UA127018C2 - КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ТРИВАЛОГО ВИВІЛЬНЕННЯ АНТАГОНІСТІВ ГОНАДОТРОПІН-ВИВІЛЬНЯЮЧОГО ГОРМОНА (GnRH) - Google Patents
КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ТРИВАЛОГО ВИВІЛЬНЕННЯ АНТАГОНІСТІВ ГОНАДОТРОПІН-ВИВІЛЬНЯЮЧОГО ГОРМОНА (GnRH) Download PDFInfo
- Publication number
- UA127018C2 UA127018C2 UAA201907757A UAA201907757A UA127018C2 UA 127018 C2 UA127018 C2 UA 127018C2 UA A201907757 A UAA201907757 A UA A201907757A UA A201907757 A UAA201907757 A UA A201907757A UA 127018 C2 UA127018 C2 UA 127018C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cetrorelix
- composition
- composition according
- polymer
- hydrogel composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 169
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 45
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 title description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract description 112
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 111
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 18
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 14
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 18
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims description 8
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 claims 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009245 Elaeagnus multiflora Nutrition 0.000 claims 1
- 240000000298 Elaeagnus multiflora Species 0.000 claims 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 claims 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 claims 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 8
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 72
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 30
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 28
- -1 taverelix Chemical compound 0.000 description 27
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 7
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 description 7
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N 0.000 description 5
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 5
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 5
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 5
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 5
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 5
- 108010011957 ozarelix Proteins 0.000 description 5
- 229950008505 ozarelix Drugs 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 4
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 3
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 3
- 229950004528 iturelix Drugs 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- FDYWJVHETVDSRA-UHFFFAOYSA-N 1,1-diisocyanatobutane Chemical compound CCCC(N=C=O)N=C=O FDYWJVHETVDSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKSWWACDZPRJAP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepan-2-one Chemical compound O=C1OCCCCO1 VKSWWACDZPRJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGSHHDRPRINNY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1.O=C1COCCO1 KKGSHHDRPRINNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-5-one Chemical compound O=C1CCOCCO1 AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100478173 Drosophila melanogaster spen gene Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100513476 Mus musculus Spen gene Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 2,7-Oxepanedione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)O1 JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150030193 Nanp gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N heptaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000909 polytetrahydrofuran Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063296 testosterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
У даному винаході запропоновані композиції та способи тривалого вивільнення антагоністів гонадотропін-вивільняючого гормона (GnRH), а також їх застосування. Зокрема, у даному винаході запропоновані полімерні композиції та способи контрольованого вивільнення антагоністів GnRH (цетрореліксу).
Description
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка претендує на пріоритет і перевагу попередньої заявки на патент
США Мо 62/452788, що подана 31 січня 2017 року, повний зміст якої включений у даний документ за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до композицій та способів тривалого вивільнення антагоністів гонадотропін-вивільняючого гормона (СЗпКН), а також до їх застосування. Зокрема, даний винахід відноситься до композицій на полімерній основі та до способів контрольованого вивільнення антагоністів СпПЕКН.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Гормон гіпоталамусу, гонадотропін-вивільняючий гормон (сСпЕН) (також відомий як гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон (НКН)), контролює секрецію гонадотропінів, лютеїнізуючого гормона (ІН) та фолікулостимулюючого гормона (Е5Н) з передньої долі гіпофіза. СПКН секретується гіпоталамусом і стимулює секрецію лютеїнізуючого гормона (ІН) та фолікулостимулюючого гормона (Е5Н). Аналоги СпКН у даний час застосовують для лікування багатьох медичних станів, які потребують керування виробленням статевих гормонів, тестостерону й естрогену. Зспапйу й інші вчені (Зспапйу 1971) виділяли, ідентифікували амінокислотну послідовність та синтезували пептидний гормон спе. Делеція або заміна різних амінокислот пептиду СПКН призвела до виявлення аналогів агоніста СпКН, які демонструють більше високу ефективність у відношенні ІН і ЕЗН. Парадоксальний клінічний ефект виникає, коли агонічні аналоги використовують безперервно таким чином, що після постійної та відносно тривалої (2-3 тижні) стимуляції секреції ІН і ЕН фактично відбувається інгібування вивільнення
ІН ї ЕН і подальше придушення вироблення стероїдних гормонів. (Неіз5зтапп, 2000). Однак при певних медичних станах потрібне миттєве та дозозалежне придушення ІН і ЕН. Більше 20 років тому, вчені ЗспайПу та Кеміег синтезували 12 покоління аналогів антагоністів ЗПЕН, які були занадто ліпофільними та викликали вивільнення гістаміну. (Зсптійї 1984; Нанп 1985). 22 покоління аналогів антагоністів (пКН одержане шляхом впровадження додаткових амінокислотних замін(Ва)|и57 1988; Кіміег 1993), що забезпечило одержання потенційно більше безпечних і більш ефективних декапептидних аналогів. Приклади аналогів антагоністів СПЕН
Зо наступного покоління включають абарелікс, дегарелікс, ганірелікс, озарелікс, цетрорелікс, таверелікс, антарелікс й ітурелікс.
Клінічна розробка та медичне застосування зазначених аналогів антагоністів СПЕН або були успішними, або робилися спроби здійснити контрольовану стимуляцію яєчників для допоміжних репродуктивних технологій, лікування міоми матки, раку яєчника, доброякісної гіперплазії передміхурової залози та раку передміхурової залози. При певних захворюваннях і патологічних станах основне обмеження для успішного застосування аналога антагоніста СОПЕН полягало лише в короткостроковій дії лікарської форми у тих випадках, коли лікарські форми депо більше тривалої дії були би більше переважними.
Відповідно, існує потреба у лікарських формах з дуже тривалою дією або з пролонгованим вивільненням антагоніста Спен (що також називається антагоністом ІНЕКН).
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті даний винахід відноситься до композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість антагоніста СпКН в комбінації з полімером, де зазначений полімер являє собою полі(гліколід) (РІ С), полі(лактид) (РІГА) або співполімер молочної кислоти та гліколевої кислоти (РІ СА), причому зазначена композиція може вивільняти зазначений антагоніст СПКН протягом тривалого часу (наприклад, більше 90 днів). В ілюстративному варіанті реалізації антагоніст СпЕН являє собою цетрорелікс, абарелікс, дегарелікс, ганірелікс, озарелікс, таверелікс, антарелікс або ітурелікс.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість антагоніста СПЕКН в комбінації з неРІ ЗА блок-полімером, де зазначений полімер являє собою поліетиленгліколь (РЕС), РІ С, РГІА, полібутилентерефталат (РВТ), полі (іпсилон-капролактон) (РСІ), діоксанон, бутандіїзоціанат, бутандіол, поліоксіетилен, поліпропілен, поліоксипропілен, полістирол, полімстилметакрилат або їх комбінацію, причому зазначена композиція може вивільняти зазначений антагоніст ЗПКН протягом тривалого часу.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до текучої композиції, яка містить: (а) біорозкладаний термопластичний складний поліефір, який щонайменше по суті нерозчинний у водному середовищі або фізіологічній рідині; (б) біосумісний полярний апротонний розчинник, який є змішуваним або диспергованим у водному середовищі або фізіологічній рідині; та (с) терапевтично ефективну кількість антагоніста спКН. В ілюстративному варіанті реалізації 60 термопластичний складний поліефір являє собою полілактид, полігліколід, полікапролактон, їх співполімер, їх терполімер або будь-яку їх комбінацію. В іншому ілюстративному варіанті реалізації розчинник являє собою М-метил-2-піролідон, 2-піролідон, М, М-диметилформамід, диметилсульфоксид, пропіленкарбонат, капролактам, триацетин або будь-яку їх комбінацію. У конкретному варіанті реалізації текуча композиція згідно з даним винаходом містить текучу систему доставки, таку як система Аггідеє, яка містить співполімер, водорозчинний органічний розчинник і біоактивний агент, наприклад, антагоніст СПЕН.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість антагоніста СпПКН в комбінації з мультиблок-співполімером, де зазначений полімер містить поліетиленгліколь(РЕСІ)-РІ СА-РЕС полі(3-гідроксибутират), РСІ, РІ б, РІГ А або їх комбінацію.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість антагоніста СпПКН в комбінації з мультиблок-співполімером, де зазначений мультиблок-співполімер містить нерегулярно або непоперемінно розташовані сегменти, що гідролізуються, причому кожний сегмент містить преполімер А або преполімер В, і при цьому зазначені сегменти функціонально з'єднані один з одним за допомогою багатофункціонального подовжувача ланцюга. В ілюстративному варіанті реалізації зазначений мультиблок- співполімер являє собою розділений на фази мультблок-співполімер, який містить: один або більше сегментів лінійного м'якого біорозкладаного преіюлімсру А, що має температуру склування (То) менше 37 "С; й один або більше сегментів лінійного жорсткого біорозкладаного преполімеру В, що має температуру плавлення (Тт) 40-100 "С.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування сольових містків або циклізації активного агента або як первинний спосіб доставки лікарського засобу, або в комбінації з іншим носієм для доставки лікарського засобу з використанням сполук, які включають, без обмеження, лантіонінові, дикарба-, гідразинові або лактамні містки.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування мікронізуючих або стабілізуючих ад'ювантів для тривалої доставки антагоніста СПЕН.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування методу одержання "твердої речовини в олії у воді" (З/ОЛЛ/), "води в олії у воді" (М/ОЛЛ/) або "води в олії" (М/С) для тривалої доставки антагоніста СПЕН.
Зо В ілюстративному варіанті реалізації запропонована композиція може досягати терапевтичного ефекту протягом, наприклад, 24 годин і зберігає терапевтичний ефект протягом щонайменше 90 днів у »95 95 пацієнтів, які проходять лікування. У конкретному варіанті реалізації запропонована композиція представлена у формі гідрогелю. В іншому конкретному варіанті реалізації запропонована композиція представлена у формі мікросфер.
Композицію згідно з даним винаходом можна вводити підходящим способом. В одному аспекті композиція згідно з даним винаходом являє собою композицію для ін'єкцій, яку вводять однією ін'єкцією або двома ін'єкціями одночасно з використанням, наприклад, голки 21 розміру або менше, із загальним об'ємом ін'єкції наприклад, менше 4 мл. Ін'єкції можуть бути підшкірними або внутрішньом'язовими.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до композиції для тривалого вивільнення цетрореліксу, яка містить біорозкіїаданий полімер, розчинник і терапевтично ефективну кількість цетрореліксу.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу збільшення тривалості вивільнення цетрореліксу в суб'єкта протягом від приблизно 1 місяця до приблизно 6 місяців, ізапропонований спосіб включає введення зазначеному суб'єкту композиції, що містить цетрорелікс і полімер, причому зазначений полімер містить співполімер молочної та гліколевої кислот (РІ ОА) у співвідношенні лактид:'гліколід від 50:50 до 100:О0, при цьому цетрорелікс присутній в кількості 5 95-90 905 від маси зазначеної композиції, і зазначений полімер присутній в кількості 10 95-50 95 від маси зазначеної композиції.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу підтримки терапевтичного рівня цетрореліксу в суб'єкта протягом періоду часу від приблизно 1 місяця до приблизно 6 місяців, і запропонований спосіб включає введення зазначеному суб'єкту композиції, що містить цетрорелікс і полімер, причому зазначений полімер містить співполімер молочної та гліколевої кислот (РІ ОА) у співвідношенні лактид:гліколід від 50:50 до 100:0, при цьому цетрорелікс присутній в кількості 5 95-90 905 від маси зазначеної композиції, і зазначений полімер присутній в кількості 10 95-50 95 від маси зазначеної композиції.
В іншому аспекті композиція згідно з даним винаходом забезпечує стійке вивільнення активного агента з носія для доставки лікарського засобу з відхиленням не більше 25 95, а також з ефективністю інкапсуляції більше 70 95. В іншому аспекті композиція згідно з даним винаходом забезпечує можливість вивільнення активного агента з носія для доставки лікарського засобу з інтактністю »85 95 протягом всієї тривалості вивільнення.
