ES2569556T3 - Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento - Google Patents

Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento Download PDF

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Abstract

Una formulación de liberación controlada adaptada para liberar un agente bioactivo en tejido corporal la formulación comprende un polímero biodegradable, en cuyo caso el polímero biodegradable es un poliéster biodegradable; un solvente orgánico que es al menos ligeramente soluble en fluidos corporales; y un complejo de inclusión deshidratado del agente bioactivo dentro de un hidrogel, en cuyo caso el hidrogel comprende un diacrilato de polialquilenglicolilo polimerizado o un diacrilato de polialquilenglicolilo y monoacrilato de polialquilenglicolilo copolimerizados.

Description

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DESCRIPCION
Complejo de inclusion de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administracion de medicamento
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud estadounidense provisional serie No. 61/058,484, presentada el 3 de junio de 2008.
Campo de la invencion
La invencion se refiere a una composicion adaptada para la liberacion controlada de un agente bioactivo a partir de un deposito implantado dentro de de los tejidos corporales de un paciente, y el agente bioactivo se incluye dentro de una matriz de un hidrogel deshidratado; el complejo del agente bioactivo y el hidrogel se incorporan ademas a una formulacion de liberacion controlada que incluye un polfmero biodegradable y un solvente organico.
Antecedentes
Las composiciones de copolfmero adaptadas para usar sistemas de administracion de liberacion controlada, tales como los implantes biodegradables y biocorroibles son conocidos. Veanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses Nos. 7,019,106; 6,565,874; 6,528,080; RE37,950; 6,461,631; 6,395,293; 6,355,657; 6,261,583; 6,143,314; 5,990,194;
5,945,115; 5,792,469; 5,780,044; 5,759,563; 5,744,153; 5,739,176; 5,736,152; 5,733,950; 5,702,716; 5,681,873;
5,599,552; 5,487,897; 5,340,849; 5,324,519; 5,278,202; y 5,278,201. Tales sistemas de liberacion controlada son ventajosos en general debido a que proporcionan liberacion controlada y sostenida de medicamentos, con frecuencia directamente en o cerca del sitio deseado de accion, durante el penodo de dfas, semanas o incluso meses. Los
sistemas de liberacion controlada pueden incluir matrices polimericas que son conocidas por descomponerse en el
cuerpo por diversas sustancias endogenas tales como enzimas y fluidos corporales tales como poliesteres que incluyen poli-lactida, poli-glicolido, y copolfmeros de los mismos ("copolfmeros de PLG") preparados a partir de glicolido (1,4- dioxan-2,5-diona, lactona dimerica dclica de acido glicolico) y lactida (3,6-dimetil-1,4-dioxan-2,5-diona, lactona dimerica dclica de acido lactico), o de glicolato (2-hidroxiacetato) y lactato (2-hidroxipropionato). Estos materiales de copolfmero son particularmente favorecidos para esta solicitud debido a su facil descomposicion in vivo por fluidos corporales o enzimas en el cuerpo, en materiales no toxicos, y sus propiedades favorables para controlar temporalmente la liberacion de medicamentos y agentes biologicamente activos ("agentes bioactivos") que pueden estar contenidos dentro de una masa de la formulacion de liberacion controlada que incorpora al polfmero que ha sido implantado dentro de los tejidos del cuerpo del paciente. Normalmente, los sistemas de liberacion controlada se adaptan para proporcionar una velocidad de liberacion del agente bioactivo tan constante como sea posible durante el penodo de tiempo que el implante persista dentro del cuerpo.
Los sistemas de administracion fluidos, tales como el sistema Atrigel®, se divulgan en las patentes estadounidenses numeros 6,565,874, 6,528,080, 6,461,631, 6,395,293, y en las referencias encontradas en las mismas. Los sistemas de administracion fluidos tales como el sistema Atrigel® incluyen un polfmero biodegradable, un agente bioactivo y un solvente organico que tiene al menos una solubilidad muy ligera en fluidos corporales. Cuando la solucion sustancialmente lfquida ("fluida") del sistema de administracion se inyecta a los tejidos de un paciente, tfpicamente como un bolo individual, el solvente organico se difunde hacia los fluidos corporales circundantes lo cual causa precipitacion o gelacion del polfmero hidroinsoluble que contiene el agente bioactivo. Se cree que inicialmente se forma una "piel" sobre la masa lfquida depositada, provocando la formacion del deposito semisolido conocido como deposito que contiene la solucion restante del polfmero y el agente bioactivo en el solvente. Puesto que el deposito reside en los tejidos, el solvente continua difundiendose hacia fuera y los fluidos corporales continuan difundiendose hacia adentro provocando una precipitacion continua del polfmero con el agente bioactivo, hasta que queda una masa gelificada o solida. En el deposito pueden formarse canales o poros como parte de este proceso. Debido a la naturaleza biodegradable del polfmero en presencia de fluidos corporales y de enzimas dentro del cuerpo, el polfmero se degrada lentamente en productos de hidrolisis solubles no toxicos, liberando el agente bioactivo contenido durante un penodo de tiempo. Este proceso continua hasta que el deposito se disuelve de manera sustancialmente completa y se libera todo el agente bioactivo. Se entiende que tales depositos pueden adaptarse para persistir por largos tiempos dentro del cuerpo, tales como aproximadamente 30 dfas, aproximadamente 60 dfas o aproximadamente 3 meses, 4 meses o 6 meses.
Los poli(glicoles de alquileno), tales como polietilenglicol, son sustancias bien conocidas que se forman por la polimerizacion de oxidos de alquileno tales como oxido de etileno. A pesar de sus pesos moleculares frecuentemente altos, que llegan a cientos de miles, y de su naturaleza no ionica, estos tienden a tener un alto grado de solubilidad en agua debido a la abundancia de atomos de oxfgeno en sus estructuras, que se encuentran disponibles para entrar en interacciones de enlace de hidrogeno con moleculas de agua. Los grupos de polietilenglicol se conocen por interactuar con protemas con minima absorcion irreversible de la protema por parte del polietilenglicol (JH Lee, J Kopecek, JD Andrade (1989), J. Biomed. Mater. Res., 23, 351-368). Por lo tanto, se sabe que los polietilenglicoles interactuan con protemas de maneras beneficas, tal como para estabilizar formas nativas por medio de enlaces de hidrogeno que sirven para ayudar a resistir la desnaturalizacion de la protema.
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Los polietilenglicoles pueden prepararse como cadenas lineales o, mediante incorporacion de iniciadores multifuncionales tales como pentaeritritol, pueden prepararse en configuraciones no lineales. Los polietilenglicoles lineales y otros polialquilenglicoles (por ejemplo, polipropilenglicoles) contienen dos grupos hidroxilo terminales por cadena molecular, los cuales estan disponibles para enlazamiento qmmico, por ejemplo con acidos carbox^licos para formar esteres. Un grupo de este tipo de esteres que es bien conocido son los diacrilatos de polietilenglicol los cuales incluyen diesteres de polietilenglicol (PEG) con acido acnlico o no sustituido (acido prop-2-enoico) y acido metacnlico (acido 2-metil-prop-2-enoico). Estos diesteres de PEG, que son acrilatos, pueden someterse ellos mismos a polimerizacion a traves de los grupos acrilato para proporcionar polfmeros de tipo escalera que pueden verse como al menos dos o, mas probablemente, muchas cadenas de poliacrilato reticuladas por las cadenas de polietilenglicol. Puesto que un numero de diferentes cadenas de poliacrilato puede estar todo reticulado por las cadenas de polietilenglicol y, por lo tanto, estar todo conectado de modo covalente entre sf, se cree que los poliacrilatos de polietilenglicol tienen estructuras altamente tridimensionales.
