づく、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分が、形態２ｇ～７ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
前記調節放出構成成分が、７ｇ～１５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分が、形態１ｇ～４ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含み、
前記調節放出構成成分が、３．５ｇ～８．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分中のｇｍ当量のγ－ヒドロキシブチレートの、前記調節放出構成成分中の前記ｇｍ当量のγ－ヒドロキシブチレートに対する重量比が、１．５～３．５である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分が、複数の即時放出マイクロ粒子を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記即時放出マイクロ粒子が、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく、請求項８に記載の医薬組成物。
前記即時放出マイクロ粒子が、２００μｍ～５００μｍの体積平均直径Ｄ（４，３）を有する、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分が、経口投与に好適な溶液を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出構成成分が、複数の調節放出マイクロ粒子を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出構成成分が、経口投与に好適な調節放出マイクロ粒子の懸濁液を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出マイクロ粒子が、コア、及び前記コアを取り囲む調節放出コーティングを含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
前記コアが、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（１）を含み、重量％が、前記コアの総重量に基づく、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記コアが、９５重量％超の化合物（１）を含み、重量％が、前記コアの総重量に基づく、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記コアが、化合物（１）を含む即時放出マイクロ粒子を含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出コーティングが、可塑剤、制御放出ポリマー、孔形成剤、及び粘着防止剤を含む、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出マイクロ粒子が、１０重量％～３５重量％の前記調節放出コーティングを含み、重量％が、前記調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出マイクロ粒子が、
１４重量％～２０重量％の前記調節放出コーティング、
２０重量％～２６重量％の前記調節放出コーティング、又は
２５重量％～３１重量％の前記調節放出コーティングを含み、
重量％が、前記調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出構成成分が、調節放出マイクロ粒子を含み、
前記調節放出マイクロ粒子が、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の７０重量％～９０重量％が、２時間以内、８５％～１００％が４時間以内、及び９５％超が６時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とする、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出構成成分が、調節放出マイクロ粒子を含み、
前記調節放出マイクロ粒子が、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の４５％～６５％が、２時間以内、７０％～９０％が４時間以内、８０％～１００％が６時間以内、及び９０％超が８時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とする、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記調節放出構成成分が、調節放出マイクロ粒子を含み、
前記調節放出マイクロ粒子が、ｐＨ４．５の緩衝溶液を用いて、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して決定される場合、化合物（１）の２５重量％～４５重量％が、２時間以内、６０％～８０％が４時間以内、７０％～９０％が６時間以内、８０％～１００％が８時間以内、及び９０％超が１２時間以内に溶解媒質中に放出される溶解プロファイルを特徴とする、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルが、０．３５時間～０．５５時間の平均ｔ_１／２、０．５時間～０．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１６μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４８０Ｌ／ｈ～５２０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、０．４５時間～０．８５時間の平均ｔ_１／２、０．７時間～１．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７５μｇ／ｍＬ～９６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１４７ｈ×μｇ／ｍＬ～１８７ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_０－６、１５０ｈ×μｇ／ｍＬ～１９０ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は３８Ｌ／ｈ～５８Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分の経口投与後、薬物動態プロファイルが、３．９～５．９のＣ_ｍａｘ比、及び１０．３～１２．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルが、０．７時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、０．６μｇ／ｍＬ～１．０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１３ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１３ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４９５Ｌ／ｈ～５３５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、０．６５時間～１．０５時間の平均ｔ_１／２、１．５時間～１．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３２μｇ／ｍＬ～５２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９６ｈ×μｇ／ｍＬ～１３６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１００ｈ×μｇ／ｍＬ～１４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６２Ｌ／ｈ～１０２Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、薬物動態プロファイルが、５．０～５．４のＣ_ｍａｘ比、及び７．２～８．０のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、γ－ヒドロキシブチレート値の前記化合物（１）値に対する比を指す、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルが、０．６時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、１．４時間～１．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６２０Ｌ／ｈ～６６０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、０．８時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、２．１時間～２．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２３μｇ／ｍＬ～２７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、６３ｈ×μｇ／ｍＬ～８３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、６６ｈ×μｇ／ｍＬ～８６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１００Ｌ／ｈ～１４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、薬物動態プロファイルが、４．５～５．３のＣ_ｍａｘ比、及び５．９～６．７のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の前記化合物（１）値に対する比を指す、請求項１～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、化合物（１）の薬物動態プロファイルが、０．８時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、２．１時間～２．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３．５μｇ／ｍＬ～３．９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は６９５Ｌ／ｈ～７３５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、１．３時間～１．７時間の平均ｔ_１／２、２．８時間～３．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１４μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、４５ｈ×μｇ／ｍＬ～５３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５１ｈ×μｇ／ｍＬ～５９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は１３６Ｌ／ｈ～１５６Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分の経口投与後、薬物動態プロファイルが、４．０～４．８のＣ_ｍａｘ比、及び４．８～５．６のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の前記化合物（１）値に対する比を指す、請求項１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分が、２ｇ～８ｇの化合物（１）を含み、
前記調節放出構成成分が、形態８ｇ～１６ｇの化合物（１）を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分が、２０重量％～４０重量％の化合物（１）を含み、
前記調節放出構成成分が、形態６０重量％～８０重量％の化合物（１）を含み、
重量％が、化合物（１）の総重量に基づく、請求項１～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記即時放出構成成分中の化合物（１）の、前記調節放出構成成分中の化合物（１）に対する重量比が、１：２～１：３である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