Інші ознаки та переваги даного винаходу стануть очевидними з наступного детального опису, прикладів і фігур. Слід, однак, розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоча вони і вказують на переважні варіанти реалізації даного винаходу, наведені тільки для ілюстрації, оскільки різні зміни та модифікації в межах сутності й обсягу даного винаходу стануть очевидними фахівцям у даній галузі техніки з даного докладного опису.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 показане іп міо вивільнення цетрореліксу (СКХ) з мікросфер, які складаються з різних полімерів і носіїв.
На Фіг. 2 показане іп міго вивільнення цетрореліксу з мікросфер, які складаються з різних полімерів, що містять цетрорелікс в носії з 35 95 оцтової кислоти/65 95 НгО.
На фіг. З показані добові рівні вивільнення цетрореліксу з мікросфер, які складаються з різних полімерів.
На Фіг. 4А показана морфологія гранул 10СРІ10С20-023, що покриті цетрореліксом (12,7 Фо цетрореліксу в суміші 65 95 оцтової кислоти (НАсС):25 95 води).
На Фіг. 48 показана морфологія гранул 20СРІ5С50-023, що покриті цетрореліксом, які містять 13,4 95 цетрореліксу.
На Фіг. 5 показана концентрація цетрореліксу в плазмі крові після введення мікросфер
РІ СА, що містять цетрорелікс, у щурів.
На Фіг. бА показана довгострокова концентрація цетрореліксу в плазмі крові після введення мікросфер, що містять цетрорелікс і сольові форми, у щурів.
На Фіг. 6В показана концентрація у плазмі крові після введення мікросфер, які містять цетрорелікс і сольові форми, протягом перших 24 годин після введення (тобто сплеск).
На Фіг. 7А показані порівняльні концентрації цетрореліксу в плазмі крові для мікросфер, що містять цетрорелікс з сіллю та без неї.
На Фіг. 7В показані порівняльні концентрації цетрореліксу в плазмі крові для мікросфер, що містять цетрорелікс з сіллю та без неї, протягом перших 24 годин після введення.
На Фіг. 8 показані порівняльні концентрації цетрореліксу в плазмі крові для мікросфер, що
Зо містять цетрорелікс з сіллю та без неї, після нормалізації дози.
На Фіг. 9А показані рівні тестостерону в сироватці крові щурів після введення різних лікарських форм мікросфер цетрореліксу.
На Фіг. 9В показані рівні тестостерону в сироватці крові щурів після введення різних лікарських форм мікросфер цетрореліксу протягом перших 24 годин після введення (тобто сплеск).
На Фіг. 10 показане сукупне вивільнення цетрореліксу іп міїго з мікросфер РІ СА.
На Фіг. 11 показане сукупне вивільнення цетрореліксу іп міго з мікросфер КОБО2Н/КО752Н (30 Фо РІ СА).
На Фіг. 12 показане сукупне вивільнення цетрореліксу іп міїго з сольових мікросфер КОС752Н (40 бо РІ СА).
На Фіг. 13 показане сукупне вивільнення цетрореліксу іп міо з сольових мікросфер вавБогн/ва52Н (40 95 РІ СА).
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до композиції з контрольованим вивільненням, яка містить антагоніст гонадотропін-вивільняючого гормона (СпКН) в комбінації з одним або більше полімерами та/або солями.
Композиція може містити будь-який підходящий антагоніст СПЕН, відомий фахівцю у даній галузі техніки. (ПКН також відомий як гормон, що вивільняє фолікулостимулюючий гормон (Е5Н-КН), гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон (ІНКН), гонадоліберин, а також під іншими назвами, які відомі фахівцю у даній галузі техніки.
У конкретному варіанті реалізації антагоніст СЛПКЕН являє собою цетрорелікс, абарелікс, дегарелікс, ганірелікс, озарелікс, таверелікс, антарелікс або ітурелікс.
В одному аспекті у даному документі запропонована композиція, яка містить: терапевтично ефективну кількість антагоніста СпКН в комбінації з полімером, де зазначений полімер являє собою полі(гліколід) (РІ С), полі(лактид) (РІГА) або співполімер молочної та гліколевої кислот (РІ СА), причому зазначена композиція може вивільняти зазначений антагоніст ЗПКН протягом тривалого часу (наприклад, більше 90 днів).
В іншому аспекті полімери РГСА в композиціях згідно з даним винаходом можуть мати масове відношення лактид:гліколід від приблизно 50:50 до приблизно 100:0. У конкретних варіантах реалізації відношення лактиду до гліколіду становить приблизно 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10 або 95:5.
В додатковому аспекті полімери РГСА в композиціях згідно з даним винаходом можуть містити суміш з двох або більше полімерів РІ СА, кожний з яких має різні частки гліколіду та лактиду. Наприклад, суміш може містити перший полімер РІГОА, що містить рівні кількості гліколіду та лактиду (КО502Н), і другий полімер РГСА, що містить 25 905 гліколіду та 75 95 лактиду (КО752Н). Частки першого полімеру РІСА та другого полімеру РІГСА можуть варіюватися, наприклад, відношення КО502Н до КОС752Н може становити від приблизно 100:0 до приблизно 0:100.
В іншому аспекті у даному документі запропонована композиція, яка містить: терапевтично ефективну кількість антагоніста СпПЕН в комбінації з неРІСА блок-полімером, причому зазначена композиція може вивільняти зазначений антагоніст ЗПКН протягом тривалого часу.
Полімери, що не є РІ СА, добре відомі у даній галузі техніки. Приклади неРі СА блок-полімеру включають, наприклад, але не обмежуючись цим, поліетиленгліколь (РЕС), РІС, РІА, полібутилентерефталат (РВТ), полі(іпсилон-капролактон) (РСІ), діоксанон, бутандіїзоціанат, бутандіол, поліоксіетилен, поліпропілен, поліоксипройілен, полістирол, полімстилметакрилат або блок-співполімср, який додатково містить ще один новий амфіфільний, гідрофільний або гідрофобний компонент. В іншому аспекті неРЇ ЗА блок-полімер містить суміш з двох або більше типів полімерів, яка здатна вивільняти терапевтично ефективну кількість антагоністів
Син.
В одному аспекті композиція являє собою текучу композицію, яка здатна утворювати іп взйши імплантат в організмі суб'єкта В одному прикладі композиція містить біорозкладаний термопластичний полімер, біосумісний розчинник; й антагоніст СПЕКН.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до текучої композиції, яка містить: (а) біорозкладаний термопластичний складний поліефір, який щонайменше по суті не розчинний у водному середовищі або фізіологічній рідині; (б) біосумісний полярний апротонний розчинник, який є змішуваним або диспергованим у водному середовищі або фізіологічній рідині; та (с) терапевтично ефективну кількість цестрореліксу.
Біорозкладаний термопластичний полімер може бути по суті нерозчинним у водному
Зо середовищі або фізіологічній рідині. Біорозкладані термопластичні полімери добре відомі з рівня техніки та детально описані у патентах США 6565874; 5324519; 4938763; 5702716; 5744153; і 5990194, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.
В одному варіанті реалізації біорозкладаний термопластичний полімер являє собою складний поліефір, наприклад, але не обмежуючись цим, полілактид, полігліколід, полікапролактон, їх співполімер, їх терполімер або будь-яку їх комбінацію.
Тип, кількість та молекулярна маса біорозкладаного термопластичного полімеру, що присутній в композиції можуть залежати від однієї або більше потрібних властивостей імплантату з контрольованим вивільненням.
Приклади типів біорозкладаних термопластичних складних поліефірів добре відомі з рівня техніки та детально описані у патенті США Мо 6565874, повний зміст якого включений у даний документ за допомогою посилання. У конкретному варіанті реалізації підходящий біорозкладаний термопластичний складний поліефір являє собою 50:50 полі(0Оі -лактид-спів- гліколід), що має карбоксильну кінцеву групу, або являє собою 75:25 полі(ОЇ -лактид-спів- гліколід) із захищеною карбоксильною кінцевою групою. Також можуть бути використані інші підходящі співполімери, відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Кількість біорозкладаного термопластичного полімеру в композиції може являти собою будь- яку підходящу кількість, відому фахівцю у даній галузі техніки. Його кількість в композиції може становити від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 80 мас. 95; від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 60 мас.95; від приблизно 25 мас.95 до приблизно 55 мас. 90; від приблизно
БО ЗО мас. 96 до приблизно 50 мас. 906; або від приблизно 35 мас. 96 до приблизно 45 мас. 95.
У конкретному варіанті реалізації зазначена кількість становить приблизно 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 або 80 мас. 95.
Молекулярна маса біорозкладаного термопластичного полімеру в композиції може являти собою будь-яку підходящу молекулярну масу, відому фахівцю у даній галузі техніки.
Молекулярна маса може становити від приблизно 10000 до приблизно 50000; від приблизно 15000 до приблизно 45000; від приблизно 20000 до приблизно 40000; або від приблизно 20000 до приблизно 30000. У конкретному варіанті реалізації молекулярна маса становить приблизно 10000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 45000 або 50000.
Переважно, біорозкладаний термопластичний складний поліефір має середню молекулярну масу в діапазоні від приблизно 23000 до приблизно 45000 або від приблизно 15000 до приблизно 24000.
Біосумісний розчинник може являти собою біосумісний полярний апротонний розчинник.
В одному варіанті реалізації розчинник с змішуваним або диспергованим у водному середовищі або фізіологічній рідині. Підходящі полярні апротонні розчинники добре відомі у даній галузі техніки та детально описані, наприклад, у публікації АЇдгіспй НапароокК ої Ріпе СпетісаїЇ5 апа
ІГарогаїогу Едиїртепі, Мілуокі, штат Вісконсин (2000), а також у патентах США 6565875, 5324519; 4938763; 5702716; 5744153; і 5990194, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.
В одному аспекті розчинник згідно з даним винаходом може дифундувати у фізіологічну рідину, в результаті чого текуча композиція коагулює або твердне. В іншому аспекті розчинник згідно з даним винаходом є біорозкладаним. В іншому аспекті розчинник згідно з даним винаходом є нетоксичним. Як зазначено у патенті США Мо 6565875, приклади підходящих полярних апротонних розчинників включають полярні апротонні розчинники, що містять амідну групу, складноефірну групу, карбонатну групу, кетон, простий ефір, сульфонільну групу або їх комбінацію.
В одному варіанті реалізації полярний апротонний розчинник являє собою М-метил-2- піролідон, 2-піролідон, М, М-димстилформамід, М, М -диметилацетамід, диметилсульфоксид, пропіленкарбонат, капролактам, триацетин або будь-яку їх комбінацію. В іншому варіанті реалізації полярний апротонний розчинник являє собою М-метил-2-піролідон.
Як зазначено у патенті США Мо 6565875, полярний апротонний розчинник може бути присутній у будь-якій підходящій кількості. Тип Її кількість біосумісного полярного апротонного розчинника, присутнього в композиції, можуть залежати від потрібних властивостей імплантату з контрольованим вивільненням.
У конкретному варіанті реалізації тип і кількість біосумісного полярного апротонного розчинника можуть впливати на тривалість часу, протягом якого антагоніст ЗПКН вивільняється з імплантату з контрольованим вивільненням.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання текучої композиції, який
Зо включає: змішування біорозкладаного термопластичного полімеру, біосумісного розчинника; й антагоніста СпПКН. Змішування можна здійснювати протягом достатнього періоду часу, ефективного для одержання текучої композиції для застосування як імплантату з контрольованим вивільненням.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до імплантату, що утворений іп 5йши в результаті ін'єкції суб'єкту композиції згідно з даним винаходом; забезпечення можливості розсіювання розчинника в зазначеній композиції з утворенням твердого біорозкладаного імплантату.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання імплантату іп 5йИ в суб'єкта, який включає стадії: ін'єкції суб'єкту композиції згідно 3 даним винаходом; забезпечення можливості розсіювання розчинника в зазначеній композиції з утворенням твердого біорозкладаного імплантату.
