ES2914314T3

ES2914314T3 - Composiciones y métodos para la liberación a largo plazo de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)

Info

Publication number: ES2914314T3
Application number: ES18747581T
Authority: ES
Inventors: Kacker Ravi; S Steiner Mitchell
Original assignee: Veru Inc
Current assignee: Veru Inc
Priority date: 2017-01-31
Filing date: 2018-01-31
Publication date: 2022-06-09
Anticipated expiration: 2038-01-31
Also published as: JP2020506232A; KR20190110567A; IL268376A; AU2018217064A1; HUE058207T2; EP3576771A4; DK3576771T3; RU2019123951A; PL3576771T3; EP3576771B1; MX2022003967A; LT3576771T; PT3576771T; JP7074963B2; EP4011386A1; WO2018144603A1; US20180250354A1; HRP20220438T1; EP3576771A1; CN110234336A

Abstract

Una composición que comprende cetrorelix y un polímero, comprendiendo dicho polímero un poli(ácido láctico-co- glicólico) (PLGA) en una relación molar de lactida:glicolida entre 50:50 y 100:0, en la que cetrorelix está presente en una cantidad de 5% - 90% de la masa de dicha composición, y dicho polímero está presente en una cantidad de 10% - 50% de la masa de dicha composición, y en la que dicha composición es capaz de prolongar la liberación de cetrorelix en un sujeto durante un período que oscila entre 1 mes y 6 meses.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para la liberación a largo plazo de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a composiciones y métodos para la liberación a largo plazo de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Específicamente, la invención se refiere a composiciones basadas en polímeros para la liberación controlada de antagonistas de GnRH. A continuación, las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hormona hipotalámica, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (también conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)), controla la secreción de gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) de la glándula pituitaria anterior. La GnRH es secretada por el hipotálamo y estimula la secreción de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). Los análogos de GnRH se utilizan actualmente para tratar muchas afecciones médicas que requieren la manipulación de la producción de hormonas sexuales, testosterona y estrógeno. Schally et al. (Schally 1971) aislaron, identificaron la secuencia de aminoácidos y sintetizaron la hormona peptídica GnRH. La eliminación o reemplazo de diferentes aminoácidos del péptido GnRH ha dado como resultado el descubrimiento de análogos agonistas de GnRH que demuestran una mayor potencia para la secreción de LH y FSH. Se produce un efecto clínico paradójico cuando los análogos agonistas se usan de manera continua, de modo que después del período crónico y relativamente largo (2-3 semanas) de estimulación de la secreción de LH y FSH, en realidad hay una inhibición de la liberación de LH y FSH y la consiguiente supresión de la producción de esteroides sexuales. (Reissmann 2000). En ciertas condiciones médicas, sin embargo, se desea una supresión inmediata y dependiente de la dosis de LH y FSH. Hace más de 20 años, Schally y Revier sintetizaron la 1a generación de análogos de antagonistas de GnRH que eran demasiado lipófilos e inducían la liberación de histamina. (Schmidt 1984; Hahn 1985). Los análogos antagonistas de la GnRH de 2a generación se fabricaron mediante la incorporación de más sustituciones de aminoácidos (Bajusz 1988; Rivier 1993) que resultó en análogos de decapéptidos potencialmente más seguros y efectivos. Los ejemplos de análogos antagonistas de GnRH de nueva generación incluyen abarelix, degarelix, ganirelix, ozarelix, cetrorelix, taverelix, antarelix e iturelix.

El desarrollo clínico y las aplicaciones médicas de estos análogos antagonistas de GnRH han tenido éxito o se han intentado para la estimulación ovárica controlada para técnicas de reproducción asistida, mioma uterino, cáncer de ovario, hiperplasia prostática benigna, y cáncer de próstata. En ciertas enfermedades y condiciones, la principal limitación para la aplicación exitosa del análogo antagonista de GnRH ha sido tener solo una formulación de acción corta en la que las formulaciones de depósito de acción más prolongada serían más ventajosas.

En consecuencia, existe la necesidad de formulaciones de liberación prolongada o controlada de acción muy prolongada de un antagonista de GnRH (también denominado antagonista de LHRH).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende cetrorelix y un polímero, comprendiendo dicho polímero un ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) en una relación molar lactida:glicolida entre 50:50 y 100:0, en la que está presente cetrorelix en una cantidad de 5% - 90% de la masa de dicha composición, y dicho polímero está presente en una cantidad de 10% - 50% de la masa de dicha composición, y en la que dicha composición es capaz de prolongar la liberación de cetrorelix en un sujeto por un período que oscila de 1 mes a 6 meses.

