DE102020200423A1 - Verfahren zur Wirkstoffeinbringung in die Haut - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Einbringung von Wirkstoffen in die Haut, insbesondere die Dermis und Epidermis.
Description
- Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Einbringung von Wirkstoffen in die Haut, insbesondere die Dermis und Epidermis.
- Beschreibung des Stands der Technik
- Verfahren zur Einbringung von Wirkstoffen in die obersten Hautschichten gibt es im Stand der Technik zur Genüge. Der einfachste Prozess ist die Applikation eines Wirkstoffes in Reinform oder gelöster Form direkt auf das mit Wirkstoff zu belastende Hautareal. Diese Form der Wirkstoffeinbringung hat den Nachteil, dass der Wirkstoff sehr schnell unbeabsichtigt abgewaschen oder abgewischt werden kann. Zudem diffundieren nur sehr kleine Moleküle wie zum Beispiel Glycerin in die Haut, große Moleküle dringen nicht ein.
- Eine Verbesserung der Wirkstoffeinbringung stellt die Bereitstellung des Wirkstoffes in einer Matrix dar. Die einen Wirkstoff enthaltende Matrix ist das, was typischer Weise als kosmetische oder dermatologische Formulierung bezeichnet wird. Durch die Einbindung in die Matrix wird erreicht, dass der Wirkstoff über eine längere Zeit in die Haut ,einziehen' kann, ohne das er durch unbeabsichtigtes abwaschen oder abwischen von der Haut entfernt wird.
- Jedoch hat auch die Wirkstoffeinbringung durch kosmetische bzw. dermatologische Formulierungen den Nachteil, dass die Absorption in genügendem Maße nur bei kleinen Wirkstoffmolekülen erfolgt.
- Der Fachmann hat sich daher schon lange mit einer Verbesserung der Wirkstoffeinbringung in die Haut beschäftigt. Zum Beispiel führen gezielte Verletzungen der obersten Hautschichten zu einer schnelleren und mengenmäßig höheren Einbringung von Wirkstoffen in die Haut (Nadelroller). Jedoch besteht hier der Nachteil von Infektionen.
- Eine verletzungsfreie Methode zur Verbesserung der Wirkstoffeinbringung ist die Bewegung der Haut während oder nach dem Wirkstoffauftrag. Im einfachen Fall wird der Wirkstoff in die Haut ,einmassiert', also durch grobe mechanische Bewegung des betroffenen Hautareals in die Haut ,gepresst'. Durch die mechanische Bewegung der Haut, das Massieren, wird die Durchblutung angeregt, die Hautporen öffnen sich teilweise besser und der Wirkstoff kann schneller und tiefer eindringen. Typisches Beispiel für dieses Verfahren ist die Einreibung (Wirkstoffversorgung eines abgegrenzten Körperbereiches ohne systemische Belastung des Organismus.)
- Eine weitere Steigung der Wirkstoffeinbringung lässt sich durch Verwendung von Geräten (Applikatoren), die mechanischen Schwingungen erzeugen, erzielen. Die Theorie ist, das Ultraschall (schnell wechselnde akustische Hoch- und Niederdruckwellen) Kavitation in Flüssigkeitskörpern verursacht. Wenn diese Kavitationsblasen platzen, trifft ein Hochgeschwindigkeitsstrahl auf den Festkörper und erzeugt so Mikrokanäle, die die Penetration verbessern (bekannt als Local Transport Pathways). Die Größe und Verteilung der Kavitationsblasen variiert mit niedrigen Ultraschall (<100kHz) und hohen Ultraschall.
- Der Bereich der genutzten Frequenzen reicht dabei von wenigen 10 Hz (sogenannte Vibrationsgeräte z.B. US Patent
1594636 von 1926 oder DE Gebrauchsmuster 92 02 858 von 1992) bis in den Ultraschallbereich von 5 MHz. AusUS 20170196801 A1 erhält der Fachmann viele Informationen, wie mit Hilfe eines Ultraschallapplikators eine verbesserte Schmerzbehandlung erreicht werden kann. - Ultraschallapplikatoren weisen in der Regel einen länglichen Körper und einen Befestigungskopfaufnahmebereich auf. Der längliche Körper hat ein zylindrisches ergonomisches Design, das eine bequeme und leicht zu greifende Oberfläche bietet. Der Aufnahmeraum für den Aufsatzkopf ist so gestaltet, dass er eine Vielzahl von Aufsatzkopfkonstruktionen sicherstellt. Der längliche Körper trägt in seinem Inneren die Ultraschallerzeugungseinrichtung inklusive Batterien oder Akkumulatoren.