В одному прикладі текуча композиція згідно з даним винаходом містить текучу систему доставки, таку як система АїГгідек, яка містить співполімер, водорозчинний органічний розчинник і біосактивийй агент, наприклад антагоніст ПЕН.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, пов'язаного з спПКН, який включає введення терапевтично ефективної кількості композиції згідно з даним винаходом.
В додатковому аспекті даний винахід відноситься до способу збільшення тривалості вивільнення фармацевтичного агента (наприклад, цетрореліксу) в суб'єкта протягом періоду часу від приблизно 1 місяця до приблизно 6 місяців, при цьому запропонований спосіб включає введення зазначеному суб'єкту композиції згідно з даним винаходом (наприклад, мікросфер).
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу збільшення тривалості вивільнення фармацевтичного агента (наприклад, цетрореліксу) в суб'єкта протягом періоду часу, що становить щонайменше 90 днів, при цьому запропонований спосіб включає введення зазначеному суб'єкту композиції згідно з даним винаходом (наприклад, мікросфер).
В додатковому аспекті даний винахід відноситься до способу підтримання 5 ефективного рівня терапевтичного агента (наприклад, цетрореліксу) в суб'єкта протягом періоду часу від приблизно 1 місяця до приблизно б місяців, при цьому запропонований спосіб включає введення зазначеному суб'єкту композиції згідно з даним винаходом (наприклад, мікросфер).
Віншому аспекті даний винахід відноситься до способу підтримання ефективного рівня бо терапевтичного агента (наприклад, цетрореліксу) в суб'єкта протягом періоду часу, що становить щонайменше 90 днів, при цьому запропонований спосіб включає введення зазначеному суб'єкту композиції згідно з даним винаходом (наприклад, мікросфер).
Даний винахід відноситься також до набору, який містить: композицію згідно з даним винаходом.
Даний винахід відноситься до композиції з контрольованим вивільненням, яка містить антагоніст гонадотропін-вивільняючого гормона (СпкН) (наприклад, цетрорелікс), який знаходиться в мультиблок-співполімері.
В одному аспекті даний винахід відноситься до мультиблок-співполімерної композиції, яка містить антагоніст гонадотропін-вивільняючого гормона (СзпКН) (наприклад, цетрорелікс) як біоактивний агент. Мультиблок-співполімерні композиції добре відомі та детально описані у патентах США 8481651; 8674032; 8674033; і 9364442, а також у публікаціях заявок на патент
США 2013/0209568; 2013/0273284; і 2014/0199385 й у публікаціях міжнародних патентних заявок
РСТ УМО2005068533; УМО2004007588;. УМО2012005594; ії М/О2013015685, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.
Мультиблок-співполімер містить один або більше сегментів, що гідролізуються. В одному варіанті реалізації мультиблок-співполімер містить один або більше статистично розташованих сегментів, що гідролізуються. В іншому варіанті реалізації мультиблок-співполімер містить один або більше нестатистично розташованих сегментів, що гідролізуються. В іншому варіанті реалізації мультиблок-співполімер містить один або більше сегментів з чергуванням, що гідролізуються. В іншому варіанті реалізації мультиблок-співполімер містить один або більше розташованих не по черзі сегментів, що гідролізуються.
У деяких варіантах реалізації сегменти можуть бути статистично та не чергуючимся чином з'єднані один з одним за допомогою багатофункціональних подовжувачів ланцюга.
В одному прикладі мультиблок-співполімер с аморфним в умовах людського організму.
В ілюстративному варіанті реалізації мультиблок-співполімер має температуру склувания нижче температури тіла людини в умовах людського організму.
В іншому аспекті мультиблок-співполімер містить преполімер А, преполімер В або їх комбінацію. В одному варіанті реалізації прсполімери А і В складаються з різних мономерів.
В іншому варіанті реалізації преполімери А і В складаються з однакових мономерів, але в різних
Зо кількостях. В іншому варіанті реалізації преполімери складаються з однакових мономерів, але з різними ініціаторами для одержання мультиблок-співполімерів згідно з даним винаходом.
Преполімери А і В вибирають таким чином, щоб сегменти мали властивості, які суттєво відрізняються, наприклад, але пс обмежуючись цим, термічні властивості, властивості розкладання та гідрофільні властивості.
Преполімери А або В можуть містити складний поліефір, що гідролізується, співполімер простого та складного ефірів, полікарбонат, складний поліефіркарбонат, поліангідрид або їх співполімери, що одержані з циклічних мономерів, таких як лактид (І, О або Г/0), гліколід, 6є- капролактон, 5-валеролактон, триметиленкарбонат, тетраметиленкарбонат, 1,5-діоксепан-2-он, 1,4-діоксан-2-он (пара-діоксанон) або циклічні ангідриди (оксепан-2, 7-діон).
В одному варіанті реалізації преполімер містить складний ефір. В іншому варіанті реалізації преполімер містить карбонат. В іншому варіанті реалізації преполімер містить ангідридний сполучний фрагмент. У деяких варіантах реалізації преполімер необов'язково містить просту поліефірпу групу. Вілюстративному варіанті реалізації простий поліефір присутній як додатковий преполімер.
В одному прикладі преполімер містить продукт реакції мономера, утворюючого складний ефір, який вибраний з групи, що складається з діолів, дикарбонових кислот і гідроксикарбонових кислот.
В іншому прикладі преполімер містить продукти реакції щонайменше одного підходящого циклічного мономера з щонайменше одним нециклічним ініціатором, який вибраний з групи, що складається з діолів, дикарбонових кислот і гідроксикарбонових кислот.
Приклади циклічного мономера включають, наприклад, але не обмежуючись цим, гліколід, лактид (І, р або ру, є-капролактон, б-валеролактон, триметиленкарбонат, тетраметиленкарбонат, 1,4-діоксан-2-он (пара-діоксанон), 1,5-діоксепан-2-он і циклічні ангідриди.
У деяких варіантах реалізації преполімер містить щонайменше два різних циклічних мономера. В одному прикладі преполімер містить гліколід і є-капролактон у масовому співвідношенні 1:11. Віншому прикладі преполімер містить гліколід і лактид у масовому співвідношенні 1:1.
Приклади нециклічного ініціатора включають, наприклад, але не обмежуючись цим, 60 бурштинову кислоту, глутарову кислоту, адипінову кислоту, себацинову кислоту, молочну кислоту, гліколеву кислоту, гідроксимасляну кислоту, етиленгліколь, діетиленгліколь, 1,4- бутапдіол і 1,6-гександіол.
Приклади простих поліефірних груп включають, наприклад, але не обмежуючись цим, РЕС (поліетиленгліколь), РЕС-РРО (поліпропіленгліколь), РТІМО (політетраметиленовий ефір гліколь) й їх комбінації. У конкретному варіанті реалізації проста поліефірна ірупа являє собою
РЕбС. РЕС може бути ініціатором для полімеризації з розкриттям кільця. Можна використовувати РЕС з будь-якою підходящою молекулярною масою, наприклад, з молекулярною масою 1500-4000. В одному варіанті реалізації кожний з преполімерів А і В має середньочислову молекулярну масу від 300 до 30000.
У конкретному варіанті реалізації композиція містить поліетиленгліколь (РЕС). Можна використовувати будь-який підходящий РЕС, що відомий фахівцю у даній галузі техніки.
Вілюстративному варіанті реалізації РЕС являє собою поліетиленгліколь 200, поліетиленгліколь 300 або метоксиполіетиленгліколь 350.
Подовжувач ланцюга згідно з даним винаходом може являти собою будь-який підходящий багатофункціональний подовжувач ланцюга, що відомий фахівцю у даній галузі техніки.
Водному варіанті реалізації преполімери зв'язані за допомогою біфункціонального подовжувача ланцюга. Приклади біфункціонального подовжувача ланцюга включають, наприклад, але не обмежуючись цим, діїзоціанатний подовжувач ланцюга, дикислотну та діольну сполуку.
Кількість преполімеру в композиції може являти собою будь-яку підходящу кількість, відому фахівцю у даній галузі техніки. Його кількість в композиції може становити приблизно 10- 90 мас. Фо.
Способи синтезу преполімерів і мультиблок-співполімерних композицій добре відомі та детально описані у патентах США 8481651; 8674032; 8674033; і 9364442, а також у публікаціях заявок на патент США 2013/0209568; 2013/0273284; і 2014/0199385 й у публікаціях міжнародних патентних заявок РСТ УМО2005068533; УУО2004007588; УМО2012005594; і УМ/О2013015685, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.
Характеристична в'язкість також може змінюватися в залежності від однієї або більше потрібних властивостей. У деяких варіантах реалізації характеристична в'язкість становить
Зо більше ніж приблизно 0,1 дл/г і менше ніж приблизно б дл/г. В одному варіанті реалізації характеристична в'язкість становить приблизно 0,2-4 дл/г, більше переважно від 0,4 до 2 дл/г.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до мультиблок-співполімерів, що розділені на фази. Термін "що розділена на фази" у даному контексті може відноситися до системи, наприклад, до співполімеру, що містить два або більше різних преполімерів, 3 яких щонайменше два є несумісними один з одним при температурах 40 "С або нижче (при знаходженні в умовах організму). В результаті такі преполімери не утворюють гомогенну суміш при об'єднанні у вигляді фізичної суміші або хімічної суміші.
Мультиблок-співполімери, що розділені на фази, добре відомі з рівня техніки та детально описані у патентах США 9364442 і 8674033, а також у публікаціях міжнародних патентних заявок
РСТ УМО2012005594 і МУМО2004007588, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання. Якість розділення на фази співполімерів згідно 3 даним винаходом відображається у профілі температури склування (Т9), температури плавлення (Тт) або їх комбінації. Наприклад, співполімери, що розділені на фази, характеризуються щонайменше двома фазовими переходами, кожний з яких пов'язаний (але необов'язково ідентичний) з відповідними значеннями Ту або Тт преполімерів, які містяться у даному співполімері.
Вілюстративному варіанті реалізації мультиблок-сиівполімер являє собою мультиблок- співполімер, що розділений на фази, який містить: один або більше сегментів преполімеру А (наприклад, лінійного м'якого біорозкладаного преполімеру А), що має температуру склування (То) нижче 37 "С; й один або більше сегментів преполімеру В (наприклад, лінійного жорсткого біорозкладаного нреполімеру В), що має температуру плавлення (Тт) від приблизно 40 "С до приблизно 100 "С.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість цетрореліксу в комбінації з мультиблок-співполімером, де зазначений мультиблок-співиолімер містить статистично або непоперемінно розташовані сегменти, що гідролізуються, причому кожний сегмент містить преполімер А або преполімер В, і при цьому зазначені сегменти функціонально з'єднані один з одним за допомогою багатофункціонального подовжувача ланцюга. В ілюстративному варіанті реалізації зазначений мультиблок- співполімер являє собою мультиблок-співполімер, що розділений на фази, який містить: один або більше сегментів лінійного м'якого біорозкладаного преполімеру А, що має температуру склування (Ту) нижче 37 "С; й один або більше сегментів лінійного жорсткого біорозкладаного преполімеру В, що має температуру плавлення (Тт) 40-100 "С.