Tales materiales han sido utilizados en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, como componentes de lentes de contacto (patente estadounidense no. 5,037,435 y U.S. Pub. No. 2006/0264571), adhesivos (patentes estadounidenses nos. 4,404,345 y 6,482,871), resinas de aislamiento electrico (patente estadounidense No. 4,564,646), y materiales dentales (patente estadounidense No. 6,315,566); para inmovilizacion de celulas y enzimas (patentes estadounidenses Nos. 4,177,107 y 4,193,845), y para recubrimientos de stent (patentes estadounidenses Nos. 6,530,950 y 7,115,691). Los diacrilatos de polietilenglicol tambien han sido usados para formacion de hidrogeles que contienen compuestos bioactivos para el proposito de administracion de medicamentos, que incluyen medicamentos de molecula pequena (RA Scott, NA Peppas (1999), Biomaterials, 20, 1371-1380; JA Diramio et al. (2005), "Poly(ethylene glycol) methacrylate/dimethacrylate hidrogels for controlled release of hydrophobic drugs" (Hidrogeles de metacrilato/dimetacrilato de poli(etilenglicol) para liberacion controlada de medicamentos hidrofugos), Biotech Prog., 21 (4), 1281-8). Las composiciones polimericas formadas a partir de poliacrilatos de polietilenglicol, en las cuales los segmentos de acido poli-glicolico estan enlazados de modo covalente dentro de la estructura, han sido estudiadas para aplicaciones de liberacion controlada (patente estadounidense No. 6,602,975). Las protemas han sido reticuladas de modo covalente en hidrogeles formados mediante polimerizacion de diacrilatos de polietilenglicol y han sido estudiadas sus velocidades de liberacion (MB Mellott, K Searey, MV Pishko (2001), Biomaterials, 22, 929-941). Sin embargo, sin un enlace covalente de este tipo de la protema con el marco del poliacrilato de polietilenglicol, no se observa liberacion controlada a largo plazo ya que la protema puede difundirse libremente afuera del marco, el cual no se enlaza de manera fuerte a la protema por medio de interacciones no covalentes (X Zhao, JM Harris, (2000), J. Pharm. Sci., 87(11), 1450-1458).
Diversos componentes han sido adicionados para estabilizar protemas en formulaciones contra la agregacion y la formacion de conformaciones no naturales. El uso de un polisacarido de existencia natural en calidad de estabilizador para una protema, encapsulado con un polfmero biodegradable, se discute en la patente estadounidense No. 7,060,299. La patente estadounidense No. 6,998,137 discute polfmeros biodegradables que incluyen protemas precipitadas sobre partmulas poco solubles, en cuyo caso la partmula poco soluble en se selecciona del grupo que consiste en carbonato de zinc, oxido de zinc, tartrato de zinc, hidroxido de zinc, fosfato de zinc, citrato de zinc, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, carbonato de magnesio, oxido de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio y carbonato de calcio.
Resumen de la invencion
La presente invencion esta dirigida a formulaciones de liberacion controlada adaptadas para liberar un agente bioactivo, y las formulaciones comprenden un complejo deshidratado del agente bioactivo en un hidrogel en combinacion con un polfmero biodegradable y un solvente; asf como a metodos para preparar y a metodos para usar la formulacion de liberacion controlada segun la invencion.
Diversas modalidades de la invencion proporcionan formulaciones de liberacion controlada, adaptadas para liberar un agente bioactivo en tejido corporal y la formulacion comprende un polfmero biodegradable, un solvente organico que es al menos ligeramente soluble en fluidos corporales y un complejo de inclusion deshidratado del agente bioactivo dentro de un hidrogel. En algunas modalidades, el polfmero biodegradable es un poliester biodegradable. En algunas modalidades, el polfmero biodegradable es un copolfmero biodegradable de poli (lactida-glicolido) (PLG). En varias modalidades, el hidrogel comprende un diacrilato de polialquilenglicolilo polimerizado o diacrilato de polialquilenglicolilo y monoacrilato de polialquilenglicolilo copolimerizados. Los grupos de polialquilenglicolilo pueden ser grupos de polietilenglicolilo o polipropilenglicolilo.
En diversas modalidades, el agente bioactivo es una sustancia macromolecular, por ejemplo una protema tal como un anticuerpo monoclonal o un acido nucleico. En otras modalidades, el agente bioactivo es una sustancia de molecula pequena tal como un peptido o un compuesto organico de peso molecular de menos de aproximadamente 1,000 Da.
Un complejo de inclusion de un agente bioactivo dentro de un hidrogel, cuando esta deshidratado, puede incorporarse a una formulacion de liberacion controlada del tipo "Atrigel®" que incluye un copolfmero biodegradable de PLG y un solvente organico que disuelve el copolfmero y es al menos ligeramente soluble en un medio acuoso. La protema puede liberarse del hidrogel en forma no desnaturalizada o nativa. Los hidrogeles pueden componerse de diacrilato de
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polialquilenglicolilo y de diacrilato de polialquilenglicolilo y monoacrilato de polialquilenglicolilo polimerizados, ambos denominados en la presente como poliacrilatos de polialquilenglicolilo, los cuales despues de hidratacion forman hidrogeles. Cuando se implanta una modalidad de la formulacion de la invencion, por ejemplo como un deposito, dentro de los tejidos corporales de un paciente, y el complejo de inclusion de hidrogel deshidratado se expone a continuacion a los fluidos corporales a traves de la biodegradacion del deposito de polfmero del tipo Atrigel®, el complejo de inclusion de hidrogel deshidratado se rehidrata y puede liberar lentamente la protema hacia los fluidos corporales de tal modo que pasa al sistema circulatorio del paciente.
Las diversas modalidades de la presente invencion se refieren a metodos de preparacion de una formulacion de liberacion controlada segun la invencion que comprende un complejo deshidratado de un agente bioactivo y un hidrogel, dispersado en una solucion de un polfmero biodegradable en un solvente organico al menos ligeramente hidrosoluble. En algunas modalidades, el polfmero biodegradable es un poliester biodegradable. En algunas modalidades el polfmero biodegradable es un copolfmero biodegradable de PLG. El agente bioactivo puede ser una sustancia macromolecular o puede ser una sustancia de molecula pequena. Un complejo de inclusion hidratado del agente bioactivo puede formarse por contacto del agente bioactivo y un hidrogel en un medio acuoso. Un complejo de inclusion deshidratado puede formarse secando el complejo de inclusion hidratado, por ejemplo mediante un proceso que involucra liofilizacion. Este complejo de inclusion deshidratado puede entonces dispersarse en una solucion del polfmero en el solvente organico. El complejo de inclusion deshidratado del agente bioactivo en el hidrogel puede estar, por ejemplo, en forma de micropartmulas o nanopartmulas, o mas generalmente en forma de un solido finamente pulverizado. Por ejemplo, un diacrilato de polialquilenglicolilo puede polimerizarse en un medio acuoso y anadirse agente bioactivo para proporcionar un hidrogel que contiene el agente bioactivo como el complejo de inclusion hidratado. Esta combinacion puede deshidratarse luego mediante liofilizacion, por ejemplo, para proporcionar un complejo de inclusion deshidratado del agente bioactivo en el polialquilenglicolilo en forma de micropartmulas o nanopartmulas, generalmente en forma de un solido finamente pulverizado. En diversas modalidades, el diacrilato de polialquilenglicolilo pueden polimerizarse o el diacrilato de polialquilenglicolilo y el monoacrilato de polialquilenglicolilo pueden copolimerizarse, en cuyo caso la reaccion de polimerizacion es iniciada con luz ultravioleta o con un material iniciador o con ambos.
