ES2338217T3 - Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrpina en concentraciones formadoras de gel. - Google Patents
Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrpina en concentraciones formadoras de gel. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica inyectable que comprende una solución en un solvente farmacéuticamente aceptable de un péptido antagonista de GnRH según la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** la concentración del péptido en la solución es de al menos 25 mg/ml, de modo que el péptido no está en forma de gel pero forma un gel después de la inyección.
Description
Antagonistas de la hormona liberadora de
gonadotropina en concentraciones formadoras de gel.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para la administración de un péptido
antagonista de GnRH útil en el tratamiento de enfermedades
dependientes de hormonas sexuales.
El descubrimiento y caracterización de GnRH
(hormona liberadora de gonadotropina, previamente hormona liberadora
de la hormona luteinizante, LHRH) como primer mediador en el eje
hipotalámico-pituitaria-gonadal ha
abierto nuevas posibilidades para el tratamiento de afecciones
dependientes de hormonas sexuales tales como cáncer de próstata y
pubertad precoz. Una primera generación de agentes terapéuticos
fueron los superagonistas de GnRH. Éstos actuaban mediante
estimulación continua del receptor de GnRH, produciendo la
desensibilización de la vía. Sin embargo, estos agentes tienden a
provocar una reacción "en llamarada" y por lo tanto están
siendo desplazados por una segunda generación, los antagonistas de
GnRH.
Se produce un problema debido a la necesidad de
una administración crónica de los agentes terapéuticos. Como los
superagonistas antes que ellos, la generación actual de antagonistas
de GnRH son péptidos que no son adecuados para la administración
oral. La inyección subcutánea o intramuscular funciona bien con los
compuestos, pero la población de pacientes no aceptaría inyecciones
diarias y por lo tanto la investigación actual se dirige al
desarrollo de formulaciones en depósito de los antagonistas. Para
los superagonistas tal tecnología de depósito está bien
establecida. El péptido se libera de una matriz polimérica
biodegradable durante un periodo de (típicamente) uno o tres meses.
La transferencia de esta tecnología a los antagonistas es complicada
por la necesidad de administrar cantidades mayores del fármaco.
Como resultado, se ha hecho un esfuerzo significativo para
desarrollar antagonistas que sean más potentes (requiriendo de esta
manera que se incluya menos fármaco en el depósito) o que tengan
propiedades fisicoquímicas compatibles con relaciones
fármaco/polímero mayores, así como esfuerzos dirigidos al
desarrollo de tecnologías en depósitos más sofisticadas.
La patente de los Estados Unidos número 5925730
(que corresponde a la solicitud internacional PCT/US98/07438, EP 1
003 774) divulga, entre otros, péptidos antagonistas de GnRH según
la fórmula general 1.
US 5925730 también divulga soluciones acuosas de
los péptidos para inyección subcutánea a concentraciones de 0,75
mg/ml ó 1,0 mg/ml, sin peligro de gelificación en el punto de
inyección.
FR-A-2 776 520
divulga composiciones farmacéuticas sólidas o semisólidas de una sal
peptídica soluble o gelificable que, después de la inyección al
cuerpo de un sujeto, forma un gel que proporciona una liberación del
péptido a largo plazo.
Estos péptidos tienen una gran afinidad por el
receptor de GnRH y son mucho más solubles en agua que los análogos
de GnRH previamente descritos. En la divulgación se sugirió que el
aumento en la solubilidad de estos compuestos es, al menos en
parte, responsable de la larga duración de acción de hasta tres o
cuatro días en algunos modelos in vivo. También se ha
sugerido que la duración de acción de estos compuestos está
relacionada con la dosis, es decir, que la duración de acción
depende de la cantidad de péptido que se da. Sin embargo, no se
discutieron las condiciones óptimas para formular estos
péptidos.
Se ha descubierto ahora que un péptido según la
fórmula general 1 es capaz de formar un gel después de la inyección
subcutánea, y que este gel puede actuar como un depósito del que se
libera el péptido durante un periodo de semanas o incluso meses.
También se ha encontrado que la variable clave es la concentración
de la solución más que la cantidad de sustancia administrada. La
concentración de la solución debe estar dentro de un intervalo
funcional. Si la solución está muy diluida, entonces no se forma
depósito y se pierde la larga duración de acción, sin importar
cuánto fármaco se administra. Si la solución está muy concentrada,
entonces la formación de gel se producirá antes de que se pueda
administrar el fármaco. Según esto, en un primer aspecto, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el
tratamiento de ciertos trastornos del aparato genitourinario y
otras afecciones dependientes de hormonas sexuales, composición que
es una solución administrada mediante inyección subcutánea o
intramuscular y proporciona la liberación continua del péptido
antagonista de GnRH durante un periodo (por ejemplo, de más de dos
semanas). La composición se puede presentar como una solución que
está lista para la administración, pero preferiblemente se presenta
como un kit de partes que comprenden componentes de péptido (por
ejemplo, como un sólido) y solvente de modo que se puede preparar
la solución inmediatamente antes de la administración. En un segundo
aspecto, la presente invención proporciona el uso del péptido para
la preparación de tales composiciones en el tratamiento de
enfermedades.