En una realización ejemplar, la composición es capaz de lograr un efecto terapéutico dentro de, por ejemplo, 24 horas, y mantiene el efecto terapéutico durante al menos 90 días para >95% por ciento de los pacientes tratados. En una realización particular, la composición se presenta en forma de hidrogel. En otra realización particular, la composición se presenta en forma de microesferas.

La composición de la invención puede administrarse utilizando un método adecuado. En un aspecto, la composición de la invención es una composición inyectable, que se administra con una inyección o dos inyecciones administradas al mismo tiempo usando, por ejemplo, una aguja de calibre 2 1 o más pequeño, con un volumen de inyección total, por ejemplo, menor que 4 ml. Las inyecciones pueden ser subcutáneas o intramusculares.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para prolongar la liberación de cetrorelix en un sujeto por un período que oscila entre 1 mes y 6 meses, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto la composición reivindicada que comprende cetrorelix y un polímero, comprendiendo dicho polímero poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) en una relación molar de láctida:glicolida entre 50:50 y 100:0, en la que cetrorelix está presente en una cantidad de 5%-90% de la masa de dicha composición, y dicho polímero está presente en una cantidad de 10%-50% de la masa de dicha composición.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para mantener un nivel terapéutico de cetrorelix en un sujeto durante un período que oscila entre 1 mes y 6 meses, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto la composición reivindicada que comprende cetrorelix y un polímero, comprendiendo dicho polímero poli(ácido lácticoco-glicólico) (PLGA) en una relación molar lactida:glicolida entre 50:50 y 100:0, en la que cetrorelix está presente en una cantidad de 5%-90% de la masa de dicha composición, y dicho polímero está presente en una cantidad de 10%-50% de la masa de dicha composición.

En otro aspecto, la composición de la invención permite la liberación uniforme del principio activo del vehículo de administración del fármaco con una variación no mayor que 25%, más una eficacia de encapsulación mayor que 70%. En otro aspecto más, la composición de la invención permite liberar el agente activo del vehículo de administración del fármaco con >85% intacto durante toda la duración de la liberación.

Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, ejemplos y figuras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1 muestra in vitro la liberación de cetrorelix (CRX) de microesferas compuestas de diferentes polímeros y portadores.

Figura 2 muestra in vitro la liberación de cetrorelix a partir de microesferas compuestas por diferentes polímeros cargados con cetrorelix en 35% ácido acético/65% vehículo H2O.

Figura 3 muestra los niveles diarios de liberación de cetrorelix de microesferas compuestas de diferentes polímeros.

Figura 4A muestra la morfología de perlas 10CP10C20-D23 recubiertas con cetrorelix (12,7% de cetrorelix en 65% de ácido acético (HAc): 25% de agua).

Figura 4B muestra la morfología de perlas 20CP15C50-D23 recubiertas con cetrorelix que comprenden 13,4% de cetrorelix).

Figura 5 muestra la concentración plasmática de cetrorelix después de la administración a ratas de microesferas de PLGA cargadas con cetrorelix.

Figura 6A muestra la concentración plasmática de cetrorelix a largo plazo después de la administración a ratas de microesferas cargadas con formulaciones de cetrorelix y sal.

Figura 6B muestra la concentración plasmática después de la administración de microesferas cargadas con formulaciones de cetrorelix y sal durante las primeras 24 horas posteriores a la administración (es decir, estallido).

Figura 7A muestra concentraciones plasmáticas de cetrorelix comparativas para microesferas cargadas con cetrorelix con y sin sal.

Figura 7B muestra concentraciones plasmáticas de cetrorelix comparativas para microesferas cargadas con cetrorelix con y sin sal durante las primeras 24 horas después de la administración.

Figura 8 muestra concentraciones plasmáticas comparativas de cetrorelix para microesferas cargadas con cetrorelix con y sin sal después de la normalización de la dosis.

Figura 9A muestra los niveles de testosterona en suero de rata después de la administración de varias formulaciones de microesferas de cetrorelix.

Figura 9B muestra los niveles de testosterona en suero de rata después de la administración de varias formulaciones de microesferas de cetrorelix durante las primeras 24 horas después de la administración (es decir, estallido).

Figura 10 muestra liberación acumulativa de cetrorelix in vitro de microesferas de PLGA.

Figura 11 muestra liberación acumulativa de cetrorelix in vitro de formulaciones de microesferas de sal RG502H/RG752H (30% PLGA).

Figura 12 muestra liberación acumulativa de cetrorelix in vitro de formulaciones de microesferas de sal RG752H (40% PLGA).

Figura 13 muestra liberación acumulativa de cetrorelix in vitro de formulaciones de microesferas de sal RG502H/RG752H (40% PLGA).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una composición de liberación controlada que comprende un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en combinación con uno o más polímeros y/o sales.