Мультиблок-співполімерні композиції можуть бути у будь-якій придатній формі, наприклад, у вигляді імплантату, мікросфер, мікрострижнів, мікрочастинок, у формі гелю для ін'єкцій, покриттів або мембран, або пристроїв, або у будь-якій іншій формі, відомій у даній галузі техніки.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування сольових містків або циклізації активного агента або як первинна технологія доставки лікарського засобу, або в комбінації з іншим носієм для доставки лікарського засобу з використанням сполук, які містять, але не обмежуються цим, лантіонінові, дикарба-, гідразинові або лактамні містки. Утворення сольових містків для з'єднання за допомогою нековалентних зв'язків добре відомо з рівня техніки та докладно описано у публікаціях заявок на патент РСТ УМО2009/155257 і МО 2012/163519, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування мікронізуючих або стабілізуючих ад'ювантів для тривалої доставки антагоніста СПЕН. Технології мікронізації добре відомі з рівня техніки та детально описані, наприклад, у публікації міжнародної заявки на патент
РСТ УММО2011/034514 й у публікації заявки на патент США 052014/0219954, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання. Стабілізуючі ад'юванти також добре відомі з рівня техніки та детально описані, наприклад, у патенті США 7611709, повний зміст якого включений у даний документ за допомогою посилання.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування способу одержання "твердої речовини в олії у воді" (Б/ОЛМ), "води в олії у воді" (М/ОЛЛІ/) або "води в олії" (М//О) для тривалої доставки антагоніста СпПЕнН. Зазначені способи добре відомі з рівня техніки та детально описані, наприклад, у публікаціях міжнародних заявок на патент РСТ М/О2015/145353; ММО2003/099262; і
УМО2007/129926, а також у публікаціях заявок на патент США И52002/0055461;
О05Б2г008/0268004; ї 052010/0019403, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.
В ілюстративному варіанті реалізації запропонована композиція може досягати терапевтичного ефекту, наприклад, протягом 24 годин і зберігає терапевтичний ефект протягом
Зо щонайменше 90 днів, наприклад, у 295 9о пацієнтів, що проходять лікування. У конкретному варіанті реалізації композиція представлена у формі гідрогелю. В іншому конкретному варіанті реалізації композиція представлена у формі мікросфер.
Мікросфери для стійкого вивільнення терапевтично активних агентів і способи їх одержання добре відомі з рівня техніки (див., наприклад, патенти США МоМо 6458387 і 9381159, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання). Мікросфери зазвичай містять матрицю, утворену з біорозкладаного полімеру. У деяких варіантах реалізації внутрішня матриця дифундує крізь зовнішню поверхню за відповідних умов. У деяких варіантах реалізації зовнішня поверхня не тільки забезпечує можливість проникнення водної рідини в мікросфери, але також забезпечує можливість виходу розчиненого лікарського засобу та полімеру з мікросфери. Мікросфери можна одержувати для вивільнення лікарського засобу та полімеру з внутрішньої частини мікросфери при внесенні у відповідне водне середовище, таке як фізіологічні рідини або фізіологічно прийнятний буфер, за фізіологічних умов протягом тривалого періоду часу, тим самим забезпечуючи стійке вивільнення лікарського засобу. В одному варіанті реалізації мікросфери можна одержувати для вивільнення лікарського засобу без початкового стрибкоподібного або швидкого вивільнення лікарського засобу.
Мікросфери мають в цілому однорідний розмір і (по суті сферичну) форму, при цьому кожний препарат має вузький розподіл за розміром. Мікросфери мають розмір від приблизно 0,5 мкм до приблизно 100 мкм, в залежності від умов виробництва. Характеристики мікросфер можна змінювати під час одержання за допомогою зміни концентрації водорозчинного полімеру, температури реакції, рН, концентрації терапевтичного агента, зшиваючого агента та/або тривалості часу, протягом якого макромолекулу піддають дії зшиваючого агента та/або джерела енергії. В одному прикладі мікросфери підходять для перорального або парентерального введення; введення в слизову оболонку; офтальмологічного введення; внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньосуглобного або внутрішньом'язового введення; введення інгаляцією; або місцевого введення.
Кількість полімерної матриці в композиції мікросфер може являти собою будь-яку підходящу кількість, відому фахівцю у даній галузі техніки. її кількість в композиції мікросфер може становити від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 50 мас. 90; від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95; від приблизно 25 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95. У конкретному варіанті 60 реалізації зазначена кількість становить приблизно 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 мас. 9».
Кількість терапевтичних молекул у мікросфері може становити від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 90 мас. 95, від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95, від приблизно З мас. 95 до приблизно 30 мас. 90, від приблизно 5 мас. 95, до приблизно 20 мас. 95, від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95. У конкретному варіанті реалізації кількість становить приблизно 1, 3, 5, 7, 9, 10, 15 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 або 90 мас. 95.
Композицію згідно з даним винаходом можна вводити за допомогою підходящого способу.
В одному аспекті композиція згідно з даним винаходом являє собою композицією для ін'єкцій, яку вводять однією ін'єкцією або двома ін'єкціями одночасно із застосуванням, наприклад, голки 216 або менше, із загальним об'ємом ін'єкції, наприклад, менше 4 мл. Ін'єкції можуть бути підшкірними або внутрішньом'язовими.
В іншому аспекті композиція згідно з даним винаходом забезпечує стійке вивільнення активного агента з носія для доставки лікарського засобу з відхиленням не більше ніж 25 95, і з ефективністю інкапсуляції більше 70 95. В іншому аспекті композиція згідно з даним винаходом забезпечує можливість вивільнення активного агента з носія для доставки лікарського засобу з інтактністю 285 95 протягом всієї тривалості вивільнення.
Ефективні дози композицій згідно з даним винаходом для лікування патологічних станів або захворювань, що описані у даному документі, варіюються в залежності від багатьох різних факторів, включаючи способи введення, вогнище-мішень, фізіологічний стан пацієнта, незалежно від того, чи є пацієнт людиною або твариною, а також від інших лікарських препаратів, які вводяться, та того, чи є таке лікування профілактичним або терапевтичним.
Зазвичай пацієнт є людиною, але також можна лікувати ссавців, відмінних від людини, включаючи трансгенних ссавців. Дози препарату можна підбирати за допомогою звичайних способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки для оптимізації безпеки й ефективності.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть містити "терапевтично ефективну кількість". "Герапевтично ефективна кількість" відноситься до такої кількості, яка у потрібних дозах і протягом потрібних періодів часу є ефективною для досягнення потрібного терапевтичного результату. Терапевтично ефективна кількість молекул може варіюватися в залежності від таких факторів, як хворобливий стан, вік, стать та маса індивідуума, а також від здатності молекул викликати потрібну відповідь в індивідуума. Терапевтично ефективна
Зо кількість також являє собою таку кількість, при якій терапевтично сприятливі ефекти переважують будь-які токсичні або шкідливі ефекти даних молекул.
У даному винаході додатково запропоновані способи лікування захворювання або патологічного стану за допомогою антагоніста гонадотропін-вивільняючого гормона (Сп), в результаті чого здійснюється лікування зазначеного захворювання у даного суб'єкта.
Композиції згідно з даним винаходом, що описані у даному документі, можна застосовувати для лікування будь-якого захворювання або патологічного стану, пов'язаного з СпКнН, який можна лікувати за допомогою антагоніста СпКН. Приклади видів лікування захворювань або патологічних станів, які лікують композиціями згідно з даним винаходом, включають, наприклад, але не обмежуючись цим, придушення вироблення тестостерону, Е5Н і ІН для лікування раку передміхурової залози та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, безпосереднє блокування рецепторів СпЕКН она клітинах передміхурової залози для лікування раку передміхурової залози та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, контрольовану стимуляцію яєчників для допоміжних репродуктивних технологій, лікування міоми матки, пригнічення функції яєчників при проходженні хіміотерапії, лікування раку молочної залози, лікування раку яєчника, чоловічу контрацепцію та жіночу контрацепцію.
У даному контексті терміни "лікувати" та "лікування" відносяться до терапевтичного лікування, включаючи профілактичні або превентивні заходи, коли завдання полягає в запобіганні або уповільненні (ослабленні) небажаної фізіологічної зміни, пов'язаної із захворюванням або патологічним станом. Сприятливі або потрібні клінічні результати включають, але не обмежуються цим, полегшення симптомів, зниження тяжкості захворювання або патологічного стану, стабілізацію захворювання або патологічного стану «тобто, коли захворювання або патологічний стан не погіршується), затримку або уповільнення прогресування захворювання або патологічного стану, зменшення інтенсивності або полегшення захворювання або патологічного стану, та ремісію (незалежно від того, чи є вона частковою або повною) захворювання або патологічного стану, які піддаються або не піддаються виявленню. "Лікування" може також означати продовження виживаності у порівнянні з очікуваною виживаністю за відсутності лікування. Суб'єкти, які потребують лікування, включають тих, хто вже страждає на захворювання або патологічний стан, а також тих, хто схильний до придбання захворювання або патологічного стану, або тих, у яких необхідно 60 запобігти виникненню захворювання або патологічного стану.
"Введення" суб'єкту не обмежене якою-небудь конкретною системою доставки та може включати, без обмеження, парентеральне введення (в тому числі підшкірну, внутрішньовенну, інтрамедулярну, внутрішньосуглобову, внутрішньом'язову або внутрішньочеревинну ін'єкцію).
Композицію згідно з даним винаходом можна вводити парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревинно та внутрішньом'язово). Крім того, композицію згідно з даним винаходом можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії або ін'єкції.
Композицію згідно з даним винаходом можна вводити внутрішньом'язовою або підшкірною ін'єкцією. У деяких варіантах реалізації композицію згідно з даним винаходом можна вводити хірургічним шляхом. У даному контексті термін "композиція" відноситься до будь-якої композиції, яка містить фармацевтично ефективну кількість одного або більше активних інгредієнтів (наприклад, антагоністів СПЕКН).
Способи лікування, що описані у даному документі, можна застосовувати для лікування будь-якого підходящого ссавця, включаючи приматів, таких як мавпи та люди, коней, корів, кішок, собак, кроликів, лосів, оленів і гризунів, таких як щури та миші. В одному варіанті реалізації ссавець, що підлягає лікуванню, є людиною.
Всі патенти та літературні джерела, що цитовані в даному описі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті.
ПРИКЛАДИ ПРИКЛАД 1
Полі(ОІ -лактид-спів-гліколід) з відношенням лактиду до гліколіду 50:50 розчиняли у підходящому розчиннику з одержанням розчину полімеру Аїгідекю. Одержаним розчином можна наповнювали шприц з наконечником Люера з внутрішньою різьбою.
Кожний антагоніст СпПАКН (озарелікс, дегарелікс, цетрорелікс або ганірелікс) розчиняли у воді або інших розчинниках і наповнювали шприц з наконечником Люера із зовнішньою різьбою.
Перед введенням два шприца з'єднували та змішували вміст, декілька разів перекачуючи його назад і вперед між двома шприцами. Після ретельного перемішування лікарську форму втягували назад у шприц із зовнішньою різьбою.
Потім два шприца роз'єднували та прикріплювали голку (голка 215 або голка меншого розміру). Потім вміст шприца вводили суб'єктам підшкірно. Загальний об'єм ін'єкції становив менше 4 мл.
Зо Збирали й аналізували сироватку крові. Композиція антагоніста сСпЕН забезпечувала досягнення терапевтичного ефекту протягом 24 годин і збереження терапевтичного ефекту протягом щонайменше 90 днів у 295 9о пацієнтів, що проходили лікування.
Така композиція може забезпечувати стійке вивільнення активного засобу з носія для доставки лікарського засобу з відхиленням не більше 25 95, а також з ефективністю інкапсуляції більше 70 95. Запропонована композиція може вивільняти активний агент з носія для доставки лікарського засобу з інтактністю »85 95 протягом всієї тривалості вивільнення.
ПРИКЛАД 2
Запропонований мультиблок-співполімер. Кожний антагоніст зпКН (озарелікс, дегарелікс, цетрорелікс або ганіреліксу вводили в мультиблок-співполімер. Лікарська форма була представлена у формі мікросфер.
Для ін'єкції лікарської форми використовували шприц з голкою 210 або з голкою меншого розміру. Лікарську форму вводили суб'єктам підшкірно. Загальний об'єм ін'єкції становив менше 4 мл.
Збирали й аналізували сироватку крові. Композиція антагоніста спКкН забезпечувала досягнення терапевтичного ефекту протягом 24 годин і збереження терапевтичного ефекту протягом щонайменше 90 днів у 295 9о пацієнтів, що проходили лікування.