La invencion se refiere ademas a un metodo de tratamiento de una condicion morbida para la cual es efectivo el agente bioactivo, tal como una sustancia macromolecular. El metodo incluye administrar la formulacion de liberacion controlada segun la invencion que incluye el complejo de inclusion de hidrogel deshidratado del agente bioactivo que es medicamente indicado para tratamiento, prevencion o paliacion de la condicion morbida en combinacion con un polfmero biodegradable y un solvente organico a un paciente que lo necesita, a un nivel de dosificacion y por una duracion efectiva para tratar, prevenir o paliar la condicion morbida.
En algunas modalidades, la formulacion de liberacion controlada descrita en la presente se usa en la fabricacion de un medicamento para tratar una condicion morbida, en cuyo caso la formulacion incluye un agente bioactivo que es indicado medicamente para tratamiento, prevencion o paliacion de la condicion morbida.
Descripcion detallada
Definiciones
Una "formulacion de liberacion controlada", tal como se usa el termino en la presente, es una composicion que incluye un agente bioactivo que se adapta para liberar el agente bioactivo, la cual es util en el tratamiento de una condicion morbida en un paciente por un penodo prolongado de tiempo a una velocidad definida de liberacion. La formulacion de liberacion controlada puede introducirse a los tejidos corporales del paciente como un bolo individual inyectado, o "deposito", el cual se adapta para biodegradarse lentamente, por ejemplo mediante la accion de enzimas y fluidos corporales, y para liberar el agente bioactivo en los fluidos corporales del paciente a medida que el deposito se biodegrada. En la invencion de la presente, el agente bioactivo se presenta como un complejo de inclusion deshidratado del agente en un hidrogel el cual se incluye (dispersado) en una solucion de un polfmero biodegradable en un solvente organico que es al menos ligeramente soluble en fluidos corporales.
Un "solvente organico al menos ligeramente soluble en fluidos corporales" es un solvente organico que puede ser completamente hidrosoluble o puede tener un bajo grado de hidrosolubilidad, siempre y cuando sea suficientemente soluble en fluidos corporales acuosos para permitir una remocion al menos lenta en el tiempo de alguna fraccion del solvente desde el deposito implantado. Se entiende que los materiales que pueden ser insolubles en agua pura tengan, no obstante, alguna solubilidad, al menos limitada, en fluidos corporales debido a la presencia de componentes adicionales tales como protemas y similares en los fluidos corporales que ayudan a transportar hacia fuera las moleculas del solvente.
Un "agente bioactivo" se refiere a una sustancia molecular o a una combinacion de sustancias moleculares que pueden incluir una sustancia macromolecular tal como una protema o un acido nucleico, o una sustancia de "molecula pequena", tal como un peptido o un compuesto organico de un peso molecular de menos de 1,000 Da, que puede usarse para tratar, prevenir o paliar una enfermedad o condicion morbida en un paciente. Ejemplos de agentes bioactivos incluyen citrato de octreotida, acetato de leuprolida, ARNs pequenos de interferencia, insulina, hormona de crecimiento humano y anticuerpos monoclonales tales como cetuximab (Erbatux®) y bevacizumab (Avastin®).
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Tal como se utiliza el termino en la presente, un "acrilato" es un derivado de acido acrilico que incluye derivados de acido acrilico sustituido tales como derivados de acido metacrilico (denominados espedficamente "metacrilatos" cuando nos referimos a ese acrilato), asi como tambien otros acrilatos a- y p-sustituidos que llevan sustituyentes en los atomos de carbono de vinilo. De esta manera, "acrilatos" incluyen compuestos con estructuras tal como se muestran:
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Cuando Aalpha y Abeta son todos atomos de hidrogeno, la estructura representa un acrilato no sustituido. Cuando Aalpha es metilo y ambos Abeta son hidrogeno, la estructura representa un metacrilato. Se entiende que cualquiera de Aalpha o Abeta pueden ser grupos alquilo, sustituidos o no sustituidos, dentro del significado de "acrilato" de la presente. En los acrilatos de la presente invencion, R es un grupo de polioxialquilenglicolilo, el cual puede tener un segundo acrilato en el extremo distal de la cadena de polioxialquilenglicol. Cuando el grupo de polioxialquilenglicol es un grupo polietilenglicol que tiene un segundo ester acrilato en su extremo distal (denominado un "diacrilato de polioxialquilenglicol"), el peso molecular del residuo polietilenglicol puede encontrarse entre aproximadamente 500 Da y aproximadamente 10,000 Da (grado de polimerizacion de aproximadamente 12 a aproximadamente 2,500). Cuando el extremo distal del residuo polietilenglicol no esta esterificado (denominado un "monoacrilato de polioxialquilenglicolilo"), el residuo puede ser un ester monomerico de etilenglicol del acrilato (metacrilato de hidroxietilo) o el residuo polioxialquilenglicol puede llegar a un grado de polimerizacion de aproximadamente 12 (peso molecular de aproximadamente 500 Da). Tal como se usa en la presente, "Da" es una abreviatura de "dalton", una unidad de peso molecular como bien se conoce en la tecnica. El termino "kDa" se refiere a kilodalton, una unidad que es igual a 1,000 daltons.
Un compuesto de "polialquilenglicol" o "polialquilenglicolilo" se refiere a un polimero formado a partir de unidades monomericas que contienen atomos de carbono y de oxigeno, en cuyo caso los atomos de oxigeno estan separados por dos, tres o mas atomos de carbono; tal como se muestra mas adelante donde n es dos o mas y m puede ser de hasta cientos o incluso miles de unidades de repeticion.
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Por lo tanto, ya que m puede ascender a un valor mayor de uno, un mono-alquilenglicol se define como un polialquilenglicol, dentro del significado de la presente; por ejemplo, un monoacrilato de etilenglicol (acrilato de hidroxietilo) o diacrilato (por ejemplo, bisacriloiletilenglicol) es un monoacrilato o diacrilato de polietilenglicol dentro del significado de la presente. El numero de atomos de carbono en cada unidad de repeticion, n, es dos o mas.
Tal como se conoce bien, los polialquilenglicoles pueden prepararse por medio de la polimerizacion de oxido de alquileno. Por ejemplo, un grupo de polialquilenglicol puede ser un grupo de polietilenglicol,
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el cual puede prepararse facilmente mediante polimerizacion de etilenglicol.
Por lo tanto, un ejemplo de diacrilatos de polialquilenglicolilo, tal como se utiliza el termino en la presente, es un dimetacrilato de polialquilenglicolilo:
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en el cual n puede ser de aproximadamente dos hasta cientos o miles. Esta clase de estructuras se denominan "diacrilatos de PEG" o "monomeros de diacrilato de PEG" y si los acrilatos son espedficamente metacrilatos, "dimetacrilato de PEG" o "monomero de dimetacrilato de PEG".
Un ejemplo de un monoacrilato de polialquilenglicol, tal como se utiliza el termino en la presente, es mono-metacrilato de hidroxietilo, tambien conocido como metacrilato de hidroxietilo:
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Otro ejemplo es mono-metacrilato de dietilenglicol, tambien conocido como metacrilato de dietilenglicol. Esta clase de estructuras se denominan generalmente "monometacrilatos de PEG".