La presente invención comprende una composición
farmacéutica. La composición es una solución para inyección,
preferiblemente para inyección subcutánea. Un primer componente
esencial de la composición es el péptido antagonista de GnRH según
la fórmula general 1.
En esta fórmula general las abreviaturas tienen
los siguientes significados:
- Ac
- acetilo
- DNal
- D-\beta-(2-naftil)alanina
- DCpa
- D-4-clorofenilalanina
- DPal
- D-\beta-(3-piridil)alanina
- Ser
- serina
- Aph(L-Hor)
- 4-aminofenilalanina en donde el grupo \omega-amino tiene un sustituyente L-Hor
- DAph(CONH_{2})
- D-4-aminofenilalanina en donde el grupo \omega-amino tiene un sustituyente CONH_{2}
- Leu
- Leucina
- Lys(iPr)-
- N^{\omega}-isopropillisina
- DAla-NH_{2}
- D-alanina amida
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El sustituyente L-Hor es
L-hidroorotilo:
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\vskip1.000000\baselineskip
El péptido según la definición anterior es capaz
de formar sales. En particular, es capaz de formar sales de adición
con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido acético y ácido
trifluoroacético. Siempre que sean farmacéuticamente aceptables,
todas esas sales se incluyen en el ámbito de la presente
divulgación. Las sales de acetato y clorhidrato son particularmente
preferidas.
Un segundo componente esencial de la composición
es un solvente tal como agua, un alcohol (por ejemplo, etanol),
N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido. En una forma
de realización preferida de la invención el solvente es agua o una
mezcla de agua y alcohol, N-metilpirrolidona o
dimetilsulfóxido de modo que el agua constituya al menos el 90% en
peso de la mezcla de solvente. La composición puede contener otros
componentes tales como agentes reguladores de la presión osmótica,
por ejemplo cloruro de sodio y manitol, conservantes, agentes
tamponadores y similares. En una forma de realización preferida de
la invención, la concentración de cloruro de sodio está por debajo
de 2 mg/ml. En una forma de realización más preferida, el cloruro de
sodio está ausente de la composición y se usa manitol para ajustar
la osmolaridad de la solución.
La composición puede incluir además agentes
farmacéuticamente activos adicionales, pero se prefiere que dicho
péptido antagonista de GnRH sea el único de tales agentes.
La composición según la presente invención se
puede presentar en una forma que está lista para su uso inmediato,
tal como una solución en un envase sellado o una jeringuilla ya
llena. Alternativa y preferiblemente, la composición se puede
presentar en una forma que requiere alguna preparación antes de la
administración. Por ejemplo, la composición se puede presentar como
un kit de partes, que incluye un envase sellado que contiene el
péptido como un polvo liofilizado y un segundo envase que contiene
el solvente o diluyente. El péptido puede estar liofilizado. Se
pueden incluir componentes adicionales junto con la parte sólida o
líquida. De esta manera el kit puede comprender un primer envase
que contiene el péptido y un segundo que contiene solución salina
isotónica, o un primer envase que contiene el péptido y manitol y un
segundo envase que contiene agua estéril. Antes de la
administración el solvente se añade al envase que contiene el
componente péptido para producir la solución para inyección. El kit
puede prevenir los problemas producidos por la falta de estabilidad
a largo plazo de soluciones que contienen el péptido.
Una propiedad esencial de la composición de la
presente invención es que la solución debe ser estable antes de la
administración pero se debe convertir en un gel pronto
(preferiblemente de inmediato) después de la administración. Esta
propiedad es una función de la concentración del péptido. El
intervalo preciso de concentración eficaz para los fines de la
invención puede variar de alguna manera de caso a caso, por ejemplo,
según las identidades del péptido y solvente y de
ingrediente(s) secundario(s) cuando está(n)
presente(s), y el tiempo de almacenamiento deseado. Es
evidente que en cualquier caso determinado el resultado a ser
alcanzado y el intervalo de concentración eficaz para ello son
verificables directa y positivamente mediante las pruebas más
sencillas y observaciones que requieren experimentación mínima. La
concentración del péptido en solución es al menos de 25 mg/ml en la
composición farmacéutica inyectable. Cuando la composición se
presenta como un kit de partes a ser administrada inmediatamente
después de mezclar (por ejemplo, a los 30 minutos de la mezcla), la
concentración del péptido en la solución final puede ser mayor, por
ejemplo tanto como 120 mg/ml. En una forma de realización preferida
de la presente invención, la concentración del péptido es de no más
de 80 mg/ml. En una forma de realización más preferida, la
concentración del péptido es de no más de 40 mg/ml.