Така композиція може забезпечувати стійке вивільнення активного засобу з носія для доставки лікарського засобу з відхиленням не більше 25 95, а також з ефективністю інкапсуляції більше 70 95. Запропонована композиція може вивільняти активний агент з носія для доставки лікарського засобу з інтактністю 285 95 протягом всієї тривалості вивільнення.
ПРИКЛАД З
Розробка лікарських форм мікросфер цетрореліксу
Одержували декілька лікарських форм мікросфер з використанням різних полімерів і складів внутрішньої водної фази для випробування цетрореліксу іп міто (ІМК). Випробувані лікарські форми узагальнені в таблиці 1
Таблиця 1
Вихідні лікарські форми цетрореліксу
Вміст - - Розмір Теоретичний | цетрорелікс у, мікросфе Процес Полімер иівросфе мікросфер | вміст СЕХ виміряний за |ЕЕ (95) р р р р (050) (мкм) (мас. 9) допомогою ЕАБ (мас. о
МЛМ
Й (МИ: Оцтова Й Сферична,
АО17-008 | ислота/но 1ОСРІОС20-023 монодисперсна 40 12,5 11 88,5 50/50)
МИ/ОЛМ2 (МИ: Оцтова Сферична
АРІ17-004 | кислота/НгО 1оСРІ10С20-О23 ' 73 14,3 13,8 96,5 монодисперсна 35/65 попередня суміш)
МИ/ОЛМ2 (МИ: Оцтова Сферична
ВРІ7-006 | кислота/Нго 10 Р10І 20-Ц1-40 ' 7 14,0 95 14,8 105,4 монодисперсна 35/65 попередня суміш) ій мйго вивільнення цетрореліксу перевіряли за допомогою інкубації лікарських форм мікросфер, що зазначені в таблиці 1, в 0,05 М буфері Тгіє з 595 В5БА, рН 7,4 при 37 "6.
Результати демонструють, що вивільнення було найбільше повільним при використанні як внутрішньої водної фази попередньої суміші 35 95 оцтової кислоти/65 95 Н2гО (Фіг. 1).
Для додаткового випробування ІМК цетрореліксу одержували декілька лікарських форм мікросфер, що містять цетрорелікс, використовуючи різні полімери та суміш 35 95 оцтової кислоти/65 95 НгО як внутрішньої водної фази (таблиця 2).
Таблиця 2
Лікарські форми цетрореліксу, що одержані з оптимізацією первинного процесу емульгування (М/ - суміш 36/65 Оцтової кислоти/водної суміші)
Р - Теоретичний |Вміст цетрореліксу, - - озмір - - я
Партія - Морфологія - вміст що виміряний за - Процес Полімер - мікросфер - ЕЕ (6) мікросфер мікросфер (050) (мкм) цетрореліксу | допомогою ЕА5 (мас. до (мас. бо
Сферична, о о
ВРІ7-012 | МА/О/М2 | 1ОСРІОС20-023 15,70 95 13,5 85,70 95
ВРі7от3 | Міо? | зобРтвово роз т2007 зБто з монодисперсна
Й Й Сферична, о о
ВРІ7-014 | МА/О/М2 | 20ІРІОС20-1140 монодисперсна 70 13,90 95 13,6 97,80 95
Я Й Сферична, о о
ВРІ7-015 | МЛ/ОЛМ2 | 20СРІОС20-1 140 монодисперсна 56 13,20 95 11,9 90,90 95
Сферична, о, о,
ВРІ7-018 | МЛ/ОЛМ2 | ЗОСРІ15С50-023 13,80 95 9,5 68,40 95 ій мйго вивільнення цетрореліксу перевіряли за допомогою інкубації лікарських форм мікросфер, що зазначені в таблиці 2, в 0,05 М буфері Тгіє з 595 В5БА, рН 7,4 при 37 "6.
Результати демонструють, що лікарська форма КРІТ7-014 з використанням полімеру
РІОС20-І140 мала найнижчу швидкість вивільнення цетрореліксу та, крім того, показана лінійна кінетика вивільнення (Фіг. 2), в той час як лікарські форми мікросфер КР17-012
ПОСРІОС20-023) і КРІ7У-012 (10СРІОС20-023) (що зображені на електронних мікрофотографіях на Фіг. 4А і Фіг. 48 відповідно) забезпечували найбільшу стійку добову дозу цетрореліксу (Фіг. 3). 20 Одержані результати показують, що полімери на основі І -лактиду з низькою здатністю до набухання, які повільно розкладаються, підходять для застосування в мікросферах, що містять цетрорелікс, і характеризуються лінійним вивільненням цетрореліксу. Крім того, процес виготовлення мікросфер забезпечує інкапсуляцію цетрореліксу аж до 15 95.
ПРИКЛАД 4
Фармакокінетика мікросфер, що містять цетрорелікс, у щурів
Для ФК дослідження використовували декілька лікарських форм мікросфер цетрореліксу, які не містять солей, що мають різний вміст полімерів (таблиця 3). Препарати («1 мл) підшкірно імплантували щурам в одноразовій дозі 20 мг/кг, і перевіряли концентрації цетрореліксу в плазмі протягом 6 тижнів. Результати узагальнені в таблиці 4 і на фіг. 5. Всі лікарські форми демонстрували можливу для виявлення концентрацію цетрореліксу в плазмі крові протягом » 42 днів. Відношення Стах/Сахе, 4гдня Варіювалося від 12,1 до 17,6, а відсоток вивільнення в 1 день у порівнянні з вивільненням через 42 дня, варіювався від 12 до 17 95. Важливо відзначити, що кількість полімеру в препараті, очевидно, не робить ніякого статистично значущого ефекту на вивільнення цетрореліксу.
Таблиця З
Лікарські форми мікросфер цетрореліксу, що не містять солей
Цетрорелікс | КОБ5О2Н | НОСТ52Н ММР | Всього Теор. ВМІСТ Розчин РІ ОА Загальний вміст (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) петрореліксу (95 мас/мас.у" твердих речовин (5, мас/мас.) (95 мас/мас.)
МН-Ог2-001| 365,5 | 67722 | 00 | 2688 | 37304| 98 | гблов | 280 (МН-ога-001| 291,5 | 00 / тло84,6 | 1618 |2993,6| 97 | 40195 | 460 х РІ ОА (95 мас/мас) - РІ СА мас. -- (РІ СА мас. « загальна маса розчинника)
Таблиця 4
Результати фармакокінетики мікросфер цстрореліксу, що не містять солей, у щурів ою Дсннюмт оду юмтод | ОМ ше фемпеюдю ше (год.) (нг/мл "год.) (нг/мл) 42 дня (нг/мл 7 год.) 42 ДНЯ
Крім того, тестували фармакокінетику лікарських форм мікросфер цетрореліксу, що містять або сіль памоат Са, або сіль олеат Ма, на щурах за допомогою підшкірної імплантації однієї дози 5 мг/кг мікросфер у розчині-носії (20 мМ буфер К-Рпозв, 2,5 95 маніту, 3,5 95 КМЦ, 0,1 95
РБЗ8О) і відстежували рівні цетрореліксу в плазмі крові протягом б тижнів. Результати узагальнені в таблиці 5 і на Фіг. бА і 6В. Всі лікарські форми демонстрували можливі для виявлення концентрації цетрореліксу в плазмі крові протягом г 42 днів. Відношення Стах/ Саме, 42 дня Варіювалося від 2,4 до 3,1, а відсоток вивільнення в 1 день у порівнянні з вивільненням через 42 дня, становив приблизно 11 95.
Таблиця 5
Результати фармакокінетики для лікарських форм цетрореліксу, що містять солі, у щурів. ст тин ПО е ЕНН вн Ге (нг/мл)| (год.) | (нг/мл "год.) | (нг/мл)) дня (нг/мл 7" год.) 42 дня
Група -сільпамоатса| 1961 8 | 34440 | 34 | 30 | 3769 | 10995 /«
Група5-сільОлеатма | 175 8 | 333195 | 33 | 24 | зм | лов
Не спостерігали суттєвої відмінності між фармакокінетикою лікарських форм мікросфер цетрореліксу, що містять памоат Са, й аналогічних форм, що містять олеат Ма, протягом перших 24 годин стрибкоподібного вивільнення (Фіг. 6В) і протягом тривалого періоду часу (Фіг. бА). Більше того, хоча мікросфери цетрореліксу, що містять солі, забезпечували більше низьку концентрацію цетрореліксу в плазмі, у порівнянні з лікарськими формами, що не містять солей, протягом тривалого періоду часу (Фіг. 7А), таку відмінність можна пояснити різними дозами (Фіг. 8). Однак відмінність доз не пояснює набагато більше високу пікову концентрацію, що
Зо спостерігається у вихідній фазі стрибкоподібного вивільнення при використанні лікарських форм, що не містять солі. Дійсно, додавання солі майже виключає гострий пік, що спостерігається в його відсутність (Фіг. 75)
Наступні фізіологічні ефекти, що виникають при введенні мікросфер цетрореліксу, оцінювали за допомогою спостереження рівнів тестостерону у щурів. Всі лікарські форми викликали помітне зниження рівнів тестостерону в сироватці крові через 24 години (Фіг. 9В). Такі низькі рівні зберігалися протягом всього б-тижневого періоду спостереження у всіх щурів, за винятком тих, яких лікували мікросферами, що містять олеат Ма (Фіг. 9А).
Загальну кількість вивільненого цетрореліксу оцінювали способом, що запропонований
Зспуланп єї аї, Огид Меїароїїзт 5 Різрозйоп, том 28, Мо 1, с. 10, виходячи з того, що маса щурів становить від 250 до 400 г, доза 10 мг/кг й ЛОС (нг/мл"год.) - 618,1.
На підставі зазначених припущень, розрахункова АОС для дози 20 мг/кг (нг/мл"год.) становила 123620, а розрахункова АОС для дози 5 мг/кг (нг/мл'"'год.) становила 30905.
Розрахунки, що основані на вищезазначених припущеннях, дають в результаті оціночну відсоткову частку вивільненого цетрореліксу (до 42 днів) в діапазоні від 11 до 15 95 від кількості, що первинно присутня в мікросферах. (Див. таблицю 6)
Таблиця 6
Узагальнення фармакокінетичних даних за лікарськими формами мікросфер цетрореліксу -ї - ою | іслаюсть | дю | ше | ой) | сюмпетд) | цетрорелису дочо дню)
Група4-сіль|Памоатса.//-:/ | 5 | 196 | 8 | 34440 | п
Групла5-сіль|ОлеатМа.ї /-:/ | 5 | 175 | 8 | 33319 | (7108 КррсфВп
ПРИКЛАД 5
Іп міт дослідження вивільнення цетрореліксу з додаткових лікарських форм мікросфер
Для доповнення іп мімо фармакокінстичних даних і додаткової оптимізації складу мікросфер, що містять цстрорелікс, проводили іп міо дослідження вивільнення, в яких 45 мг мікросфер інкубували в 0,5 мл Тгі5 з манітом, рН 7,4 при 37 "С. Результати для іп міг вивільнення з лікарських форм, що не містять солі, які використовували у фармакокінетичних дослідженнях, узагальнені на Фіг. 10. На відміну від іп мімо даних, збільшення вмісту РІ СА в композиції з 20 95 до 30 96 призводило до помітного зниження швидкості вивільнення цетрореліксу та сукупного вивільнення. Несподівано, подальше збільшення вмісту РІСА з 30 95 до 40 95, яке хоча і призводить до додаткового зниження швидкості вивільнення, також призводило до незначної зміни сукупного ступеня вивільнення, особливо протягом тривалого часу. Більше того, у всіх лікарських формах сукупне вивільнення виходить на плато через приблизно 60 днів, дозволяючи припустити, що було досягнуто максимальне сукупне вивільнення.
Для додаткового вивчення впливу солі та полімеру на вивільнення цетрореліксу випробували декілька лікарських форм мікросфер цетрореліксу, що містять солі: 15 55 НаБО2гН (50:50 лактид:гліколід) і 15 96 КО752Н (75:25 лактидтліколід) (30 96 загального вмісту РІ СА) (таблиця 7) і порівнювали з лікарськими формами без солей.