- In
WO 2019004806 A1 ist der Aufbau einer Ultraschallerzeugungseinrichtung sehr gut wiedergegeben. - Erfindung
- Die im Stand der Technik zu findenden und dem Fachmann geläufigen Methoden zur Wirkstoffeinbringung in die Haut weisen in Hinblick auf große Wirkstoffmoleküle einige Nachteile auf.
- Diesen Nachteilen galt es abzuhelfen.
- Für den Fachmann überraschend war, dass die Wirkstoffeinbringung sehr stark von der Frequenz und Energie abhängt mit der der Wirkstoff oder eine wirkstoffhaltige Formulierung in die Haut ,einmassiert' wird.
- Die Erfindung betrifft daher ein verbessertes Verfahren zur Einbringung von Wirkstoffen in die Haut, insbesondere die Dermis und Epidermis, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt ein Wirkstoff oder eine wirkstoffhaltige Zubereitung auf ein Hautareal A aufgetragen wird, das Hautareal A mittels einer Ultraschallvorrichtung mit Ultraschall behandelt wird, wobei die Frequenz des Ultraschalls im Bereich von 25 bis 35 kHz, insbesondere im Bereich von 29 bis 31 kHz beträgt und der Ultraschall eine Energie/Energiedichte im Bereich von 0,5 bis 2,0 W/cm2, insbesondere von 1 bis 1,5 W/cm2 aufweist.
- Ist die Intensität und Dauer/Behandlungszeit zu hoch, kann es zu Überhitzungen und Verletzung der Hautstruktur kommen.
- Vorteilhaft ist es daher, wenn die Ultraschallerzeugung gepulst ist. Das bedeutet, dass die Ultraschallerzeugung zeitweise unterbrochen wird. Eine durchgehende Ultraschallerzeugung kann Hautschäden, insbesondere Verbrennungen, erzeugen. Optimal ist ein Verhältnis von an zu aus Zeit von 1 zu 4, das bedeutet das auf einen 0,1 s langen Ultraschallpuls eine 0,4 s lange ,Ausphase' folgt.
- Eine Behandlungszeit von drei mal fünf Minuten mit 20% Arbeitszeit des Ultraschalls stündlich für 3 Stunden ist ausreichend.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere für Wirkstoffe mit einer Molmasse von < 60 kDalton und einem log P Wert von kleiner 4,2 geeignet.
- Besonders bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Einbringung von Wirkstoffen aus der Gruppe Magnolienextrakt (Honokiol), Resveratrol, Thiamidol, Hyaluronsäure geeignet.
- Die wirkstoffhaltige Zubereitung kann ein Gel, eine Creme oder eine andere Konsistenz umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Salbe, Lotion, Spray, Schaum, Paste, Kollodium, Emulsion, Aerosol, Lösung, Suspension oder andere topische Dosierungsformen und -zubereitungen.
- Die dermale Absorption von Wirkstoffen wurde unter Anwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens geprüft. Die Steigerung der dermalen Absorption beträgt je nach Wirkstoff das 2,5-fache bis über das 5-fache gegenüber einer dermalen Absorption ohne Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Der Vergleichsversuch wurde wie folgt durchgeführt:
- Jede Stunde wurde die Formulierung wiederholt (dreimal) auf Schweinehaut aufgetragen.
- Der Ultraschallkopf der Vorrichtung wurde nach jeder Auftragung 5 Minuten lang auf die Hautoberfläche aufgesetzt (insgesamt 15 Minuten Ultraschallbehandlung).
- Alle Tests wurden unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
- Frequenz 30kHz +/-1kHz - Leistung 1-1.2W/cm2
- Beschallung 1 Minuten ON time entspricht 5 Minuten gepulst auf Schweineohrhaut (1100µm dick) - gefroren und dann aufgetaut auf Raumtemperatur - alle Hautproben wurden durch Widerstandsprüfung auf Unversehrtheit überprüft.
- Das Messareal hatte eine Fläche von 4,9 cm2 Die aufgebrachte Wirkstoffmenge variierte von 18 bis 80 µg/cm2 (Honokiol 80,09 µg/cm2, Resveratrol 27,83 µg/cm2 und , Thiamidol 17 µg/cm2 und Hyaluronsäure 25 µg/cm2 (unmarkiert), 0,216 ng/cm2 und 32000 Bq/cm2 mit radioaktiv markiertem Tracer)
- Um vergleichbare Bedingungen für behandelte und unbehandelte Haut zu schaffen, wurde die Oberfläche unbehandelter Haut (kein Ultraschall) mit einem Gewicht von 0,1 kg (5 min pro Stunde, insgesamt 15 min) abgedeckt.