El antagonista de GnRH es cetrorelix.

En un aspecto, se proporciona aquí una composición, comprendiendo dicha composición: una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de la GnRH (es decir, cetrorelix) en combinación con un polímero, en el que dicho polímero es poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), en la que dicha composición es capaz de liberar dicho antagonista de GnRH durante un largo plazo (p. ej., más de 90 días).

Los polímeros de PLGA en las composiciones de la presente invención tienen una relación en peso de lactida:glicolida que oscila entre 50:50 y 100:0. En realizaciones particulares, la proporción de lactida a glicolida es de alrededor de 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10 o 95:5.

En otro aspecto, los polímeros de PLGA de las composiciones de la presente invención pueden comprender una mezcla de dos o más polímeros de PLGA, teniendo cada uno de los cuales fracciones de glicolida y lactida diferentes. Por ejemplo, la mezcla puede incluir un primer polímero de PLGA que tiene la misma cantidad de glicolida y lactida (RG502H) y un segundo polímero de PLGA que tiene un 25% de glicolida y un 75% de lactida (RG752H). Las proporciones del primer polímero PLGA y del segundo polímero PLGA pueden variar, por ejemplo, la proporción de RG502H a RG752h puede oscilar entre alrededor de 100:0 y alrededor de 0:100.

En un aspecto, la composición es una composición fluida capaz de formar un implante in situ en un sujeto. En un ejemplo, la composición incluye un polímero termoplástico biodegradable (es decir, PLGA), un disolvente biocompatible, y un antagonista de GnRH (es decir, cetrorelix).

El polímero termoplástico biodegradable puede ser sustancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal. Los polímeros termoplásticos biodegradables son bien conocidos en la técnica y se describen completamente en los documentos de patentes U.S. 6,565,874; 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; y 5,990,194

El tipo, la cantidad y el peso molecular del polímero termoplástico biodegradable presente en la composición pueden depender de una o más propiedades deseadas del implante de liberación controlada.

Los ejemplos de tipos de poliésteres termoplásticos biodegradables son bien conocidos en la técnica y se describen completamente en el documento de patente U.S. 6,565,874. En una realización particular, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es 50:50 poli(DL-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo carboxi terminal, o es 75:25 poli(DL-lactida-co-glicolida) con un grupo carboxi terminal que está protegido. También se pueden usar otros copolímeros adecuados, conocidos por los expertos en la técnica.

La cantidad de polímero termoplástico biodegradable, en la composición, puede ser cualquier cantidad adecuada, conocida por un experto en la técnica. La cantidad, en la composición, puede oscilar entre alrededor de 30% en peso a 50% en peso; o de alrededor de 35% en peso a alrededor de 45% en peso. En una realización particular, la cantidad es 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50% en peso.

El peso molecular del polímero termoplástico biodegradable, en la composición, puede ser cualquier peso molecular adecuado, conocido por los expertos en la técnica. El peso molecular puede oscilar entre 10.000 y 50.000; de alrededor de 15.000 a alrededor de 45.000; de alrededor de 20.000 a alrededor de 40.000; o de alrededor de 20.000 a alrededor de 30.000. En una realización particular, el peso molecular es de alrededor de 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000, 45.000 o 50.000.

Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio que oscila entre 23.000 y 45.000, o entre 15.000 y 24.000.

El disolvente biocompatible puede ser un disolvente aprótico polar biocompatible. En una realización, el disolvente es miscible o dispersable en medio acuoso o fluido corporal. Los disolventes apróticos polares adecuados son bien conocidos en la técnica, y se describen completamente, por ejemplo, en Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, Wis. (2000) y en las patentes U.S. 6,565,875, 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; y 5,990,194.

En un aspecto, el disolvente de la invención es capaz de difundirse en el fluido corporal de manera que la composición fluida se coagula o se solidifica. En otro aspecto, el disolvente de la invención es biodegradable. En aún otro aspecto, el disolvente de la invención no es tóxico. Como se establece en la patente U.S. 6,565,875, los ejemplos de disolventes apróticos polares adecuados incluyen disolventes apróticos polares que tienen un grupo amida, un grupo éster, un grupo carbonato, una cetona, un éter, un grupo sulfonilo, o una combinación de los mismos.

En una realización, el disolvente polar aprótico es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el disolvente polar aprótico es N-metil-2-pirrolidona.

Como se establece en la patente U.S. 6,565,875, el disolvente aprótico polar puede estar presente en cualquier cantidad adecuada. El tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible presente en la composición pueden depender de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada.

