ES2929624T3 - Métodos para mejorar la aplicación tópica de un agente beneficioso - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar, reducir y prevenir afecciones adversas de la piel/cuero cabelludo relacionadas con el folículo. Los métodos comprenden proporcionar y orientar un dispositivo, siendo el dispositivo ultrasónico con transductores colocados en un ángulo distinto de 90º con respecto a la superficie en la que se va a aplicar el ultrasonido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para mejorar la aplicación tópica de un agente beneficioso

[0001] La presente invención se refiere a métodos para tratar, reducir y prevenir afecciones adversas de la piel/cuero cabelludo relacionadas con el folículo. Los métodos comprenden proporcionar un dispositivo ultrasónico con transductores colocados en un ángulo que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie en la que se va a aplicar el ultrasonido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Las composiciones para administrar agentes beneficiosos son bien conocidas. Las formulaciones típicas incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones y geles. La viscosidad puede variar según el área de aplicación prevista, el uso previsto (dejar actuar o enjuagar) o la preferencia del consumidor. Cuando se aplica a la piel, el agente beneficioso penetra en la piel hasta cierto punto, según el agente y la formulación.

[0003] Existe la necesidad de dispositivos y métodos que controlen la penetración en la piel de los agentes beneficiosos. La Patente de EE. UU. 6.419.913 se refiere a composiciones micelares que mejoran la penetración en la piel. Sin embargo, estas composiciones pueden ser difíciles de fabricar y el costo de los productos es relativamente alto. Tampoco hay medios para controlar el grado de penetración en la piel. Se han utilizado dispositivos de ultrasonido para ayudar a que las composiciones analgésicas y los agentes antiinflamatorios penetren en la piel para ayudar a reducir el dolor muscular y similares. La solicitud de Patente de EE. UU. 2009/0318852 enseña un dispositivo de ultrasonido para aplicar agentes a la piel. Los transductores de los dispositivos descritos no están orientados dentro de la carcasa de dichos dispositivos para proyectar las ondas de ultrasonido generadas en un ángulo distinto de 90° (perpendicular) con respecto a la superficie donde se aplicará el ultrasonido (p. ej., la superficie de la piel de un usuario).

[0004] El documento WO 99/39763 A1 describe métodos y dispositivos de administración de fármacos mediados por ultrasonidos.

[0005] El documento WO 00/15300 A1 describe un método para pelar tejido epitelial y un aparato y un sistema para su uso.

[0006] El documento WO 2006/105109 A2 describe métodos para generar nuevos folículos pilosos, tratar la calvicie y eliminar el vello. WO 98/22031 A1, WO 2012/081011 A1 y WO 03/013654 A1 representan técnica anterior relevante adicional.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0007] Los solicitantes han descubierto ahora que se pueden lograr beneficios específicos para la piel y una mejor penetración de los agentes beneficiosos a través de la piel controlando el ángulo en donde se aplica el ultrasonido. Los métodos de acuerdo con la presente invención incluyen un transductor de ultrasonidos orientado en un ángulo con respecto a la superficie donde se aplicará de tal manera que el ángulo e (como se ilustra en la FIG. 3) varía de 5° a 75°, por ejemplo 15°, 45°. ° o 60°. El ángulo deseado cambiará según la intensidad de ultrasonido deseada para un beneficio específico para la piel o el grado de penetración en la piel deseado para los agentes beneficiosos para la piel.

[0008] La invención es tal como se define en la reivindicación independiente 1. Las reivindicaciones dependientes describen formas de realización ejemplares.

[0009] Los métodos para suministrar energía ultrasónica y los dispositivos usados en la invención se pueden usar, con agentes beneficiosos activos, para el crecimiento o regeneración del cabello.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0010]

FIG. 1 es una vista en perspectiva inferior de un dispositivo para uso en la presente invención.

FIG. 2 es una vista superior en perspectiva de una parte del mango y la carcasa del dispositivo de la FIG. 1. FIG. 3 es una vista en sección transversal del dispositivo de la FIG. 1 tomado a lo largo de los indicadores de sección transversal 3-3.

FIG. 4a. representa la configuración/aparato para la Prueba de Medición de Presión de Ultrasonido descrita en la Especificación de este documento con el transductor posicionado de tal manera que la propagación/dirección de la onda de ultrasonido es perpendicular a la piel de silicona 22.

FIG. 4b. representa la configuración/aparato para la Prueba de Medición de Presión por Ultrasonido descrita en la Especificación del presente documento con el transductor colocado de manera que la propagación/dirección de la onda de ultrasonido forme un ángulo 0 de aproximadamente 15° con respecto a la superficie plana de la piel de silicona 22.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0011] La presente invención se refiere a un método no quirúrgico, no terapéutico para:

(i) hacer crecer o volver a crecer cabello en la piel y/o el cuero cabelludo;

(ii) limpiar los folículos pilosos y/o mejorar el suministro folicular de agentes beneficiosos activos;

(iii) inducir microlesiones en la superficie de la piel por medio de burbujas de cavitación para hacer crecer o regenerar cabello; o

(iv) estimular las células madre foliculares para facilitar el crecimiento o la regeneración del cabello, que comprende los pasos de:

a. proporcionar una composición tópica para la propagación de ondas ultrasónicas (11) desde un dispositivo ultrasónico (1);

b. aplicar la composición tópica a un área de la piel o del cuero cabelludo que necesite tratamiento; c. proporcionar un dispositivo que tiene una fuente de energía y un transductor acústico (8) conectado eléctricamente a la fuente de energía, el transductor calibrado para generar energía acústica a una frecuencia que oscila entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 3.000 kHz; d. orientar el dispositivo de modo que cualquier onda ultrasónica generada por el transductor se proyecte en un ángulo e que oscile entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área sobre la que se aplicó la composición tópica; y

e. administrar el ultrasonido al área en la que se aplicó la composición tópica mientras se mantiene el ángulo de proyección e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica,

en donde la composición tópica comprende un agente beneficioso activo para el crecimiento o regeneración del cabello.

[0012] En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un método para hacer crecer o regenerar cabello en la piel y/o el cuero cabelludo, que comprende los pasos de:

a. proporcionar una composición tópica para la propagación de ondas de ultrasonido desde un dispositivo de ultrasonido;

b. aplicar la composición tópica a un área de la piel o del cuero cabelludo que necesite tratamiento;

c. proporcionar un dispositivo que tiene una fuente de energía y un transductor acústico conectado eléctricamente a la fuente de energía, el transductor calibrado para generar energía acústica a una frecuencia que oscila entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 3.000 kHz;

d. orientar el dispositivo de modo que cualquier onda ultrasónica generada por el transductor se proyecte en un ángulo que oscile entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área sobre la que se aplicó la composición tópica; y

e. administrar el ultrasonido al área en la que se aplicó la composición tópica mientras se mantiene el ángulo de proyección e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica, en donde la composición tópica comprende un agente beneficioso activo para el crecimiento o regeneración del cabello.

[0013] En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un método para inducir microlesiones en la superficie de la piel por medio de burbujas de cavitación para hacer crecer o regenerar cabello, que comprende los pasos de:

a. proporcionar una composición tópica para la propagación de ondas de ultrasonido desde un dispositivo de ultrasonido;

b. aplicar la composición tópica a un área de la piel o del cuero cabelludo que necesite tratamiento;

c. proporcionar un dispositivo que tiene una fuente de energía y un transductor acústico conectado eléctricamente a la fuente de energía, el transductor calibrado para generar energía acústica a una frecuencia que oscila entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 3.000 kHz;

d. orientar el dispositivo de modo que las ondas de ultrasonido generadas por el transductor se proyecten en un ángulo e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área sobre la que se aplicó la composición tópica; y

e. administrar el ultrasonido al área en la que se aplicó la composición tópica mientras se mantiene el ángulo de proyección e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica, en donde la composición tópica comprende un agente beneficioso activo para el crecimiento o regeneración del cabello.

[0014] En determinadas formas de realización, la presente invención se refiere a un método para estimular las células madre foliculares para facilitar el crecimiento o regeneración del cabello, que comprende los pasos de:

a. proporcionar una composición tópica para la propagación de ondas de ultrasonido desde un dispositivo de ultrasonido;

b. aplicar la composición tópica a un área de la piel o del cuero cabelludo que necesite tratamiento;

c. proporcionar un dispositivo que tiene una fuente de energía y un transductor acústico conectado eléctricamente a la fuente de energía, el transductor calibrado para generar energía acústica a una frecuencia que oscila entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 3.000 kHz;

d. orientar el dispositivo de modo que cualquier onda de ultrasonido generada por el transductor se proyecte en un ángulo 0 que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica; y

e. administrar el ultrasonido al área en la que se aplicó la composición tópica mientras se mantiene el ángulo de proyección e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica, en donde la composición tópica comprende un agente beneficioso activo para el crecimiento o regeneración del cabello.

[0015] En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un método para limpiar los folículos pilosos y/o mejorar la administración folicular de agentes beneficiosos activos, que comprende los pasos de:

a. proporcionar una composición tópica, que comprende opcionalmente un agente beneficioso activo, para la propagación de ondas de ultrasonido desde un dispositivo de ultrasonido;

b. aplicar la composición tópica a un área de la piel o del cuero cabelludo que necesite tratamiento;

c. proporcionar un dispositivo que tiene una fuente de energía y un transductor acústico conectado eléctricamente a la fuente de energía, el transductor calibrado para generar energía acústica a una frecuencia que oscila entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 3.000 kHz;

d. orientar el dispositivo de modo que cualquier onda de ultrasonido generada por el transductor se proyecte en un ángulo 0 que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica; y

e. administrar el ultrasonido al área en la que se aplicó la composición tópica mientras se mantiene el ángulo de proyección e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica, en donde la composición tópica comprende agente beneficioso activo para el crecimiento o la regeneración del cabello.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0016] Los artículos de la presente invención pueden comprender, consistir o consistir esencialmente en los elementos esenciales y las limitaciones de la invención aquí descritas, así como cualquiera de las características, componentes o limitaciones adicionales u opcionales descritas aquí.

[0017] El término "que comprende" (y sus variaciones gramaticales) tal como se usa en el presente documento se usa en el sentido inclusivo de (y, de manera intercambiable con los términos) "que tiene" o "que incluye" y no en el sentido exclusivo de "que consta únicamente de." Se entiende que los términos "un" y "el" como se usan en este documento abarcan tanto el plural como el singular.

[0018] Como se usa en el presente documento, "agente de beneficio activo" es un compuesto (p. ej., un compuesto sintético o un compuesto aislado de una fuente natural) que tiene un efecto cosmético o terapéutico sobre el tejido (p. ej., un material capaz de ejercer un efecto biológico en el cuerpo humano o mamífero) tales como fármacos terapéuticos o agentes cosméticos. Los ejemplos de agentes beneficiosos incluyen moléculas pequeñas, péptidos, proteínas, materiales de ácido nucleico y nutrientes tales como minerales y extractos. La cantidad del agente beneficioso utilizado dependerá del agente beneficioso y/o del uso previsto del producto final. Los agentes beneficiosos pueden ser líquidos, sólidos o semisólidos.