Зо
Таблиця 7
Лікарські форми мікросфер цетрореліксу, що містять солі: ЕС502Н/КО752Н (30 95 РІ СА) - біль. Вміст. РІДВА"| ММР |Всього Вміст. Розчин вміст твердих
Сіль цетрореліксу | цетрореліксу цетрореліксу РІ ФА (м) (95 мас/мас.) (мо) (мо) (мо) (95, мас/мас.) |(9о мас/мас.)| о речовин (95 мас/мас.) (ФормаР |ОлеатМа | 5880 | 8395 /13471|3174|5109| 96 | 2958 | 379 х РІСА-50:50 ВС752Н:ВО502Н (мас. :мас.)
Результати показують, що присутність солі помітно знижує сукупні рівні вивільнення цетрореліксу. Хоча особливо ефективним був олеат Ма (Фіг. 11), всі солі призводили до зниження сукупного вивільнення у порівнянні з відповідною концентрацією без солі. Крім того, мабуть, сукупне вивільнення цетрореліксу досягало плато через 49 днів. У той самий час, мабуть, олеат Ма та цитрат Са не робили якого-небудь впливу на початкову швидкість вивільнення, тоді як у присутності памоату Са вона трохи зменшувалася.
Несподівано, при збільшенні вмісту полімеру до 4095 ії його заміні на КОС752Н (75:25 лактидтліколід) (таблиця 8), присутність памоату Са знижувала вихідну швидкість вивільнення, але різко (майже в 3 рази) збільшувало сукупне вивільнення цетрореліксу у порівнянні з лікарською формою, що не містить солей. З іншого боку, аналогічно даним для
КО502Н/КО752Н, олеат Ма та цитрат Са, мабуть, не робили якого-небудь впливу на первинну швидкість вивільнення, хоча зазначені лікарські форми демонстрували незначне збільшення сукупного ступеня вивільнення (Фіг. 12).
Таблиця 8
Лікарські форми мікросфер цетрореліксу, що містять солі, на основі КО752Н (40 95 РІ СА)
Сіль Вміст Вміст Загальний сіль етрореліксу цетрорелікс АС752Н| ММРе |Всього етрорелікс Розчин РІ СА | вміст твердих цетрор У це рор У (м) (мо) | (мг) ц рор У (95 мас/мас.) речовин (м) (95 мас/мас.) (95, мас/мас.) о, (95 мас/мас.) 62,95 180,5 |268,4| 511,8 58,53 180,6 269,4|508,6|! 96 | 401 | 470 56,88 166,2 |246,5| 469,5
Для вивчення впливу полімеру та М-метил-2-піролідону (ММР) на швидкість вивільнення цетрореліксу та сукупне вивільнення досліджували лікарські форми мікросфер, використовуючи 20 95 КО502Н і 20 95 КО752Н або 40 95 КО752Н з додаванням і без додавання ММР (таблиця 9).
Таблиця 9
Лікарські форми мікросфер КО502Н/КО752Н (40 95 РІ СА), що містять цетрорелікс, з ММР і без нього. - Загальний
Цетрорелікс | На7525 НаЗО2НАНСУБ2НІММР | ДМСО | Всього сто кс чи вміст твердих (м) (м) (мо" (м) | (мг) (м) цетрор, У б як речовин (95, мас/мас.) | мас/мас.) (95 мас/мабс.) 167431 0 1257,| 0 |47011 86 | 354 | 453 168,55) 0 ю |01| 251 |4652| 98 | 401 | 460 (
Форма | 456 | 0 | 16698 |252| 0 |4642| 98 | 399 | 458 ( (Формам| 459 | 0 | 16587 || 252 |4673| 988 | 403 | 462 х КО502Н'КО752Н (мас.:мас.) - 50:50 7 РІ СА (95 мас/мас.) - РІ СА мас. «з (РІ СА мас. « загальна маса розчинника)
Результати узагальнені на Фіг. 13 і в таблиці 10. Несподівано, виключення ММР із 40 95
КО752Н призводило до різкого зниження як швидкості вивільнення цетрореліксу, так і загального вивільнення. Цікаво відзначити, що мікросфери на основі 2095 ВНОаБвБог2гн/г0 95
КО752Н демонстрували незалежний від ММР багатофазний профіль вивільнення цетрореліксу, який складається з первинної стрибкоподібної фази з подальшою першою фазою плато при сукупному вивільненні приблизно 895, досягнутому на 42 день, з подальшою другою стрибкоподібною фазою на 42-49 день та з подальшою другою фазою плато при сукупному вивільненні приблизно 17 95, досягнутому на 92 день.
Таблиця 10
Іп міго вивільнення цетрореліксу з лікарських форм мікросфер на основі 40 95 КС752Н з ММР і без нього (00010 000 Ї Загальне вивільнення (95) Залишковий вміст (95) Загальне витягнення (95) 22.0 (743,3 мкг) 1110 11,1 (362,0 мкг) 100,2
Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що у варіанти реалізації, які описані вище, можуть бути внесені зміни, без відступу від широкої концепції винаходу. Таким чином, слід розуміти, що даний винахід не обмежений конкретними варіантами реалізації, а призначений для охоплення модифікацій, які входять в межі сутності й обсягу даного винаходу, що визначені прикладеною формулою винаходу.
Claims (36)
1. Гідрогелева композиція для тривалого вивільнення цетрореліксу, яка містить: терапевтично Зо ефективну кількість цетрореліксу в кількості 1-40 906 відносно маси гідрогелевої композиції та полімер, присутній в кількості 10-50 95 відносно маси композиції, в якій полімер є співполімером молочної та гліколевої кислот (РІ БА) у молярному співвідношенні лактид:гліколід від 50:50 до 100:0, і при введенні суб'єкту композиція вивільняє цетрорелікс протягом періоду часу від приблизно 1 місяця до приблизно 6 місяців.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що цетрорелікс вивільняється протягом більше 90 днів.
3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена композиція досягає терапевтичного ефекту протягом 24 годин і зберігає терапевтичний ефект протягом щонайменше 90 днів.
4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена композиція являє собою текучу композицію.
5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена композиція представлена у формі імплантата.
6. Текуча гідрогелева композиція, яка містить: (а) біорозкладаний термопластичний складний поліефір, який, по суті, нерозчинний у водному середовищі або у фізіологічній рідині; (Б) біосумісний полярний апротонний розчинник, який є змішуваним або диспергованим у водному середовищі або у фізіологічній рідині; та (с) терапевтично ефективну кількість цетрореліксу в кількості 1-40 95 відносно маси композиції, в якій біорозкладаний термопластичний складний поліефір є співполімером молочної та гліколевої кислот (РІ ЗА) у молярному співвідношенні лактид:гліколід від 50:50 до 100:0 та присутній у кількості 10-50 95 відносно маси композиції, і при введенні суб'єкту композиція вивільняє цетрорелікс протягом періоду часу від приблизно 1 місяця до приблизно 6 місяців.
7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначена текуча композиція може утворювати імплантат /л 5Ли після введення в організм суб'єкта.
8. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначена текуча композиція являє собою композицію для ін'єкцій.
9. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначена текуча композиція придатна для внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції.
10. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначений біорозкладаний термопластичний полімер, по суті, нерозчинний у водному середовищі або у фізіологічній рідині.
11. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що розчинник може дифундувати у фізіологічну рідину, в результаті чого текуча композиція коагулює або твердне.
12. Композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що розчинник являє собою М-метил-2-піролідон, 2-піролідин, М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид, пропіленкарбонат, капролактам, триацетин або будь-яку їх комбінацію.
13. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначена текуча композиція містить систему доставки АїгідеіЄ, причому зазначена система містить співполімер, водорозчинний органічний розчинник і цетрорелікс.
14. Спосіб одержання текучої композиції за п. б, який включає: змішування біорозкладаного термопластичного полімеру, біосумісного розчинника й цетрореліксу.
15. Застосування композиції за п. б для одержання лікарського засобу для утворення імплантата в суб'єкта, причому імплантат утворюють /л 5Ли в результаті процесу ін'єкції суб'єкту лікарського засобу; із забезпеченням можливості розсіювання розчинника в зазначеному лікарському засобі з утворенням твердого біорозкладаного імплантата.
16. Гідрогелева композиція для тривалого вивільнення цетрореліксу, яка містить біорозкладаний полімер, розчинник і терапевтично ефективну кількість цетрореліксу, присутнього в кількості приблизно 1-40 95 відносно маси гідрогелевої композиції, в якій біорозкладаний полімер є співполімером молочної та гліколевої кислот (РІ ОА) у молярному співвідношенні лактид:гліколід від приблизно 50:50 до приблизно 100:0 та присутній у кількості приблизно 10-50 95 відносно маси гідрогелевої композиції, і при введенні суб'єкту композиція вивільняє цетрорелікс протягом періоду часу від приблизно 1 місяця до приблизно 6 місяців.
17. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначений РІ СА містить рівні частини лактиду та гліколіду.
18. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначений РІ СА містить 75 95 лактиду та 25 95 гліколіду.
19. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначений РІ СА містить рівні частини першої та другої полімерних композицій, причому зазначена перша полімерна композиція містить рівні частини лактиду та гліколіду, і зазначена друга полімерна композиція містить 75 95 лактиду та 25 95 гліколіду.
20. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що полімер присутній в концентрації від приблизно 10 95 до приблизно 50 95 (мас./маб.).
21. Гідрогелева композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що полімер присутній в концентрації від приблизно 20 95 до приблизно 40 95 (мас./мабс.).
22. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначений розчинник містить 60 приблизно 50 95 оцтової кислоти та приблизно 50 95 води.
23. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначений розчинник містить приблизно 35 95 оцтової кислоти та приблизно 65 95 води.
24. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначений розчинник являє собою полярний апротонний розчинник.
25. Гідрогелева композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що зазначений розчинник являє собою М-метил-2-піролідон.
26. Гідрогелева композиція за п. 16, яка додатково містить сіль.
27. Гідрогелева композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що зазначена сіль являє собою памоат Са, олеат Ма або цитрат Са.
28. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначений розчинник присутній в концентрації від приблизно 10 95 до приблизно 30 95 (мас./мабс.).
29. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначена композиція може досягати терапевтичного ефекту протягом 24 годин і зберігає терапевтичний ефект протягом щонайменше 90 днів.
30. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначена гідрогелева композиція являє собою текучу композицію.
31. Гідрогелева композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначена гідрогелева композиція представлена у формі імплантата.
32. Застосування гідрогелевої композиції, що містить цетрорелікс і полімер, причому зазначений полімер містить співполімер молочної та гліколевої кислот (РІ СА) у молярному співвідношенні лактид:гліколід від 50:50 до 100:0, при цьому цетрорелікс присутній в кількості 1- 40 95 відносно маси зазначеної композиції, і зазначений полімер присутній в кількості 10-50 95 відносно маси зазначеної гідрогелевої композиції, для одержання лікарського засобу, що функціонує як тривале вивільнення цетрореліксу, здатного підтримувати терапевтичний рівень цетрореліксу в суб'єкта протягом періоду часу від приблизно 1 місяця до приблизно 6 місяців після введення.
33. Застосування за п. 32, яке відрізняється тим, що молярне співвідношення лактид':гліколід становить від 50:50 до 75:25.
34. Застосування за п. 33, яке відрізняється тим, що зазначений полімер присутній в кількості 20-40 95 відносно маси зазначеної гідрогелевої композиції.
35. Застосування композиції за будь-яким із попередніх пунктів для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або патологічного стану, пов'язаного з гонадотропін- вивільняючим гормоном (СПЕ).