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Cuando en la presente nos referimos a la "polimerizacion" de un diacrilato o un dimetacrilato de polialquilenglicolilo, se indica la polimerizacion de los grupos de acrilato (metacrilato), tal como se conoce bien en la tecnica. Esta polimerizacion da lugar a la formacion de cadenas de carbono que tienen grupos carboxilo pendientes que forman enlaces de ester con los grupos de polietilenglicol. El producto puede verse como una pluralidad de cadenas de poliacrilato (polimetacrilato) con reticulaciones entre-cadenas formadas por cadenas de polietilenglicol. Como tal, esto constituye una estructura multi-dimensional antes que una cadena unidimensional como es lo normal en los poKmeros lineales. Esta estructura multidimensional se denomina en la presente poliacrilatos de polialquilenglicolilo o un poliacrilato de PEG, por ejemplo, tal como un polimetacrilato de polialquilenglicolilo (polimetacrilato-PEG) cuando el polialquilenglicol es polietilenglicol y acrilato es metacrilato. La estructura multidimensional tambien puede denominarse "diacrilato polimerizado de polialquilenglicol". Estas sustancias tambien se denominan "hidrogeles" y "material formador de hidrogel"de la invencion.
Se entiende que cuando un monomero de diacrilato de PEG se somete a polimerizacion, se forman cadenas de poliacrilato pero cualquier molecula de poliacrilato de PEG conectada de modo covalente puede incluir y se cree que incluye mas que apenas dos cadenas de poliacrilato ya que los grupos de acrilato que se polimerizan pueden juntar cualquier cadena creciente y no estan restringidos a unir siempre la misma cadena en cada paso de incorporation de acrilato. Por lo tanto se cree que el diacrilato polimerizado de PEG o los materiales de diacrilato de PEG / monoacrilato de PEG copolimerizados de la invencion poseen estructuras altamente tridimensionales, en cuyo caso muchos ejes troncales individuales de poliacrilato estan interconectados por medio de las cadenas de PEG.
Cuando tiene lugar la copolimerizacion de un monoacrilato de PEG con un diacrilato de PEG, los grupos de PEG con un extremo libre se incorporan al copoKmero. Puesto que las moleculas de monoacrilato no tienen un segundo grupo de acrilato para que se incorpore otra cadena, en este caso se cree que el grupo de PEG tiene un grupo hidroxilo terminal.
Un "hidrogel", tal como se utiliza el termino en la presente, se refiere a un material que forma hidrogel o al gel formado poniendo en contacto al material formador de hidrogel con un medio acuoso. Un hidrogel es una red tridimensional de poKmeros o copoKmeros hidrofilicos reticulados que pueden hincharse pero no disolverse en un medio acuoso tal como agua (Peppas y Mikos, "Preparation Methods y Structure of Hidrogels" (Metodos de preparation y estructura de hidrogeles), Hidrogels in Medicine and Pharmacy, v. 1 (1986)). La reticulation puede ser fisica (por ejemplo, mediante enlazamiento de hidrogeno) o qmmica (por ejemplo, mediante enlace covalente). Un ejemplo de un material formador de hidrogel es un poliacrilato de polialquilenglicolilo de la invencion, el cual al exponerse a un medio acuoso forma un hidrogel hidratado o rehidratado. En presencia de agua, las cadenas de polialquilenglicol hidrofilico se hidratan por las moleculas de agua y la estructura se hincha con agua para formar un material semisolido. El hidrogel formado de esta forma puede incluir otras sustancias, por ejemplo protemas, que forman complejos de inclusion en cuyo caso las sustancias, sustancias macromoleculares particulares tales como protemas, se sostienen por interacciones no covalentes tales como enlaces de hidrogeno o interacciones de van der Waals. Otros ejemplos de hidrogeles incluyen aquellos formados por poKmeros naturales tales como acido hialuronico, quitosan o agarosa, o mediante poKmeros sinteticos tales como aquellos formados por polimerizacion de acetato de vinilo o N-vinil-2-pirrolidona. Tambien pueden formarse materiales de hidrogel a partir de nanoparticulas de alcohol polivinflico formadas mediante un proceso de
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congelamiento-descongelamiento (Takamura, et al (1992), Journal of Controlled Release, 20, 21-28; Ficek y Peppas (1993), Journal of Controlled Release, 27, 259-263; Wang, et al. (1999), Pharmaceutical Research, 16(9), 1430-1435; Li, et al. (1998), Journal of Controlled Release, 56, 117-126).
Cuando se seca un hidrogel, el material obtenido es un material formador de hidrogel. Cuando un hidrogel se mezcla con una sustancia incluida, tal como una protema, y luego se deshidrata, el producto resultante se denomina un "complejo de inclusion"o un "complejo de inclusion deshidratado". Un hidrogel que contiene una sustancia bioactiva, tal como una protema, puede secarse por medios estandares tales como liofilizacion para proporcionar un polvo secado o puede secarse conformacion de micropartmulas o microesferas para producir el complejo de inclusion en forma de micropartmulas.
Un "polfmero biodegradable", tal como se utiliza el termino en la presente, se refiere a un polfmero que experimenta una despolimerizacion a una velocidad finita o significativa en condiciones encontradas en tejido corporal, por ejemplo la presencia de fluidos corporales o enzimas hidrolfticas. Un polfmero biodegradable, tal como se utiliza el termino en la presente, es sustancialmente hidroinsoluble en forma intacta, pero despues de hidrolisis o de otro tipo de despolimerizacion produce monomeros u otras unidades de descomposicion que tienen al menos alguna solubilidad en agua, de modo que un deposito del polfmero biodegradable en tejido corporal es amputado con el tiempo por la accion de constituyentes endogenos de tejido corporal. Ejemplos de polfmeros biodegradables que pueden usarse en esta solicitud incluyen determinados poliesteres, polilactidas, poliglicolidos, policaprolactonas, polianhndridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoesteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli (acido malico), poli (aminoacidos) y copolfmeros, terpolfmeros o combinaciones o mezclas de los materiales anteriores.
Un "copolfmero de PLG", tal como se usa en la presente, se refiere a un polfmero de poli (lactida-glicolido) formado a partir de unidades monomericas de lactida (o lactato) y glicolido (o glicolato) en una proporcion molar definida, unidas por enlaces de ester. La proporcion molar puede ser de 100% molar de lactida a 100% molar de glicolido pero normalmente es de aproximadamente 50-100% molar de lactida. De esta manera, una poli (lactida) pura, es decir lactida al 100% molar, tambien conocida como PLA, es un copolfmero de PLG dentro del significado de la presente. Los copolfmeros compuestos tanto de unidades de lactida como de glicolido pueden describirse en terminos de sus composiciones molares; es decir que se entiende que un PLG de 65/35 consiste en 65% molar de unidades de lactida y 35% molar de unidades de glicolido. Un copolfmero puede incluir cadenas moleculares neutras de poli (lactida-glicolido) que terminan en grupos alcohol o ester, o cadenas moleculares ionicas de poli (lactida-glicolido) que terminan en grupos de acido carboxflico (denominado tambien copolfmeros de PLGH). Los copolfmeros de PLG, tal como se utiliza el termino en la presente, incluyen composiciones denominadas en la tecnica poli (lactato-glicolato) poli (lactato(co)glicolato), poli(lactidaglicolido), poliy(lactida(co)glicolido), y similares, entendiendo que pueden incluirse grupos adicionales tales como grupos de nucleo o de iniciador (por ejemplo, dioles, hidroxiacidos y similares), grupos para tapar (por ejemplo, esteres de grupos carboxilo terminales y similares) y otros grupos pendientes o grupos de extension de cadena, enlazados de modo covalente o dentro del eje troncal del poliester, incluyendo grupos que reticulan las cadenas moleculares de poliester sustancialmente lineales.