[0019] Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable", "cosméticamente aceptable" o "dermatológicamente aceptable" significa adecuado para su uso en contacto con tejidos (p. ej., la piel (incluido el cuero cabelludo), el cabello, la mucosa, el epitelio o similares) sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, irritación o respuesta alérgica.

[0020] Como se usa en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio deseado en un nivel deseado, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves. La cantidad segura y eficaz del ingrediente o composición variará con el área a tratar, la edad del usuario final, la duración y naturaleza del tratamiento, el ingrediente o composición específica empleada, el vehículo particular utilizado y factores similares.

[0021] Como se usa en el presente documento, "administración dirigida" significa que la profundidad de penetración en la piel de un agente beneficioso se controla para mejorar la eficacia y la seguridad.

[0022] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" significa el alivio o la eliminación de los síntomas, la cura, la prevención o la inhibición de una enfermedad o condición médica, o la mejora del crecimiento/curación del tejido o condiciones cosméticas tales como la reducción aparición de arrugas/líneas finas en la piel, bolsas debajo de los ojos, celulitis, marcas en la piel/hiperpigmentación o tono desigual, promoción del crecimiento o regeneración del cabello, o reducción del dolor o la inflamación.

[0023] Como se usa en este documento, el término "inspección visual" significa que un observador humano puede discernir visualmente la presencia de cabello o el crecimiento del cabello a simple vista (excepto lentes correctivos estándar adaptados para compensar la miopía, la hipermetropía o el estigmatismo, u otra visión corregida) con una iluminación al menos igual a la iluminación de una bombilla de luz blanca incandescente estándar de 75 vatios a una distancia de aproximadamente 0,25 metros.

[0024] En ciertas formas de realización, la presente invención, tal como se describe en el presente documento, puede practicarse en ausencia de cualquier componente, elemento (o grupo de componentes o elementos) o etapa del método que no se describa específicamente en el presente documento.

[0025] En ciertas formas de realización, el dispositivo utilizado en la invención 1 incluye una carcasa 2 que tiene una parte inferior 3, la parte inferior 3 tiene una periferia 4 que define una abertura de carcasa 5, los bordes de la periferia 4 forman una superficie plana (o sustancialmente plana) de aplicación 6. Opcionalmente, se fija un mango 9 a la carcasa 2. El lado exterior de la superficie de aplicación plana 6 mira en la dirección 7 (es decir, hacia una superficie de aplicación tal como la piel de un usuario). En algunas formas de realización, la superficie de aplicación 6 está adaptada para descansar y ser paralela (o sustancialmente paralela) a la superficie plana formada por la superficie de la piel de un usuario. En ciertas formas de realización, el dispositivo comprende un transductor 8 y una fuente de alimentación (no mostrada) para proporcionar energía eléctrica al transductor 8 a través de un circuito de accionamiento eléctrico (no mostrado). La fuente de alimentación debe elegirse de modo que cree burbujas de cavitación (como se describe a continuación) en un medio de propagación de ultrasonidos. En ciertas formas de realización, la fuente de alimentación capaz de proporcionar una potencia de señal electrónica de aproximadamente 0,1 W a aproximadamente 100 W, preferiblemente de aproximadamente 1 W a aproximadamente 20 W. En ciertas formas de realización, los diversos componentes del dispositivo 1 están conectados mediante cable/cableado 12. En una forma de realización, el transductor 8 , la fuente de alimentación y un circuito de accionamiento eléctrico están dispuestos dentro de la carcasa 2. En otras formas de realización, el transductor 8 está dispuesto dentro de la carcasa 2 y la fuente de alimentación y el circuito de accionamiento eléctrico opcional están dispuestos dentro del mango 9. En el caso de un dispositivo inalámbrico, la fuente de alimentación es una batería (como una batería de iones de litio recargable o una batería no recargable) o, en el caso de dispositivos con cable, la fuente de alimentación es una corriente CA proporcionada por una fuente de voltaje (p. ej., un tomacorriente de pared) a través de un cable de línea de fuente de alimentación eléctrica. En ciertas formas de realización, se puede emplear un rectificador u otro medio para convertir la corriente CA en CC.

[0026] En ciertas formas de realización, la energía puede fluir además a través de un controlador de temporización opcional (no mostrado) antes del circuito de accionamiento eléctrico. La potencia también puede fluir a un motor vibratorio opcional (no mostrado). Cuando se usa, el controlador de temporización proporciona temporización, control del motor y varias funciones de control para el dispositivo 1 y está conectado a un circuito de accionamiento eléctrico, que opcionalmente incluye un circuito de accionamiento del módulo acústico para proporcionar el accionamiento eléctrico necesario al transductor 8. Cuando está presente, el circuito de accionamiento eléctrico puede conectarse además a un accionamiento de motor, que proporciona energía eléctrica al motor. El motor no es estrictamente necesario y se proporciona para hacer vibrar el cabezal de terapia (es decir, el transductor 8) para proporcionar un efecto de masaje agradable. Además, hacer vibrar el cabezal puede ayudar a dispersar el producto sobre la piel. El circuito de accionamiento eléctrico está conectado además a contactos eléctricos, que se conectan a un compartimento de transductor extraíble, proporcionando contacto eléctrico entre el transductor y el circuito de accionamiento eléctrico. La carcasa 2 (o los compartimentos opcionales para los componentes anteriores) se pueden moldear a partir de plásticos convencionales conocidos en la técnica. Los plásticos adecuados incluyen polietileno, nailon, polipropileno y similares.

[0027] Los transductores 8 útiles aquí son bien conocidos en la técnica. Los transductores adecuados para uso en dispositivos según la presente invención generan energía acústica. La energía acústica empleada tiene una frecuencia que va desde 100 kHz o (aproximadamente 100 kHz) hasta 3.000 kHz (o aproximadamente 3.000 kHz), opcionalmente desde 100 kHz (o aproximadamente 100 kHz) hasta 1.000 kHz (o aproximadamente 1.000 kHz), u opcionalmente desde 250 kHz (o alrededor de 250 kHz) a 750 kHz (o alrededor de 750 kHz). El transductor se coloca en la carcasa 2 en comunicación eléctrica con la fuente de alimentación y el circuito de accionamiento eléctrico opcional, para generar o producir ondas ultrasónicas 11 y el transductor 8 se orienta de manera que las ondas ultrasónicas 11 se proyectan desde el transductor 8 y a través de la abertura 5 en un ángulo e (como se muestra en la FIG. 3) distinto de 90° (o distinto de la perpendicular), o inferior a 90°, con respecto a la superficie de aplicación 6. Los ángulos adecuados 0, en los que se proyectan/dirigen las ondas ultrasónicas 11, varían de 5° a 75°, opcionalmente de 10° a 75°, opcionalmente de 10° a 60°, opcionalmente de 10° a 45°, opcionalmente de 15° a 30° con respecto a la superficie de aplicación. En determinadas formas de realización, el ángulo 0 al que se proyectan/dirigen las ondas ultrasónicas 11 se selecciona del grupo que consta de 15°, 45°, 60° y 75°.

[0028] En ciertas formas de realización, el transductor utilizado en la invención 8 está orientado de tal manera que las ondas de ultrasonido 11 se proyectan desde el transductor 8 y a través de la abertura 5 en un ángulo e (como se muestra en la FIG. 3) que oscila entre 5° a 75°, en relación con la superficie de aplicación 6 y se mantiene en tal orientación para tal proyección de ondas ultrasónicas 11 durante al menos el 50 % (o alrededor del 50 %), opcionalmente el 60 % (o alrededor del 60 %), opcionalmente el 70 % (o aproximadamente el 70 %), opcionalmente el 80 % (o aproximadamente el 80 %), opcionalmente el 90 % (o aproximadamente el 90 %) u opcionalmente el 95 % (o aproximadamente el 95 %) hasta, en cada caso, el 100 % (o aproximadamente el 100 %) del período de tiempo durante el cual se aplica el ultrasonido. En ciertas formas de realización, el transductor 8 está orientado de manera que las ondas ultrasónicas 11 se proyectan desde el transductor 8 y a través de la abertura 5 en un ángulo 0 (como se muestra en la FIG. 3) diferente a 90° (o diferente a la perpendicular), o menos de 90°, con respecto a la superficie de aplicación 6 y se mantiene en tal orientación para tal proyección de ondas de ultrasonido 11 durante todo el tiempo que se aplica el ultrasonido.

[0029] En ciertas formas de realización, los dispositivos de ultrasonido tradicionales como los descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos 2009/0318852 pueden usarse para practicar los métodos de uso de la presente invención siempre que el transductor esté orientado con respecto a una superficie (como, por ejemplo, para ejemplo, la superficie o la piel y/o el cuero cabelludo de los mamíferos) de manera que las ondas ultrasónicas 11 generadas se proyectan con un ángulo 0 que oscila entre 5° y 75° con respecto a esa superficie.

[0030] El ultrasonido es útil para proporcionar una variedad de beneficios para la piel, incluido el tratamiento del acné, la reducción de cicatrices, la dermoabrasión y el preacondicionamiento o preparación de la piel para el suministro de activos tópicos en la piel en el rango de frecuencia apropiado. Esto se debe a que los ultrasonidos crean burbujas de cavitación en la composición tópica en la que se propagan las ondas de ultrasonido. Los presentes inventores han descubierto que, dado que el volumen y la densidad superficial de las burbujas de cavitación dependen solo de la frecuencia y la densidad de potencia, la posición del transductor ultrasónico, a saber, la piel, tiene una influencia limitada en la eficacia y el resultado de la sonoforesis. En consecuencia, el transductor se puede colocar para evitar dirigir la energía ultrasónica generada perpendicularmente a la piel (y, por lo tanto, reducir cualquier efecto negativo asociado con dicha energía dirigida perpendicularmente).

[0031] El ultrasonido también se ha utilizado terapéuticamente para acelerar la cicatrización del tejido conjuntivo durante mucho tiempo, y también se han evaluado sus efectos directos sobre la matriz extracelular y la proliferación celular. Los estudios preclínicos han indicado que el ultrasonido puede estimular la síntesis de colágeno y elastina en los fibroblastos de los tendones en respuesta a condiciones in vitro que simulan una lesión de la matriz del tejido conectivo. Además, se ha demostrado que el ultrasonido estimula la división celular durante los períodos de rápida proliferación celular y se ha confirmado con otros estudios que han encontrado una mayor proliferación celular en fibroblastos con ultrasonido.