化合物（１）の前記薬物動態プロファイルが、０．６時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、０．５時間～０．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１０μｇ／ｍＬ～３０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２０ｈ×μｇ／ｍＬ～４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２０ｈ×μｇ／ｍＬ～４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４４０Ｌ／ｈ～５４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
γ－ヒドロキシブチレートの前記薬物動態プロファイルが、０．６時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、１．６時間～２．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８０μｇ／ｍＬ～１２０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３４０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３６０ｈ×μｇ／ｍＬ～４４０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は３６０Ｌ／ｈ～４４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
前記薬物動態プロファイルが、４．５～６．５のＣ_ｍａｘ比、及び１１．５～１５．５のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
化合物（１）の前記薬物動態プロファイルが、０．７時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、０．７時間～０．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬ～１９μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２２ｈ×μｇ／ｍＬ～３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２２ｈ×μｇ／ｍＬ～３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５３０Ｌ／ｈ～６１０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
γ－ヒドロキシブチレートの前記薬物動態プロファイルが、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、６５μｇ／ｍＬ～８５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２９０ｈ×μｇ／ｍＬ～３３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３２０ｈ×μｇ／ｍＬ～３６０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５０５Ｌ／ｈ～５４５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、前記薬物動態プロファイルが、４．７～５．１のＣ_ｍａｘ比、及び１１～１５のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の、前記対応する化合物（１）値に対する比を指す、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１３．５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
化合物（１）の前記薬物動態プロファイルが、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、０．９時間～１．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬ～２３μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２８ｈ×μｇ／ｍＬ～３６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３０ｈ×μｇ／ｍＬ～３８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５５０Ｌ／ｈ～５９０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１３．５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
γ－ヒドロキシブチレートの前記薬物動態プロファイルが、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．５時間～１．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８５μｇ／ｍＬ～１０５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３１４ｈ×μｇ／ｍＬ～３５４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３７０ｈ×μｇ／ｍＬ～４１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は４５Ｌ／ｈ～６５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１３．５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
前記薬物動態プロファイルが、５．０～５．６のＣ_ｍａｘ比、及び１０～１４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の、前記対応する化合物（１）値に対する比を指す、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１２ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
化合物（１）の前記薬物動態プロファイルが、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、１．０時間～１．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１７μｇ／ｍＬ～２１μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２９ｈ×μｇ／ｍＬ～３３ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３２ｈ×μｇ／ｍＬ～３６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５３５Ｌ／ｈ～５７５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
６ｇの化合物（１）を含むＩＲ構成成分と、
１２ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
γ－ヒドロキシブチレートの前記薬物動態プロファイルが、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、２．０時間～２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８８μｇ／ｍＬ～９６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３１０ｈ×μｇ／ｍＬ～３５０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３８０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び／又は５１Ｌ／ｈ～５９Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、
６ｇの化合物（１）を含むＩＲ製剤と、
１２ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分と、を含む組み合わされた放出製剤の経口投与後、
前記薬物動態プロファイルが、４～８のＣ_ｍａｘ比、及び１０～１４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の、前記対応する化合物（１）値に対する比を指す、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後６時間で、前記被験者の血漿中の前記γ－ヒドロキシブチレートの濃度が、１５μｇ／ｍＬ未満、１０μｇ／ｍＬ未満、又は５μｇ／ｍＬ未満である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む医薬組成物の経口投与後、前記被験者の前記血漿中の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度が、前記絶食した健康な被験者の集団への、（ａ）前記即時放出構成成分の経口投与後の前記γ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆと、（ｂ）前記調節放出構成成分の経口投与後の前記γ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆとの合計を超える、請求項１～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む医薬組成物の経口投与後６時間～８時間、前記被験者の前記血漿中の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度が、前記絶食した健康な被験者の集団への、（ａ）前記即時放出構成成分の経口投与後６時間～８時間の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度と、（ｂ）前記調節放出構成成分の経口投与後６時間～８時間の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度との合計を超える、請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
健康な絶食した被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む医薬組成物の経口投与後、投与後６時間～８時間の濃度が、前記調節放出構成成分単独での投与後の前記被験者の前記血漿中の前記γ－ヒドロキシブチレートの濃度を超える、請求項１～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記即時放出構成成分及び前記調節放出構成成分の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、前記即時放出構成成分単独での経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、前記調節放出構成成分単独での経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計を超える、請求項１～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