En una realización particular, el tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible pueden influir en el tiempo durante el cual se libera el antagonista de GnRH del implante de liberación controlada.

En un ejemplo, la composición fluida de la invención comprende un sistema de administración fluido, tal como sistema Atrigel®, que comprende un copolímero (es decir, PLGA), un disolvente orgánico soluble en agua, y un antagonista de GnRH (es decir, cetrorelix).

En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad asociada con GnRH, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición reivindicada de la invención.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para prolongar la liberación de un agente farmacéutico (es decir, cetrorelix) en un sujeto, durante un período que oscila entre 1 mes y 6 meses, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto la composición reivindicada de la invención (por ejemplo, microesferas). En otro aspecto, la invención se refiere a un método para extender la liberación de un agente farmacéutico (es decir, cetrorelix) en un sujeto, por un período de al menos 90 días, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto la composición reivindicada de la invención (por ejemplo, microesferas).

En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para mantener un nivel eficaz de un agente terapéutico (es decir, cetrorelix) en un sujeto, durante un período que oscila entre 1 mes y 6 meses, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto la composición reivindicada de la invención (por ejemplo, microesferas). En otro aspecto, la invención se refiere a un método para mantener un nivel eficaz de un agente terapéutico (es decir, cetrorelix) en un sujeto, durante un período de al menos 90 días, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto la composición reivindicada de la invención (por ejemplo, microesferas).

La viscosidad intrínseca también puede variar dependiendo de una o más propiedades deseadas. En alguna realización, la viscosidad intrínseca es mayor que alrededor de 0,1 dl/g y menor que alrededor de 6 dl/g. En una realización, la viscosidad intrínseca se encuentra entre alrededor de 0,2 y 4 dl/g, más preferiblemente entre 0,4 y 2 dl/g.

En una realización ejemplar, la composición es capaz de lograr un efecto terapéutico, por ejemplo, dentro de las 24 horas, y mantiene el efecto terapéutico durante al menos 90 días en, por ejemplo, >95% por ciento de los pacientes tratados. En una realización particular, la composición se presenta en forma de hidrogel. En otra realización particular, la composición se presenta en forma de microesferas.

Las microesferas para la liberación sostenida de agentes terapéuticamente activos y los métodos para su preparación son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 6,458,387 y 9,381,159). Las microesferas comprenden normalmente una matriz formada por un polímero biodegradable. En algunas realizaciones, la matriz interna se difunde a través de la superficie externa en condiciones apropiadas. En algunas realizaciones, la superficie exterior no solo permite que los fluidos acuosos entren en la microesfera, sino que también permite que el fármaco y el polímero solubilizados salgan de la microesfera. Las microesferas pueden fabricarse para liberar el fármaco y el polímero desde el interior de la microesfera cuando se colocan en un medio acuoso apropiado, tales como fluidos corporales o un amortiguador fisiológicamente aceptable en condiciones fisiológicas durante un período de tiempo prolongado, proporcionando así una liberación sostenida de un fármaco. En una realización, las microesferas pueden fabricarse para liberar un fármaco sin un estallido inicial o una liberación rápida del fármaco.

Las microesferas tienen un tamaño y una forma generalmente uniformes (sustancialmente esféricos), teniendo cada preparación una distribución de tamaño estrecha. Las microesferas varían en tamaño desde alrededor de 0,5 micrómetros hasta alrededor de 100 micrómetros, dependiendo de las condiciones de fabricación. Las características de las microesferas se pueden alterar durante la preparación mediante la manipulación de la concentración de polímero soluble en agua, la temperatura de reacción, el pH, la concentración del agente terapéutico, el agente de reticulación, y/o el tiempo que la macromolécula está expuesta al agente de reticulación y/o a la fuente de energía. En un ejemplo, las microesferas son adecuadas para administración oral o parenteral; administración mucosal; administración oftálmica; inyección intravenosa, subcutánea, intraarticular o intramuscular; administración por inhalación; o administración tópica.

La cantidad de matriz de polímero (es decir, PLGA), en la composición de microesferas, puede ser cualquier cantidad adecuada, conocida por los expertos en la técnica. La cantidad, en la composición de microesferas, puede oscilar entre 10% en peso a 50% en peso; de alrededor de 20% en peso a alrededor de 40% en peso; de alrededor de 25% en peso a alrededor de 35% en peso. En una realización particular, la cantidad es 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50% en peso.

La cantidad de molécula terapéutica (es decir, cetrorelix) en la microesfera puede oscilar entre 5% en peso a alrededor de 20% en peso, de alrededor de 10% en peso a alrededor de 15% en peso. En una realización particular, la cantidad es 5, 7, 9, 1015, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 o 90% en peso.