[0032] Se ha demostrado que los ultrasonidos pulsados de baja intensidad (PLIUS) inducen la producción de colágeno y elastina en los fibroblastos, y también aumentan los niveles de glicosaminoglicanos. Además, el ultrasonido de baja intensidad puede ayudar a reparar el cartílago dañado al reducir la expresión de las metaloproteasas de matriz MMP-3, 7, 13, inhibir la secreción de NO y promover la síntesis de colágeno y proteoglicanos en el cartílago. Tomados de forma acumulativa, estos resultados sugieren que el ultrasonido puede mejorar la producción de matriz extracelular.

[0033] En el caso de la aplicación folicular (o dirigida específicamente a áreas dentro del folículo piloso), sin estar limitado por la teoría, se cree que, una vez que se forman las burbujas de cavitación descritas anteriormente, migran hacia la superficie de la piel y, debido a su naturaleza inestable, implosionan, generando "micro-chorros" que actúan como microagujas fluidas que, además de mejorar la penetración de los agentes beneficiosos activos (p. ej., minoxidilo) a través de la superficie de la piel, limpia los folículos pilosos y su área circundante. La profundidad de penetración de estos microchorros aumenta a medida que disminuye la frecuencia de los ultrasonidos debido a que, a frecuencias más bajas, aumenta el tamaño de las burbujas de cavitación, empaquetando mayores cantidades de energía que se transmiten al tejido en el momento de la la implosión.

[0034] También se cree, sin limitación teórica, que el ultrasonido ayuda adicionalmente en la limpieza folicular al crear microcorrientes y microvórtices. Como su nombre lo indica, los microchorros, las microcorrientes y los microvórtices son todos fenómenos microscópicos. La principal preocupación con la limpieza en baños con "macro-chorros" es el hecho de que el líquido se desarrolla, en la interfaz entre la superficie a limpiar (o superficies objetivo) y el propio líquido, una capa límite estancada que impide el movimiento relativo del líquido frente a la superficie objetivo y, por lo tanto, disminuye la eficacia de limpieza de líquidos. Los micromovimientos de microvórtices, microflujos y microchorros de cavitación creados por ultrasonidos facilitan el movimiento del líquido, incluso en la interfaz descrita anteriormente entre el líquido y la superficie del objetivo, lo que permite mejorar la eficiencia de limpieza alrededor de los artefactos microscópicos y la superficie del objetivo. también. La limpieza de los folículos de la piel o simplemente el desprendimiento del sebo pueden ser el resultado de todos o solo uno de estos mecanismos microscópicos resultantes de la aplicación de energía ultrasónica.

[0035] Como se mencionó anteriormente, la diferencia al aplicar la energía ultrasónica en ángulos rasantes (a diferencia de las aplicaciones de energía ultrasónica direccionalmente perpendiculares convencionales) es que todos estos mecanismos están presentes, pero la penetración de energía ultrasónica debajo de la piel disminuye sustancialmente. La aplicación del ángulo rasante de la presente invención en realidad facilita la formación de microflujos y microvórtices ya que la energía ultrasónica permanece en el líquido generando microflujos y microvórtices a lo largo de un camino más largo que cuando se hubiera aplicado perpendicularmente a la superficie para limpiarse (p. ej., piel humana o animal).

[0036] Además, con respecto a las burbujas de cavitación mencionadas anteriormente, la frecuencia ultrasónica es el parámetro principal que define la energía contenida en cada burbuja de cavitación. Sin embargo, la cavitación ocurre solo por encima de un cierto umbral de potencia ultrasónica. Por lo tanto, para una determinada configuración de dispositivo, al seleccionar la frecuencia y la potencia correctas, la sonoforesis se puede controlar con precisión controlando la energía de las burbujas de cavitación (es decir, la frecuencia) y su volumen y densidad superficial (es decir, la densidad de potencia). En estas circunstancias, las burbujas de cavitación crean su propia solución de administración transdérmica al obligar al líquido de los microchorros a penetrar en la piel con o sin microlesiones. El término "microlesiones", como se usa aquí, significa lesiones discretas causadas por la implosión de las burbujas de cavitación, y no una lesión superficial. Sin estar limitado por la teoría, se cree además que los "microchorros" de burbujas de cavitación que implosionan dirigidas directamente hacia el folículo o cerca del mismo activan las células madre en los folículos que pueden facilitar el crecimiento o la regeneración del cabello.

[0037] Se pueden lograr beneficios adicionales mediante el uso de tensioactivos junto con ultrasonidos. Este sinergismo posiblemente se deba al doble beneficio de la ruptura del estrato córneo por los tensioactivos junto con el efecto de cavitación proporcionado por el ultrasonido.

[0038] En particular, el uso de tensioactivos agresivos o sondas de alta energía puede dañar irreversiblemente la piel y perder su capacidad para estabilizarse o curarse después del tratamiento. El dispositivo utilizado en la presente invención proporciona una seguridad mejorada en comparación con los dispositivos y métodos de ultrasonido que administran energía de ultrasonido en dirección perpendicular a la piel con (o sin) formulaciones que contienen alcohol, tensioactivos y otros emulsionantes, lo que reduce sustancialmente la cantidad de energía administrada debajo de la piel.

[0039] Además, los ultrasonidos son útiles para descomponer los gránulos de melanina. La melanina presente en la piel ayuda a atenuar la radiación UV y visible. La melanina está asociada con propiedades ópticas de la piel como la dispersión de la luz; dicha óptica de la piel ayuda a comprender la salud, la fisiología y la pigmentación de la piel. La hiperpigmentación es una afección de la piel causada por un exceso de producción de melanina debido a cambios hormonales, exposición excesiva al sol, etc. Para tratar la hiperpigmentación, se han utilizado tratamientos tópicos típicos como ácidos alfa hidroxilo, retinoides, como exfoliaciones, mascarillas o lociones para reducir la pigmentación. Descomponer los gránulos de melanina en partículas más pequeñas permite una eliminación más fácil a través de la exfoliación de la piel, lo que puede modificar potencialmente las propiedades ópticas de la piel y atenuar la hiperpigmentación.

[0040] Sin estar limitado por la teoría, los presentes inventores creen que al dirigir la onda de ultrasonido a la superficie de la piel en ángulos distintos de 90° con respecto a la superficie de aplicación, los rangos de frecuencia del transductor de 100 kHz o (alrededor de 100 kHz) a 3.000 kHz (o alrededor de 3.000 kHz), opcionalmente de 100 kHz (o alrededor de 100 kHz) a 1.000 kHz (o alrededor de 1.000 kHz), u opcionalmente de 250 kHz (o alrededor de 250 kHz) a 750 kHz (o alrededor de 750 kHz) se puede utilizar para potenciar o mejorar los beneficios cutáneos de los ultrasonidos mencionados anteriormente al tiempo que previene y/o reduce cualquier efecto negativo, perjudicial o perjudicial de otro modo en la piel de un usuario (donde se produjo la aplicación de ultrasonidos).

[0041] En ciertas formas de realización, las ondas de ultrasonido o la energía proyectada/dirigida a la superficie de aplicación (p. ej., la superficie de la piel) en un ángulo e (como se muestra en la FIG. 3) que varía de 5° a 75° con respecto a la superficie de aplicación por los métodos de la presente invención generan una presión de ultrasonido que es menor que, opcionalmente al menos 5 veces menor que, opcionalmente 10 veces menor que, opcionalmente 15 veces menor que la presión de ultrasonido generada por ondas de ultrasonido o energía proyectada/dirigida a la aplicación superficie en un ángulo e de 90° (o perpendicular) con respecto a la superficie de aplicación cuando se mide, en cada caso, usando la Prueba de Medición de Presión por Ultrasonido que se describe a continuación. Cuanto mayor sea la presión del ultrasonido debajo de la piel, más daño se producirá debajo de la piel.

[0042] En ciertas formas de realización, los métodos de la presente invención se usan para mejorar la penetración en la piel de los agentes beneficiosos.

[0043] Una composición tópica útil para la propagación de ondas de ultrasonido desde un dispositivo de ultrasonido se usa preferiblemente junto con el dispositivo de ultrasonido para facilitar la transmisión de energía de ultrasonido entre el dispositivo y la superficie de la piel. La composición tópica puede tomar la forma de una amplia variedad de agua o productos a base de agua que incluyen, pero no se limitan a productos convencionales sin enjuague (tales como agua, líquidos, lociones, cremas, geles, barras, aerosoles y ungüentos), productos para la limpieza de la piel (tales como jabones líquidos, barras sólidas y toallitas), productos para el cabello (tales como champús, acondicionadores, aerosoles y espumas), productos formadores de película (tales como máscaras) y similares. Estos tipos de productos pueden contener cualquiera de varias formas de vehículo aceptables desde el punto de vista cosmético o farmacéutico, incluidas, entre otras, soluciones, suspensiones, emulsiones tales como microemulsiones y nanoemulsiones, geles y formas de vehículo sólidas. Los expertos en la técnica pueden formular otras formas de productos. En ciertas formas de realización, la composición tópica está sustancialmente libre de (o libre de) burbujas de aire para asegurar una buena transmisión de ultrasonidos. La composición tópica puede incluir o no incluir (es decir, estar libre de) un agente beneficioso activo.

[0044] En ejemplos que no están de acuerdo con la invención, la composición tópica comprende además un agente beneficioso activo para la administración tópica a un sujeto (p. ej., un ser humano) que necesita tratamiento para una afección o enfermedad tratable con dicho agente beneficioso activo, o para de lo contrario, proporcionar el efecto terapéutico asociado con el agente beneficioso activo. Tales efectos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a: efectos antimicrobianos (p. ej., efectos antibacterianos, antifúngicos, antivirales y antiparasitarios); efectos antiinflamatorios que incluyen efectos en los tejidos superficiales o profundos (p. ej., reducción o eliminación del edema o enrojecimiento de los tejidos blandos); eliminación o reducción del dolor, picazón u otras molestias sensoriales; regeneración o mejora de la curación de tejidos duros (p. ej., aumento de la tasa de crecimiento de la uña o regeneración de la pérdida de cabello debido a alopecia) o aumento del volumen del tejido blando (p. ej., aumento del colágeno o elastina en la piel o los labios); aumentar el metabolismo de los adipocitos o mejorar la apariencia corporal (p. ej., efectos sobre el contorno o la forma del cuerpo y reducción de la celulitis); y aumentar la circulación de sangre o linfocitos. La composición tópica (con o sin el agente beneficioso) puede extenderse directamente con los dedos y luego los dispositivos de acuerdo con la presente invención pueden aplicar el ultrasonido durante un período de tiempo suficiente para proporcionar la administración dirigida del agente beneficioso. El período de tiempo puede variar de aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 1 minuto, u opcionalmente de aproximadamente 20 segundos a aproximadamente 40 segundos. Alternativamente, la composición puede aplicarse a un área de la piel y extenderse a través del contacto con los dispositivos utilizados en la presente invención y un movimiento de extensión del dispositivo.