- Nachweis der Absorption:
- Für Magnolienextrakt - bezogen auf Honokiol -, Thiamidol und Resveratrol (ohne radioaktiv markierte Tracer) wie in ,,In-vitro-Penetration von kosmetischen Inhaltsstoffen ohne radioaktiv markierten Tracer”, 7. August 2017 (BDF-interne SOP nach OECD-Richtlinie Nr. 428 und
- Diembeck W, Beck H, Benech-Kieffer F et al. Prüfrichtlinien für die In-vitro-Beurteilung der Hautresorption und der perkutanen Penetration kosmetischer Inhaltsstoffe. European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association. Food Chem Toxicol 1999; 37: 191 & ndash; 205) beschrieben.
- Für kurzkettige Hyaluronsäure:
- „In-vitro-Penetration kosmetischer Inhaltsstoffe mit radioaktiv markiertem Tracer“, August 2017(BDF-interne SOP nach OECD-Richtlinie Nr. 428 und Diembeck W, Beck H, Benech-Kieffer F et al. Prüfrichtlinien für die In-vitro-Beurteilung der Hautresorption und der perkutanen Penetration kosmetischer Inhaltsstoffe. European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association. Food Chem Toxicol 1999; 37: 191 & ndash; 205)
- Analyse:
- Bestimmung der Bioverfügbarkeit einer Testsubstanz in verschiedenen Hautschichten (Stratum Corneum, Epidermis, Dermis, Rezeptorflüssigkeit) erfolgt unter Verwendung von Franz-Diffusionszellen, gefolgt von HPLC-Analyse.
- Ebenfalls möglich ist die Analyse von radioaktiv markierten Substanzen.
- Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers „Tri-Carb 4910 TR“ (Perkin Elmer) mit automatischer Abschreckkorrektur und Ultima GoldTM (Perkin Elmer, Kat.-Nr. 6013329) als Szintillationscocktail analysiert. Epidermis und Dermis wurden in SOLUENE®-350 (Tissue Solubilizer, Perkin Elmer, Kat.-Nr. 6003038) gelöst.
Wirkstoff Anteil an absorbierter Menge in der .....Schicht Steigerung ohne erfindungsgem. Verf. mit erfindungsgem. Verf. Mangolia extrakt 0,5 % 2,5 % 5-fach (bezogen auf Honokiol) Resveratrol 1,2 % ' 6,7 % 5,6-fach Thiamidol 3,4 % 8,8 % 2,6-fach Hyaluronsäure 4,6 % 8,7 % 1,9-fach - ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- US 1594636 [0008]
- US 20170196801 A1 [0008]
- WO 2019004806 A1 [0010]
Claims (8)
- Verfahrung zur Einbringung von Wirkstoffen in die Haut, insbesondere die Dermis und Epidermis, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt ein Wirkstoff oder eine wirkstoffhaltige Zubereitung auf ein Hautareal A aufgetragen wird, das Hautareal A mittels einer Ultraschallvorrichtung mit Ultraschall behandelt wird, wobei die Frequenz des Ultraschalls im Bereich von 25 bis 35 kHz, insbesondere im Bereich von 29 bis 31 kHz liegt und wobei der Ultraschall eine Energie/Energiedichte im Bereich von 0,5 bis 2,0 W/cm2 aufweist.
- Verfahren nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Frequenz des Ultraschalls im Bereich von 29 bis 31 kHz liegt. - Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Energie/Energiedichte im Bereich von 1 bis 1,5 W/cm2 liegt.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von an- zu aus-Zeit im Rahmen von 1 zu 3 bis 1 zu 5 liegt, was bedeutet das auf einen 0,1 s langen Ultraschallpuls eine 0,3 s bis 0,5 s lange ,Ausphase' folgt.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von an- zu aus-Zeit im Rahmen von 1 zu 4 liegt, was bedeutet das auf einen 0,1 s langen Ultraschallpuls eine 0,4 s lange ,Ausphase' folgt.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Molmasse von < 60 kDalton und einem log P Wert von kleiner 3 aufweist.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff gewählt wird aus der Gruppe Honokiol, Magnolia extract, Resveratrol, Hyaluronsäure und/oder Thiamidol.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aufgebrachte Wirkstoffmenge zwischen 18 und 80 µg/cm2 liegt.
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