Se puede usar el péptido a concentraciones de
por ejemplo 25 mg/ml para formar un gel después de la administración
que libera el péptido durante un periodo de al menos dos semanas,
preferiblemente durante un periodo de tres meses.
La composición según la presente invención
libera el péptido antagonista de GnRH a la circulación general
durante un periodo de varios días, semanas o incluso meses. Según
esto, causa un bloqueo a largo plazo del receptor de GnRH, que
produce una profunda supresión de la liberación de LH y FSH. Esto a
su vez produce una supresión de la función gonadal, incluyendo la
supresión de la liberación de hormonas sexuales esteroideas de las
gónadas. Por lo tanto, las composiciones según la presente invención
son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican la
estimulación de un tejido por hormonas sexuales esteroideas o
directamente por LH o FSH. Tales enfermedades incluyen hiperplasia
benigna de la próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama
dependiente de estrógenos, endometriosis y pubertad precoz. En un
segundo aspecto, por lo tanto, la presente invención comprende un
método de tratar estas enfermedades mediante la administración a un
individuo en necesidad de tal tratamiento de una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición como se ha descrito
anteriormente. Las composiciones también se pueden usar como
agentes anticonceptivos, particularmente agentes anticonceptivos
masculinos. Cuando se usan para este propósito puede ser necesario
administrar testosterona para mantener la libido. Los usos
adicionales de las composiciones incluyen la regulación de la
función ovárica en el contexto de un programa de fertilización
in vitro y como agentes modificadores del comportamiento para
el tratamiento de delincuentes sexuales.
En general el médico decidirá los detalles de la
posología considerando el desenlace terapéutico deseado y los
antecedentes médicos y estado actual del paciente. El volumen de
composición administrado será en general desde 1 a 10 ml, que da
por ejemplo una dosis de péptido de 0,3 a 1200 mg. La administración
será mediante inyección subcutánea o intramuscular, preferiblemente
mediante inyección subcutánea, en un sitio único o dividida entre
dos o más sitios. La administración se repetirá a intervalos
apropiados de dos semanas a tres meses durante la duración del
tratamiento.
El método de tratamiento según la presente
invención se puede usar como el único tratamiento para la
enfermedad. De forma alternativa, el médico puede elegir combinar
el método con otros tratamientos que se den de forma simultánea o
en serie. Los otros tratamientos pueden incluir la administración de
otros agentes farmacéuticos, incluyendo los que actúan por
mecanismos independientes de la vía
GnRH-LH/FSH-gónada, y tratamientos
no farmacéuticos tal como cirugía.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un uso para los péptidos antagonistas de GnRH, uso que
es como un componente para la producción de una composición
farmacéutica como se ha descrito anteriormente.
La presente invención se ilustra adicionalmente
en los siguientes ejemplos no limitantes.
Los péptidos usados en las composiciones de la
presente invención se pueden preparar según los métodos descritos
en la patente de EE. UU. No. 5925730. En particular, el péptido
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Aph(L-Hor)-DAph(CONH_{2})-Leu-Lys(iPr)-Pro-DAla-NH_{2}
("péptido 1") se preparó según el método del ejemplo 1 de la
patente de EE. UU. y se aisló como su sal de acetato.
Se disolvió el péptido 1 en agua a varias
concentraciones, y las soluciones resultantes se dejaron reposar a
temperatura ambiente durante un periodo de tiempo prolongado. Se
determinó la formación de gel mediante examen visual. Las
observaciones se resumen en la tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el péptido 1 en manitol al 5% a
varias concentraciones y se inyectó por vía subcutánea en ratas.
Los animales se sacrificaron después de 24 horas y se disecó y
examinó el sitio de la inyección. Cuando se encontraron depósitos
de gel estos se retiraron y se pesaron para evaluar la integridad de
la formación de gel. Se observó formación significativa de gel con
concentraciones de péptido mayores de 0,3 mg/ml.
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Se disuelve el péptido 1 en manitol al 5% (25
mg/ml). Se tratan tres monos Rhesus ovariectomizados con esta
solución (80 \mul/kg) mediante inyección subcutánea. Se miden los
niveles en suero de LH durante los siguientes 101 días. Los
resultados se resumen en la tabla 2.
Se prepara una disolución disolviendo 51,84 g
del péptido acetato de
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Aph(L-Hor)-DAph(CONH_{2})-Leu-Lys(iPr)-Pro-DAla-NH_{2}
(péptido 1, véase el ejemplo 1) y 500 g de manitol en 10 litros de
agua estéril para dar una concentración final de 5 mg/ml de péptido
(calculado como base libre) en manitol acuoso al 5%. La solución se
filtra a través de un filtro de 0,2 micrómetros y se divide en 5000
viales de vidrio para proporcionar 5000 dosis individuales de la
solución, cada una de 2 ml.