[0045] En una forma de realización, una composición contiene una cantidad segura y eficaz de un agente beneficioso activo, por ejemplo, de aproximadamente el 0,001 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, tal como de aproximadamente el 0,01 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento, en peso de la composición del agente beneficioso activo.

[0046] En una forma de realización, la composición tópica contiene al menos un agente beneficioso útil para el tratamiento de afecciones de la piel (incluida la piel del cuero cabelludo condiciones). De acuerdo con la invención, un método para hacer crecer o regenerar el cabello en la piel y/o el cuero cabelludo, limpiar los folículos pilosos y/o mejorar el suministro folicular de agentes beneficiosos activos, inducir microlesiones en la superficie de la piel por medio de burbujas de cavitación para crecer o se proporciona la regeneración del cabello, o se proporciona la estimulación de células madre foliculares para facilitar el crecimiento o la regeneración del cabello. Los ejemplos de tales afecciones de la piel incluyen, pero no se limitan a acné (p. ej., puntos negros y puntos blancos), rosácea, nódulos quísticos y otras infecciones microbianas de la piel; signos visibles de envejecimiento de la piel (p. ej., arrugas, flacidez, palidez y manchas de la edad); piel floja o laxa, foliculitis y pseudo-foliculitis barbae; exceso de sebo (p. ej., para la reducción del sebo o la inhibición o el control del aspecto de la piel grasa/brillante); pigmentación (p. ej., para la reducción de hiperpigmentación tal como pecas, melasma, lentigos actínicos y seniles, manchas de la edad, hipermelanosis posinflamatoria, nevus de Becker y melanosis facial o potenciación de la pigmentación de la piel clara); crecimiento excesivo de vello (p. ej., piel en la pierna) o crecimiento insuficiente de vello (p. ej., en el cuero cabelludo, como en la hipotricosis [p. ej., alopecia por condición del cuero cabelludo]); dermatitis (p. ej., dermatitis atópica, de contacto o seborreica), círculos oscuros debajo de los ojos, estrías, celulitis, sudoración excesiva (p. ej., hiperhidrosis) y/o psoriasis. De acuerdo con la invención, la composición tópica comprende un agente beneficioso activo para el crecimiento del cabello o para el nuevo crecimiento del cabello.

(a) Composiciones tópicas antiacné/antirosácea

[0047] En un ejemplo no según la invención, la composición tópica también contiene un agente beneficioso activo antiacné y/o antirosácea. Los ejemplos de agentes beneficiosos activos contra el acné y la rosácea incluyen, pero no se limitan a: peróxido de benzoílo; azufre; retinoides tales como tretinoína, isotretinoína, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido azelaico y retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; urea; antibióticos tales como tetraciclina, clindamicina, metronidazol y eritromicina; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides (p. ej., hidrocortisona), ibuprofeno, naproxeno y hetprofeno; e imidazoles tales como ketoconazol y elubiol; y sales y profármacos y mezclas de los mismos. Otros ejemplos de agentes beneficiosos activos contra el acné incluyen aceites esenciales, alfa-bisabolol, glicirricinato de dipotasio, alcanfor, p-glucano, alantoína, matricaria, flavonoides como isoflavonas de soya, palma enana americana, agentes quelantes como EDTA, inhibidores de lipasa como plata e iones de cobre, proteínas vegetales hidrolizadas, iones inorgánicos de cloruro, yoduro, fluoruro y sus derivados no iónicos cloro, yodo, flúor y fosfolípidos sintéticos y fosfolípidos naturales como fosfolípidos ARLASILK™ CDM, SV, EFA, PLN y GLA (comercializados disponible de Croda, Edison, EE. UU.).

(b) Composiciones tópicas antienvejecimiento

[0048] En una forma de realización, la composición tópica también contiene un agente beneficioso activo antienvejecimiento. Los ejemplos de agentes beneficiosos activos antienvejecimiento adecuados incluyen, pero no se limitan a; ácido hialurónico reticulado; retinoides; dimetilaminoetanol (DMAE), péptidos que contienen cobre, vitaminas como la vitamina E, vitamina A (retinol y sus derivados, por ejemplo, palmitato de retinilo), vitamina C (ácido ascórbico y su derivado, por ejemplo, ácido ascórbico 2-glucósido/AA2G) y vitamina B (p. ej., niacinamida, niacina) y sales o derivados de vitaminas tales como diglucósido de ácido ascórbico y acetato o palmitato de vitamina E; alfa hidroxiácidos y sus precursores como ácido glicólico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido alfahidroxibutírico, ácido alfa-hidroxiisobutírico, ácido alfa-hidroxiisocaproico, ácido atrroláctico, ácido alfa-hidroxiisovalérico, ácido etílico piruvato, ácido galacturónico, ácido glucoheptónico, glucoheptono 1,4-lactona, ácido glucónico, gluconolactona, ácido glucurónico, glucuronolactona, piruvato de isopropilo, piruvato de metilo, ácido múcico, ácido pirúvico, ácido sacárico, ácido sacárico 1,4-lactona, ácido tartárico, y ácido tartrónico; ácidos beta hidroxi tales como ácido beta hidroxibutírico, ácido beta fenil láctico y ácido beta fenilpirúvico; tetrahidroxipropil etilendiamina, N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxipropil)etilendiamina (THPED); y extractos botánicos como té verde, soja, cardo mariano, algas, aloe, angélica, naranja amarga, café, hilo de oro, pomelo, hoellen, madreselva, lágrimas de Job, litospermum, morera, peonía, puerarua, niza y cártamo; y sales y profármacos y mezclas de los mismos.

(c) Composiciones despigmentantes tópicas

[0049] En una forma de realización, la composición tópica contiene un agente beneficioso activo despigmentante. Los ejemplos de agentes beneficiosos activos despigmentantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: extracto de soja; isoflavonas de soja; retinoides tales como retinol; ácido kójico; dipalmitato kójico; hidroquinona; arbutina; ácido transexámico; vitaminas como niacinamida, niacina y vitamina C (ácido ascórbico y AA2G; ácido azelaico; ácido linolénico y ácido linoleico; placertia; regaliz; y extractos como manzanilla, semillas de uva y té verde; activos naturales (p. ej., soja sin desnaturalizar, morera, morera de papel (familia Moraceae, Broussonetia kazinoki x. B papyrifera), isoflavonas, matricaria, bayas de goji, extracto de cardo mariano, aceite de amaranto, granada, yerbe mate, extracto de flor de lirio blanco, extracto de hoja de olivo, floretina y mezclas de los mismos), y sales y profármacos y mezclas de los mismos.

(d) Composiciones antipsoriásicas tópicas

[0050] En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, la composición tópica contiene un agente beneficioso activo antipsoriático. Ejemplos de agentes beneficiosos activos antipsoriáticos (p. tratamiento de la dermatitis) incluyen, entre otros, corticosteroides (p. ej., dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, propionato de halobetasol, triamcinonid e, dexametasona, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, halcinonida, acetato de triamcinolona, hidrocortisona, verlerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, dipropionto de aclometasona, flurandrenolida, furoato de mometasona, acetato de metilprednisolona), metotrexato, ciclosporina, calcipotrieno, antralina, aceite de esquisto y sus derivados, elubiol, ketoconazol, alquitrán de hulla, ácido salicílico, piritiona de zinc, sulfuro de selenio, azufre, mentol y clorhidrato de pramoxina, y sales y profármacos y mezclas de los mismos.

(e) Activos tópicos para el crecimiento o el nuevo crecimiento del cabello

[0051] Según la invención, la composición tópica contiene un agente beneficioso activo para el crecimiento o el nuevo crecimiento del cabello. En una forma de realización, el agente beneficioso activo para el crecimiento o regeneración del cabello es para hacer crecer o engrosar el cabello del cuero cabelludo, las cejas o las pestañas, puede usarse para tratar afecciones del cabello (tales como hipotricosis) por vía tópica. Dichos agentes de crecimiento/recrecimiento del cabello estimulan el crecimiento del cabello y/o previenen la caída del cabello. Los ejemplos de agentes beneficiosos activos para el crecimiento del cabello o la regeneración del cabello incluyen, entre otros, abridores de canales de potasio, canales de potasio sensibles a ATP, minoxidilo, diazóxido o fenitoína, inhibidores de la 5a-reductasa, finasterida, dutasterida (p. ej., Avodart), turosterida, bexlosterida, izonsterida, epristerida, epigalocatequina, inhibidor de la 5a-reductasa tipo 1, ácido azelaico y SKF 105, 111, ketoconazol, fluconazol, espironolactona, flutamida, diazóxido, 17-a-hidroxiprogesterona, 11-ahidroxiprogesterona, RU58841, fluridil, o QLT-7704, un oligonucleótido antiandrógeno, un análogo de prostaglandina F2a, análogos de prostaglandina, una prostaglandina, Latisse y Lumigan (RTM: Bimatoprost), Xalatan (RTM: Latanoprost), Travatan (RTM: Travoprost), tafluprost, unoprostona, Prostin F2 Alfa (RTM: dinoprost), (2^s )-3-((1, 1'-bifenil)-4-ilsulfonil)-N-((R)-fenil(2-piridinil)metil)-1, 3-tiazolidina-2-carboxamida, BOL303259X, PF3187207, Hemabate (RTM: Carboprost), Keranique (RTM: Kopexil), cloruro de calcio, toxina botilínica A, adenosina, DoxoRx (RTM: no definido), docetaxel, tacrolimus, GP11046, GP11511, LGD 1331, ICX-TRC, metanotiosulfonato-01 (MTS-01), NEOSH1O1, HYG-102440, HYG-410, HYG-420, HYG-430, HYG-440, espironolactona, cortexolona 17a-propionato, RK-023, abatacept, Viviscal (RTM: Suplemento dietético natural), morrF, ASC-J9 (RTM: (3Z, 5E)-6-(3, 4-dimetoxifenil)-4-hidroxihexa-3, 5-dien-2-ona), NP-619, tricloro(dioxoetileno-o, o')telurato de amonio, metron-F1, PSK 3841, targretina (RTM: bexaroteno), MedinGel (RTM: medicamento biodegradable), PF3187207, BOL303259X, (2S)-3-((1, 1'-bifenil)-4-ilsulfonil)-N-((R)-fenilo (2-piridinil)metil)-1, 3-tiazolidina-2-carboxamida, THG11331, PF-277343, PF-3004459, raptiva, cafeína, café, una hierba (p. ej., palma enana americana, glicina de soja, Panax ginseng, Castanea Sativa, Arnica Montana, Hedera Helix y Geranium maculatum), acetónido de triamcinolona, un irritante tópico (p. ej., antralina) o sensibilizador (p. ej., éster dibutílico del ácido escuárico o difenil ciclopropenona), clomipramina, ácidos grasos insaturados (p. ej., ácido gamma linolénico), un derivado de ácido graso, sales de los mismos y mezclas de los mismos.