La composición de la invención se puede administrar utilizando un método adecuado. En un aspecto, la composición de la invención es una composición inyectable, que se administra con una inyección o dos inyecciones administradas al mismo tiempo, usando, por ejemplo, una aguja de 21G o más pequeña, con un volumen de inyección total, por ejemplo, menor que 4 ml. Las inyecciones pueden ser subcutáneas o intramusculares.

En otro aspecto, la composición de la invención permite la liberación uniforme del principio activo del vehículo de administración del fármaco con una variación no mayor que 25%, más una eficacia de encapsulación mayor que 70%. En otro aspecto más, la composición de la invención permite la liberación del agente activo del vehículo de administración del fármaco con >85% intacto durante toda la duración de la liberación.

Las dosis efectivas de las composiciones de la presente invención, para el tratamiento de afecciones o enfermedades como se describe aquí, varían dependiendo de muchos factores diferentes, incluyendo los medios de administración, el sitio objetivo, el estado fisiológico del paciente, si el paciente es humano o animal, otros medicamentos administrados, y si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. Normalmente, el paciente es un ser humano, pero también pueden tratarse de mamíferos no humanos, incluyendo los mamíferos transgénicos. Las dosis de tratamiento pueden titularse usando métodos de rutina conocidos por los expertos en la técnica para optimizar la seguridad y la eficacia.

Las composiciones de la invención pueden incluir una "cantidad terapéuticamente eficaz". Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo, y el peso del individuo, y la capacidad de la molécula para provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la molécula se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos.

La descripción proporciona además métodos para tratar una enfermedad o afección con un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), tratando así dicha enfermedad en dicho sujeto.

Las composiciones de la invención descritas aquí pueden usarse para tratar cualquier enfermedad o afección asociada con GnRH que podría tratarse con antagonistas de GnRH. Ejemplos de tratamientos para enfermedades o condiciones tratadas por las composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, pero sin limitarse a, la supresión de la producción de testosterona, FSH y LH para el tratamiento del cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna, bloqueando directamente los receptores de GnRH en células prostáticas para el tratamiento del cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna, estimulación ovárica controlada para técnicas de reproducción asistida, tratamiento del mioma uterino, supresión de la función ovárica durante la quimioterapia, tratamiento del cáncer de mama, tratamiento del cáncer de ovario, anticonceptivo masculino, y anticonceptivo femenino.

Como se usan aquí, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren al tratamiento terapéutico, incluyendo las medidas profilácticas o preventivas, en el que el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio fisiológico no deseado asociado con una enfermedad o afección. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitarse a, el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de una enfermedad o afección, la estabilización de una enfermedad o afección (es decir, cuando la enfermedad o afección no empeora), el retraso o la desaceleración de la progresión de una enfermedad o afección, la mejora o paliación de la enfermedad o afección, y la remisión (ya sea parcial o total) de la enfermedad o afección, ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Los que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la enfermedad o afección, así como aquellos que son propensos a tener la enfermedad o afección, o aquellos en los que se debe prevenir la enfermedad o afección.

La "administración" a un sujeto no se limita a ningún sistema de administración en particular y puede incluir, sin que se limite a, parenteral (incluyendo inyección subcutánea, intravenosa, intramedular, intraarticular, intramuscular, o intraperitoneal).

La composición de la invención se puede administrar por vía parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, e intramuscular). Además, la composición de la invención se puede administrar por infusión o inyección intravenosa. La composición de la invención puede administrarse por inyección intramuscular o subcutánea. En algunas realizaciones, la composición de la invención puede administrarse quirúrgicamente. Como se usa aquí, una "composición" se refiere a cualquier composición que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más ingredientes activos (por ejemplo, un antagonista de la GnRH).

Los métodos de tratamiento descritos aquí se pueden usar para tratar a cualquier mamífero adecuado, incluyendo los primates, tales como monos y seres humanos, caballos, vacas, gatos, perros, conejos, alces, ciervos, y roedores, tales como ratas y ratones. En una realización, el mamífero a tratar es un ser humano.

EJEMPLOS

Las composiciones que no contienen cetrorelix no están cubiertas por la invención reivindicada.

EJEMPLO 1

La poli(DL-lactida-co-glicolida) con una proporción de 50:50 de lactida a glicolida se puede disolver en un disolvente adecuado para preparar una disolución de polímero Atrigel®. Esta disolución se puede llenar en una jeringa con un accesorio luer lock hembra.

Cada antagonista de la GnRH (ozarelix, degarelix, cetrorelix o ganirelex) puede disolverse en agua u otros disolventes, y llenarse en una jeringa con un conector luer-lock macho.