36. Застосування за п. 35, яке відрізняється тим, що зазначене лікування являє собою пригнічення вироблення тестостерону, ЕЗН і ІН для лікування раку передміхурової залози та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, безпосереднє блокування рецепторів ПЕН на клітинах передміхурової залози для лікування раку передміхурової залози та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, контрольовану стимуляцію яєчників для допоміжних репродуктивних технологій, лікування міоми матки, пригнічення функції яєчників при проходженні хіміотерапії, лікування раку молочної залози, лікування раку яєчника, чоловічу контрацепцію та жіночу контрацепцію.
! Вивізьнийви ветререіксу (СН) з внзіжних лікареьких ферм мікроовевіі МУР і за ї ЇВ М дебер о ттієз бо ВАВ ТЯ УС і і і І ав АККУ УЮ МОРІС ІЗ ПІБ СНК У ах У 0 ее неууаАв. МЕРЖЖІЮЧЖКИ ОХ УКХ; ЗМВЕ Нас ваця Ї і ОВО пня ПН схе ВНІ ПЕРИМЖЮ Іа свх, ЯКА: передня їх її і не ние пенние сувім у од ОЇ і : Ї ів ОЖ | ; ЕІ: У кевикЙ злксенніфтентс В 7 і їх їх нн ї Н їж їі 4 ни . : !
дою. Кк : п нн : у ї щі оф кю т 1 ї ж і і . ее - : І Що дет і ї 7 ях сим кох рас у хо . дак Дах х : р МВ ОС баня й ще ни зни Б» сіли . . 4 І! с хх х 1 і й де Ух в; і Час (пні) Ї
Фіг. 1 : Вивізьненавя «ЛЕХ із ліквуєваях фер ЛІВЕ, має кіладаньться з пзкзізаерів різних зарам і : (Кі понерезня сумію 365 МАсувадя, отим вий врмажеє зхі : і іно Веул МЕ. ВК УУММОВІ ІК ТНКЬ С: Іі : дю те МКВІЗЄВОИХ (Зав сЮ НЕ : ж 7 стежеедеір іі НКУМЕЖНЮЗ ЗОВ сВО З їж ех ін ЯР МЕ. КИМ ЯО УК ОВК: . і КОД поенРІ ЯНВ ПЯЕЖІЯІ0000дннт пи: : ЙО пи Й : НИ :Е : Бе КО уднатютекеснвінк нн і оо бю. рої т закон : і г Е ох З плнекннсввнот . гі : й о фе і : їі : ШО ЗК Зб си . 20. пишна . фон ді пливнюевткеюяе им : Ж і ї с ! дж х НУ ж. 0 тт і с Ж Конт диня і : о жо ? Ж. син і жор дент й : ї ШИ одикнтюи рі : ж Ж ши І : Х дужиюня ке ффу косу фф тост У і : Ж гола кффесст т кто фу 7 гі : в 7 їх я 35 яз а ще: Часідні) :
Фіг. 2
: З ; : Ві ДІІТ. по ! і ще ці ся яруР І МККМЕ Кр ВХ С : : й її (0 же НруЗ-лОСрІВСтО ВІЗ ЗАЯВОК, 1 ЩА рев. ї пк ді нини зихмлннннх 0 еВрвІЇпіЗ МЕРИ ЗЕВС і і : НЕ з і се р : ха: у 1ооме-кРімв-мнкМею вав: : : Ії ГооеееюрІ У ЗОСКІВОВЮОЯ фо КВ, і ї 35 Пронрннннннннннннння жна аа а а а а а : : Н їі м : зо і. нефрит згини отткни ння : : : її : м : І ї ї щ Б з з
: . «ві я : : : за Ех ; ' ! НЕ х : : 4 п. ях . . . . пнонне І Я їх Б м сна уч, пожежею чи скл . х : ї З поеетннкфеес ясен дюни пак : : Й : " сови пквфулннтияаккіфі радян жна А осн ен . З ! й т її ж жа зх й У в
Фіг. З КЕШ Ов КК КП ОК ОКО В В В депенн не ен в ОО о ОВ ох ОКО ОККО. ВМ: п А сс о. 5 о. М В В п ОО ММ С ВО ОК В В ВК ВО шо с вв В о. ж с ї с І ОВО ОО М о. ОН ОХ М Дн МК М М КК ОО о. ОМ с УоВ В М ЩО 5 В п СВ с ОО ОК ОК З ВН ПО В В В МОХ п о о о. с ПК СО КЕ и В КК о У ПВА ОХ ХХХ М СТ, ХХ ОКХ Б УКХ ОХ ОО В ВХ В ОХ с ОХ ОК М ОО ПЕ ОО ДЕ ОО ж З КОКО ІВ с КК ОО ОХ СОСОК В ВВ о. ПК ЗВ хи ОА ОО Ех ХХ В М М М М с с про о и М М ОХ ОО В В о нн я
Фіг. 4А ПИШЕ ТИ ТІ ДИ ММ ПОСОЛ В Ко о о ПИЛИП ТИ ІДИ ПЛ ПТМ ЦИНИ КК ОХ МО пит КН У ОО ОК Он ОО с сх ОО Ох ОК ек М ОК ПЕ Б ПО с о їх с пт. КО: ОХ Ма М ООН ММ М М М щ с Б с СЕ ща І М ,ОБ В о. В о М ОО З ВОЮ о. ОО М ВК ПИИПИИЯ в ОКХ СОУ ОВУ КК В ХО Од ик о: сх со я п МУ ОО ОО З жо ОККО КН оо пі ОКО хх ОО я ще п о с Сх ВВ ОК КО ОКО ОККО то жк ОХ го З ОХ М В т с УК: ВН В ОК ТІ вх о. ОМ: А Ох М ОК і: 5. Ох ОК В М В Ко ПОВ ОМ М КО УК СОЯ КК, З с М ПО В А В ПОМ В В ОМ ЗОБУ ОО ОО ОО ОО ПИ М о нн и М КО ооо он вв вв В по КВ ВУХ ЖУК с Ком МКК КК Й
Фіг. 48 ке мм х ; у вав ! я З ках р че ! В ! о Ежцю б ! Е Ко Б, ! 7 І Ж с З - :
» п. | ФР ояЯ 5 ях» Е вн ї . Час (години) Е ше. що еннктнннни - хі Х осн деносю і ко УМХ (30 міукк) : г ; 4 ГО уН ВІ О Са мо/кг) : 7 : ! тегірнсо ДІ АОС ЗО мг/кг) ! г й 7 1 Кан 2В 35 Ся Час (дні)
Фіг. 5 ск о М дз : : Е 7 з ее ком х : ї ше секр, : ! : 4 вої ее: т 2 х ! ше нн, ХО В : : я Ти кл Х З ння пон неї пе 5 ши а й . Є р-Я К " : : і Еш: : т ; теки Група Я сь Я ми і ї : ежееГруна 5 - сіль (5 микг) : ! й 7 за р Я 35 Я Час (дні
Фіг. БА
8. | 7 : ! : : . 7 зако уч екв нн : їх У гі діння З " оо МТ их . і ра Кк г. т кА Ся : І « в СА: Ї ! : :
г. хе : - : : : 3 ЕЕ ! я СВК : : : : : Е З : : : . що : : : і Ме фін денне уулентлятяди птне кн ян явне подоби о 4 8 12 не 0 А Час (год)
Фіг. 68 МЮД нн нн сно МННОІ ДЮ ТО МКК) ня : - м УНІЯ 2 мауки)! З : мебен Н-О24- 001 180. : Е т : ' сере руна З рідь Сх микРу , т З : : сере руна 5 - діль(Я міукг) : Я к, : : : : : Ж У 5 ці ; | : : З і КО пк з дк дня» т Н : хх що УК екоюскламжтхми У ч у фени іно до в 10 о . ех Басюк но т Оехсвоно з х Оу межу ме о ун Я і
В. я і СОЯ к : 3 мой оенекаскх з ко У : : од ока й іх ки до : : і р мем, : зи» к 3 фнння 1. й. 2-й шихти ї Томпсон сс дак ТЯ хх їх ' : : Ю і щі ь : Е : ! Ї . Бі днини тм там лягти УМ АН МН тими ми Ам ти яю м лами миня о 7 я і 8 33 42 Часідю)
Фіг. 7А п В 358 пр ппітия пря пня -к шення пенні да рення пін нтим ення нити ненням є хе : . : : ж з8 я : : : «хі - їх се т : : : кю що горе поні рон І
В. ІВ : а моні кмин меня ннноткочннонннній Я давання й 4 й 13 16 З 74 Часітоді
Фіг. 76 г т : : и : : : х КЕ : : : їх Ж Я : : токояжжи Жов, же що КО 1 1 І ї Мои хе ї : : ЧИ Е те : : ке МНС Моїх шЕ : : о . вай С зе ра Ж ді ЕЕ С Ї ОК ЗОдК. ШЕ ОСА от поруки Кох ш ХЕ т Кох ко ш ОКТюДуННа ок ду ОС ЖОСКВК сн, Ж а : : дЕ ї я ООЖЕ УК Кн т : т щ І ох ОККО В нкахжия 2 : х ї ях ню ї х Е ї ї М КМ Хм ї х м : г о ккд к Ки и. пи ЛИХ тек шо АННИ нач с Кн : : ї - ПУ "дв В щ х : : туї Пе ин, ШК х : : : ев Пі ехоек вк
Х. з. : ї ПИ нику кс ї ве : : ї : я мн тю н я пси То. ї т. МІЖ їх ех з за а -Хх. ск хе х ХЕ Ах. ХЕ ЖЕ мк Мапи СА ак В : : о НУК ЕЕ КО меко гої КО Ї : : УМХ У СИЛІ З Її г М. ї т 7 : ї Ох ж повонннння «й. р МАВ НМ ЕЕ сн Я шині ї Олю ве» ї 1 си - я пк ї т хо ї : ї жа пет в км я ві : ї ФО ЕКО фол еииитию ту нукиофинкя Ве Ко - пен пит їх в ОВ : ї по УК а ЕВ КК гої по х : Ії : : : : ї ОХ кох : ї ї ї ї : ї Мих ї : ї : ї : : ї с ук : : : ї : : ї РОД олені фуги Ду хетннотро : : їх ї т 1 ї ї ї хх Ж : ї : : ї ОЖ Ж З не В пня : : ї : | ще іх як В : : : : ої Ж шо Жах семи, «КУ осли уко кокс : ї ї х їх Б ОК КДКА ккм КУКИ, : й а т їз її вв їх 5 пл Жду охоту ї : Усі : Б донні й о Я : : : : З м че : - : : : ї ож Ко ї 7 с: : : : т : ї ЕМ шк ж : : : : ї ГТ х х : : : : : ї ЕЕ Бу ! : ! Не ЕХ я т уки АХ ї : : ї 7 5 Го но я : фобій ен ОМ ПЕКУН МКК осо І : и КУ Х Зх У я ЗЕ ші ї У Оле Ж
АХ. я ж че ї ї и ї ї що ї ї і : Я х ШК о др он Ю.О ї ж : Том ї ї : ї г Де ї щ ; Кк Ї ї ї ї х т т І : ж : с 1 х х : : Ж же поши їх ї : : : : : х ЛЕТ тод ко ГОДУ що окр : в, син НН. З 5 Б; пенгодо М о еВ НН Х ноз дж ВМ : х ШЕ ДЕ Ж й : ш ко ака х к Ще «х ХЕ Ох Коси ди : : : К ї В дя Я их ш 7 : ж йо ск ПВЕК ОЗ ще : : У УК КК ще КО: : : кВ гх ще ж : стеку МЛ Жов : : ее КК в Кая рої т т 7 Пи бі т : ше БК КЕНЕ ДЕ дили тил КИДКА ВЕД КЕ В ДЖИ ВЕ КА Дешлщи Д АТУТИЙ що сж о ях ж 55 Зх вх яв що дж се з : В ой а Ж В 55 85 5 ще Б ОСМЕ ОЗ» ща т. гумі ре днк дк КО 1 Ж кої : : ге і г ооо дедфряннениннкй КУ : : . КЗ Х хжинкву дно жд І вок Я Ех : І ЖК лит нн ВХ х х : ; : :
8. ї п де : : :
«5. ї. ох се : «її І о : та щої п Е о ІК ї ня нс Хот З : с. М ї в й НК дм Бо т х ті ХО НЖ : КУ -ОЩ Хол КК : м Б Ж х: де З Ж т : т ш с ої ї й де Ж о оди Н ї їх З кох : їх т Ж Ку сх коконі нн моих М. : 5 (ОЇ 0 ооо сш сх и НН НН В ЕОМ ОООМ ОО 7 : спкнума ї о З : ох: З : : З : й : їх З хо ОЖ ЖЕО ХУ аж я ми Ма ЖЕО ОБ Часічни Фіг : Ко ке 35 ни Ж ай по СЕ : І ше пре її Ох : В 1 Я і ож ТІ рення НУ Водно вн дом З х й : Ж хо Ох до х ША опо ! х що Же ЩЕ В те де АК Кі У Му Я х с М пеню ван СХ х ще й ї шк о ВІВ й 8 ЯК ж ; ш и на су ов е - КО кн зво я де Х До «тичинки дно ЖК Кі нщиния тд Ох : : В У КО о НИ 5 ві КЕ : : МКК З ї їв ша СЕ ОБУ | яко Ж МО ХУ ща рон Звееани
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762452788P | 2017-01-31 | 2017-01-31 | |
| PCT/US2018/016241 WO2018144603A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-01-31 | COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG TERM RELEASE OF GANADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) ANTAGONISTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127018C2 true UA127018C2 (uk) | 2023-03-15 |
Family
ID=62976965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201907757A UA127018C2 (uk) | 2017-01-31 | 2018-01-31 | КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ТРИВАЛОГО ВИВІЛЬНЕННЯ АНТАГОНІСТІВ ГОНАДОТРОПІН-ВИВІЛЬНЯЮЧОГО ГОРМОНА (GnRH) |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180214507A1 (uk) |
| EP (2) | EP3576771B1 (uk) |
| JP (1) | JP7074963B2 (uk) |
| KR (1) | KR20190110567A (uk) |
| CN (1) | CN110234336A (uk) |
| AU (1) | AU2018217064A1 (uk) |
| CA (1) | CA3052157A1 (uk) |
| DK (1) | DK3576771T3 (uk) |
| ES (1) | ES2914314T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220438T1 (uk) |
| HU (1) | HUE058207T2 (uk) |
| IL (1) | IL268376A (uk) |
| LT (1) | LT3576771T (uk) |
| MX (2) | MX2019009126A (uk) |