(e) Agentes antiinflamatorios no esteroideos

[0052] En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, la composición tópica contiene ciertos agentes beneficiosos activos analgésicos y, como tal, puede prepararse para el tratamiento tópico del dolor, como el dolor en la espalda o de espalda, hombro, articulaciones, dolor/dolor muscular, calambres menstruales o dolor por herpes labial o aftas. Dichos agentes beneficiosos para aliviar el dolor incluyen, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno y diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros agentes beneficiosos activos analgésicos tópicos para tratar el dolor y la picazón incluyen, entre otros, salicilato de metilo, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaína, benzocaína, clorhidrato de pramoxina e hidrocortisona.

(f) Otros ingredientes tópicos

[0053] En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, la composición tópica contiene un extracto de planta como agente beneficioso activo. Los ejemplos de extractos de plantas incluyen, entre otros, matricaria, soja, glicina de soja, avena, aloe vera, arándano, hamamelis, alnus, árnica, artemisia capillaris, raíz de asiasarum, abedul, caléndula, manzanilla, cnidium, consuelda, hinojo, galla rhois, espino, houttuynia, hipérico, jujube, kiwi, regaliz, magnolia, oliva, menta, filodendro, salvia, sasa albo-marginata, isoflavonoides naturales, isoflavonas de soja y aceites esenciales naturales.

[0054] En ciertas formas de realización, cualquiera de los agentes beneficiosos activos cosméticos descritos anteriormente puede usarse en combinación con un agente beneficioso activo para el crecimiento del cabello o para el nuevo crecimiento del cabello.

[0055] En ciertas formas de realización, las composiciones tópicas de la presente invención también incluyen compuestos miscibles con sebo para mejorar el transporte del agente beneficioso activo a través del sebo y/o ayudar en la limpieza de los folículos pilosos. Los compuestos miscibles en sebo adecuados incluyen compuestos seleccionados de C¹⁰ a C35, (opcionalmente C¹⁰-C²²) lactatos de alquilo tales como los siguientes lactatos de alquilo C¹⁰-C¹⁸: lactato de cetilo, lactato de miristilo, lactato de estearato de glicerilo o lactato de C¹²-C¹⁵ lactato de alquilo y similares y mezclas de los mismos; siliconas volátiles tales como fluido Dow Corning - 345, fluido DC 200 y las descritas en las patentes de EE. UU. N° 5,084,577, ésteres de ácidos grasos (p. ej., isononanoato de octilo, palmitato de octilo, oleato de isodecilo, dicaprilato de propileno), alcoholes grasos líquidos (p. ej., alcohol oleílico), alcoholes aromáticos como alcoholes fenílicos con estructuras químicas de C6H5-R(OH) donde R es un radical alifático, como alcohol bencílico y alcohol fenetílico; éteres de glicol aromáticos tales como éter fenílico de etilenglicol; éteres de glicol basados en óxido de propileno o de butileno tales como éter metílico de propilenglicol y los descritos en las patentes de EE. UU. N° 5.133.967; ácidos grasos, ácidos grasos poliinsaturados como el ácido linoleico, ácido linolénico, ácido estearidónico, extractos derivados de plantas, frutas o marinos ricos en ácidos grasos esenciales o ácidos grasos poliinsaturados como, entre otros, aceite de semilla de vaccinium myrtillus (arándano), vaccinium macrocarpon (arándano), aceite de semilla de vaccinium vitis-idaea (arándano rojo), aceite de semilla de rubus idaeus (frambuesa), aceite de semilla de rubus chamaemorus (zarzamora), aceite de semilla de ribes nigrum (grosella negra), aceite de semilla de hippophae rhamnoides (espino amarillo), aceite de semilla de echium plantagineum (echium), aceite de semilla de hordeum vulgare (cebada), extracto de yema de betula alba, extracto de palma enana americana, aceite de borraja, aceite de onagra, aceite de soja; ocenato de cetilo; benzoato de isoestearilo; teraoctenato de pentaeritiol; benzoato de isoestearilo; y combinaciones de los mismos. En ciertas formas de realización, el compuesto miscible con sebo de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en lactatos de alquilo C¹²-C¹⁵, lactato de miristilo, lactato de cetilo, lactato de estearato de glicerilo, éter fenílico de etilenglicol; éteres de glicol a base de óxido de propileno o butileno, siliconas volátiles y mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización, el compuesto miscible con sebo de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en lactatos de alquilo C ¹²-C¹⁵, lactato de cetilo, lactato de miristilo o mezclas de los mismos.

[0056] En ciertas formas de realización, el compuesto miscible con sebo está presente en la composición tópica en una cantidad de 0,5 % (o alrededor de 0,5 %) a 5 % (o alrededor de 5 %), opcionalmente, de 1,0 % (o alrededor de 1,0 %) al 4 % (o alrededor del 4 %), o, opcionalmente, del 1,5 % (o alrededor del 1,5 %) al 3 % (o alrededor del 3 %), en peso de la composición.

[0057] En ciertos ejemplos que no están de acuerdo con la invención, el compuesto miscible con sebo se incorpora en la composición tópica de propagación de ondas de ultrasonido sin la incorporación adicional de un agente beneficioso activo para el crecimiento del cabello o para el nuevo crecimiento del cabello con el fin de limpiar, o ayudar en la limpieza, de el folículo piloso. Alternativamente, en ciertas formas de realización de la invención, el compuesto miscible con sebo se incorpora en la composición tópica de propagación de ondas de ultrasonido con un agente beneficioso activo para el crecimiento del cabello o para el nuevo crecimiento del cabello con el fin de limpiar el folículo piloso y mejorar el transporte del activo para el crecimiento del cabello o para el nuevo crecimiento del cabello. agente beneficioso a través del sebo -preferiblemente al folículo.

[0058] En una forma de realización de la presente invención, la proporción del agente beneficioso activo al compuesto miscible con sebo es de 10: 1 (o alrededor de 10: 1) a 1: 1 (o alrededor de 1: 1), opcionalmente 5: 1 (o alrededor de 5: 1) a 1: 1 (o alrededor de 1: 1), opcionalmente 3: 1 (o alrededor de 3: 1) a 1: 1 (o alrededor de 1: 1), u opcionalmente 2: 1 (o alrededor de 2: 1).

[0059] En una forma de realización, la composición tópica contiene uno o más agentes tamponantes tales como tampón citrato, tampón fosfato, tampón lactato, tampón gluconato o agente gelificante, espesante o polímero.

[0060] En una forma de realización, la composición o producto contiene una fragancia eficaz para reducir el estrés, calmar y/o afectar el sueño, como lavanda y manzanilla.

[0061] En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, la composición se aplica en heridas para mejorar la cicatrización o prevenir cicatrices. Las heridas o lesiones que pueden tratarse incluyen, entre otras, heridas agudas así como heridas crónicas que incluyen úlcera diabética, úlcera venosa y úlceras por presión.

[0062] No según la invención, la composición puede incluir un fármaco antifúngico o un antibiótico como agente beneficioso activo. Los ejemplos de medicamentos antimicóticos incluyen, entre otros, miconazol, econazol, ketoconazol, sertaconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilénico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nistatina, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, el fármaco antifúngico es un azol, una alilamina o una mezcla de los mismos.

[0063] Los ejemplos de antibióticos (o antisépticos) incluyen, entre otros, mupirocina, neomicina sulfato, bacitracina, polimixina B, 1-ofloxacina, tetraciclinas (clorhidrato de clortetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina-10 y clorhidrato de tetraciclina), fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloruro de metilbencetonio, fenol, compuestos de amonio cuaternario, aceite de árbol de té y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.

[0064] No según la invención, los ejemplos de antimicrobianos que pueden ser útiles en la composición incluyen, entre otros, sales de clorhexidina, tales como butilcarbamato de yodopropinilo, urea de diazolidinilo, digluconato de clorhexideno, acetato de clorhexideno, isetionato de clorhexideno y clorhidrato de clorhexideno. También pueden usarse otros antimicrobianos catiónicos, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, triclocarbono, polihexametileno biguanida, cloruro de cetilpiridio, cloruro de metilo y bencetonio. Otros antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a: compuestos fenólicos halogenados, como 2,4,4',-tricloro-2-hidroxi difenil éter (Triclosan); paraclorometa xilenol (PCMX); y alcoholes de cadena corta, tales como etanol, propanol y similares. En una forma de realización, el alcohol está en una concentración baja (p. ej., menos del 10 % en peso del vehículo, como menos del 5 % en peso del vehículo) para que no se seque indebidamente la membrana de barrera.

[0065] Sin estar de acuerdo con la invención, los ejemplos de agentes antivirales que pueden ser útiles como agente de beneficio activo en la composición tópica para infecciones virales tales como herpes y hepatitis incluyen, pero no se limitan a imiquimod y sus derivados, podofilox, podofilina, interferón alfa, aciclovir, famciclovir, valciclovir, reticulos y cidofovir, y sales y profármacos de los mismos.

[0066] No según la invención, los ejemplos de agentes antiinflamatorios que también pueden ser útiles como agente beneficioso activo en la composición tópica incluyen, pero no se limitan a agentes antiinflamatorios esteroideos adecuados tales como corticosteroides tales como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfametil dexametasona, dexametasonafosfato, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorosona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetónido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluosinolona butocortonilo, ester, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetónido, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetónido de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafida, betame thasone, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorosona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, hidrocortisona ciclopentilpropionato, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, betametasona y tripropionato las sales son profármacos de los mismos. En una forma de realización, el antiinflamatorio esteroideo es hidrocortisona. Una segunda clase de agentes antiinflamatorios que es útil en las composiciones incluye los agentes antiinflamatorios no esteroideos.

[0067] No según la invención, los ejemplos de agentes potenciadores de la cicatrización de heridas que pueden ser útiles como agente beneficioso activo en la composición tópica incluyen plasma rico en plaquetas (es decir, plasma que tiene una concentración de plaquetas de al menos 1 millón por microlitro), recombinante factor de crecimiento derivado de plaquetas humanas (p Dg F) y otros factores de crecimiento, ketanserina, iloprost, prostaglandina E1 y ácido hialurónico, agentes reductores de cicatrices como manosa-6-fosfato, agentes analgésicos, anestésicos, agentes retardantes del crecimiento del cabello como clorhidrato de eflornitina, antihipertensivos, medicamentos para tratar enfermedades de las arterias coronarias, agentes anticancerígenos, medicamentos endocrinos y metabólicos, medicamentos neurológicos, medicamentos para el cese de adiciones químicas, mareos por movimiento, proteínas y péptidos. En ciertas formas de realización de la presente invención, el plasma rico en plaquetas, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) humano recombinante y otros factores de crecimiento también son útiles como agentes de crecimiento o regeneración del cabello.