Antes de la administración, las dos jeringas se pueden acoplar, y el contenido se puede mezclar de un lado a otro entre las dos jeringas durante múltiples ciclos. Después de una mezcla completa, la formulación se puede volver a introducir en la jeringa con el acoplamiento macho.

Después, las dos jeringas se pueden separar, y se puede conectar una aguja (una aguja de 21G o más pequeña). A continuación, el contenido de la jeringa se puede inyectar por vía subcutánea en los sujetos. Un volumen de inyección total puede ser menor que 4 ml.

El suero se puede recolectar y analizar. La composición antagonista de GnRH puede lograr un efecto terapéutico en 24 horas y mantener el efecto terapéutico durante al menos 90 días en >95% por ciento de los pacientes tratados. La composición puede permitir la liberación consistente del agente activo desde el vehículo de administración del fármaco con una variación de no más de 25%, más una eficiencia de encapsulación de más de 70%. La composición puede liberar el agente activo del vehículo de administración del fármaco con >85% intacto durante toda la duración de la liberación.

EJEMPLO 2

Se proporciona un copolímero de multibloques. Cada antagonista de GnRH (ozarelix, degarelix, cetrorelix o ganirelex) se puede cargar en el copolímero de multibloques. La formulación puede estar en forma de microesferas.

Se puede usar una jeringa con una aguja de 21G o más pequeña para inyectar la formulación. La formulación se puede inyectar por vía subcutánea en sujetos. Un volumen de inyección total puede ser menor que 4 ml.

EJEMPLO 3

Desarrollo de Formulaciones de Microesferas de Cetrorelix

Se prepararon varias formulaciones de microesferas utilizando diferentes polímeros y composiciones de fase acuosa interna para ensayar la liberación de cetrorelix in vitro (IVR). Las formulaciones ensayadas se dan en la Tabla 1

La liberación in vitro de cetrorelix se evaluó incubando formulaciones de microesferas enumeradas en la Tabla 1 en amortiguador Tris 0,05 M con BSA al 5%, pH 7,4 a 37°C. Los resultados muestran que la liberación fue más lenta cuando se usó como fase acuosa interna 35% de ácido acético/65% de H2O premezclados (Figura 1).

Para realizar más ensayos de IVR de cetrorelix, se obtuvieron varias formulaciones de microesferas cargadas con cetrorelix utilizando diferentes polímeros y 35% de ácido acético/65% de H2O como fase de agua interna (Tabla 2).

Tabla 2 Formulaciones de cetrorelix fabricadas con optimización del procedimiento de emulsificación primaria (W1 = 36/65 Mezcla de ácido acético/agua)

Las liberaciones in vitro de cetrorelix se evaluaron mediante la incubación de la formulación de microesferas enumerada en la Tabla 2 en amortiguador Tris 0,05 M con BSA al 5%, pH 7,4 a 37°C. Los resultados muestran que la formulación RP17-014 que usa el polímero 20LP10C20-LL40 tuvo la tasa de liberación de cetrorelix más lenta, y además, mostró una cinética de liberación lineal (Figura 2), mientras que las formulaciones de microesferas RP17-012 (1 üCP10C20-D23) y RP17-012 (10CP10C20-D23) (representadas en micrografías electrónicas en la Figura 4A y en la Figura 4B respectivamente) proporcionaron la dosis diaria sostenida más alta de cetrorelix (Figura 3).

Estos resultados muestran que los polímeros basados en L-láctida de degradación lenta, con baja capacidad de hinchamiento, son adecuados para uso en microesferas cargadas con cetrorelix, y muestran una liberación lineal de cetrorelix. Además, el procedimiento de fabricación de microesferas logra una encapsulación de cetrorelix de hasta un 15%.

EJEMPLO 4

Farmacocinética de microesferas cargadas con cetrorelix en ratas

Para el estudio farmacocinético se utilizaron varias formulaciones de microesferas cargadas de cetrorelix sin sal con diferentes contenidos de polímeros (Tabla 3). Las preparaciones (<1 ml) se implantaron por vía subcutánea en ratas en una dosis única de 20 mg/kg, y los niveles de cetrorelix en plasma se monitorizaron durante 6 semanas. Los resultados se dan en la Tabla 4 y en la Figura 5. Todas las formulaciones mostraron cetrorelix plasmático detectable > 42 días. Cmax/Cave, 42 días varió de 12,1 a 17,6, y el porcentaje de liberación del día 1 en relación con los 42 días varió de 12 a 17%. Es importante destacar que la cantidad de polímero en la preparación no pareció tener ningún efecto estadísticamente significativo sobre la liberación de cetrorelix.