被験者の集団への、前記即時放出構成成分及び前記調節放出構成成分の経口投与後の前記平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、前記即時放出構成成分単独での経口投与後の前記平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、前記調節放出構成成分単独での経口投与後の前記平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計と実質的に同じである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、４．５２ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分とを含む医薬組成物の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、７．２５ｇの化合物（１）を単独で含む即時放出構成成分の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの化合物（１）を単独で含む調節放出構成成分の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計を超える、請求項１～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、４．５２ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分とを含む医薬組成物の経口投与後の前記平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、７．２５ｇの化合物（１）を単独で含む即時放出構成成分の経口投与後の前記平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの化合物（１）を単独で含む調節放出構成成分の経口投与後の前記平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計と実質的に同じである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、２．４時間未満の平均Ｔ_ｍａｘを特徴とする、請求項１～５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、１．４～２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘを特徴とする、請求項１～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、１００μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_ｍａｘを特徴とする、請求項１～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、７５μｇ／ｍＬ～１０５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを特徴とする、請求項１～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、２５０ｈ×μｇ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ_０－６ｈを特徴とする、請求項１～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、３６μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_６を特徴とする、請求項１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、１８μｇ／ｍＬ～３６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_６を特徴とする、請求項１～６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、４μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_８を特徴とする、請求項１～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、１０μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_１０ｈを特徴とする、請求項１～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、５～７時間、１０μｇ／ｍＬ超の血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を特徴とする、請求項１～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、５～７時間、１０μｇ／ｍＬ～３０μｇ／ｍＬの血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を特徴とする、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、４未満のＣ_ｍａｘ／Ｃ_５ｈ比を特徴とする、請求項１～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、１．５～４のＣ_ｍａｘ／Ｃ_５ｈ比を特徴とする、請求項１～７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、２超のＣ_ｍａｘ／Ｃ_６ｈ比を特徴とする、請求項１～７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、２～１０のＣ_ｍａｘ／Ｃ_６ｈ比を特徴とする、請求項１～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、５超のＣ_ｍａｘ／Ｃ_８ｈ比を特徴とする、請求項１～７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、５～２０のＣ_ｍａｘ／Ｃ_６ｈ比を特徴とする、請求項１～７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、０．６超のＡＵＣ_{０－８ｈ／}ＡＵＣ_ｉｎｆ比を特徴とする、請求項１～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、０．６～１．２のＡＵＣ_{０－８ｈ／}ＡＵＣ_ｉｎｆ比を特徴とする、請求項１～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、２５０ｈ×μｇ／ｍＬ超のＡＵＣ_ｉｎｆを特徴とする、請求項１～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿γ－ヒドロキシブチレート薬物動態プロファイルが、２５０ｈ×μｇ／ｍＬ～４５０ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_ｉｎｆを特徴とする、請求項１～７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量に対応する１４．５ｇの化合物（１）を、前記即時放出構成成分中に４．５ｇの化合物（１）、及び前記調節放出構成成分中に１０ｇの化合物（１）で含むことができる、請求項１～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、２．０時間～３．２時間の平均Ｔ_ｍａｘを特徴とする、請求項８０に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、９４μｇ／ｍＬ～１１４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを特徴とする、請求項８０又は８１に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、４３０時間×μｇ／ｍＬ～４９０時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｉｎｆを特徴とする、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、３６０時間×μｇ／ｍＬ～４２０時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６を特徴とする、請求項８０～８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後に、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、２５μｇ／ｍＬ～５５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_６を特徴とする、請求項８０～８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、５μｇ／ｍＬ～１５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_８を特徴とする、請求項８０～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、５μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_１０を特徴とする、請求項８０～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、９～１１の平均Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_８比を特徴とする、請求項８０～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、２．０時間～３．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９４μｇ／ｍＬ～１１４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、４３０時間×μｇ／ｍＬ～４９０時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｉｎｆ、３６０時間×μｇ／ｍＬ～４２０時間×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２５μｇ／ｍＬ～５５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_６、５μｇ／ｍＬ～１５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_８、５μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_１０、及び／又は９～１１の平均Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_８比を特徴とする、請求項８０～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
絶食した健康な被験者の集団への、ＩＲ構成成分中の４．５ｇの化合物（１）及びＭＲ構成成分中の１０ｇの化合物（１）を含む前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの薬物動態プロファイルが、少なくとも４時間、２５μｇ／ｍＬ超の血漿γ－ヒドロキシブチレートを特徴とする、請求項８０～８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
患者におけるナルコレプシーに関連する疲労又は過度な日中の眠気を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
患者における、ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
患者における、ナルコレプシーに関連する症状、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
患者における、ＲＥＭ睡眠行動障害、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
患者における、ＲＥＭ睡眠行動障害に関連する症状、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
患者における細菌感染症に関連する睡眠障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
前記細菌感染症が、ＣＯＶＩＤ－１９感染症である、請求項９６に記載の方法。
神経学的障害を有する特許における認知機能を強化する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
投与することが、ＱＤ投与することを含む、請求項９２～９８のいずれか一項に記載の方法。
投与することが、ＢＩＤ投与することを含む、請求項９１～９８のいずれか一項に記載の方法。
投与することが、１晩に１回投与することを含む、請求項９１～９８のいずれか一項に記載の方法。
請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、キット。