[0068] En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, la composición se usa, con o sin otros agentes activos antifúngicos, para tratar o prevenir infecciones fúngicas (p. ej., dermatofitos tales como mentagrofitos de tricofitón), incluyendo, pero sin limitarse a onicomicosis, esporotricosis, tinea unguium, tinea pedis (pie de atleta), tinea cruris (jock itch), tinea corporis (tiña), tinea capitis, tinea versicolor y enfermedades relacionadas con la infección por hongos candida (p. ej., candida albicans) como dermatitis del pañal, aftas orales, candidiasis cutánea y vaginal, erupciones genitales, enfermedades relacionadas con la infección por Malassezia furfur como pitiriasis versicolor, pitiriasis foliculitis, dermatitis seborreica y caspa.

[0069] En otro ejemplo no conforme a la invención, la composición tópica se usa, con o sin otros agentes activos antibacterianos, para tratar y prevenir infecciones bacterianas, que incluyen, entre otras, acné, celulitis, erisipela, impétigo, foliculitis, y forúnculos y ántrax, así como heridas agudas y heridas crónicas (úlceras venosas, úlceras diabéticas y úlceras por presión).

[0070] En otro ejemplo no conforme a la invención, la composición tópica se usa, con o sin otros agentes antivirales activos, para tratar y prevenir infecciones virales de la piel que incluyen, pero no se limitan a molusco contagioso y verrugas.

[0071] En otro ejemplo no según la invención, la composición tópica se usa, con o sin otros agentes activos antiparasitarios, para tratar y prevenir infecciones parasitarias, que incluyen, pero no se limitan a anquilostomiasis, piojos, sarna, erupción de bañista y picor del nadador.

[0072] No según la invención, la composición también se puede usar para estimular el crecimiento de las uñas, mejorar la fuerza de las uñas y reducir la infección o la decoloración de las uñas. La composición se puede incorporar en composiciones para el tratamiento de la onicomicosis con agentes beneficiosos activos tales como, entre otros, miconazol, econazol, ketoconazol, sertaconazol, itraconazol, fluconazol, voricoriazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilénico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nistatina, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. La composición se puede incorporar a composiciones para mejorar el aspecto y la sensación de las uñas con ingredientes tales como, entre otros: biotina, pantotenato de calcio, acetato de tocoferilo, pantenol, fitantriol, colecalciferol, cloruro de calcio, aloe barbadensis (jugo de hoja), proteína de seda, proteína de soja, peróxido de hidrógeno, peróxido de carbamida, extracto de té verde, acetilcisteína y cisteína.

Método de práctica

[0073] Más específicamente, en ciertas formas de realización, las composiciones tópicas que contienen los agentes beneficiosos activos de la presente invención se aplican a las áreas afectadas de la piel o el cuero cabelludo (es decir, áreas que necesitan tratamiento con los agentes beneficiosos activos) seguido de aplicación de ultrasonido en el área de aplicación de la composición tópica. El dispositivo de ultrasonido está calibrado para proporcionar energía acústica a una frecuencia que oscila entre aproximadamente 20 kHz y aproximadamente 3.000 kHz. El cabezal del ultrasonido que comprende el transductor se coloca sobre el área de aplicación de modo que las ondas de ultrasonido se dirijan hacia el área afectada en un ángulo 0 que no sea a 90° (perpendicular) con respecto a la superficie del área afectada (o como se describe más adelante en este documento). Según la invención, la energía acústica se genera a una frecuencia que oscila entre 100 kHz y 3.000 kHz y las ondas ultrasónicas generadas por el transductor se proyectan con un ángulo que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel. Además, normalmente se aplica una composición tópica (con o sin un agente beneficioso activo) entre la piel del sujeto para una propagación eficaz de las ondas ultrasónicas desde el transductor del dispositivo ultrasónico. La duración de cada aplicación de energía acústica de ultrasonido oscila entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 1 minuto. El método anterior se repite durante al menos dos aplicaciones consecutivas, opcionalmente, al menos 2 aplicaciones consecutivas con una frecuencia de al menos una vez al día.

[0074] En ciertas formas de realización, el dispositivo de ultrasonido puede configurarse y/o dimensionarse para una aplicación estacionaria sobre la piel, como por medio de una "tapa", "banda", "envoltura con extremos acoplables" o "parche".

[0075] A continuación se exponen varios ejemplos para ilustrar mejor la naturaleza de la invención y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invención no debe considerarse limitada a los detalles de la misma.

EJEMPLOS

[0076] A continuación se exponen ejemplos para ilustrar mejor la naturaleza de la invención y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invención no debe considerarse limitada a los detalles de la misma.

Ejemplo 1.

Preparación de gel de ibuprofeno

[0077] Se preparó una composición de gel de ibuprofeno tópico con los ingredientes de la Tabla 1 a continuación, siguiendo los procedimientos descritos a continuación.

Tabla 1

[0078] Procedimiento: Los ingredientes n° 1-4 se pesaron en un recipiente y se mezclaron hasta uniformidad. Se pesaron y agregaron los ingredientes Nos. 5 y 6, luego se mezclaron para formar una suspensión uniforme. Se añadió el ingrediente 7 mientras se mezclaba hasta que se formó un gel transparente uniforme con un pH de gel final de 6,8. Ejemplo 2.

[0079] La configuración experimental para realizar estudios de sonoforesis (ultrasonido) con células de difusión de células Franz consistió en un generador universal hecho a la medida capaz de impulsar transductores ultrasónicos en el rango de 20 kHz - 2 MHz con potencia electrónica de hasta 60 W (Voltaje /-30V, Corriente: 2A, ciclo de trabajo 50 %) con forma de onda cuadrada. La potencia real entregada al transductor dependía de las condiciones experimentales específicas y se especifica para cada experimento. La forma de onda impulsora se entregó al transductor a través de un cable coaxial que tenía un conector BNC en un extremo y un conector no coaxial personalizado en el extremo del transductor.

[0080] El transductor era piezoeléctrico y tenía forma de disco (20 o 25 mm de diámetro) o forma rectangular (10 x 20 mm 2). El espesor del transductor dependía de su frecuencia fundamental siendo inversamente proporcional a ella. Para evitar que el líquido o el gel perturbaran la conexión eléctrica, cada transductor se encapsuló en una caja de plástico dejando solo un lado del transductor expuesto a la composición tópica. La caja estaba hecha de un plástico rígido y los transductores estaban sellados con adhesivo de silicona para permitirles oscilar con mayor o menor libertad. El estuche también permitió aislar las conexiones eléctricas de la composición tópica.

[0081] Para los experimentos de sonoforesis en los que la energía de la onda ultrasónica se suministró perpendicularmente a la piel, se usaron transductores en forma de disco en la configuración de encapsulación descrita anteriormente. Para la aplicación de ultrasonido en ángulo, la carcasa que encapsulaba el transductor ultrasónico se ensambló en una configuración articulada, lo que permitió ángulos entre 15 y 90 grados (perpendicular). Nota: un ángulo de 0 grados enviaría la onda ultrasónica paralela a la superficie de la piel.

[0082] Para tener un control estricto sobre las condiciones experimentales, se utilizó la siguiente secuencia en todos los estudios:

1. Pruebe los parámetros de impedancia/frecuencia del transductor encapsulado con la ayuda de un probador de impedancia Agilent 4294A, que es el probador de elección para cualquier material y dispositivo ultrasónico en la industria y la investigación. Los parámetros fueron registrados y rastreados durante toda la vida útil del transductor siendo medidos siempre antes y después de realizar un estudio.

Los parámetros de interés fueron: Valor de resonancia en serie: debe ser el más pequeño posible para el transductor dado; ángulo de fase debajo y después de la resistencia en serie: debe ser lo más cercano posible a -90 grados antes y 90 grados por encima de la frecuencia de resonancia en serie, y sin resonancias parásitas en la banda de captura del controlador (el controlador es capaz de ajustar su frecuencia a los parámetros de estudio específicos y necesita transiciones de fase "suaves").2345

2. Pruebe la energía ultrasónica entregada a una cantidad específica de agua a través del método de presión acústica. La configuración de la prueba utilizó un plato de plástico colocado en una escala en la que el transductor se sumergió en el agua manteniendo una distancia fija desde el fondo y siendo sostenido a esa altura fija por un soporte externo (que no estaba en contacto con la escala). El transductor fue accionado con el controlador universal a la frecuencia de resonancia y se registró el peso adicional producido por la presión acústica en correlación con la potencia eléctrica. El método es cualitativo destinado a caracterizar si el transductor funciona repetidamente.

3. Estudie con las células de difusión de Franz a la potencia y condiciones de prueba especificadas.

4. Repita la prueba con la energía ultrasónica - compare con los valores iniciales.

5. Repita la prueba con el probador de impedancia - compare con los valores iniciales

Estudios de permeación de la piel in vitro

[0083] Procedimientos de estudios de permeación de la piel con ibuprofeno con ultrasonido o sin ultrasonido:

Estudios de permeación de la piel in vitro en composiciones de gel de ibuprofeno al 5 % sin ultrasonido (difusión pasiva), o facilitado por la aplicación de ultrasonido (sonoforesis), a través de piel de cadáver humano se realizaron de la siguiente manera:

Un estudio de penetración en la piel evaluó la penetración de ibuprofeno a través de la piel humana para la muestra inventiva preparada como se describe en el Ejemplo 1. Un producto de gel de ibuprofeno comercial, IBULEVE Ibuprofen Gel (por DDD ltd, Watford, Herts, WD187JJ, Reino Unido) como referencia, que contiene 5 % p/p de ibuprofeno, también IMS (Industrial Methylated Spirits), carbómero, propilenglicol, dietilamina y agua purificada de acuerdo con la etiqueta del producto en su paquete. Se usó un método de célula de difusión de Franz bien conocido (enseñado en US20020006418 A1). Las células de Franz tenían un diámetro de 3,0 cm y un área superficial de 7,07 cm2 para la célula donante, y un volumen del compartimento receptor de 25 ml. Se añadió una barra agitadora magnética en el compartimento del donante. El receptor líquido se llenó con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se eliminaron las burbujas de aire en el compartimiento del donante. El sistema fue termostatizado a 37 °C sobre un agitador magnético para asegurar la homogeneidad del líquido receptor durante el experimento. Se cortó una muestra de piel de cadáver humano procedente de un banco de tejidos comercial (Ohio Valley Tissue and Skin Center, Cincinnati, OH, dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) para ajustarla a la célula de difusión de vidrio y se montó la piel en la célula de Franz.

[0084] Para las células de difusión designadas para someterse a ensayo de difusión pasiva, se aplicó una muestra de gel de ensayo de 0,2 ml sobre la superficie de la piel. Para las células de difusión designadas para probar la sonoforesis, se agregó una muestra de prueba adicional (2-5 ml) para asegurar que la punta del transductor ultrasónico, o al menos una gran parte, estuviera sumergida en el gel de prueba durante el tratamiento con ultrasonido. El exceso de gel se eliminó rápidamente de la célula donante después del tratamiento con ultrasonidos, de modo que el gel de prueba restante fue de aproximadamente 0,2 ml.