Tabla 3 Formulaciones de microesferas cargadas de cetrorelix sin sal

Tabla 4 Resultados farmacocinéticos de microesferas cargadas con cetrorelix sin sal en ratas

Además, se ensayó la farmacocinética de las formulaciones de microesferas de cetrorelix que contenían sal de Pamoato de Ca u Oleato de Na en ratas mediante el implante subcutáneo de una sola dosis de microesferas de 5 mg/kg en una disolución de vehículo (amortiguador K-Phos 20 mM, manitol al 2,5%, CMC al 3,5%, PS80 al 0,1%) y monitorizando los niveles de cetrorelix en plasma durante 6 semanas. Los resultados se dan en la Tabla 5 y en las Figuras 6A y 6B. Todas las formulaciones mostraron cetrorelix plasmático detectable > 42 días. Cmax/Cave, 42 días varió de 2,4 a 3,1, y el porcentaje de liberación del día 1 relacionado con los 42 días, fue alrededor del 11%.

Tabla 5 Resultados farmacocinéticos de formulaciones de cetrorelix que contienen sal en ratas.

No hubo una diferencia principal entre la farmacocinética de las formulaciones de microesferas de cetrorelix que contenían Pamoato de Ca y las que contenían Oleato de Na, ambas en la liberación inicial de 24 horas (Figura 6B) y a largo plazo (Figura 6A). Además, mientras que las microesferas de cetrorelix que contienen sal dieron como resultado una menor cantidad de cetrorelix en plasma en comparación con las formulaciones sin sal a largo plazo (Figura 7A), esta diferencia podría ser atribuible a la diferente dosis (Figura 8). Sin embargo, la diferencia de dosis no tuvo en cuenta la concentración máxima mucho mayor observada en la fase de liberación inicial cuando se usaron formulaciones sin sal. De hecho, la adición de sal casi eliminó el pico agudo observado en su ausencia (Figura 7b).

Los efectos fisiológicos posteriores de la administración de microesferas de cetrorelix se evaluaron mediante el control de los niveles de testosterona en ratas. Todas las formulaciones causaron una caída notable en los niveles de testosterona sérica después de 24 horas (Figura 9B). Estos niveles bajos se mantuvieron durante todo el período de seguimiento de 6 semanas en todas las ratas, excepto en aquellas tratadas con microesferas que contenían oleato de sodio (Figura 9A).

La cantidad total de cetrorelix liberada se evaluó mediante el método de Schwahn et al., Drug Metabolism & Disposition, Vol. 28, No. 1, p10, suponiendo que el peso de la rata oscile entre 250 y 400 g, dosis de 10 mg/kg y AUC (ng/ml *h) = 618,1.

En base a estas suposiciones, el AUC para una dosis de 20 mg/kg (ng/ml*h) se supuso que era 123.620, y el AUC para la dosis de 5 mg/kg (ng/ml*h) se supuso que era 30.905. Los cálculos basados en las suposiciones anteriores dan como resultado un porcentaje estimado de cetrorelix liberado (hasta 42 días) que oscila entre 11 y 15% de la cantidad inicialmente presente en las microesferas. (véase la Tabla 6)

Tabla 6 Resumen de datos farmacocinéticos para la formulación de microesferas de cetrorelix

EJEMPLO 5

Estudios de liberación in vitro de cetrorelix de formulaciones de microesferas adicionales

Para complementar los datos farmacocinéticos in vivo, y optimizar aún más las composiciones de microesferas cargadas con cetrorelix in vitro, se llevaron a cabo estudios de liberación en los que se incubaron 45 mg de microesferas en 0,5 ml de Tris manitol, pH 7,4 a 37°C. Los resultados para la liberación in vitro para las formulaciones sin sal utilizadas en los estudios farmacocinéticos se resumen en la Figura 10. En contraste con los datos in vitro, el aumento del contenido de PLGA en la composición del 20% al 30% dio como resultado una marcada reducción de la tasa de liberación de cetrorelix y de la liberación acumulativa. Sorprendentemente, un mayor aumento del contenido de PLGA, de 30% a 40%, aunque resultó en una mayor disminución de la tasa de liberación, también produjo un cambio insignificante en los niveles de liberación acumulativos, especialmente a largo plazo. Además, en todas las formulaciones, la liberación acumulativa parece estabilizarse después de aproximadamente 60 días, lo que sugiere que se ha logrado la liberación acumulativa máxima.

Con el fin de explorar más a fondo el efecto de la sal y del polímero en la liberación de cetrorelix, se ensayaron varias formulaciones de microesferas cargadas con cetrorelix 15% de RG502H (50:50 lactida:glicolida) y 15% de RG752H (75:25 lactida:glicolida) (30% de contenido total de PLGA) que contienen sal (Tabla 7), y se compararon con formulaciones sin sal.

Los resultados muestran que la presencia de sal disminuye notablemente los niveles acumulativos de liberación de cetrorelix. Si bien el oleato de sodio fue particularmente eficaz (Figura 11), todas las sales dieron como resultado una liberación acumulada más baja en comparación con la concentración libre de sal correspondiente. Además, la liberación acumulativa de cetrorelix pareció alcanzar una meseta después de 49 días. Al mismo tiempo, el oleato de Na y el citrato de Ca no parecieron tener ningún efecto sobre la tasa de liberación inicial, mientras que disminuyó ligeramente en presencia de pamoato de Ca.

Sorprendentemente, cuando el contenido de polímero se incrementó hasta 40% y se reemplazó con RG752H (75:25 lactida:glicolida) (Tabla 8), la presencia de Pamoato de Ca redujo la tasa de liberación inicial pero aumentó drásticamente (casi 3 veces) la liberación acumulativa de cetrorelix, en comparación con la formulación sin sal. Por otro lado, de manera similar a los datos de RG502H/RG752H, el oleato de Na y el citrato de Ca no parecieron tener ningún efecto en la tasa de liberación inicial, aunque estas formulaciones mostraron un aumento modesto en los niveles de liberación acumulada (Figura 12).

En un intento por investigar el efecto del polímero y la N-metil-2-pirrolidona (NMP) sobre la tasa de liberación de cetrorelix y la liberación acumulativa, se ensayaron formulaciones de microesferas usando 20% de RG502H y 20% de RG752H, o 40% de RG752H, con y sin NMP (Tabla 9).

Tabla 9 Formulaciones de microesferas cargadas con cetrorelix RG502H/RG752H (40% PLGA) con y sin NMP.

Los resultados se resumen en la Figura 13 y en la Tabla 10. Sorprendentemente, la omisión de NMP de 40% RG752H dio como resultado una disminución drástica tanto en la tasa de liberación de cetrorelix como en la liberación total. Curiosamente, las microesferas 20% RG502H/20% RG752H mostraron un perfil de liberación de cetrorelix multifásico independiente de NMP que consta de una fase de explosión inicial, seguida de una primera fase de meseta con aproximadamente 8% de liberación acumulada, lograda el día 42, seguida de la segunda fase de explosión los días 42-49, y seguida posteriormente por una segunda fase de meseta, con aproximadamente 17% de liberación acumulada, alcanzada el día 92.

Tabla 10 Liberación de cetrorelix in vitro por formulaciones de microesferas 40% RG752H, con y sin NMP

Claims

REIVINDICACIONES

I .Una composición que comprende cetrorelix y un polímero, comprendiendo dicho polímero un poli(ácido láctico-coglicólico) (PLGA) en una relación molar de lactida:glicolida entre 50:50 y 100:0, en la que cetrorelix está presente en una cantidad de 5% - 90% de la masa de dicha composición, y dicho polímero está presente en una cantidad de 10% - 50% de la masa de dicha composición, y en la que dicha composición es capaz de prolongar la liberación de cetrorelix en un sujeto durante un período que oscila entre 1 mes y 6 meses.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición es capaz de liberar cetrorelix durante más de 90 días.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición está en forma de hidrogel.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición es una composición fluida.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición está en forma de implante.
6. La composición de la reivindicación 1, en la que la relación en peso de lactida:glicolida de dicho PLGA es 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10 o 95:5.
7. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un disolvente.
8. La composición de la reivindicación 7, en la que dicho disolvente es un disolvente aprótico polar.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que dicho disolvente es W-metil-2-pirrolidona.
10. La composición de la reivindicación 7, en la que dicho disolvente está presente en una concentración que oscila entre 10% y 30% (p/p).
I I .La composición de la reivindicación 7, en la que dicho PLGA comprende partes iguales de lactida y glicolida.
12. La composición de la reivindicación 7, en la que dicho PLGA comprende 75% de lactida y 25% de glicolida.
13. La composición de la reivindicación 7, en la que dicho PLGA comprende partes iguales de una primera y una segunda composición polimérica, en la que dicha primera composición polimérica comprende partes iguales de lactida y glicolida, y dicha segunda composición polimérica comprende 75% de lactida y 25% de glicolida.
14. La composición de la reivindicación 13, en la que el polímero está presente en una concentración que oscila entre 20% y 40% (p/p).
15. La composición de la reivindicación 7, que comprende además una sal; preferiblemente en la que dicha sal es pamoato de Ca, oleato de Na o citrato de Ca.