Los metodos de preparacion de estos diversos tipos de copolfmeros PLG son bien conocidos en la tecnica; por ejemplo, un PLG neutro puede sintetizarse mediante polimerizacion catalizada de reactivos de lactida y glicolido (dfmero dclicos) a partir de un diol de nucleo, tal como hexano-1,6-diol, en cuyo caso los enlaces estericos se forman entre el extremo de las cadenas crecientes y las unidades de lactida/glicolido recien anadidas, lo que da lugar a cadenas polimericas en las cuales ambos extremos tienen grupos hidroxilo terminales que son neutros. De modo alternativo, puede prepararse un PLG (un PLGH) ionico o acido mediante polimerizacion de reactivos de la actividad/glicolido, iniciada por acido lactico, en cuyo caso un extremo de la cadena de PLG que se forma tiene un grupo de acido carboxflico ionizable. Un PLGH acido puele taparse con un alcohol, es decir que puede formarse un grupo ester a partir del grupo extremo carboxflico libre y el alcohol, para proporcionar un copolfmero de PLG neutro dentro del significado de la presente.
Los terminos "efecto de estallido" o "efecto de estallido inicial" se usan en la presente para referirse a la situacion en la cual una velocidad, superior a la promedio, de difusion de un agente bioactivo hacia fuera de una formulacion de liberacion controlada ocurre inmediatamente despues del emplazamiento de un sistema de administracion lfquido, por ejemplo dentro de 1-2 dfas despues del emplazamiento. Por "superior al promedio" se entiende que durante este penodo de tiempo inicial despues del emplazamiento de la formulacion de liberacion controlada dentro de tejidos corporales, la velocidad de liberacion del agente es superior a la que se ve en el promedio durante todo el penodo de tiempo que el implante continua para liberar el agente dentro de los tejidos corporales. Por lo tanto, un efecto de estallido representa una explosion del agente bioactivo que puede alcanzar 25-30% del agente total contenido en el deposito inmediatamente despues del emplazamiento que se va disminuyendo hasta una velocidad mas baja de liberacion que ocurre durante todo el penodo de tiempo total que el deposito persiste dentro de los tejidos corporales. Un "copolfmero de estallido bajo" es un copolfmero que al incorporarse a una formulacion de liberacion controlada, por ejemplo del tipo Atrigel®, suministra un efecto de estallido inicial e impide los efectos no deseados en el paciente de un nivel transitorio pero alto del agente bioactivo inmediatamente despues del emplazamiento del deposito.
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Un tipo de copoKmero de estallido bajo, denominado en la presente un "copoUmero de PLG(p)", es un copoUmero de PLG adaptado para usarse en una formulacion de liberacion controlada caracterizada por un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 10 kilodaltons hasta aproximadamente 50 kilodaltons y un mdice de polidispersidad de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 2.0, y porque se ha separado del mismo una fraccion de copolfmero caracterizada por un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 4 kDa hasta aproximadamente 10 kDa y un mdice de polidispersidad de aproximadamente 1.4 hasta aproximadamente 2.5. Tal como se divulga en la U.S. Ser. No. 60/901,435 por los inventores de la presente, este material de copolfmero de bajo estallido de PLG puede prepararse disolviendo un material inicial de copolfmero de PLG que no es un producto de hidrolisis de un material copolimerico de PLG de peso molecular mas alto, en un solvente, luego precipitando el material copolimerico de bajo estallido con un no solvente. Un copolfmero de PLG(p) puede ser un componente de un copolfmero de liberacion constante, tal como se divulga y se reivindica en la presente.
Un "peso molecular", tal como se utiliza el termino en la presente con respecto a polfmeros, se refiere a un peso molecular promedio ponderado tal como se conoce bien en la tecnica, cuando la referencia es a una composicion compuesta de moleculas individuales que tienen un intervalo de pesos moleculares, tal como en el caso de residuos de PEG, esteres de PEG, y polfmeros biodegradables que incluyen copolfmeros de PLG. Al referirse a una composicion homogenea, tal como una especie molecular individual, el peso molecular se refiere al peso molecular exacto de la especie en cuestion.
Descripcion detallada
La invencion proporciona una formulacion de liberacion controlada, adaptada para liberar un agente bioactivo tal como una protema o un compuesto medicinal de molecula pequena durante un penodo de tiempo dentro de los tejidos corporales de un paciente que lo necesita. La formulacion contiene un polfmero biodegradable, un solvente organico que es al menos ligeramente soluble en fluidos corporales y un complejo de inclusion deshidratado del agente bioactivo dentro de un hidrogel. El polfmero biodegradable puede formarse de un poliester biodegradable tal como un copolfmero de PLG biodegradable. El hidrogel puede formarse de diacrilato de polialquilenglicolilo polimerizado o de un diacrilato de polialquilenglicolilo y un monoacrilato de polialquilenglicolilo copolimerizados (ambos se denominan en la presente poliacrilatos de polialquilenglicolilo). De manera alternativa, el hidrogel puede comprender nanopartmulas de acido hialuronico, quitosan, agarosa, acetato polivimlico, polivinilpirrolidona o alcohol polivimlico.
En diversas modalidades, el agente bioactivo es una sustancia macromolecular, tal como una protema, por ejemplo un anticuerpo monoclonal, o un acido nucleico, por ejemplo un ARN pequeno de interferencia. Un ejemplo de un agente bioactivo macromolecular es insulina. Otro ejemplo es hormona de crecimiento humano. Otro ejemplo es un anticuerpo monoclonal anticanceroso tal como cetuximab (Erbatux®), o bevacizumab (Avastin®). Se cree que mediante la formacion de un complejo de inclusion del agente bioactivo tal como una protema dentro de la matriz de un hidrogel, tal como poliacrilato de polialquilenglicolilo, la protema se estabiliza y se minimizan la agregacion y la desnaturalizacion. Por lo tanto, mediante la formacion del complejo de inclusion de la invencion, la protema se mantiene mas efectivamente en su configuracion nativa durante el proceso de formacion, almacenamiento y administracion de la formulacion de liberacion controlada que contiene la protema. La agregacion de protemas puede no solamente causar perdida de bioactividad deseada, sino que tambien puede causar que el sistema inmune de un paciente aumente una respuesta que puede dar lugar a respuestas anafilacticas indeseadas despues de administrar la protema al paciente. Esto tambien puede ser cierto para materiales de acido nucleico macromolecular, tal como pequenos acidos ribonucleicos de interferencia (siRNAs).
La red polimerica multidimensional del hidrogel, por ejemplo la red formada mediante el proceso de polimerizacion/copolimerizacion del diacrilato y, opcionalmente de monoacrilato, de polialquilenglicolilo sirve para proporcionar un ambiente molecular en el cual las moleculas de protema se mantienen separadas unas de otras y donde las moleculas de protema no se adhieren fuertemente a las moleculas de polfmero que la circundan en la matriz. Se entiende que la protema no esta enlazada de modo covalente a esta matriz; por lo tanto, puede no requerirse la degradacion de la matriz para liberar la protema una vez se rehidrata en el cuerpo la matriz que contiene la protema. No se necesita disociar el enlace covalente entre la protema y la matriz de poliacrilato de polialquilenglicolilo para liberar la protema. Ciertamente, sin inclusion del complejo a la formulacion que proporciona una liberacion sostenida, se cree que en general, una vez hidratada, la protema se liberana del complejo de inclusion mas rapido que lo deseado para una liberacion sostenida.