[0085] Los tratamientos de ultrasonido se llevaron a cabo con las siguientes condiciones de prueba:

a) Tratamiento de ultrasonido convencional con un ángulo de 90 grados (°) entre la dirección del ultrasonido y la superficie de la piel;

b) Tratamiento de ultrasonido en ángulo con un ángulo de menos de 90 grados entre la dirección del ultrasonido y la superficie de la piel

[0086] Se recogieron muestras del compartimento del receptor en puntos de tiempo predeterminados, por ejemplo, 0, 0,5, 1,2, 4, 6 y hasta 24 horas. Al final del estudio, las muestras recolectadas de los compartimentos receptores de las células de Franz se analizaron para determinar los niveles de ibuprofeno con un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y se calculó la cantidad de ibuprofeno que penetró a través de la capa de la piel.

Resultados de permeación de la piel con ibuprofeno:

[0087] Los resultados se muestran en las Tablas 2 - 4. El promedio final de los niveles de ibuprofeno calculados en diferentes capas de la piel se informa en microgramos (|jg) para 3 réplicas diferentes.

[0088] La Tabla 2 muestra los resultados de la permeación de la piel con ibuprofeno del Estudio 1, en donde se aplicó un tratamiento de ultrasonido (TU), a una potencia de señal de 3 W, de tal manera que el transductor de ultrasonido entregó la energía de ultrasonido a una frecuencia de 700 kHz a la superficie de la piel con un ángulo de 45 grados para un grupo de tres células de difusión. Con fines de comparación, otro grupo de tres células de difusión se corrió con difusión pasiva sin ningún tratamiento de ultrasonido.

Tabla 2.

(Continuación)

[0089] Los resultados en la Tabla 2 indican que la sonoforesis en ángulo de 45 grados mejoró significativamente la permeación de ibuprofeno a través de la piel humana para alcanzar el compartimiento del receptor. Por ejemplo, los factores de mejora de la permeación de la piel de ibuprofeno para el ibuprofeno viajaron a través de la piel desde la sonoforesis TU de 45 grados del gel de ibuprofeno del Ejemplo 1, en comparación con los factores sin ultrasonido del mismo gel de ibuprofeno, fueron aproximadamente 4,3 veces a la hora 6 y 2,8. doblar a la hora 24, respectivamente. Cuando se comparó con la difusión pasiva de ibuprofeno del gel de ibuprofeno comercial, IBULVE, los factores de mejora de la permeación de la piel de ibuprofeno fueron 12,1 veces a la 6a hora y 4,6 veces a la 24a hora, respectivamente.

[0090] La Tabla 3 muestra los resultados de permeación de la piel con ibuprofeno del Estudio 2, en donde se aplicó un tratamiento de ultrasonido (TU), a una potencia de señal de 3 W, de tal manera que el transductor de ultrasonido entregó la energía de ultrasonido a una frecuencia de 700 kHz. a la superficie de la piel con un ángulo de 60 grados para un grupo de tres células de difusión (columna central o columna 2). Con fines de comparación, otro grupo de tres células de difusión se corrió con difusión pasiva sin ningún tratamiento de ultrasonido (la última columna o columna 3). La primera columna (columna 1) también estaba destinada al tratamiento con ultrasonido. Sin embargo, se descubrió que el transductor de ultrasonido no funcionó durante el tratamiento de ultrasonido porque una prueba en el transductor de ultrasonido después del tratamiento de ultrasonido reveló que no había presión de ultrasonido saliendo de la punta del transductor, por lo tanto, este grupo de células de difusión estaba en hecho de difusión pasiva sin ningún tratamiento de ultrasonido, al igual que la condición de prueba para la última columna (columna 3).

Tabla 3.

[0091] Los resultados en la Tabla 3 indican que sin ningún tratamiento de ultrasonido, la difusión pasiva de ibuprofeno resultó en un ibuprofeno similar permeado a través de la piel y alcanzó el compartimiento del receptor cuando se comparan los resultados en las columnas 1 y 3. En contraste, la sonoforesis en ángulo de 60 grados significativamente mejoró la permeación de ibuprofeno a través de la piel humana para llegar al compartimiento del receptor. Los factores de mejora de la permeación para el ibuprofeno desde la sonoforesis TU de 60 grados hasta la sin ultrasonido (columna 3) en la 6a hora y la 24a hora fueron aproximadamente 2,9 veces en la 6a hora y 2,0 veces en la 24a hora.

[0092] La Tabla 4 muestra los resultados de permeación de la piel con ibuprofeno del Estudio 3, en donde se aplicó tratamiento de ultrasonido (TU), a una potencia de señal de 3 W, de tal manera que el transductor de ultrasonido entregó la energía de ultrasonido a una frecuencia de 700 kHz a la superficie de la piel con un ángulo de 15 grados para un grupo de tres células de difusión (columna 1), y con un ángulo de 90 grados para otro grupo de tres células de difusión, que es como se aplicó el tratamiento de ultrasonido en la mayoría de los estudios de sonoforesis. Con fines de comparación, otro grupo de tres células de difusión se corrió con difusión pasiva sin ningún tratamiento de ultrasonido (la última columna o columna 3).

Tabla 4.

[0093] Los resultados de la Tabla 4 indican que los tratamientos con ultrasonido de 15 grados (columna 1) y de 90 grados (columna 2) mejoraron significativamente la permeación de ibuprofeno a través de la piel humana, a diferencia del tratamiento sin ultrasonido (columna 3). Los factores de mejora de la permeación para la sonoforesis TU de 15 grados con respecto a la sin tratamiento con ultrasonido (columna 3) en la 6a hora y la 24a hora fueron aproximadamente 3,0 veces en la 6a hora y la 24a hora; y los factores de mejora para la sonoforesis TU de 90 grados (columna 3) a la sin ultrasonido (columna 3) en la 6a hora y la 24a hora fueron aproximadamente 2,3 veces en la 6a hora y 2,0 veces en la 24a hora. Fue una sorpresa que el tratamiento de ultrasonido en ángulo de 15 grados pudiera conducir a una mejora de la permeación de la piel del fármaco similar, o quizás incluso mejor, a la del tratamiento de ultrasonido de 90 grados usado convencionalmente, además de los importantes beneficios de seguridad antes mencionados de eliminar los tejidos profundos de exposición involuntaria a ultrasonidos.

Prueba de medición de presión por ultrasonido.

[0094] Para demostrar la seguridad mejorada de orientar el transductor de manera que las ondas de ultrasonido se dirijan al sitio o sitios de aplicación (es decir, la superficie de la piel) en ángulos e (como se describe en este documento), se realizó una prueba de medición de presión de ultrasonido in vitro. La prueba de medición de presión ultrasónica determina la presión ultrasónica generada por el dispositivo o los métodos de la presente invención utilizando un hidrófono onda calibrado para un rango de 30 kHz - 10 MHz cuando se entrega la energía ultrasónica en ángulos variables que van desde 90 (perpendicular) a 15 grados. La prueba de medición de presión por ultrasonido utiliza la configuración ilustrada en las Figuras 4a y 4b. Figs. 4a y 4b muestran un recipiente exterior 20 en donde se coloca un recipiente interior 30 que tiene un fondo formado por una piel de silicona 22 (fabricado por Skindaver/Florida). Se añade agua a cada uno de los recipientes 20 y 30 como se ilustra en las Figs. 4a y 4b para formar la región tópica 23 (es decir, la región entre el transductor 8 y la piel de silicona 22) y una región "debajo [o debajo] de la piel" 24 (es decir, debajo de la piel de silicona 22). Así formada, la región "debajo de la piel" 24 simula la región del tejido debajo de la piel natural de los seres vivos. La región tópica 23 simula la composición tópica utilizada junto con el transductor 8 generador de ultrasonidos. Un hidrófono 21 (Onda HNR-1.000 conectado a través de un amplificador AH-1100 a un osciloscopio Tektronix) se coloca en la región "debajo de la piel" 24 para medir el voltaje generado por las ondas de ultrasonido proyectadas desde el transductor 8 a través de la piel de silicona 22; el voltaje medido es directamente proporcional a la presión acústica generada por ondas de ultrasonido en la región "debajo de la piel" 24.

[0095] La energía ultrasónica se aplica a 714 kHz con una potencia de señal de 3 W (40 V pico a pico a 0,15 A). Usando la configuración de las Figs. 4a y 4b, la energía ultrasónica se aplica primero a la piel de silicona 22 desde un transductor 8 que se posiciona mediante el elemento de posicionamiento 26 de modo que la onda ultrasónica se dirija perpendicular a la piel de silicona 22 mediante el elemento de posicionamiento 26 como en la FIG. 4a. Usando la configuración de la FIG. 4b, la energía ultrasónica se aplica nuevamente a la piel de silicona 22 de un transductor 8 que se posiciona posicionando el elemento 26 de modo que la dirección de propagación de la onda de energía ultrasónica forme un ángulo 0 de aproximadamente 15° con respecto a la superficie plana del piel de silicona como en la FIG. 4b. El transductor 8 orientado de manera que las ondas de ultrasonido sean perpendiculares a las de silicona generó una amplitud de 10V. El transductor 8 orientado de manera que las ondas ultrasónicas se dirijan hacia la piel de silicona 22 en un ángulo 0 de aproximadamente 15° con respecto a la superficie plana de la piel de silicona (es decir, como en el caso del ángulo 0 ilustrado en la FIG. 3) generado una amplitud de sólo 0.9V. La reducción de aproximadamente 10 veces en el voltaje de amplitud se correlaciona con una reducción de aproximadamente 10 veces en la presión ultrasónica en el tejido debajo de la piel, lo que sugiere una mayor seguridad tisular de la proyección de onda de ultrasonido en ángulo (hacia la superficie de la piel) en relación con la proyección de onda de ultrasonido perpendicular (hacia la superficie de la piel).

Estudio de crecimiento del pelo en ratones

Diseño experimental

Duración del estudio

[0096] La parte de la fase en vida de este estudio fue de 60 días de duración. La fase en vida comenzó con el inicio de las observaciones clínicas el Día -3 y finalizó con las necropsias el Día 56. El día de la primera dosis se designó como el Día 0.

Asignación de grupos

[0097] Los ratones se asignaron a 11 grupos a medida que se los traía. en la instalación y colocados en jaulas. Cada grupo estaba compuesto por 5 ratones. Los últimos cinco animales numéricos se consideraron animales de reemplazo y se inscribieron según fuera necesario el día 0.

Artículo de prueba y vía de administración

[0098] Para la administración dérmica del gel de prueba, los ratones se afeitaron el día 0 antes de la aplicación de la dosis. Un técnico sujetó manualmente al ratón, se usó una jeringa o pipeta para extraer la dosis del gel de prueba y se aplicó el gel de prueba en la espalda del animal.