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Se prepara una solución disolviendo 414,7 g del
péptido acetato de
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Aph(L-Hor)-DAph(CONH_{2})-Leu-Lys(iPr)-Pro-DAla-NH_{2}
(péptido 1, véase el ejemplo 1) y 250 g de manitol en 10 litros de
agua estéril. La solución se filtra a través de un filtro de 0,2
micrómetros y se divide en 5000 viales de vidrio, después se congela
y liofiliza.
Se prepara una segunda solución disolviendo 250
g de manitol en 10 de agua estéril. Esta solución se filtra a
través de un filtro de 0,2 micrómetros y se divide en 5000 viales de
vidrio. Después se hace un kit con un vial del liofilizado y uno de
la solución de manitol, de modo que cuando el liofilizado se
disuelve en la solución de manitol antes de la administración se
produce una dosis de 2 ml de una solución del péptido de 40 mg/ml
en manitol acuoso al 5%.
Los datos presentados en el ejemplo 2 establecen
una concentración máxima por encima de la cual los péptidos forman
geles demasiado rápido para ser administrados de forma conveniente
en una situación clínica. El ejemplo 3 establece una concentración
mínima por debajo de la cual los péptidos no forman geles después de
la administración y así no darían la larga duración de acción
deseada. El ejemplo 4 demuestra que las composiciones según la
presente invención son eficaces en bloquear la liberación de LH y
testosterona en un modelo animal. Tales resultados son ampliamente
aceptables como un indicador de eficacia clínica en patología
humanas dependientes de esteroides. Por lo tanto, son ilustrativos
de la utilidad clínica de las composiciones de la invención tales
como, pero no limitadas a, las del ejemplo 5.
El análisis de la farmacocinética del péptido 1
después de la administración subcutánea o intramuscular a perros
Beagle indica que si son necesarias concentraciones iniciales altas
en un marco clínico, se pueden alcanzar mediante la administración
de la dosis por vía intramuscular en oposición a la vía subcutánea.
Si el foco es obtener un perfil de liberación extendida, una
inyección subcutánea producirá una fracción mayor de la dosis total
que se absorbe (casi dos veces mayor comparada con la administración
intramuscular).
<110> Ferring BV
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composición farmacéutica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 43315wo01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> GB 0117057.0
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 12/07/2001
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 1 es acetil
DNal
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 2 es DCpa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 3 es DPal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 5 es
4-aminofenilalanina con el sustituyente en el grupo
omega amino X1, donde X1 es D- o L-Hor
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 6 es
D-4-aminofenilalanina en donde el
grupo omega amino tiene un sustituyente X2, en donde X2 es un grupo
carbamoilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Lys en la posición 8 es
isopropillisina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm4
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica inyectable que
comprende una solución en un solvente farmacéuticamente aceptable
de un péptido antagonista de GnRH según la fórmula general (1) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
la concentración del péptido en la
solución es de al menos 25 mg/ml, de modo que el péptido no está en
forma de gel pero forma un gel después de la
inyección.
2. La composición según la reivindicación 1 en
donde la concentración del péptido en la solución no es más
de
120 mg/ml.
120 mg/ml.
3. La composición según la reivindicación 1 ó 2
en donde la concentración del péptido en la solución no es más de
80 mg/ml.
4. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde la concentración del péptido no
es más de 40 mg/ml.
5. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde el solvente es agua o una
mezcla de agua y un segundo solvente de modo que al menos el 90% en
peso del solvente sea agua.
6. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde el péptido está en forma de su
sal de clorhidrato o acetato.
7. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que es para el tratamiento de
hiperplasia benigna de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama
dependiente de estrógenos, endometriosis o pubertad precoz, para su
uso como un agente anticonceptivo o en un programa de fertilización
in vitro, o para el tratamiento de criminales sexuales.
8. Uso de un péptido antagonista de GnRH según
la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de hiperplasia benigna
de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama dependiente de
estrógenos, endometriosis o pubertad precoz, para proporcionar
anticoncepción, para controlar la función ovárica en un programa de
fertilización in vitro o para el tratamiento de criminales
sexuales, donde la composición comprende una solución del péptido
antagonista de GnRH en un solvente farmacéuticamente aceptable a
una concentración del péptido de al menos 25 mg/ml y la composición
se debe inyectar por vía subcutánea o intramuscular, de modo que el
péptido forme espontáneamente un gel después de la administración y
el gel actúe como un depósito que libera el péptido durante un
periodo de al menos dos
semanas.
Applications Claiming Priority (2)
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