A fin de sostener o prolongar la liberacion del agente bioactivo, por ejemplo la protema, durante penodos de tiempo utiles desde el punto de vista medico, tales como semanas o meses, el complejo de inclusion del agente en la matriz polimerica multidimensional se encuentra contenida dentro de una masa de un segundo tipo de polfmero adaptado para proporcionar una liberacion controlada. El segundo tipo de polfmero puede ser un polfmero biodegradable, un poliester biodegradable o un copolfmero de poli (lactida-glicolido) biodegradable, tal como se ha descrito previamente. En algunas modalidades, estos enlaces del ester de copolfmero se someten a hidrolisis dentro de los tejidos corporales de un paciente por medio de la accion de enzimas y fluidos corporales de modo que la biodegradacion provoca una liberacion lenta de lactato y de glicolato hacia los fluidos corporales y da lugar a erosion del copolfmero de PLG. Esta erosion da lugar a una liberacion del complejo de inclusion deshidratado del agente dentro del hidrogel, por ejemplo la
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matriz de poliacrilato de polialquilenglicolilo; de dicha matriz el agente se libera de manera relativamente rapida hacia los fluidos corporales. La biodegradacion del poliacrilato puede ocurrir durante y despues de la liberacion de la protema pero en la medida que la protema no este enlazada con hidrogeno de manera fuerte por la matriz y no este enlazada de modo covalente a la matriz, la biodegradacion del poliacrilato no tiene que ocurrir para que tenga lugar la liberacion de protema.
La formulacion de la invencion contiene ademas un solvente organico que es al menos muy ligeramente soluble en fluidos corporales; es decir, los fluidos corporales, que son acuosos pero que tambien incluyen otros componentes, con el tiempo pueden retirar moleculas del solvente organico desde el sitio de implante del deposito. El solvente organico puede ser preferiblemente completamente soluble en los fluidos corporales; por ejemplo, puede ser N-metilpirrolidona. El solvente organico disuelve el polfmero biodegradable de la formulacion y sirve para dispersar el complejo de inclusion de la sustancia macromolecular dentro de la matriz de poliacrilato. Preferiblemente, el complejo de inclusion no se disuelve o no se hincha en el solvente organico ya que esto podna dar lugar a una liberacion prematura de la protema o de otra macromolecula desde la matriz, lo cual causana desnaturalizacion o agregacion. Ejemplos de solventes organicos que pueden usarse incluyen N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfoxido o un polietilenglicol.
La formulacion de liberacion controlada segun la invencion incluye el complejo de inclusion deshidratado del agente bioactivo en la matriz de poliacrilato, el polfmero biodegradable tal como un copolfmero de PLG, y el solvente organico. La invencion proporciona un metodo para preparar esta formulacion de liberacion controlada primero polimerizando el diacrilato de polialquilenglicolilo o copolimerizando el diacrilato de polialquilenglicolilo y el monoacrilato de polialquilenglicolilo en un primer medio acuoso para proporcionar un hidrogel, opcionalmente deshidratando el hidrogel, luego poniendo en contacto el material de hidrogel con el agente bioactivo en un segundo medio acuoso para formar un complejo de inclusion hidratado, luego deshidratando el complejo de inclusion hidratado para proporcionar un complejo de inclusion deshidratado y finalmente dispersando el complejo de inclusion deshidratado en una solucion del polfmero biodegradable en el solvente organico.
La polimerizacion del diacrilato de polialquilenglicolilo o la copolimerizacion del diacrilato de polialquilenglicolilo y el monoacrilato de polialquilenglicolilo en el primer medio acuoso para proporcionar un hidrogel pueden tener lugar utilizando un intervalo de concentraciones del monomero de diacrilato de PEG y, opcionalmente, el monomero de monoacrilato de PEG. La concentracion puede ser tan baja como aproximadamente 5% en peso en el medio acuoso, o puede ser de hasta aproximadamente 50% en peso en el medio acuoso. Aunque los monomeros de diacrilato de PEG y el monoacrilato de PEG tienen un alto grado de hidrosolubilidad, en la reaccion de polimerizacion pueden estar presentes cosolventes; por ejemplo, puede utilizarse etanol.
El peso molecular, es decir el peso molecular promedio ponderado, del diacrilato de polialquilenglicolilo utilizado en la formacion del hidrogel puede variar dependiendo del peso molecular del agente bioactivo que debe estar contenido dentro del complejo de inclusion deshidratado. En terminos generales, cuanto mayor es el peso molecular del agente bioactivo, mayor es el peso molecular del monomero que forma el hidrogel, es decir del monomero de diacrilato de PEG, que puede polimerizarse preferiblemente en una matriz adecuada para el agente bioactivo. Por ejemplo, para un peptido de peso molecular alrededor de 1000, puede utilizarse un monomero de diacrilato de PEG con un peso molecular de aproximadamente 700 Da. Si el monomero de diacrilato de PEG es un dimetacrilato de PEG, el peso molecular de los dos residuos metacrilato constituyen aproximadamente 140 Da, de modo que el peso molecular del residuo del constituyente de PEG es de aproximadamente 550.
La polimerizacion o copolimerizacion del diacrilato de PEG o del diacrilato mas el monoacrilato, denominadas en la presente la "reaccion de polimerizacion", pueden llevarse a cabo mediante cualquier medio adecuado conocido en la tecnica, pero preferiblemente la reaccion de polimerizacion es iniciada mediante el uso de luz ultravioleta (UV). Preferiblemente se incluye un iniciador adaptado para activacion mediante luz ultravioleta a una concentracion apropiada en el medio acuoso, por ejemplo a una concentracion de aproximadamente 0.1% en peso. Un ejemplo de un iniciador adecuado para utilizar es 1-[-4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-1-propan-1-ona (Irgacure 2959). La iluminacion de la solucion acuosa de los monomeros y preferiblemente del iniciador, por ejemplo con una luz ultravioleta de una longitud de onda de aproximadamente 365 nm, da lugar a la polimerizacion de los monomeros diacrilato de PEG y a la formacion de un hidrogel. El hidrogel es un material de textura semisolida, que ha experimentado la transicion de sol a gel a traves de la formacion de la matriz multidimensional que contiene el medio acuoso. La iluminacion ultravioleta de la solucion de monomero puede tener lugar cuando la solucion se encuentra en una configuracion ffsica apropiada tal como una capa relativamente delgada, lo que permite una penetracion uniforme de la luz. Por ejemplo, la solucion puede colocarse en una bandeja a una profundidad relativamente delgada, tal como aproximadamente 1-10 mm, y luego se ilumina con una fuente de luz ultravioleta de intensidad apropiada. Preferiblemente se hacen los pasos para evitar contaminacion tal como crecimiento bacteriano, por medio del uso de tecnicas adecuadas de esterilizacion.
Se entiende que una persona de habilidad ordinaria en la tecnica puede seleccionar un iniciador activado por luz ultravioleta y una longitud de onda de iluminacion adecuada para dar un grado deseado de polimerizacion sin experimentacion indebida. Tambien esta dentro de la habilidad del profesional medio seleccionar una concentracion de monomero y una concentracion de iniciador para dar productos polimerizados de los pesos moleculares deseados, lo
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cual depende del grado de polimerizacion de los residuos acrilato. Concentraciones de iniciador mas altas tenderan a producir productos de peso molecular promedio mas bajo. Otras tecnicas seran evidentes para una persona de habilidad en el arte.
Una vez la reaccion de polimerizacion ha procedido al grado deseado, el hidrogel puede secarse. El secado o la deshidratacion de la matriz de poliacrilato de polialquilenglicolilo pueden llevarse a cabo mediante cualquier metodo adecuado. Por ejemplo, la deshidratacion puede tener lugar usando secado al vacm, tal como a temperatura ambiente, o usando liofilizacion, es decir secando a bajas temperaturas en cuyo caso el agua se encuentra en estado solido a un vacm alto. Una vez se seca la matriz, puede usarse sin mas procesamiento o puede triturarse hasta polvo antes de proceder al siguiente paso.
De modo alternativo pueden formarse micropartmulas directamente usando una polimerizacion en suspension con base en metodos de Ascentiis, et al (Journal of Controlled Release, 33 (1995) 197-201). Esta smtesis utiliza el iniciador termico azobisisobutironitrilo (AIBN). Pueden formarse micropartmulas usando el sistema de dimetacrilato de polietilenglicolilo/metacrilato de hidroxietilo copolimerizados.
En otra modalidad puede utilizarse el hidrogel directamente en el siguiente paso de infusion del agente bioactivo sin mas procesamiento.
El agente bioactivo, tal como la protema terapeutica, se disuelve en un segundo medio acuoso antes de su infusion hacia la matriz, o de modo alternativo puede adicionarse en forma solida a una suspension hidratada del hidrogel. El agente bioactivo puede disolverse en agua pura o en salmuera con pH regulado, o en otro medio acuoso que soporte la configuracion nativa del agente bioactivo, o puede adicionarse un cosolvente tal como etanol si es necesario para preparar la solucion. La concentracion del agente bioactivo puede variar dependiendo de la identidad y de las propiedades moleculares del agente y la dosificacion contemplada para liberarse por parte de la formulacion de liberacion controlada de la invencion. El medio acuoso puede contener ademas estabilizantes, surfactantes y otros ingredientes segun se necesiten, pero se entiende que cualquier ingrediente que no se pierda por evaporacion en el siguiente paso de secado estara presente en la formulacion de liberacion controlada cuando esta se emplace dentro de los tejidos corporales del paciente.
Luego, la matriz se empapa en la solucion acuosa del agente bioactivo por un permdo adecuado de modo que la matriz absorba el agente para formar un hidrogel que incorpore al agente bioactivo. La matriz, particularmente si se encuentra al menos parcialmente deshidratada, absorbe la solucion del agente, por ejemplo la solucion de protema, preferiblemente hasta que se alcance un equilibrio y el hidrogel se sature con la solucion. El paso de empapar la matriz puede tener lugar en condiciones adecuadas cualesquiera, por ejemplo a temperatura ambiente durante una noche. Nuevamente, de preferencia se hacen los pasos para evitar contaminacion tal como crecimiento bacteriano, mediante el uso de tecnicas adecuadas de esterilizacion. La protema puede mantenerse en su estado nativo durante el proceso mediante el uso de adecuados reguladores de pH, antioxidantes, estabilizantes y similares.
Una vez el hidrogel ha alcanzado la saturacion con la solucion del agente bioactivo, el hidrogel se separa de cualquier sobrenadante remanente, por ejemplo mediante decantacion, filtracion, centrifugacion o cualquier otra tecnica adecuada. El hidrogel que contiene al agente bioactivo, es decir al complejo de inclusion hidratado, se seca luego para formar el complejo de inclusion deshidratado del agente bioactivo dentro de la matriz de poliacrilato de polialquilenglicolilo. El secado puede tener lugar mediante cualquier metodo adecuado que se conozca en la tecnica. Preferiblemente, si el agente bioactivo es un material termosensible, tal como una protema, se evitan altas temperaturas durante el secado. El secado puede tener lugar al vacm a temperaturas ambientes y por debajo de las mismas. Puede utilizarse liofilizacion. Una vez se complete el secado, el material solido puede molerse o triturarse para obtener una forma de partmulas finas. De modo alternativo, si se han formado micropartmulas en un paso previo, las micropartmulas que contienen la solucion acuosa del agente bioactivo pueden secarse mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo al vacm, para proporcionar un complejo de inclusion deshidratado en forma de micropartmulas segun la invencion.
El complejo de inclusion deshidratado puede almacenarse en condiciones adecuadas, por ejemplo a bajas temperaturas en una atmosfera inerte, tal como a - 80°C en nitrogeno o argon, hasta que este contemplado el uso. En una modalidad, el complejo de inclusion deshidratado en una cantidad adecuada puede disponerse dentro de una jeringa. Una cantidad adecuada puede ser la cantidad que se administrana a un solo paciente en una dosificacion indicada desde el punto de vista medico para tratamiento de una condicion morbida.
El mezclado del complejo de inclusion deshidratado con una solucion del polfmero biodegradable puede llevarse a cabo tal como para cualquier compuesto bioactivo, para lo cual se proporcionan procedimientos en las patentes estadounidenses numeros 6,565,874, 6,528,080, 6,461,631, 6,395,293, y en las referencias encontradas en las mismas, las cuales se incorporan a la presente por referencia. En determinadas modalidades, una solucion de un copolfmero de PLG con peso molecular promedio ponderado en el intervalo de aproximadamente 15-50 kDa constituye aproximadamente 40-50% en peso en el solvente organico. N-metilpirrolidona es un ejemplo de un solvente organico que disuelve facilmente el copolfmero de PLG y a continuacion lo dispersa dentro de los tejidos corporales del paciente despues del emplazamiento de un deposito de la formulacion de liberacion controlada.
El complejo de inclusion deshidratado puede mezclarse con una solucion del pollmero biodegradable en el solvente organico por cualquier medio adecuado. Por ejemplo, una solucion del pollmero biodegradable puede estar dispuesta en un primer contenedor y el complejo de inclusion deshidratado en un segundo contenedor, y los contenidos de los dos contenedores pueden mezclarse cuando se necesite para proporcionar la formulacion de liberacion controlada segun la 5 invention. Los contenidos de los dos contenedores pueden mezclarse inmediatamente antes de emplazar la formulacion
de liberacion controlada de la invencion dentro de los tejidos corporales de un paciente que la necesite. Por ejemplo, el primer contenedor, el segundo contenedor, o ambos, pueden comprender jeringas respectivas. La solucion de pollmero biodegradable puede estar dispuesta dentro de una primera jeringa, y complejo de inclusion deshidratado dentro de una segunda jeringa, y las dos jeringas se acoplan, por ejemplo utilizando un conector de Luer. Los contenidos de las 10 jeringas pueden combinarse luego transfiriendo la solucion de la primera jeringa a la segunda jeringa, luego reclprocamente transfiriendo los contenidos entre las dos jeringas. Luego la mezcla puede inyectarse a un paciente que la necesite en forma de un bolo, el cual forma un deposito de la formulacion de liberacion controlada in situ por medio de la difusion del solvente organico a los fluidos corporales y el flujo de entrada de los fluidos corporales hacia el bolo.
La invencion, en otra modalidad, proporciona un kit para administration a un paciente de la formulacion de liberacion 15 controlada de la invencion. El kit puede comprender al primer contenedor, al segundo contenedor y a materiales de instruction utiles para un cuidador. El primero y el segundo contenedor contienen respectivamente la solucion de pollmero biodegradable y el complejo de inclusion deshidratado, empacados de una manera que preserven la esterilidad y maximicen estabilidad de los componentes. Por ejemplo, como ya se menciono anteriormente, los dos contenedores pueden ser cada uno una jeringa con accesorios adecuados para contener y mezclar los componentes para 20 proporcionar la formulacion de liberacion controlada lista para inyeccion a los tejidos corporales del paciente.
La invencion proporciona un metodo de tratamiento de una condition morbida que comprende administrar la formulacion de liberacion controlada de la invencion que comprende un agente bioactivo que esta medicamente indicado para tratamiento, prevention o paliacion de la condicion morbida a un paciente que lo necesita a un nivel de dosificacion y por una duration efectiva para tratar, prevenir o paliar la condicion morbida. La formulacion de la invencion se adapta 25 para uso de un agente bioactivo macromolecular, tal como se discutio previamente. Tambien puede usarse efectivamente con medicamentos de molecula pequena, tal como peptidos o moleculas organicas de peso molecular de menos de aproximadamente 1,000 Da.
Las concentraciones, cantidades, porcentajes, perlodos de tiempo, etcetera de diversos componentes o el uso o efectos de diversos componentes de esta invencion, incluyendo pero sin limitarse a los implantes, indicaciones de reduction en 30 slntomas de condicion morbida y perlodos de tiempo de tratamiento, con frecuencia se presentan en un formato de intervalo o umbral de llnea base a lo largo de todo este documento de patente. La description en formato de intervalo o umbral de llnea base es solamente para conveniencia y brevedad y no debe interpretarse como una limitation inflexible al alcance de la invencion. Por consiguiente, la descripcion de un intervalo o de un umbral de llnea base debe considerarse que ha divulgado especlficamente todos los sub-intervalos as! como tambien los valores numericos 35 individuales dentro del intervalo o por encima del umbral de llnea base. Por ejemplo, la descripcion del peso molecular del residuo polietilenglicol que se encuentra en un intervalo entre aproximadamente 500 Da y aproximadamente 10,000 Da debe considerarse que ha divulgado especlficamente sub-intervalos, tales como entre aproximadamente 750 Da y aproximadamente 2,000 Da, entre aproximadamente en 1000 Da y aproximadamente 1500 Da, etc., as! como tambien numeros individuales dentro de si intervalo, tal como aproximadamente 700 Da, aproximadamente 2500 Da, 40 aproximadamente 5000 Da, etc. Esta interpretation aplica independientemente de la amplitud del intervalo o del umbral de llnea base y en todos los contextos a lo largo de toda esta divulgation.
Ejemplo
Formation de un complejo de inclusion de protelna
Una solucion de monomero de metacrilato de PEG entre 5 y 50% en agua con aproximadamente 0.1% en peso de 1-[-4- 45 (2-hidroxietoxi)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-1-propan-1-ona (Irgacure 2959) se vuelve una lamina delgada de aproximadamente 1 mm de espesor e irradiada con aproximadamente 20 mW/cm2 de luz ultravioleta de 365 nm durante aproximadamente 10 minutos. Luego, el hidrogel se sumerge en agua durante varios dlas para ayudar a retirar el monomero no reaccionado. Los geles se secan al vaclo a temperatura ambiente, se muelen para obtener un polvo a temperaturas criogenicas. El polvo resultante se empapa luego en una solucion acuosa de la protelna, luego se filtra, se 50 enjuaga, se seca al vaclo a temperatura ambiente y luego se liofiliza por una noche.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    Reivindicaciones
    1. Una formulacion de liberacion controlada adaptada para liberar un agente bioactivo en tejido corporal la formulacion comprende un poUmero biodegradable, en cuyo caso el polfmero biodegradable es un poliester biodegradable; un solvente organico que es al menos ligeramente soluble en fluidos corporales; y un complejo de inclusion deshidratado del agente bioactivo dentro de un hidrogel, en cuyo caso el hidrogel comprende un diacrilato de polialquilenglicolilo polimerizado o un diacrilato de polialquilenglicolilo y monoacrilato de polialquilenglicolilo copolimerizados.
  2. 2. La formulacion de la reivindicacion 1 en la cual el diacrilato de polialquilenglicolilo comprende un dimetacrilato de polialquilenglicolilo, preferiblemente un dimetacrilato de polietilenglicolilo.
  3. 3. La formulacion de la reivindicacion 1 en la cual el poliester biodegradable es un copolfmero de PLG biodegradable; y/o en la cual el solvente organico es N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfoxido o un polietilenglicol.
  4. 4. La formulacion de la reivindicacion 1 en la cual el diacrilato de polialquilenglicolilo tiene un peso molecular de aproximadamente 500 Da hasta aproximadamente 10,000 Da; o
    en cuyo caso el hidrogel comprende nanopartmulas de acido hialuronico, quitosan, agarosa, acetato polivimlico o polivinilpirrolidona, o alcohol polivimlico.
  5. 5. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la cual el agente bioactivo comprende una sustancia macromolecular, preferiblemente una protema o un acido nucleico, o un anticuerpo monoclonal.
  6. 6. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la cual el complejo de inclusion deshidratado se encuentra en la forma ffsica de un solido en forma de partmulas, preferiblemente en la forma ffsica de una pluralidad de micropartmulas o nanopartmulas.
  7. 7. La formulacion de la reivindicacion 1 en la cual el monoacrilato de polialquilenglicolilo comprende metacrilato de hidroxietilo y/o en la cual el diacrilato de polialquilenglicolilo comprende dimetacrilato de polietilenglicolilo.
  8. 8. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la cual el complejo de inclusion deshidratado no se hincha sustancialmente en el solvente organico.
  9. 9. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la cual el polfmero biodegradable es un polfmero de bajo estallido, preferiblemente en la cual el polfmero de bajo estallido es un copolfmero de PLG, mas preferiblemente en la cual el copolfmero de PLG es un copolfmero de PLG(p).
  10. 10. Un metodo para preparar la formulacion de liberacion controlada de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, el cual comprende:
    primero, formar un complejo de inclusion hidratado de un agente bioactivo en un hidrogel mediante contacto del agente bioactivo y el hidrogel en un medio acuoso; luego,
    deshidratar el complejo de inclusion hidratado para proporcionar un complejo de inclusion deshidratado; preferiblemente mediante liofilizacion; luego,
    dispersar el complejo de inclusion deshidratado en una solucion del polfmero biodegradable en el solvente organico;
    en cuyo caso el agente bioactivo es preferiblemente una sustancia macromolecular, mas preferiblemente una protema o un acido nucleico; en tal caso, el poifmero biodegradable es un poliester biodegradable, preferiblemente un copolfmero de PLG biodegradable; y el solvente organico es preferiblemente N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfoxido o un polietilenglicol.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10 que comprende ademas, antes de formar el complejo de inclusion hidratado del agente bioactivo en el hidrogel por contacto del agente bioactivo y el hidrogel en un medio acuoso, un paso de deshidratacion, luego de rehidratacion del hidrogel en el medio acuoso.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 10 que comprende, antes de formar el complejo de inclusion hidratado del agente bioactivo en el hidrogel, polimerizar un diacrilato de polialquilenglicolilo o copolimerizar un diacrilato de polialquilenglicolilo y un monoacrilato de polialquilenglicolilo en el medio acuoso para proporcionar el hidrogel; que preferiblemente comprende polimerizar un dimetacrilato de polietilenglicolilo o copolimerizar un dimetacrilato de polietilenglicolilo y metacrilato de hidroxietilo en un medio acuoso para proporcionar el hidrogel; opcionalmente, en el cual la polimerizacion de dimetacrilato de polietilenglicolilo o la copolimerizacion de dimetacrilato de polietilenglicolilo y el metacrilato de hidroxietilo en un medio acuoso se inicia mediante luz ultravioleta.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 12 en el cual la polimerizacion se inicia mediante luz ultravioleta, en cuyo caso el medio acuoso comprende ademas un material iniciador, preferiblemente el material iniciador comprende 1-[-4-(2- hidroxietoxi)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-1-propan-1-ona (Irgacure 2959).
  14. 14. Kit adaptado para llevar a cabo el metodo de preparacion de cualquiera de las reivindicaciones 10-13 o para 5 preparar la formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende un primer contenedor y un segundo
    contenedor y materiales de instruccion; el primer contenedor comprende una solucion de un copolfmero de PLG en un solvente organico; el segundo contenedor comprende un complejo de inclusion deshidratado de un agente bioactivo y el material de instrucciones proporciona informacion util para un cuidador que administra el agente bioactivo a un paciente que lo necesita.
    10 15. La formulacion de liberacion controlada de la reivindicacion 1, o preparada mediante el metodo de la reivindicacion
    10, para utilizacion como un medicamento.
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