Frecuencia y duración de la dosificación

[0099] El gel de prueba se administró una vez al día durante 56 días. Se registraron los tiempos de administración de la dosis. Debido a la naturaleza variable de los procedimientos de aplicación dérmica y debido a la necesidad de realizar varias evaluaciones antes de la dosificación, el tiempo de dosificación de cada animal varió diariamente.

Observaciones, medidas y exámenes físicos de muestras

[0100] Antes del comienzo del estudio, se confirmó que cada animal estaba sano mediante un registro médico completado por un veterinario, un técnico veterinario certificado o un técnico de investigación aprobado. Los criterios de salud incluyeron la ausencia de signos clínicos anormales durante los 3 días previos a la dosificación inicial y un examen físico normal. Todos los animales del estudio gozaban de buena salud.

Observaciones clínicas

[0101] Se observaron los animales al menos una vez al día 3 días antes de la dosificación inicial (estudio previo para la evaluación de la salud). La última observación clínica fue la mañana del día 56 antes de la eutanasia. Todas las observaciones se registraron en el momento de la ocurrencia. La evaluación de la fase en vivo incluyó, entre otros, la evaluación de la actividad, la postura, la respiración, el estado de hidratación y la condición corporal general.

Grupos de dosis, concentración y procedimientos de aplicación

[0102] Las soluciones de dosificación se describen en la Tabla 5 a continuación:

Tabla 5: Diseño de grupos de estudio para geles de prueba (TG)

(Continuación)

(Continuación)

Grupos de prueba

[0103]

1 Sin tratar (Control negativo)

2 Gel de placebo al día (Gel de prueba 1)

3 Gel de minoxidilo al 5 % al día (Gel de prueba 2)

4 TU1 Gel de placebo (Gel de prueba 1 + TU1, 3x/semana)

5 TU1 Gel de minoxidilo al 5 % (Gel de prueba 2 + TU1, 3x/semana)

6 TU2 Gel de placebo (Gel de prueba 1 + TU2, 3x/semana)

7 TU2 Gel de minoxidilo al 5 % (Gel de prueba 2 + TU2, 3x/semana)

8 TU3 Gel de placebo (Gel de prueba 1 + TU3, 3x/semana)

9 TU3 Gel de minoxidilo al 5 % (Gel de prueba 2 + TU3, 3x/semana)

10 TU4 Gel de placebo (Gel de prueba 1 + TU4, 3x/semana)

11 TU4 Gel de minoxidilo al 5 % (Gel de prueba 2 + TU4, 3x/semana)

[0104] Los tratamientos de ultrasonido (TU) 1-4 se ajustaron cambiando el configuración del dispositivo y/o la punta de tratamiento para producir los siguientes parámetros: (i. frecuencia del transductor, ii. ángulo de proyección de la onda de ultrasonido y iii. tiempo de aplicación del ultrasonido):

• TU1 - Tratamiento de ultrasonido 1 (50 kHz, 90 grados, 30 segundos)

• TU2 - Tratamiento de ultrasonido 2 (50 kHz, 15 grados, 30 segundos)

• TU3 - Tratamiento de ultrasonido 3 (700 kHz, 90 grados, 30 segundos)

• TU4 - Tratamiento de ultrasonido 4 (700 kHz, 15 grados, 30 segundos)

[0105] El gel de minoxidilo al 5 % utilizado como Gel de prueba 2 en los Grupos de prueba anteriores se preparó mezclando los ingredientes que se muestran en la Tabla 6 usando tecnología de mezclado convencional. El gel de solución de minoxidilo al 5 % comercial espesado con Klucel al 1 % utilizado como gel de prueba 1 se preparó mezclando Klucel (hidroxipropilcelulosa) en una solución tópica de minoxidilo al 5 % de Walgreen disponible comercialmente utilizando tecnología de mezclado convencional para formar un gel de minoxidilo al 1 % de Klucel.

Tabla 6.

(Continuación)

[0106] La Tabla 7 es el promedio del grado de cobertura de pelo terminal para los 5 ratones en cada uno de los Grupos 1-11 en base a imágenes tomadas en diferentes momentos. puntos. La observación visual de las imágenes tomadas en la semana 0 (día en que se afeitó a los ratones) demostró que, en esta etapa del estudio, a todos los ratones de los grupos de prueba se les había eliminado todo el vello terminal.

Tabla 7

[0107] Más tarde se determinó que los transductores en dispositivos de ultrasonido funcionaban mal durante la prueba de los Grupos 4-7.

[0108] Grupo 9: 3 de 5 ratones desarrollaron lesiones de daño tisular en la piel dos días después de tres tratamientos con ultrasonidos durante la primera semana del estudio. Se suspendieron los tratamientos con ultrasonido para este grupo, pero se continuó con la aplicación tópica diaria de gel de minoxidilo. Todas las lesiones de daño tisular se curaron después de detener el tratamiento con ultrasonido.

[0109] Grupo 10: 2 de 5 ratones desarrollaron lesiones cutáneas después de dos semanas (6 tratamientos TU. TU interrumpida.

[0110] Grupo 11: No se desarrollaron lesiones de daño tisular durante el estudio.

[0111] La puntuación media de cobertura de pelo de ratón por grupo como que se muestra en la Tabla 7 demuestra que la piel de los ratones tratada con prueba de gel 2 y tratamiento con ultrasonido a una frecuencia de 700 kHz y un ángulo de 15 grados durante 30 segundos (Grupo 11) logró un grado más rápido de cobertura de cabello terminal en el día 24 que cualquiera de los tratamientos regímenes de los Grupos 1 -10 sin formación de lesiones de daño tisular. Notablemente, el régimen de tratamiento del Grupo 11 logró un grado más rápido de cobertura de cabello terminal en el día 24 que los ratones tratados con prueba de gel 2 solo (es decir, sin tratamiento con ultrasonido).

[0112] Por el contrario, centrándose en el grado general y la velocidad de la cobertura del vello terminal lograda durante un período de 45 días, el régimen de tratamiento del Grupo 10 (Gel de prueba 1 más Tratamiento de Ultrasonido 3 [700 kHz, 90 grados, 30 segundos]) no mostró la misma cobertura para el crecimiento del cabello e mejora frente al Gel de prueba 1 solo (Grupo 2) como se mostró con respecto a la combinación de Gel de prueba 2 y ultrasonido de los Grupos 9 y 11 (a 700 kHz; 90° y 15°, respectivamente; durante 30 segundos) frente al tratamiento con prueba de gel 2 solo (Grupo 3). Esto enseña que la formulación de prueba de gel 2 contiene ingredientes que mejoran el efecto del tratamiento combinado de prueba de gel 2 combinado con ultrasonido (a 700 kHz; 90° y 15°, respectivamente; durante 30 segundos).

[0113] Y, como se indica mediante una comparación de los regímenes de tratamiento del Grupo 10 con el Grupo 6 y una comparación del Grupo 11 con el Grupo 7, la Tabla 7 muestra además que el uso de ultrasonido a una frecuencia de 50 kHz y un ángulo rasante de 15°, tiene un efecto menor cuando se combina con prueba de gel 1 o prueba de gel 2, en la regeneración del cabello que el uso de ultrasonido a una frecuencia de 700 kHz y un ángulo rasante de 15° en combinación con prueba de gel 1 o prueba de gel 2. La combinación del ultrasonido a una frecuencia de 50 kHz (en un ángulo rasante de 15°) con prueba de geles 1 y 2 en realidad redujo los efectos de regeneración del cabello al usar prueba de gel 1 o prueba de gel 2 solos, respectivamente, como se muestra al comparar el Grupo 6 con el Grupo 2 y el Grupo 7 con el Grupo 3.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un método no quirúrgico, no terapéutico para:

(i) hacer crecer o volver a crecer cabello en la piel y/o el cuero cabelludo;

(ii) limpiar los folículos pilosos y/o mejorar el suministro folicular de agentes beneficiosos activos;

(iii) inducir microlesiones en la superficie de la piel por medio de burbujas de cavitación para hacer crecer o regenerar cabello; o

(iv) estimular las células madre foliculares para facilitar el crecimiento o regeneración del cabello, que comprende las etapas de:

a. proporcionar una composición tópica para la propagación de ondas de ultrasonido (11) desde un dispositivo de ultrasonido (1);

b. aplicar la composición tópica a un área de la piel o del cuero cabelludo que necesite tratamiento; c. proporcionar un dispositivo que tiene una fuente de energía y un transductor acústico (8) conectado eléctricamente a la fuente de energía, el transductor está calibrado para generar energía acústica a una frecuencia que oscila entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 3.000 kHz; d. orientar el dispositivo de modo que las ondas de ultrasonido generadas por el transductor se proyecten en un ángulo e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área sobre la que se aplicó la composición tópica; y

e. administrar el ultrasonido al área en la que se aplicó la composición tópica mientras se mantiene el ángulo de proyección e que oscila entre 5° y 75° con respecto a la superficie de la piel en el área en la que se aplicó la composición tópica,

en donde la composición tópica comprende un agente beneficioso activo para el crecimiento o regeneración del cabello.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la composición tópica comprende un compuesto miscible con sebo.

3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el agente beneficioso activo es minoxidilo.

4. El método de la reivindicación 1, en el que el ultrasonido se administra durante un período de tiempo que oscila entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 1 minuto.

5. El método de la reivindicación 4, en el que el ultrasonido se administra durante un período de tiempo que oscila entre aproximadamente 20 segundos y aproximadamente 40 segundos.

6. El método de la reivindicación 1, en el que el ángulo e oscila entre 10° y 75° con respecto a la superficie de la piel del área afectada.

7. El método de la reivindicación 6, en el que el ángulo e oscila entre 10° y 60° con respecto a la superficie de la piel del área afectada.

8. El método de la reivindicación 7, en el que el ángulo e varía de 10° a 45° o de 135° a 170° con respecto a la superficie de la piel del área afectada.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el ángulo e varía de 15° a 30° o de 150° a 165° con respecto a la superficie de la piel del área afectada.

10. El método de la reivindicación 1, en el que la frecuencia oscila entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 1.000 kHz.

11. El método de la reivindicación 10, en el que la frecuencia oscila entre aproximadamente 250 kHz y aproximadamente 750 kHz.

12. El método de la reivindicación 2, en el que el método es un método para limpiar los folículos pilosos y/o mejorar el suministro folicular de agentes beneficiosos activos o para inducir microlesiones en la superficie de la piel por medio de burbujas de cavitación para hacer crecer o regenerar cabello.

13. El método de la reivindicación 12, en el que el compuesto miscible con sebo se selecciona entre lactatos de alquilo C¹²-C¹⁵, lactato de cetilo, lactato de miristilo o mezclas de los mismos.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente de beneficio cosmético es minoxidilo, el ultrasonido se aplica a una frecuencia de aproximadamente 700 kHz, el ultrasonido se aplica en un ángulo de 15° y la aplicación de ultrasonido es para una duración de 30 segundos.