| PL (1) | PL3576771T3 (uk) |
| PT (1) | PT3576771T (uk) |
| UA (1) | UA127018C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018144603A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019003401A1 (ja) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | 株式会社ソニー・インタラクティブエンタテインメント | ロボットの制御装置、制御方法および制御プログラム |
| JP2021524840A (ja) | 2018-05-24 | 2021-09-16 | セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー | 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス |
| WO2019226516A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Celanese EVA Performance Polymers Corporation | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
| CA3115186A1 (en) * | 2018-10-02 | 2020-04-09 | InnoCore Technologies Holding B.V. | Extended release formulations of human chorionic gonadotropin (hcg) |
| CN110681323B (zh) * | 2019-08-26 | 2021-12-21 | 上海摩漾生物科技有限公司 | 具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球及其制备方法 |
| WO2021237039A1 (en) * | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Veru Inc. | Compositions and methods for long term release of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists |
| CN111728957B (zh) * | 2020-07-06 | 2022-04-19 | 济南大学 | 一种托特罗定长效缓释微球及其制备方法 |
| WO2024131788A1 (zh) * | 2022-12-23 | 2024-06-27 | 长春金赛药业有限责任公司 | 一种GnRH拮抗剂可注射组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
| GB2228262B (en) * | 1989-01-25 | 1992-10-07 | Nat Inst Immunology | Antigenic derivative of gnrh |
| US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
| DK0754032T3 (da) * | 1994-04-08 | 2002-04-02 | Atrix Lab Inc | Flydende frigivelsessammensætninger |
| US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| US6458387B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| US6805879B2 (en) | 2000-06-23 | 2004-10-19 | Biopharm Solutions Inc. | Stable polymer aqueous/aqueous emulsion system and uses thereof |
| AU2001295359A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-15 | University Of Zurich | GnRH analogues for treatment of urinary incontinence |
| KR100435921B1 (ko) | 2000-12-29 | 2004-06-12 | 주식회사 태평양 | 동수역학적 이중 안정화에 의한 안정한 수-유-수 다중에멀젼 시스템 및 이의 제조방법 |
| SI21222A (sl) | 2002-05-28 | 2003-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo nanodelcev |
| EP1382628A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-01-21 | Polyganics B.V. | Biodegradable phase separated segmented/block co-polyesters |
| CN100509053C (zh) * | 2002-09-27 | 2009-07-08 | 赞塔里斯有限公司 | 持续释放的药物活性肽施用形式及其制备方法 |
| CA2915574C (en) * | 2003-07-18 | 2017-02-07 | Oakwood Laboratories, L.L.C. | Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions |
| US20060003008A1 (en) * | 2003-12-30 | 2006-01-05 | Gibson John W | Polymeric devices for controlled release of active agents |
| EP1555278A1 (en) | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Innocore Technologies B.V. | Biodegradable multi-block co-polymers |
| US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
| JP2008525436A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | デュレクト コーポレーション | 放出制御組成物 |
| WO2007046392A1 (ja) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| EP1984009B1 (en) * | 2006-01-18 | 2012-10-24 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
| PT103476B (pt) | 2006-05-10 | 2008-09-19 | Univ De Coimbra | Processo de produção e isolamento de micro- e nanopartículas poliméricas contendo macromoléculas de natureza hidrofílica e termolábil |
| GB0622818D0 (en) | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| EP2293784B1 (en) * | 2008-06-03 | 2016-04-13 | Indivior UK Limited | Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system |
| JP5753779B2 (ja) | 2008-06-17 | 2015-07-22 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体 |
| KR101113044B1 (ko) * | 2008-08-29 | 2012-02-27 | 동국제약 주식회사 | 용매교류증발법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 |
| EP2246063A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained release formulations comprising GnRH analogues |
| TR200907227A2 (tr) | 2009-09-18 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlüğü yüksek stabil mikronize granüller. |
| US8975270B2 (en) * | 2010-06-08 | 2015-03-10 | Rb Pharmaceuticals Limited | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
| ES2527193T3 (es) | 2010-07-09 | 2015-01-21 | Innocore Technologies B.V. | Copolímeros multibloque segmentados de fases separadas biodegradables y liberación de polipéptidos biológicamente activos |
| CN102145160A (zh) * | 2011-03-07 | 2011-08-10 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种lhrh拮抗剂注射用的缓释植入制剂 |
| EP2726504A1 (en) | 2011-05-27 | 2014-05-07 | Dutalys | Antibodies with improved folding stability |
| EP2734573B1 (en) | 2011-07-22 | 2021-09-08 | InnoCore Technologies Holding B.V. | Biodegradable, semi-crystalline, phase separated, thermoplastic multi block copolymers for controlled release of biologically active compounds |
| CN102488619B (zh) | 2011-12-05 | 2014-08-06 | 上海交通大学 | 连续生产艾塞那肽微球的装置及控制微球释放速度的方法 |
| CN106102724A (zh) | 2014-03-27 | 2016-11-09 | 诺华股份有限公司 | 用于吸入活性药物成分的经喷雾干燥的水包油包固体分散系 |
| US20170290846A1 (en) * | 2014-09-30 | 2017-10-12 | University Of Tennessee Research Foundation | In situ gelling form for long-acting drug delivery |
| US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
-
2018
- 2018-01-31 AU AU2018217064A patent/AU2018217064A1/en active Pending
- 2018-01-31 DK DK18747581.9T patent/DK3576771T3/da active
- 2018-01-31 JP JP2019562236A patent/JP7074963B2/ja active Active
- 2018-01-31 LT LTEPPCT/US2018/016241T patent/LT3576771T/lt unknown
- 2018-01-31 PL PL18747581.9T patent/PL3576771T3/pl unknown
- 2018-01-31 HU HUE18747581A patent/HUE058207T2/hu unknown
- 2018-01-31 PT PT187475819T patent/PT3576771T/pt unknown
- 2018-01-31 EP EP18747581.9A patent/EP3576771B1/en active Active
- 2018-01-31 CA CA3052157A patent/CA3052157A1/en active Pending
- 2018-01-31 HR HRP20220438TT patent/HRP20220438T1/hr unknown
- 2018-01-31 US US15/885,464 patent/US20180214507A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 KR KR1020197023951A patent/KR20190110567A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-01-31 UA UAA201907757A patent/UA127018C2/uk unknown
- 2018-01-31 WO PCT/US2018/016241 patent/WO2018144603A1/en unknown
- 2018-01-31 ES ES18747581T patent/ES2914314T3/es active Active
- 2018-01-31 EP EP21218063.2A patent/EP4011386A1/en not_active Withdrawn
- 2018-01-31 MX MX2019009126A patent/MX2019009126A/es unknown
- 2018-01-31 CN CN201880009464.5A patent/CN110234336A/zh active Pending
- 2018-05-08 US US15/974,461 patent/US20180250354A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-31 IL IL268376A patent/IL268376A/en unknown
- 2019-07-31 MX MX2022003967A patent/MX2022003967A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE058207T2 (hu) | 2022-07-28 |
| JP7074963B2 (ja) | 2022-05-25 |
| PL3576771T3 (pl) | 2022-08-16 |
| MX2022003967A (es) | 2022-04-25 |
| AU2018217064A1 (en) | 2019-08-08 |
| EP3576771B1 (en) | 2022-03-09 |
| PT3576771T (pt) | 2022-05-30 |
| EP3576771A1 (en) | 2019-12-11 |
| ES2914314T3 (es) | 2022-06-09 |
| KR20190110567A (ko) | 2019-09-30 |
| DK3576771T3 (da) | 2022-05-30 |
| JP2020506232A (ja) | 2020-02-27 |
| EP3576771A4 (en) | 2020-11-04 |
| MX2019009126A (es) | 2020-01-20 |
| EP4011386A1 (en) | 2022-06-15 |
| RU2019123951A (ru) | 2021-02-01 |
| CA3052157A1 (en) | 2018-08-09 |
| US20180214507A1 (en) | 2018-08-02 |
| CN110234336A (zh) | 2019-09-13 |
| HRP20220438T1 (hr) | 2022-06-10 |
| WO2018144603A1 (en) | 2018-08-09 |
| US20180250354A1 (en) | 2018-09-06 |
| IL268376A (en) | 2019-09-26 |
| RU2019123951A3 (uk) | 2021-08-02 |
| LT3576771T (lt) | 2022-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127018C2 (uk) | КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ТРИВАЛОГО ВИВІЛЬНЕННЯ АНТАГОНІСТІВ ГОНАДОТРОПІН-ВИВІЛЬНЯЮЧОГО ГОРМОНА (GnRH) | |
| EP1322286B1 (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy | |
| JP5951991B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US20240066039A1 (en) | Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs | |
| CN101252909B (zh) | 含有阿那曲唑的延长释放的制剂 | |
| JP7438239B2 (ja) | 延長放出性組成物を使用して中枢性思春期早発症の子供を処置する方法 | |
| CN111372969A (zh) | 组合物 | |
| EP2585092A1 (en) | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant | |
| CN111511385B (zh) | 具有选定的释放持续时间的药物组合物 | |
| RU2789057C2 (ru) | КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ ГОНАДОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩЕГО ГОРМОНА (GnRH) | |
| US20200282008A1 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG TERM RELEASE OF GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) ANTAGONISTS | |
| WO2021237039A1 (en) | Compositions and methods for long term release of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists | |
| TW202126321A (zh) | 用於延長遞送以肽類為活性醫藥成分之液體聚合物組合物及系統 | |
| UA44722C2 (uk) | Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону |