ES2900014T3 - Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la agregación plaquetaria - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que: las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo; X1 es O y X2 es =N- o CR1a; o X2 es S y X1 es =N- o CR1a; o X1 es =N- y X2 es O o NR1b; o X1 es NR1b y X2 es CR1a; o X1 es CR1a y X2 es NR1b; X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y =N-; R1a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1- C2 y alcoxi C1-C3; R1b se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 y halo-alquilo C1-C2; R1d se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, halo-alquilo C1-C3, halo-alcoxi C1- 2, halo-alquiltio C1-2, benciloxi sustituido (en el fenilo de dicho bencilo) por 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, OCHF2, di-alquilamino C1-C4 y ciano, y -(CH2)n-fenilo sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, OCHF2, di-alquilamino C1-C4 y ciano; n es 1 o 2; Y es S, O o -CR1e=CR1f-; R1e en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1- C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3 y halo-alcoxi C1-C3; R1f en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1- C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3 y halo-alcoxi C1-C3; R2 es H, halo, alquilo C1-C3, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, halo-alcoxi C1-C3, CN o cicloalquilo C3-C5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, (alcoxi C1- 2)alquilo C1-2, halo(alcoxi C1-2)alquilo C1-2, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, tetrahidrofurano-2-ilo y halo; W es O o S; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4, o R4 y R5 pueden tomarse junto al carbono al que están unidos para formar un anillo ciclolquilo C3-C7; **(Ver fórmula)** es un anillo de piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina o azetidina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 0-4 sustituyentes R7; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros o anillo cicloalquilo C3-C8, en donde cada uno de dichos arilo C6-C10, heteroarilo de 5- 10 miembros, anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros o anillo cicloalquilo C3-C8, puede estar sustituido con 0-4 R7a sustituyentes; R7 en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, hidroxialcoxi C1-C4, (alquil C1-C6)carboxi-, carboxi, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo, -C(O)N-dialquilo, - NH2, (alquil)amino-, (dialquil)amino-, -NH-carboxi-alquilo C1-C6, nitro, ciano, oxo, (haloaril)alquil-, cicloalquilo C3- C6, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O2)alquilo, -S(O2)arilo, -S(O2)heteroarilo, -S(O2)NH2, - S(O2)NHalquilo, -S(O2)N-dialquilo, o si dos sustituyentes R7 están unidos al mismos átomo de carbono, pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros, o si dos sustituyentes R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros; y R7a en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, hidroxialcoxi C1-C4, (alquil C1-C6)carboxi-, carboxi, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo, -C(O)N-dialquilo, - NH2, (alquil)amino-, (dialquil)amino-, -NHC(O)O-alquilo C1-C6, -NHC(O)-haloalquilo C1-C6, nitro, ciano, oxo, cicloalquilo C3-C6, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O2)alquilo, -S(O2)arilo, -S(O2)heteroarilo, - S(O2)NH2, -S(O2)NHalquilo, -S(O2)N-dialquilo, arilalcoxi C1-C4, -C(O)arilo, -C(O)-alquilo C1-C6 o si dos sustituyentes R7a están unidos al mismo átomo de carbono, pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros, o si dos sustituyentes R7a están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la agregación plaquetaria
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos heterocíclicos y análogos de los mismos, que son inhibidores de la agregación plaquetaria y que son útiles en la prevención o el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos de uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de que se dispone de anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®).
Las terapias antiplaquetarias actuales tienen limitaciones que incluyen un mayor riesgo de hemorragia, así como una eficacia parcial (reducción relativa de riesgo cardiovascular en el intervalo del 20 al 30 %). Por tanto, descubrir y desarrollar antitrombóticos orales o parenterales, inocuos y eficaces para la prevención y el tratamiento de una amplia gama de trastornos tromboembólicos, sigue siendo un objetivo importante.
La alfa trombina es el activador de agregación y desgranulación plaquetaria más fuerte que se conoce. La activación de las plaquetas está implicada de forma causal en oclusiones vasculares aterotrombóticas. La trombina activa las plaquetas al escindir los receptores acoplados a la proteína G denominados receptores activados por proteasa (PAR, siglas del inglés protease activated receptors). Los PAR proporcionan su propio ligando críptico presente en el dominio extracelular N-terminal que está desenmascarado por la escisión proteolítica, con unión intramolecular posterior al receptor para inducir la señalización (mecanismo de ligando conectado; Coughlin, S.R., Nature, 407: 258-264 (2000)). Los péptidos sintéticos que imitan la secuencia del extremo N recién formado tras la activación proteolítica, pueden inducir una señalización independiente de la escisión del receptor. Las plaquetas son una pieza clave en los episodios aterotrombóticos. Las plaquetas humanas expresan al menos dos receptores de trombina, conocidos habitualmente como PAR1 y PAR4. Los inhibidores de PAR1 se han investigado extensamente, y varios compuestos, incluyendo vorapaxar (ahora comercializado como ZONTIVITY® por Merck & Co.) y atopaxar han avanzado a ensayos clínicos en etapa tardía. Recientemente, en el ensayo clínico TRACER en fase III en pacientes con SCA, vorapaxar no redujo significativamente los episodios cardiovasculares, pero aumentó significativamente el riesgo de hemorragia grave (Tricoci, P. etal., N. Eng. J. Med., 366 (1): 20-33 (2012). Por tanto, sigue habiendo una necesidad de descubrir nuevos agentes antiplaquetarios con mayor eficacia y menores efectos secundarios hemorrágicos.
Hay varios informes iniciales de estudios preclínicos de inhibidores de PAR4. Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44 (22): 3746-3749 (2001) desvela en el resumen que el compuesto
Figure imgf000002_0001
"se descubrió que era un inhibidor selectivo y fuerte o activación plaquetaria dependiente de receptor de tipo 4 activado por proteasa (Pa R4)".
El compuesto 58 también se conoce como YD-3 en Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87: 1026-1033 (2002). Además, véase Chen, H.S. et al., "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16: 1262-1278 (2008).
Los documentos EP1166785 A1 y EP0667345 desvelan diversos derivados de pirazol que son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.
Las publicaciones PCT WO2013/163279, WO2013/163244 y WO2013/163241 desvelan diversos antagonistas de PAR4 que son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.
Sumario de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son antagonistas de PAR4 que inhiben la agregación plaquetaria en los ensayos de agregación plaquetaria inducida por gamma-trombina.
Figure imgf000003_0001
en donde los diversos restos son como se definen en el presente documento.
Por consiguiente, se ha encontrado que los compuestos de Fórmula (I) son antagonistas de PAR4 que inhiben la agregación plaquetaria en los ensayos de agregación plaquetaria inducida por gamma-trombina. Asimismo, se ha mostrado que un compuesto o compuestos de la presente invención inhiben la agregación plaquetaria en un ensayo de agregación plaquetaria inducida por alfa-trombina.
Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos como se define en la reivindicación 1 que son antagonistas de PAR4 y son útiles como inhibidores selectivos de la agregación plaquetaria, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
También se desvelan procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento de trastornos tromboembólicos que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.
Los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I que tienen la estructura:
Figure imgf000004_0001
un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;
X1 es O y X2 es =N-o CR1a; o
X2 es S y X1 es =N-o CR1a; o
X1 es =N- y X2 es O o NR1b; o
X1 es NR1b y X2 es CR1a; o
X1 es CR1a y X2 es NR1b;
X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y =N-;
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C3;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 y halo-alquilo C1-C2;
R1d se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, OH, CN, Oc F3, OCHF2, OCH2F, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, halo-alquilo C1-C3, halo-alcoxi C1-2, halo-alquiltio C1-2, benciloxi sustituido (en el fenilo de dicho bencilo) por 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, OCHF2, di-alquilamino C1-C4y ciano, y -(CH2)n-fenilo sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, OCHF2, di-alquilamino C1-C4 y ciano;
n es 1 o 2;
Y es S, O o —CR1e=CR1f-;
R1e en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3y halo-alcoxi C1-C3;
R1f en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3y halo-alcoxi C1-C3;
R2 es H, halo, alquilo C1-C3, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, halo-alcoxi C1-C3, CN o cicloalquilo C3-C5;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, (alcoxi C1-2)alquilo C1-2, halo(alcoxi C1-2)alquilo C1-2, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, tetrahidrofurano-2-ilo y halo;
W es O o S;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4, o R4 y R5 pueden tomarse junto al carbono al que están unidos para formar un anillo ciclolquilo C3-C7;
Figure imgf000005_0001
es un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o azetidina que está sustituido con 1 R6 y 0-4 R7; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros o anillo cicloalquilo C3-C8, en donde cada de dicho arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros o anillo cicloalquilo C3-C8, puede estar sustituido con 0-4 R7a sustituyentes;
R7 en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, hidroxialcoxi C1-C4, (alquil C1-C6)carboxi-carboxi, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo, -C(O)N-dialquilo, -NH2, (alquil)amino-, (dialquil)amino-, -NH-carboxi-alquilo C1-C6, nitro, ciano, oxo, (haloaril)alquil-, cicloalquilo C3-C6, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O2)alquilo, -S(O2)arilo, -S(O2)heteroarilo, -S(O2)NH2, -S(O2)NHalquilo, -S(O2)N-dialquilo, o si dos sustituyentes R7 están unidos al mismos átomo de carbono, pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros, o si dos sustituyentes R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros; y
R7a en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, hidroxialcoxi C1-C4, (alquil C1-C6)carboxi-, carboxi, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo, -C(O)N-dialquilo, -NH2, (alquil)amino-, (dialquil)amino-, -NHC(O)O-alquilo C1-C6, -NHC(O)-haloalquilo C1-C6, nitro, ciano, oxo, cicloalquilo C3-C6, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O2)alquilo, -S(O2)arilo, -S(O2)heteroarilo, -S(O2)NH2, -S(O2)NHalquilo, -S(O2)N-dialquilo, arilalcoxi C1-C4, -C(O)arilo, -C(O)-alquilo C1-C6 o si dos sustituyentes R7a están unidos al mismo átomo de carbono, pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros, o si dos sustituyentes R7a están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros.
La presente invención se describe adicionalmente mediante diversas realizaciones descritas en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden seleccionarse independientemente y tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
En una realización, X2 es S y X1 es =N-.
En una realización, X2 es S y X1 es -CR1a.
En una realización, X2 es O y X1 es =N-.
En una realización, X2 es NR1b y X1 es =N-.
En una realización, X2 es NR1b y X1 es -CR1a.
En una realización, X2 es CR1a y X1 es NR1b.
En una realización, X2 es =N- y X1 es O.
En una realización, X2 es CR1a y X1 es O.
En una realización, R1a es H.
En una realización, R1b es H.
En una realización, X3, X4 y X5 son todos CR1d.
En una realización, X3 es N y X4 y X5 son CR1d.
En una realización, X4 es N y X3 y X5 son CR1d.
En una realización, X5 es N y X3 y X4 son CR1d.
En una realización, Y es S.
En una realización, Y es —(CH=CH)-.
En una realización, Y es O.
En una realización, W es O.
En una realización, W es S.
En una realización, Y es S y W es O.
En una realización, Y es —(CH=CH)- y W es O.
En una realización, R2 es H.
En una realización, R2 es halo.
En una realización, R2 es metilo.
En una realización, R3 es alquilo, alcoxi, alquiltio o haloalquilo.
En una realización, R3 es metilo, etilo, metoxi, metiltio, 1 -fluoroetilo o 1, 1 -difluroetilo.
En una realización, R4 es H o metilo.
En una realización, R5 es H o metilo.
En una realización, ambos R4 y R5 son H.
En una realización, R6 es un arilo Ca-Cio.
En una realización, Ra es un heteroarilo de 5-10 miembros.
En una realización, Ra es un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros.
En una realización, Ra es un anillo cicloalquilo C3-C8.
En una realización, R7 es halo.
En una realización, R7 es alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, hidroxi, (haloaril)alquil-, hidroxialquilo o hidroxialcoxi.
En una realización, R7a es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, hidroxi, hidroxialquilo o hidroxialcoxi.
En una realización, el anillo
Figure imgf000006_0001
un anillo de pirrolidina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 0-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000006_0002
es un anillo de piperidina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 0-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000006_0003
es un anillo de piperazina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 0-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000007_0001
es un anillo de morfolina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 0-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000007_0002
es un anillo de azetidina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 0-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000007_0003
es un anillo de pirrolidina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 1-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000007_0004
es un anillo de piperidina que está sustituido con 1 sustituyente R6y 1-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000007_0005
es un anillo de piperazina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 1-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000007_0006
es un anillo de morfolina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 1-4 R7.
En una realización, el anillo
Figure imgf000007_0007
es un anillo de azetidina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 1-4 R7.
En una realización, ejemplos ilustrativos del compuesto de Fórmula I son los compuestos de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000008_0002
, en donde los diversos restos, según sea necesario, se seleccionan de las definiciones descritas para la Fórmula I. En una realización, el compuesto I tiene la fórmula IA:
Figure imgf000008_0001
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;
X1 es O y X2 es =N-o CR1a; o
X2 es S y X1 es =N-; o
X1 es =N- y X2 es O;
X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y N;
R1a si está presente, es H o Me;
R1d se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C4, halo, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, halo-alquilo C1-C3 o halo-alcoxi C1-2;
R2 es H o Me;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4; y
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y fluoroalquilo C1-C4.
En una realización, el compuesto I tiene la fórmula IB:
Figure imgf000009_0001
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;
X1 es O y X2 es =N-o CR1a; o
X2 es S y X1 es =N-; o
X1 es =N- y X2 es O;
X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y N;
R1a si está presente, es H o Me;
R1d se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C4, halo, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, halo-alquilo C1-C3 o halo-alcoxi C1-2;
R2 es H o Me;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4; y
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y fluoroalquilo C1-C4.
En una realización, el compuesto I tiene la fórmula IC:
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoroetilo y difluoroetilo; y
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y metilo.
Figure imgf000010_0001
de átomo de carbono abierto con 1 sustituyente R6 y 0-4 R7.
En una realización, el compuesto I tiene la fórmula ID:
Figure imgf000010_0002
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo y cloro;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y metilo; y
Figure imgf000010_0003
es un anillo de piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina que está sustituido en cualquier valencia de átomo de carbono abierto con 1 sustituyente R6 y 0-4 R7.
En una realización, el compuesto I tiene la fórmula IE:
Figure imgf000010_0004
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;
X1 es O y X2 es =N-o CR1a; o
X2 es S y X1 es =N-; o
X1 es =N- y X2 es O;
X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y N;
R1a si está presente, es H o Me;
R1d se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C4, halo, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, halo-alquilo C1-C3 o halo-alcoxi C1-2;
R2 es H o Me;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1.4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4; y
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y fluoroalquilo C1-C4.
En una realización, cualquier sustitución en el anillo
Figure imgf000011_0001
se une al anillo a través de un nitrógeno del anillo en dicha sustitución.
En una realización, cualquier sustitución en el anillo
Figure imgf000011_0002
se une al anillo a través de un carbono del anillo en dicha sustitución.
Figure imgf000011_0003
■> R 4 N / R 5 c,
En una realización, el resto l — C — ? se une al anillo
Figure imgf000011_0004
a través de un átomo de carbono en dicho anillo
Figure imgf000011_0005
En una realización, cualquier sustitución en el anillo
Figure imgf000011_0006
une al anillo a través de cualquier nitrógeno del anillo en dicha sustitución y un nitrógeno en dicho anillo.
En una realización, cualquier sustitución en el anillo s e une al anillo a través de cualquier carbono del anillo en dicha sustitución y un carbono en dicho anillo. ^
En una realización, cualquier sustitución en el anillo
Figure imgf000011_0007
se une al anillo a través de cualquier nitrógeno del anillo en dicha sustitución y un carbono en dicho anillo.
En una realización, cualquier sustitución en el anillo
Figure imgf000011_0008
se une al anillo a través de cualquier carbono en dicha sustitución y un nitrógeno en dicho anillo.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula I.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IA.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IB.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IC.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula ID.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IE.
En otra realización más, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos se seleccionan entre:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
y
Preferentemente, en el ensayo con FLIPR (descrito más adelante en el presente documento) los compuestos de PAR4 de la invención tienen valores de CI5o de aproximadamente 10 ^M, preferentemente de 5 ^M o menor, más preferentemente de 500 nM o menor, e incluso más preferentemente de 10 nM o menor. Se presentan datos de actividad para varios de estos compuestos en la tabla más adelante en la presente memoria descriptiva.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona al menos un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, solo o en combinación con otro agente terapéutico.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye además otro agente o agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos. Preferentemente, el o los agentes antiplaquetarios son antagonistas de P2Y12 y/o aspirina. Preferentemente, los antagonistas de P2Y12 son clopidogrel, ticagrelor o prasugrel. En otra realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales son un agente anticoagulante o una combinación de los mismos. Preferentemente, el o los agentes anticoagulantes son inhibidores de FXa, Inhibidores de FXIa o inhibidores de trombina. Preferentemente, los inhibidores de FXa son apixabán o rivaroxabán. Preferentemente, el inhibidor de trombina es dabigatrán. Para ejemplos de inhibidores de FXIa que pueden ser útiles en la presente invención, véase la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO 2011/10040.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico que incluye la etapa de administrar a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que necesite dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluye la etapa de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, , en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluye las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, , en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, angina inestable, angina estable, infarto de miocardio con elevación del ST, infarto de miocardio sin elevación del ST, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, trombosis relacionada con el cáncer y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos y procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluye las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, angina inestable, angina estable, infarto de miocardio con elevación de ST e infarto de miocardio sin elevación de ST.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluye las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en ataque isquémico transitorio e ictus.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluye las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde el trastorno tromboembólico es una enfermedad arterial periférica.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método como se ha descrito anteriormente en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para inhibir o prevenir la agregación plaquetaria, que incluye la etapa de administrar a un sujeto (tal como un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de PAR4, que es un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, de la invención.
Otras realizaciones de la invención
Se desvela en el presente documento un proceso para producir un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Se desvela también un intermedio para producir un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico que implica la administración a un sujeto que lo necesite (p. ej., un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención que se une a PAR4 e inhibe la escisión y/o señalización de pAR4, en donde dicho sujeto tiene un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR1/PAR4.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos, del mismo, para su uso en terapia para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico.
La presente invención se puede realizar en otras formas específicas sin alejarse de sus atributos esenciales. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También debe entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Por otra parte, se entiende que cualquier elemento de una realización se va a combinar con todos y cada uno de los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
QUÍMICA
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Están contempladas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas. Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis-, trans- o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se pretende cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procesos de preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los productos intermedios elaborados con los mismos son parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención y sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.
El peso molecular de los compuestos de la presente invención es preferentemente menor de aproximadamente 800 gramos por mol.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno", solo o como parte de otro grupo, pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 10 carbonos o el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, Ce, Cgy C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, npentilo, isopentilo, neopentilo), así como sus isómeros de cadena.
Alquenilo" o "alquenileno", solo o como parte de otro grupo, pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada y que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquilo C2, C3, C4, grupos alquenilo C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno", solo o como parte de otro grupo, pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada y que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. "Alcoxi Ci-6" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, grupos alcoxi C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, npropoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De forma análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi", solo o como parte de otro grupo, representa un grupo alquilo o grupo alcoxi como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno", solo o como parte de otro grupo, incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con i a 7 halógenos, preferentemente i a 4 halógenos, preferentemente F y/o Cl. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 1,1 -difluoroetilo, i-fluoroetilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituido con i a 7 átomos de flúor, preferentemente i a 4 átomos de flúor.
"Halo-alcoxi Ci -C2" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci-6", pretende incluir los grupos alquilo Ci , C2, C3, C4, grupos haloalcoxi C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi y similares. De forma análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen i o 2 dobles enlaces) que contienen i a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contiene un total de 3 a i0 carbonos que forman el anillo (cicloalquilo C3-Cio), y que puede estar condensado con i o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo, norbornilo,
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Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbociclico" pretende significar cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8 , 9, iO, i i , i2 o i3 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos de arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, i3 a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (i997). "Arilo C6-io" se refiere a fenilo y naftilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterocido", "heterocido" o grupo "heterocídico" pretende significar un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 4 a 14 miembros que está saturado y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (o como se describe en este documento) seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, NH, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N^-O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los anillos espiro y con puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. Cuando se usa el término "heterociclo", no se pretende que incluya heteroarilo.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, y similares.
Los grupos heterociclo bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo.
Los grupos heterociclo preferidos incluyen
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Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heteroarilo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Los grupos heteroarilo preferidos incluyen
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y similares.
Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, cuyo grupo puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.
El término "acilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)Re, así como los grupos bivalentes -C(=O)— o -C (= O )R e- , que están vinculados a radicales orgánicos. El grupo Re se pueden seleccionar entre alquilo, alquenilo, alquinilo o aminoalquilo, como se define en el presente documento, o cuando sea apropiado, el correspondiente grupo bivalente, por ejemplo, alquileno, alquenileno y similares.
La designación " 'A/'" o "S " o " s " unida a un anillo u otro grupo se refiere a un enlace libre o grupo de enlace. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en el campo, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables. El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo no hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N ^O ).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0 a 3 R3a, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R3a, y en cada aparición, R3a se selecciona independientemente entre la definición de R3a También, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica para hacer sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefiern los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Allen, L.V. Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, RU (2012).
Los compuestos de Fórmula I, IA, IB, IC o ID pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el principio bioactivo (es decir, un compuesto de Fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), vol. 47, Wiley-VCH, 2011.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, R.U. (2a edición, reproducido en 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a Edición, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, es decir, en donde uno o más de los átomos descritos están reemplazados por un isótopo de ese átomo (por ejemplo, 12C reemplazado por 13C o por 14C; e isótopos de hidrógeno, incluidos tritio y deuterio), también se proporcionan en el presente documento. Tales compuestos tienen varios usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Los compuestos de la presente invención, después de su preparación, se aíslan y purifican preferentemente para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 98 %, preferentemente al 99 %, del compuesto de la presente invención ("sustancialmente puro"), que después se usa o formula como se describe en el presente documento. Tales compuestos "sustancialmente puros" también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "MPa (psi)" para megapascales (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec. de Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía liquida-espectrometría de masas, "HpLC" para cromatografía líquida de alto rendimiento, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" para cromatografía en capa fina, "MP" para material de partida, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercios y" tlc" para cromatografía en capa fina. "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
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continuación
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se realicen. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier vía de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las diversas alternativas al experto capacitado es Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley-Interscience (2006)).
Esquemas de síntesis:
Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden obtenerse por condensación de una amina de fórmula III con una cetona de fórmula IV que contiene un grupo saliente Z tal como un bromuro, yoduro o tosilato y un grupo protector PG tal como bencilo como se muestra en el Esquema. 1. Ambos compuestos de fórmula III y IV están disponibles comercialmente o pueden prepararse por medios conocidos por un experto en la materia. Esta condensación se promueve por calentamiento, ya sea térmica o preferentemente por irradiación de microondas. El grupo protector se puede eliminar mediante métodos conocidos en la técnica, tales como BCl3 a -78 °C en presencia de pentametilbenceno. La alquilación posterior usando un alcohol VI en condiciones de Mitsunobu o un bromuro VII en presencia de una base tal como carbonato de potasio proporciona los compuestos de Fórmula I. Los alcoholes y bromuros VI y VII están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.
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Los benzofuranos XI sustituidos, que llevan sustituyentes a-bromocetona en la posición 2, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. Los o-hidroxibenzaldehídos VIII se pueden preparar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica, y se pueden condensar con cetonas de fórmula IX, que llevan un grupo saliente Q tal como cloro, bromo o tosiloxi, para dar benzofuranos X. La bromación de compuestos de fórmula X produce bromocetonas XI, que pueden condensarse con un aminoheterociclo III sustituido de acuerdo con el Esquema 1 para dar compuestos de Fórmula I. Las bromocetonas XI son un subconjunto específico de compuestos IV en el Esquema 1.
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Los compuestos de benzoxazol de Fórmula I se pueden preparar partiendo de aminoheterociclo III sustituido y ásteres de piruvato de fórmula XII que contienen un grupo saliente Z tal como un bromuro, yoduro o tosilato como se muestra en el Esquema 3. Ambos compuestos de fórmula III y XII están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la materia. Después de la condensación y saponificación del éster para formar el ácido XIV, los aminofenoles de fórmula XV o XVI se acoplan para formar amidas de fórmula XVII o XVIII, que se puede ciclar bajo catálisis ácida para formar compuestos de benzoxazol de fórmula XIX o XX. Estos pueden desprotegerse y alquilarse como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de Fórmula I.
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Los aminoheterociclos XXII se pueden preparar a partir de disulfuro de carbono mediante el intermedio tioxantato XXI como se muestra en el Esquema 4. Estos aminoheterociclos son un subconjunto específico de compuestos III en el Esquema I y son útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I.
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Los aminoheterociclos XXVIII, que son intermedios útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I donde Y = -CH2CH2-, se pueden preparar a partir de cetoésteres XXIII. La ciclación con hidrazina, seguida de oxidación con bromo da piridazinonas XXV. La cloración, el desplazamiento con hidrazina y la posterior hidrogenación proporcionan los aminoheterociclos XXVIII, que son un subconjunto específico de los compuestos III en el Esquema I. Como tales, estos aminoheterociclos son útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I.
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Los compuestos de fórmula XXXIII de esta invención pueden obtenerse por condensación de una amina de fórmula XXIX con una cetona de fórmula XXX que contiene un grupo saliente V tal como un bromuro, cloruro, yoduro o tosilato y un grupo protector PG tal como bencilo como se muestra en el Esquema. 6. Ambos compuestos de fórmula XXIX y XXX están disponibles comercialmente o pueden prepararse por medios conocidos por un experto en la materia. Esta condensación se promueve por calentamiento, ya sea térmica o preferentemente por irradiación de microondas. El grupo protector puede eliminarse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como BCh a -78 °C en presencia de pentametilbenceno, para dar los intermedios XXXII. La alquilación posterior usando un alcohol VI en condiciones de Mitsunobu o un bromuro VII en presencia de una base tal como carbonato de cesio proporciona los compuestos de Fórmula XXXIII. Los alcoholes VI y los bromuros VII están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.
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Los compuestos de fórmula XXXVI de esta invención pueden obtenerse por condensación de una amina de fórmula XXXIV con una cetona de fórmula XXX que contiene un grupo saliente V tal como un bromuro, cloruro, yoduro o tosilato y un grupo protector PG tal como bencilo como se muestra en el Esquema. 7. Ambos compuestos de fórmula XXXIV y XXX están disponibles comercialmente o pueden prepararse por medios conocidos por un experto en la materia. Esta condensación se promueve por calentamiento, ya sea térmica o preferentemente por irradiación de microondas. El grupo protector se puede eliminar mediante métodos conocidos en la técnica, tales como BCl3 a -78 °C en presencia de pentametilbenceno. La alquilación posterior usando un alcohol VI en condiciones de Mitsunobu o un bromuro VII en presencia de una base tal como carbonato de cesio proporciona los compuestos de Fórmula XXXVI. Los alcoholes VI y los bromuros VII están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.
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En el caso de que la condensación de una amina de fórmula XXXIV con una cetona de fórmula XXX no proceda a compuestos de fórmula XXXV en un solo paso, los compuestos de fórmula XXXV se pueden preparar a partir de la deshidratación de intermedios de fórmula XXXVIII con POCl3, como se muestra en el esquema 8. Los compuestos de fórmula XXXVIII se pueden preparar a partir de la hidrólisis de compuestos de fórmula XXXVII, que a su vez se pueden obtener a partir de la reacción de una amina de fórmula XXXIV con una cetona de fórmula XXX. Los compuestos XXXV se pueden convertir en compuestos de fórmula XXXVI mediante la retirada del grupo protector (PG) y la alquilación como se describe en el Esquema 7.
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Los compuestos de benzotiazol de la invención se pueden preparar a partir de los intermedios descritos en el Esquema 9. La reacción de las bromoanilinas XXXVII, que están disponibles comercialmente o pueden ser preparadas por un experto en la materia, con benzoilisotiocianato produce tioureas XXXIX, que se hidrolizan con NaOH y se calienta para producir tioureas XL. Estas tioureas se pueden ciclar oxidativamente con, por ejemplo, bromo en un disolvente tal como cloroformo, para dar aminobenzotiazoles XLI. La reacción con un nitrito orgánico proporciona benzotiazoles XLII. La posterior desprotonación y reacción con una amida de Weinreb da acilbenzotiazoles XLIII. Estos intermedios pueden bromarse, por ejemplo, con tribromuro de feniltrimetilamonio, para dar bromocetonas XLIV. Estos intermedios se pueden convertir en compuestos de la invención usando la química mostrada en el Esquema 1, seguida de la derivatización del bromuro de arilo usando métodos conocidos por los expertos en la materia.
Esquema 9
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Figure imgf000033_0003
XLIV XL XLIII
Los compuestos de benzotiazol de la invención también se pueden preparar con los intermedios mostrados en el Esquema 10. Los bromobenzotiazoles XLII, preparados como se muestra en el Esquema 9, se pueden convertir en un boronato y oxidar a fenoles XLV. La reacción con un grupo protector que contiene un halógeno reactivo, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, proporcionó el benzotiazol XLVI protegido. La acilación de la posición 2 del benzotiazol usando una amida de Weinreb y una base fuerte, y la bromación subsiguiente da bromocetonas XLVIII, que pueden convertirse en compuestos de fórmula I como se muestra en el Esquema 1.
Figure imgf000033_0002
Ejemplos
Los siguientes compuestos de la invención se prepararon, aislaron y caracterizaron usando los métodos descritos en el presente documento. Demuestran un alcance parcial de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. En los procedimientos experimentales, las proporciones de las soluciones expresan una relación de volumen, a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos de RMN (5) se expresan en partes por millón (ppm). Los productos se analizaron mediante HPLC analítica de fase inversa utilizando los siguientes métodos:
Método A: Columna Zorbax® XDB-C183,5 micrómetros, 4,6 x 30 mm eluído a 3 ml/min; 2 min gradiente de A al 100 % a B al 100 %; Fase móvil: A = MeOH:H2O:TFA (5:95:0,05), B = MeOH:H2O:TFA (95:5:0,05).
Método B: Columna Phenomenex® Kinetex-C182,6 micrómetros, 4,6 x 30 mm eluído a 2 ml/min; 1,5 min gradiente de A al 100 % a B al 100 %; Fase móvil: A = MeOH:H2O:TFA (5:95:0,05), B = MeOH:H2O:TFA (95:5:0,05).
Método C: Columna Zorbax® SB-Phenyl, 3,5 micrómetros, 4,6 x 50 mm eluído a 3 ml/min; 2 min gradiente de A al 100 % a B al 100 %; Fase móvil: A = MeOH:H2O:TFA (5:95:0,05), B = MeOH:H2O:TFA (95:5:0,05).
Método D: La columna SunfireC18 de 3,5 micrómetros (4,6 x 30 mm) eluyó a 3 ml/min con un gradiente de 2 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 5 %, agua al 94,95 %, TFA al 0,05 %; B: agua al 5 %, metanol al 94,95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm).
Método E: La columna Eclipse XDB-C18 de 3,5 micrómetros (4,6 x 30 mm) eluyó a 3 ml/min con un gradiente de 2 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 5 %, agua al 94,95 %, TFA al 0,05 %; B: agua al 5 %, metanol al 94,95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm).
Método F: La columna Eclipse XDB-C18 de 3,5 micrómetros (4,6 x 30 mm) eluyó a 3 ml/min con un gradiente de 2 min de A al 100 % a B al 100 % (A: acetonitrilo al 5 %, agua al 94,95 %, TfA al 0,05 %; B: agua al 5 %, acetonitrilo al 94,95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm).
Intermedio 1.6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-6][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol
Figure imgf000034_0001
Producto intermedio 1A. 5-(Benciloxi)-7-metoxi-2,2-dimetil-4H-benzo[cf][1,3]dioxin-4-ona
Figure imgf000034_0002
Una solución de 5-hidroxi-7-metoxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (30,00 g, 0,134 mol, véase Kamisuki, S. et al. Tetrahedron 2004, 60, 5695-5700 para preparación) en N,N-dimetilformamida (400 ml) se trató con carbonato potásico anhidro en polvo (19,41 g, 0,14 mol) añadido de una vez. La mezcla resultante se agitó al vacío durante 10 min y después se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz de reacción se puso en un baño de agua (22 °C) y se trató con bromuro de bencilo (24,03 g, 0,14 mol) añadido gota a gota durante 15 min. Después, la mezcla resultante se agitó a 22 °C durante 18 h (sin material de partida dejado por tlc). El sólido se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida. El filtrado se evaporó al vacío y el aceite residual se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N frío, bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la evaporación del disolvente dio un jarabe espeso. La cristalización a partir de acetato de etilo (50 ml) y hexano (150 ml) dio 35,17 g de 5-(benciloxi)-7-metoxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona en forma de grandes prismas incoloros. La cromatografía de las aguas madres sobre gel de sílice (4 x 13 cm, elución tolueno - acetato de etilo 0-5 %) dio 6,64 g de material adicional para proporcionar un rendimiento total de 41,81 g (99 %). HRMS (IEN) calc. para C18H19O5 [M+H]+ m/z 315,1227, encontrado 315,1386. RMN 1H (CDCl3, 600 MHz) 5 1,68 (s, 6 H), 3,77 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,04 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,27 (t ancho, 1H), 7,36 (t ancho, 2H), 7,52 (d ancho, 2H).
Intermedio 1B. 2-(Benciloxi)-6-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
Figure imgf000034_0003
Una solución de 5-(benciloxi)-7-metoxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (Intermedio 1A, 6,76 g, 21,5 mmol) en diclorometano (120 ml) se enfrió a -78 °C y se trató con 43 ml (64,5 mmol) de una solución 1,5 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno añadido gota a gota durante 20 min. Después, la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de metanol (5 ml) añadido gota a gota durante 15 min, seguido de ácido clorhídrico 1 N (50 ml) añadido gota a gota durante 15 min. Después, el baño de refrigeración se retiró y se añadieron 150 ml adicionales de ácido clorhídrico 1 N durante 20 min. Después, la mezcla se agitó a 22 °C durante 2 h y se diluyó con diclorometano (400 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa (pH ~ 1) se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El aceite residual se diluyó con tetrahidrofurano (70 ml), se trató con 10 ml de ácido clorhídrico 0,1N y se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó al vacío para dar un aceite transparente. La cromatografía sobre gel de sílice (4 x 13 cm, tolueno de elución) dio 4,08 g (rendimiento del 73 %) del aldehído del título en forma de un aceite transparente que solidificó al reposar. CL (Método D): 2,237 min. HRMS (IEN) calc. para C15H15O4 [M+H]+ m/z 259,0965, encontrado 259,1153. RMN 1H (CDCls, 600 MHz) 53,80 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,3 -7 ,4 (m, 5 H), 10,15 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).
Intermedio 1C. 1-(4-(Benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)etanona
Figure imgf000035_0001
Una solución de 2-(benciloxi)-6-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (Intermedio 1B, 3,46 g, 13,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se trató con carbonato de cesio anhidro en polvo (4,58 g, 14,05 mmol) añadido de una vez. La mezcla resultante se agitó al vacío durante 10 min y después se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz de reacción se puso en un baño de agua (22 °C) y se trató con cloroacetona (1,74 g, 18,7 mmol) añadida gota a gota durante 5 min. Después, la mezcla resultante se agitó a 22 °C durante 18 h (sin aldehído de partida dejado por tlc y formación del aldehído alquilado intermedio). El sólido se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida. El filtrado se evaporó al vacío y el aceite residual se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N frío, bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la evaporación del disolvente dio un jarabe espeso. Este jarabe se diluyó con tetrahidrofurano (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0,2 g) y se agitó a 20 °C durante 1 h (la tlc indicó la ciclación completa del aldehído alquilado intermedio a benzofurano ). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la evaporación del disolvente dio un jarabe espeso. La cromatografía sobre gel de sílice (4 x 12 cm, elución tolueno -acetato de etilo 2-4 %) dio 3,51 g (rendimiento del 88 %) del benzofurano del título en forma de un sólido de color amarillo. La recristalización en acetato de etilo (10 ml) y hexano (20 ml) dio el material del título en forma de grandes prismas de color amarillo (3,15 g). CL (Método E): 2,148 min. HRMS (iEn ) calc. para C18H17O4 [M+H]+ m/z 297,1121, encontrado 297,1092. RMN 1H (CDCls, 600 MHz) 52,51 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,37 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 6,63 (s ancho, 1H), 7,34 (t ancho, 1H), 7,39 (t ancho, 2H), 7,44 (d ancho, 2H), 7,55 (d, J = 0,7 Hz,1H).
Intermedio 1D. 1-(4-(Benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-bromoetanona
Figure imgf000035_0002
Se equipó un matraz de tres bocas de 250 ml con una barra de agitación magnética y se purgó con una atmósfera de nitrógeno y se cargó con tetrahidrofurano anhidro (25 ml) seguido de 9,3 ml (9,3 mmol) de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con una solución de 1-(4-(benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)etanona (Intermedio 1C, 2,40 g, 8,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) añadida gota a gota durante 10 min. Después, la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 45 min. Después, se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (1,18 ml, 9,31 mmol) durante 5 min y la solución resultante se agitó a -78 °C durante otros 20 min. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición a una solución fría de acetato de etilo (200 ml), bicarbonato sódico saturado (30 ml) y hielo. La fase orgánica se secó rápidamente sobre sulfato de magnesio anhidro (agitación magnética) y se evaporó al vacío para dar el silil enol éter como un aceite que se coevaporó con tolueno (20 ml). El silil enol éter se disolvió luego en tetrahidrofurano seco (40 ml), se enfrió a -20 °C y se trató con bicarbonato sódico sólido (0,10 g) seguido de N-bromosuccinimida (1,44 g, 8,1 mmol) añadida en pequeñas porciones durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C durante 2 h y después se inactivó mediante la adición de acetato de etilo (300 ml) y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar un aceite de color naranja. La cromatografía sobre gel de sílice (4 x 12 cm, elución tolueno - acetato de etilo 0-5 %) dio 2,62 g (rendimiento del 86 %) de la bromometilcetona del título en forma de un sólido de color amarillo. La recristalización en acetato de etilo (10 ml) y hexano (20 ml) dio prismas de color amarillo (2,30 g). CL (Método F): 1,977 min. HRMS (IEN) calc. para C1sH16BrO4 [M+H]+ m/z 375,0226, encontrado 375,0277. RMN 1H (CDCls, 600 MHz) 53,84 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,38 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,64 (s ancho, 1H), 7,35 (t ancho, 1H), 7,40 (t ancho, 2H), 7,44 (d ancho, 2H), 7,70 (s, 1H).
Intermedio 1E. 6-(4-(Benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-£>][1,3,4]tiadiazol
Figure imgf000035_0003
Una mezcla de 1-(4-(benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-bromoetanona (Intermedio ID, 3,00 g, 8,0 mmol) y 5-bromo1,3,4-tiadiazol-2-amina (1,65 g, 9,16 mmol) en isopropanol (100 ml) se calentó en un matraz de presión equipado con una barra de agitación magnética a 78-80 °C durante 18 h (homogéneo después de 20 min y después formación de un precipitado después de 2 h). La mezcla enfriada se transfirió después a cinco viales de microondas de 20 ml y después se calentó en un aparato de microondas a 150 °C durante 30 min. Después, cada vial se diluyó con diclorometano (250 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío. La cromatografía del sólido residual de color naranja-pardo sobre gel de sílice (4 x 10 cm, elución lenta con diclorometano debido a la escasa solubilidad) dio 2,96 g del imidazotiadiazol del título contaminado con algo de 1-(4-(benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)etanona. El material sólido se trituró con acetato de etilo (20 ml), se filtró, se lavó con acetato de etilo (10 ml) y se secó al vacío para dar 2,34 g (rendimiento del 64 %) del imidazotiadiazol puro del título en forma de un sólido de color blanquecino que se usa como tal, para la siguiente etapa. CL (Método F): 2,188 min. HRMS (IEN) calc. para C20H15BrN3O3S [M+H]+ m/z 456,00175, encontrado 456,00397. RMN 1H (CDCh, 600 MHz) 53,82 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,38 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 6,66 (s ancho, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (t ancho, 1H), 7,38 (t ancho, 2H), 7,45 (d ancho, 2H), 8,02 (s, 1H).
Intermedio 1F. 6-(4-(Benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Figure imgf000036_0001
Una solución de 6-(4-(benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (Intermedio IE, 2,30 g, 5,04 mmol) en una mezcla de diclorometano (180 ml) y metanol (45 ml) se trató a 22 °C con 4,2 ml de una solución al 25 % en peso de metóxido sódico en metanol (0,2 mmol) añadida en una porción. Se añadió más metanol (45 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 25 ml de ácido clorhídrico 1 N seguido de 20 ml de bicarbonato de sodio saturado. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (400 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (3 x 10 cm, elución con diclorometano - acetato de etilo 0-4 %) dio 1,70 g (rendimiento 83 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se volvió a cristalizar en acetato de etilo (30 ml por gramo, 80 % de recuperación) para dar agujas de color blanco. CL (Método E): 2,293 min. HRMS (IEN) calc. para C21H18N3O4S [M+H]+ m/z 408,1013, encontrado 408,1024. RMN 1H (CDCh, 600 MHz) 53,81 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,37 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 6,67 (s ancho, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,31 (t ancho, 1H), 7,37 (t ancho, 2H), 7,45 (d ancho, 2H), 7,81 (s, 1H).
Intermedio 1.6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-6][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 6-(4-(benciloxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-6][1,3,4]tiadiazol (Intermedio IF, 1,250 g, 3,06 mmol) y pentametilbenceno (3,17 g, 21,4 mmol) en diclorometano (200 ml) se enfrió a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno y después se trató inmediatamente (para evitar la cristalización) con 8 ml (8 mmol) de una solución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano añadido gota a gota durante 3 min. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución de bicarbonato sódico (6 g) en agua (100 ml) añadida en una porción. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido formado se filtró, se lavó sucesivamente con agua (50 m) y diclorometano (50 ml). La torta de filtración se dejó en remojo con etanol anhidro (15 ml) y luego se secó por aspiración. Después, el sólido de color blanco obtenido se secó al vacío durante 24 h para dar 0,788 g (rendimiento del 80 %) del material del título puro (> 95 % por HPLC). El filtrado y los lavados combinados se diluyeron con diclorometano (600 ml) y se agitaron en un baño de agua tibia hasta que la fase orgánica fue clara sin ningún sólido aparente en suspensión. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró rápidamente mientras aún estaba caliente. El filtrado se evaporó y el residuo (producto y pentametilbenceno) se trituró con tolueno (20 ml), el sólido se recogió y se lavó con tolueno (20 ml) para dar 0,186 g (19 % de rendimiento, 99 % de rendimiento combinado) del material del título como un sólido de color tostado (> 95 % por HPLC). CL (Método F): 1,444 min. HRMS (IEN) calc. para C14H12N3O4S [M+H]+ m/z 318,0543, encontrado 318,0578. RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 53,71 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 6,21 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,61 (s ancho, 1H), 6,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
Intermedio 2. 6-Metox¡-2-(6-met¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡n-2-¡l)benzofuran-4-ol
Figure imgf000037_0001
Producto ¡ntermed¡o 2A. 2-(4-(Benc¡lox¡)-6-metox¡benzofuran-2-¡l)-6-met¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na
Figure imgf000037_0002
Una mezcla de 6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-am¡na (1,52 g, 13,93 mmol), 1-(4-(benc¡lox¡)-6-metox¡benzofuran-2-¡l)-2-bromoetanona (Intermed¡o ID, 5,00 g, 13,33 mmol) y 2-propanol (110 ml) en un matraz a pres¡ón de 150 ml se calentó a 65 °C. La mezcla fue cas¡ homogénea después de 30 m¡n de calentam¡ento y volv¡ó a prec¡p¡tar después de 40 m¡n. La mezcla se calentó durante un total de 48 h. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se d¡luyó con d¡clorometano (600 ml), se lavó con b¡carbonato sód¡co saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. La evaporac¡ón d¡o un sól¡do de color naranja pardo que se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce (4 x 9 cm, eluc¡ón d¡clorometano - acetato de et¡lo 0 - 5 %) para dar el material del título (3,64 g) en forma de un sól¡do de color naranja pardo. El sól¡do se h¡rv¡ó con acetato de et¡lo (30 ml, parc¡almente soluble) y se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 2 h. Los cristales se recog¡eron por f¡ltrac¡ón y se secaron durante la noche a vacío para dar el material del título (3,440 g, 67 %) en forma de agujas de color amarillo pardo pál¡do. CL (Método A): 2,279 m¡n. HRMS (IEN) calc. para C23H2oN3O3 [M H]+ m/z 386,1505, encontrado 386,1532. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 ppm: 2,59 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 6,43 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 6,75 (d ancho, 1 H), 6,94 (d, J = 9,39 Hz, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,50 (d ancho, J = 7,43 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 9,39 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H).
Intermed¡o 2. 6-Metox¡-2-(6-met¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡n-2-¡l)benzofuran-4-ol
Figure imgf000037_0003
Una soluc¡ón de 2-(4-(benc¡lox¡)-6-metox¡benzofuran-2-¡l)-6-met¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na (Intermed¡o 2A, 1,00 g, 2,59 mmol) en una mezcla de d¡clorometano (420 ml) y metanol (150 ml) en un matraz de 1 l se h¡drogenó sobre palad¡o al 10 % sobre carbono (0,30 g, es dec¡r, 30 mg de Pd) y en 1 atm de h¡drógeno durante 6 h. La mezcla de reacc¡ón se mantuvo al vacío durante 2 m¡n y después se lavó abundantemente con n¡trógeno. El catal¡zador se filtró y se lavó con d¡clorometano-metanol cal¡ente (8:2, 100 ml) y el filtrado comb¡nado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo de color amarillo se h¡rv¡ó con 1,2-d¡cloroetano (30 ml) y se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 18 h. El sól¡do se filtró (cont¡ene metanol por RMN) y se secó al vacío a 120 °C durante 12 h para dar el material del título (0,760 g, rend¡m¡ento del 99 %) de un sól¡do de color amarillo. CL (Método A): 1,844 m¡n. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm: 2,54 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,28 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 1,96, 1,17 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,10 (s a, 1H).
Se usaron los s¡gu¡entes métodos generales para la preparac¡ón de alcoholes ¡ntermed¡os, que se usaron para preparar los compuestos de ejemplo descritos a cont¡nuac¡ón.
Método general 1: 4-(2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzoato de (R)-et¡lo
Figure imgf000037_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 ml con (R) -p¡rrol¡d¡n-2-¡lmetanol (0,11 ml, 1,115 mmol), 4-yodobenzoato de et¡lo (0,17 ml, 1,016 mmol), carbonato de ces¡o (0,672 g, 2,062 mmol) y DMF desgas¡f¡cada (1,5 ml). El matraz se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno tres veces. Se añad¡eron BINOL (0,144 g, 0,503 mmol) y bromuro de cobre (I) (0,077 g, 0,537 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con agua y la capa de agua se extrajo dos veces con acetato de et¡lo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 40 g (Hex / EtOAc) para dar el material del título (79 mg, 31 %) en forma de un aceite incoloro. CL (Método A): 1,966 min. EM (APCI) calc. para C14H20NO3 [M+H]+ m/z 250,14, encontrado 250,2. RMN 1H (400 MHz, acetona-da) 5 ppm 7,86 - 7,77 (m, 2 H), 6,70 - 6,62 (m, 2 H), 4,25 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,94 - 3,85 (m, 2 H), 3,71 - 3,62 (m, 1 H), 3,54 - 3,39 (m, 2 H), 3,21 (dt, J = 6,7, 9,4 Hz, 1 H), 2,22 - 2,09 (m, 2 H), 2,03 - 1,94 (m, 2 H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Método general 2: (R)-(1-(benzo[cf][1,3]dioxol-5-il)pirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000038_0001
Un vial de 20 ml cargado con 1-yodo-3,4-metilendioxibenceno (0,13 ml, 1,001 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,11 ml, 1,115 mmol), yoduro de cobre (I) (0,153 g, 0,803 mmol) y 2-propanol (3,5 ml) se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno cuatro veces y se enfrió a 0 °C en un baño de agua enfriada con hielo. Después se añadió hidróxido sódico en polvo (0,081 g, 2,025 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 0 °C (la solución se volvió de color púrpura) y 16 horas a 90 °C (la solución se volvió de color naranja). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y la capa de agua se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 25 g (Hex / EtOAc) para dar el material del título (0,166 g, 75 %) en forma de un aceite de color amarillento. CL (Método A): 0,886 min. EM (APCI) calc. para C^H^NOa [M+H]+ m/z 222,11, encontrado 222,2. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) 5 ppm 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,04 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1 H), 5,83 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,82 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,69 - 3,58 (m, 2 H), 3,41 - 3,29 (m, 2 H), 3,02 (dt, J = 5,9, 9,0 Hz, 1 H), 2,12 - 1,87 (m, 4 H).
Método general 3: (S)-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)benzonitrilo
Figure imgf000038_0002
Un vial de 20 ml cargado con 4-bromobenzonitrilo (0,183 g, 1,005 mmol), carbonato de cesio (0,521 g, 1,599 mmol), BINAP (0,032 g, 0,051 mmol), acetato de paladio (II) (0,023 g, 0,102 mmol) y (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,13 ml, 1,317 mmol) y 1,4-dioxano (4,5 ml) y se volvió a llenar con nitrógeno cuatro veces y la mezcla se calentó durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y la capa de agua se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 25g (Hex / EtOAc) para dar el material del título (0,159g, 78 %) en forma de un sólido de color blanco. CL (Método A): 1,743 min. EM (APCI) calc. para C12H15N2O [M+H]+ m/z 203,12, encontrado 203,2. RMN 1H (400 MHz, ace tona^) 5 ppm 7,50 - 7,42 (m, 2 H), 6,77 - 6,67 (m, 2 H), 3,96 - 3,85 (m, 2 H), 3,69 - 3,60 (m, 1 H), 3,54 - 3,40 (m, 2 H), 3,27 - 3,16 (m, 1 H), 2,20 - 2,10 (m, 2 H), 2,04 - 1,95 (m, 2 H).
Método general 4: (S)-(1-(p-tolil)pirrolidin-2-il)metanol
(S)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirrolidina
Figure imgf000039_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se añadió TBDPS-Cl (4,1 ml, 15,96 mmol) a una solución de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,75 ml, 7,60 mmol) e imidazol (1,295 g, 19,02 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución acuosa 1 N fría de NaOH, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Silicycle® de 40 g (CH2Cl2/MeOH) para dar el material del título (2,19 g, 85 %) en forma de un compuesto cremoso de color beis. CL (Método A): 2,151 min. EM (APCI) calc. para C21HscNOSi [M+H]+ m/z 340,21, encontrado 340,2. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,72 - 7,64 (m, 4 H), 7,47 - 7,35 (m, 6 H), 4,00 (s a, 1H), 3,71 (dd, J = 4,7, 10,2 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J = 5,9, 10,2 Hz, 1 H), 3,40 - 3,29 (m, 1 H), 3,10 -3,01 (m, 1 H), 3,01 -2,91 (m, 1 H), 1,90 - 1,72 (m, 3 H), 1,61 - 1,49 (m, 1 H), 1,07 (s, 9 H).
(S)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-(p-tolil)pirrolidina
Figure imgf000039_0002
En un vial para microondas de 10-20 ml, se añadieron 4-bromotolueno (0,026 ml, 0,211 mmol), RuPhos (11 mg, 0,024 mmol) y paladaciclo de RuPhos (19 mg, 0,023 mmol) a una solución de (S)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirrolidina (79 mg, 0,233 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml). El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces antes de la adición de terc-butóxido de sodio (33 mg, 0,343 mmol) y la mezcla se calentó durante 30 minutos a 140 °C en microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 12 g (Hex / EtOAc) para dar el material del título con una pureza del 70 % (53 mg, 41 %) como un aceite amarillento que se volvió a purificar después de la desprotección con TBDPS. CL (Método A): 2,649 min. EM (APCI) calc. para C28H36NOSi [M+H]+ m/z 430,26, encontrado 430,2.
(S)-(1-(p-tolil)pirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000039_0003
Se añadió gota a gota TBAF, 75 % en agua (0,09 ml, 0,246 mmol), a una solución a 0 °C de (S)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-(p-tolil)pirrolidina (0,037 g, 0,086 mmol) en THF (2 ml) en un matraz de fondo redondo de 10 ml. La mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla y el compuesto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 12g (Hex / EtOAc) para dar el material del título (14 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. CL (Método A): 1,094 min. EM (APCI) calc. para Ci 2Hi 8NO [M+H]+ m/z 192,14, encontrado 192,2. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) 5 ppm 6,99 -6,93 (m, 2 H), 6,57 - 6,50 (m, 2 H), 3,76 - 3,60 (m, 3 H), 3,43 - 3,30 (m, 2 H), 3,08 - 2,98 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,13 -2,06 (m, 1 H), 2,02 - 1,87 (m, 3 H).
Método general 5: (R)-1-(4-fluorofen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000040_0001
En un v¡al de 20 ml, una mezcla de (R)-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (70 mg, 0,608 mmol), 1-fluoro-4-yodobenceno (0,060 ml, 0,520 mmol) y carbonato de potas¡o (144 mg, 1,042 mmol) en aceton¡tr¡lo desgas¡f¡cado (4 ml) se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno tres veces. Se añad¡eron yoduro de cobre (I) (21 mg, 0,110 mmol) y N,N'-d¡met¡let¡lend¡am¡na (0,022 ml, 0,204 mmol) y la mezcla se ag¡tó 2 días a 85 °C. La mezcla se d¡luyó en acetato de et¡lo, se filtró sobre Cel¡te® y se concentró. El res¡duo se trituró una vez con hexanos y se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 12 g (CH2Ch/EtOAc) para dar el material del título (26 mg, 24 %) en forma de un sól¡do de color be¡s. CL (Método A): 1,135 m¡n. EM (APCI) calc. para C11H13FNO2 [M+H]+ m/z 210,09, encontrado 210,2. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,46 - 7,38 (m, 2 H), 7,19 - 7,11 (m, 2 H), 4,30 - 4,21 (m, 1 H), 3,61 - 3,48 (m, 2 H), 2,68 (ddd, J = 7,6, 9,9, 17,3 Hz, 1 H), 2,49 (ddd, J = 4,7, 10,5, 16,9 Hz, 1 H), 2,41 - 2,27 (m, 1 H), 2,22 - 2,09 (m, 1 H).
Método general 6: 2-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)¡son¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000040_0002
A un tubo de Schlenck de 15 ml secado al horno, en N2, se le añad¡eron p¡per¡d¡n-3-¡lmetanol (232 mg, 2,014 mmol), 2-cloro¡son¡cot¡non¡tr¡lo (169 mg, 1,220 mmol), carbonato potás¡co (173 mg, 1,252 mmol) y d Ms O (2 ml). El tubo se tapó con un tapón de goma y se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno cuatro veces. La mezcla se calentó a 80 °C (temp. del baño) durante 2 horas; la progres¡ón de la reacc¡ón se controló med¡ante HPLC. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (60 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO4). El res¡duo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 24 g (hexanos/EtOAc) para dar el material del título (222 mg, 84 %). CL (Método C): 1,381 m¡n. EM (APCI) calc. para C12H16N3O [M+H]+ m/z 218,1288 encontrado 218,1300. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,26 (dd, J = 5,1,0,8 Hz, 1 H), 7,01 - 7,18 (m, 1 H), 6,78 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1 H), 4,39 (ddt, J = 13,3, 3,7, 1,7 Hz, 1H), 4,21 -4,32 (m, 1 H), 3,62 -3,72 (m, 1 H), 3,39 -3,57 (m, 2 H), 3,01 (ddd, J = 13,3, 11,3, 3,1 Hz, 1 H), 2,73 - 2,87 (m, 2 H), 1,80 - 1,94 (m, 1 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 1,44 - 1,61 (m, 1 H), 1,26 - 1,41 (m, 1 H)
Método general 7: 3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Figure imgf000040_0003
A una soluc¡ón de p¡per¡d¡n-3-¡lmetanol (350 mg, 3,04 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,44 ml, 3,16 mmol) en d¡clorometano (4 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de d¡carbonato de d¡-ferc-but¡lo (700 mg, 3,21 mmol) en d¡clorometano (4 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 días. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se recog¡ó en acetato de et¡lo (75 ml), se lavó con HCl acuoso 1 N (30 ml), agua (2X 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO4). La evaporac¡ón del d¡solvente d¡o el material del título en forma de un ace¡te que cr¡stal¡zó cuando se expuso a alto vacío; (623 mg, 2,89 mmol, 95 %). EM (APCI) calc. para CnH22NO3 [M+H]+ m/z 216,15 encontrado 116,2. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) 5 ppm 4,05 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,54 - 3,62 (m, 1 H), 3,30 - 3,50 (m, 2 H), 2,58 (s a, 1H), 1,71 - 1,83 (m, 1 H), 1,52 - 1,69 (m, 2 H), 1,30 - 1,47 (m, 10 H), 1,11 - 1,29 ppm (m, 1 H)
Preparac¡ón de alcoholes
Los s¡gu¡entes alcoholes se prepararon de acuerdo con los métodos generales descritos anteriormente, usando las am¡nas y bromuros o yoduros de ar¡lo aprop¡ados. Estos alcoholes se emplearon posteriormente en la preparac¡ón de compuestos de ejemplo como se ¡nd¡ca.
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Figure imgf000051_0001
Ejemplo 1. (R)-4-(2-(((6-metox¡-2-(2-metox¡¡m¡dazo[2,1-6][1,3,4]t¡ad¡azol-6-¡l)benzofuran-4-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il)benzonitrilo
Figure imgf000052_0001
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se puso una mezcla de Intermed¡o 1, 6-metox¡-2-(2-metox¡¡m¡dazo[2,1-6][1,3,4]t¡ad¡azol-6-¡l)benzofuran-4-ol (42 mg, 0,132 mmol), (R)-4-(2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzon¡tr¡lo (62 mg, 0,307 mmol) y tr¡-n-but¡lfosf¡na (0,12 ml, 0,486 mmol) a alto vacío durante 1 hora antes de la ad¡c¡ón de n¡trógeno y THF (2,5 ml). Una soluc¡ón de 1,1'-(azod¡carbon¡l)d¡p¡per¡d¡na (85 mg, 0,337 mmol) en THF (2,5 ml) se añad¡ó gota a gota durante 10 m¡nutos y la mezcla se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó en d¡clorometano, se lavó una vez con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có en ISCO usando una columna Innoflash® de 25 g (CH2Cl2/EtOAc) para dar el material del título (54 mg, 81 %) en forma de un sól¡do de color blanco después de la l¡of¡l¡zac¡ón en aceton¡tr¡lo y agua. CL (Método A): 2,452 m¡n. EM (IEN) calc. para C26H24N5O4S [M+H]+ m/z 502,1544, encontrado 502,1563. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,37 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,86 - 6,77 (m, 4 H), 6,41 (s, 1 H), 4,40 - 4,31 (m, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 4,19 - 4,06 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,54 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,29 -3,19 (m, 1 H), 2,23 (td, J = 8,9, 17,9 Hz, 1 H), 2,16 - 2,01 (m, 3 H).
Ejemplo 2: (R)-2-metox¡-6-(6-metox¡-4-((1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[2,1-6][1,3,4]t¡ad¡azol
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 2a: 2-(((6-metox¡-2-(2-metox¡¡m¡dazo[2,1-6][1,3,4]t¡ad¡azol-6-¡l)benzofuran-4-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-but¡lo
Figure imgf000052_0003
Usando las cond¡c¡ones de reacc¡ón de M¡tsunobu descritas en el Ejemplo 1, Intermed¡o 1, 6-metox¡-2-(2-metox¡¡m¡dazo[2,1-£>][1,3,4]t¡ad¡azol-6-¡l)benzofuran-4-ol y 2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-but¡lo se conv¡rt¡eron al material del título (61 mg, 26 %), que se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco. Cl (Método A): 2,456 m¡n. EM (IEN) calc. para C24H29N4O6S [M+H]+ m/z 501,1802, encontrado 501,1818. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,38 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,81 (s a, 1 H), 6,59 - 6,39 (m, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 4,19 - 4,00 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,35 -3,24 (m, 2 H), 2,10 - 1,90 (m, 3 H), 1,90 - 1,77 (m, 1 H), 1,40 (s a, 9 H).
Ejemplo 2: (R)-2-metox¡-6-(6-metox¡-4-((1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[2,1-6][1,3,4]t¡ad¡azol
Figure imgf000053_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se agitó 2-(((6-metoxi-2-(2-metox¡¡midazo[2,1-£>][1,3,4]t¡ad¡azol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tere-butilo (61 mg, 0,122 mmol) 30 minutos en una mezcla (1:1) de TFA (2 ml) y diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron 2-3 ml de tolueno y la mezcla se concentró para obtener un sólido de color blanco. La sal de pirrolidina de TFA en bruto obtenida se suspendió en 1,2-dicloroetano (7 ml). Se añadió trietilamina (0,035 ml, 0,251 mmol) y la mezcla se agitó 2 minutos y se volvió transparente. Después, se añadieron ácido acético (0,044 ml, 0,769 mmol), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,041 ml, 0,442 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (159 mg, 0,750 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó en diclorometano y se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó una vez con agua, una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Isco® de 12 g (CH2Cl2/MeOH) para dar el material del título (40 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanquecino después de la liofilización en acetonitrilo y agua. CL (Método A): 1,903 min. EM (IEN) calc. para C24H28N4O5S [M+H]+ m/z 485,1853, encontrado 485,1881. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,08 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,76 -6,69 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,25 (s, 3 H), 4,07 - 3,88 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 3,51 - 3,36 (m, 3 H), 3,09 - 3,00 (m, 1 H), 2,98 - 2,86 (m, 1 H), 2,76 - 2,65 (m, 1 H), 2,07 - 1,96 (m, 1 H), 1,95 - 1,77 (m, 5 H), 1,74 - 1,54 (m, 2 H).
Ejemplo 3: 3-(((6-metox¡-2-(6-met¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)benzofuran-4-¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 3a: 3-(h¡drox¡met¡l)-4-(4-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000053_0003
Usando la condición de reacción de Ullmann descrita en el Método general 2, se acoplaron de forma cruzada 3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo y 1-yodo-4-metoxibenceno para dar el material del título (40 mg, 18 %) en forma de un aceite de color amarillento. c L (Método B): 1,523 min. EM (APCI) calc. para C i7H28N2O4 [M+H]+ m/z 323,20, encontrado 323,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 6,99 - 6,89 (m, 2 H), 6,89 - 6,81 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,07 - 3,31 (m, 8 H), 3,08 (t, J = 3,7 Hz, 2 H), 1,50 (s, 9 H)
empo : - -metox¡- - -met¡¡m¡ azo , - p¡r¡ az¡n- -¡ enzouran- -¡ ox¡ met¡ - - -metox¡en¡ p¡peraz¡n- -carboxilato de terc-but¡lo
Figure imgf000054_0001
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se puso una mezcla de Intermed¡o 2, 6-metox¡-2-(6-met¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)benzofuran-4-ol (54 mg, 0,183 mmol), 3-(h¡drox¡met¡l)-4-(4-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (84 mg, 0,261 mmol) y tr¡-n-but¡lfosf¡na (0,165 ml, 0,669 mmol) a alto vacío durante 1 hora antes de la ad¡c¡ón de n¡trógeno y THF (3,5 ml). Una soluc¡ón de 1,1'-(azod¡carbon¡l)d¡p¡per¡d¡na (138 mg, 0,547 mmol) en THF (2,0 ml) se añad¡ó gota a gota durante 20 m¡nutos y la mezcla se ag¡tó durante 5 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó en d¡clorometano, se lavó una vez con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHcO3, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có en ISCO usando una columna Innoflash® de 25 g (Hex/EtOAc) para dar el mater¡al del título (54 mg, 49 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro después de l¡ofll¡zac¡ón en aceton¡tr¡lo y agua. CL (Método B): 2,172 m¡n. EM (IEN) calc. para C33H38N5O6 [M+H]+ m/z 600,2817, encontrado 600,2829. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,51 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,05 (s a, 1 H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,88 - 6,80 (m, 3 H), 6,34 (s a, 1 H), 4,26 - 3,81 (m, 5 H), 3,77 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,38 (dd, J = 2,5, 13,1 Hz, 1 H), 3,25 -2,97 (m, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 1,46 - 1,08 (m, 9 H).
Ejemplo 4: 2-(6-metox¡-4-((1-(4-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)metox¡)benzofuran-2-¡l)-6-met¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na
Figure imgf000054_0002
En un v¡al de 20 ml, se ag¡tó 3-(((6-metox¡-2-(6-met¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡n-2-¡l)benzofuran-4-¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (51 mg, 0,085 mmol) en una mezcla 1:1 de TFA (1,5 ml) y d¡clorometano (1,5 ml) durante 2 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron 2-3 ml de tolueno y la mezcla se concentró para dar la sal de TFA del mater¡al del título (62 mg, 100 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo después de la l¡of¡l¡zac¡ón en aceton¡tr¡lo y agua. CL (Método B): 1,866 m¡n. EM (IEN) calc. para C2sH30N5O4 [M+H]+ m/z 500,2292, encontrado 500,2296. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,92 (s a, 1 H), 8,67 (s a, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,09 - 7,01 (m, 3 H), 6,90 - 6,82 (m, 3 H), 6,27 (s, 1 H), 4,24 - 4,05 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,51 - 3,45 (m, 2 H), 3,38 - 3,16 (m, 4 H), 2,53 (s, 3 H).
Ejemplo 5: (3-(((6-metox¡-2-(6-met¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)benzofuran-4-¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)(fen¡l)metanona
A una solución agitada de sal TFA de 2-(6-metoxi-4-((1-(4-metoxifenil)piperazin-2-il)metoxi)benzofuran-2-il)-6-metilimidazo[1,2-6]piridazina (18 mg, 0,029 mmol) y ácido benzoico (12 mg, 0,098 mmol) en DMF (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió base de Hunig (0,05 ml, 0,286 mmol) y la solución se agitó 5 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió HATU (30 mg, 0,079 mmol) y la reacción se agitó 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua y el producto se extrajo tres veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 4g (Hex/EtOAc) para dar el material del título (13 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo claro después de liofilización en acetonitrilo y agua. CL (Método B): 2,105 min. EM (IEN) calc. para C35H34N5O5 [M+H]+ m/z 604,2554, encontrado 604,2564. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,50 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,90 - 6,80 (m, 3 H), 7,54 - 6,68 (m, 6 H), 6,32 (s a, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,54 - 3,15 (m, 9 H), 2,55 (s, 3 H).
Ejemplo 6: ciclopropil(3-(((6-metoxi-2-(6-metilimidazo[1,2-£>]piridazin-2-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)-4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metanona
Figure imgf000055_0001
A una solución agitada de sal TFA de 2-(6-metoxi-4-((1-(4-metoxifenil)piperazin-2-il)metoxi)benzofuran-2-il)-6-metilimidazo[1,2-6]piridazina (18 mg, 0,029 mmol) y ácido ciclopropanocarboxílico (0,015 ml, 0,190 mmol) en DMF (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió base de Hunig (0,05 ml, 0,286 mmol) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió HATU (31 mg, 0,082 mmol) y la reacción se agitó 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua y el producto se extrajo tres veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 4 g (Hex/EtOAc a CH2Cl2/MeOH) para dar el material del título (11 mg, 66 %) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización en acetonitrilo y agua. CL (Método B): 2,082 min. EM (IEN) calc. para C32H34N5O5 [M+H]+ m/z 568,2554, encontrado 568,2564. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,50 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 7,12 - 6,94 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,41 - 6,21 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,59 -2,97 (m, 9 H), 2,54 (s, 3 H), 2,07 - 1,88 (m, 1 H), 0,81 - 0,15 (m, 4 H).
Ejemplo 7: 2-(4-((4-(ciclopropilmetil)-1-(4-metoxifenil)piperazin-2-il)metoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-6-metilimidazo[1,2-ó]piridazina
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En un matraz de fondo redondo de 25 ml en nitrógeno, se añadieron sucesivamente base de Hunig (0,02 ml, 0,115 mmol), ciclopropanocarbaldehído (0,014 ml, 0,187 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (14 mg, 0,066 mmol) a una solución de sal TFA de 2-(6-metoxi-4-((1-(4-metoxifenil)piperazin-2-il)metoxi)benzofuran-2-il)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina (20 mg, 0,033 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,5 ml) y la mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NaHCO3. El producto se extrajo a partir de la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en ISCO usando una columna Innoflash® de 12 g (CH2Cl2/IPA al 20 % en c H2CI2) para dar el material del título (12 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino después de la liofilización en acetonitrilo y agua. CL (Método B): 1,985 min. EM (IEN) calc. para C32H36N5O4 [M+H]+ m/z 554,2762, encontrado 554,2758. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 8,50 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,99 - 6,93 (m, 3 H), 6,87 - 6,79 (m, 3 H), 6,31 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,40 -4,31 (m, 1 H), 4,12 (dd, J = 3,7, 7,2 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 4,7, 9,0 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,25 -3,06 (m, 3 H), 2,95 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,45 (dd, J = 2,7, 11,0 Hz, 1 H), 2,31 - 2,21 (m, 3 H), 0,83 (td, J = 7,0, 14,1 Hz, 1 H), 0,48 - 0,37 (m, 2 H), 0,13 - 0,03 (m, 2 H).
Ejemplos 9 a 71
Los siguientes Ejemplos adicionales se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos descritos en el Ejemplo 1 empleando los alcoholes apropiados.
Ejemplo 72
El siguiente Ejemplo adicional se ha preparado, aislado y caracterizado usando los métodos descritos en el Ejemplo 3 empleando la amina apropiada.
Ejemplos 73 y 74
Los siguientes Ejemplos adicionales se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos descritos en el Ejemplo 2 empleando el f-butilcarbamato apropiado.
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1 El Ejemplo 56 se obtuvo mediante la separación quiral del Ejemplo 55 en las siguientes condiciones (pico 1): Columna: Chiralcel OD-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA:ACN al 25 %/CO2 al 75 %; Condiciones de flujo: 45 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de inyección: 0,5 ml de 9 mg/ml (1:1) IPA: ACN c Hc I3 al 5 %. Datos analíticos quirales: TR 14,66 min; pureza quiral: >99,5 %; Instrumento: Columna: Chiralcel OD-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA-MeCN al 25 %/CO2 al 75 %; Condiciones de flujo: 2 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de inyección: 5 |jl de 1 mg/ml en DCM-MeCN-IPA. Condiciones de HPLC: Columna: Phenomenex Luna C18 2,0x30 mm 3 micrómetros; 40 °C, sol. A MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %; sol. B MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente 2 min; % de B de partida = 0 %, % B final = 100 %, T = 40 °C.
Figure imgf000071_0001
2 El Ejemplo 57 se obtuvo mediante la separación quiral del Ejemplo 55 en las siguientes condiciones (pico 2): Columna: Chiralcel OD-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA:ACN al 25 %/CO2 al 75 %; Condiciones de flujo: 45 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de inyección: 0,5 ml de 9mg/ml (1:1) IPA: ACN CHCh al 5 %. Datos analíticos quirales: TR 17,85 min; pureza quiral: >99,5 %; Columna: Chiralcel OD-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA-MeCN al 25 %/CO2 al 75 %; Condiciones de flujo: 2 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de inyección: 5 pl de 1 mg/ml en DCM-MeCN-IPA. Condiciones de HPLC: Columna: Phenomenex Luna C182,0x30 mm 3 micrómetros; 40 °C, sol. A MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %; sol. B MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente 2 min; % de B de partida = 0 %, % B final = 100 %, T = 40 °C.
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
3 El Ejemplo 64 se obtuvo mediante la separación quiral del Ejemplo 63 en las siguientes condiciones (pico 1): Columna: Chiralcel OD-H, 30 * 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA-MeCN al 30 %/CO2 al 70 %; Condiciones de flujo: 85 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de Inyección: 1,0 ml de 10 mg/ml en IPA-MeCN-Ácido fórmico. Datos analíticos quirales: TR 17,25 min; pureza quiral: >99,5 %; Columna: Chiralcel OD-H, 4,6 * 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA-MeCN al 25 %/CO2 al 75 %; Condiciones de flujo: 2,0 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de Inyección: 10 pl de 1 mg/ml en MeCN. Condiciones de HPLC: Columna: Phenomenex. Luna C182,0*30 mm 3 micrómetros; 40 °C, sol. A MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %; sol. B MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente 2 min; % de B de partida = 0 %, % B final = 100 %, T = 40 °C.
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4 El Ejemplo 65 se obtuvo mediante la separación quiral del Ejemplo 63 en las siguientes condiciones (pico 2): Columna: Chiralcel OD-H, 30 * 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA-MeCN al 30 %/CO2 al 70 %; Condiciones de flujo: 85 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de Inyección: 1,0 ml de 10 mg/ml en IPA-MeCN-Ácido fórmico. Datos analíticos quirales: TR 24,00 min; pureza quiral: >99,5 %; Columna: Chiralcel OD-H, 4,6 * 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: (1:1) IPA-MeCN al 25 %/CO2 al 75 %; Condiciones de flujo: 2,0 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda del detector: 304 nm; Detalles de Inyección: 10 pl de 1 mg/ml en MeCN. Condiciones de HPLC: Columna: Phenomenex Luna C182,0*30 mm 3 micrómetros; 40 °C, sol. A MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %; sol. B MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente 2 min; % de B de partida = 0 %, % B final = 100 %, T = 40 °C.
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BIOLOGÍA
La expresión "antagonista de PAR4" significa un inhibidor de la agregación plaquetaria que se une a PAR4 e inhibe la escisión y/o señalización de PAR4. Normalmente, la actividad de PAR4 se reduce de manera dependiente de la dosis en al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % en comparación con dicha actividad en una célula de control. La célula de control es una célula que no se ha tratado con el compuesto. La actividad de PAR4 se determina mediante cualquier método convencional en la técnica, incluyendo los descritos en el presente documento (por ejemplo, movilización de calcio en células que expresan PAR4, agregación de plaquetas, ensayos de activación plaquetaria que miden, p. ej., la movilización del calcio, la liberación de p-selectina o CD40L, o modelos de trombosis y hemostasia). La expresión "antagonista de PAR4" también incluye un compuesto que inhibe tanto PAR1 como PAR4.
Es deseable encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con agentes antiplaquetarios conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplos y que no se pretende que sean limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de concentración sanguínea de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la predisposición a interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que disminuyen la posibilidad de que se presenten efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas; (h) índice terapéutico mejorado con menos propensión a la hemorragia; y (h) factores que mejoran los costes o la viabilidad de fabricación.
El término "compuesto", como se usa en el presente documento, significa un producto químico, ya sea de origen natural u obtenido artificialmente. Los compuestos pueden incluir, por ejemplo, péptidos, polipéptidos, moléculas orgánicas sintéticas, moléculas orgánicas de origen natural, moléculas de ácido nucleico, moléculas de ácido nucleico peptídico y componentes y derivados de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que posiblemente podría beneficiarse del tratamiento con un antagonista de PAR4. Los sujetos ilustrativos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular o pacientes que ya han sufrido un episodio de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo habituales incluyen, pero sin limitación, la edad, ser del sexo masculino, la hipertensión, el tabaquismo o antecedentes de tabaquismo, altos niveles de triglicéridos, altos niveles de colesterol total o colesterol LDL.
En algunas realizaciones, el sujeto es una especie que tiene un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR1/PAR4. Como se usa en el presente documento, la expresión "repertorio doble de receptores plaquetarios PAR1/PAR4" significa que un sujeto expresa PAR1 y PAR4 en las plaquetas o sus precursores. Los sujetos ilustrativos que tienen un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR1/PAR4 incluyen seres humanos, primates no humanos y cobayas.
En otras realizaciones, el sujeto es una especie que tiene un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR3/PAR4. Como se usa en el presente documento, la expresión "repertorio doble de receptores plaquetarios PAR3/PAR4" significa que un sujeto expresa PAR3 y PAR4 en las plaquetas o sus precursores. Los sujetos ilustrativos que tienen un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR3/PAR4 incluyen roedores y conejos.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" abarca el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, en particular en un ser humano, con el objetivo de reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica, o una similar.
Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" abarca terapias que reducen la incidencia de desarrollo de una patología clínica. De este modo, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
Se entiende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra sola o en combinación para inhibir y/o antagonizar PAR4 y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan lugar al efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.
El término "trombosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la formación o a la presencia de un trombo (o trombos) dentro de un vaso sanguíneo que puede causar isquemia o infarto de los tejidos que reciben el aporte de ese vaso. El término "embolia", como se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coágulo o un material exógeno que la corriente sanguínea ha transportado hasta su sitio de anclaje. El término "tromboembolia", como se usa en el presente documento, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico transportado por el torrente sanguíneo desde el sitio de origen hasta taponar otro vaso. La expresión "trastornos tromboembólicos" abarca trastornos tanto "trombóticos" como "embólicos" (definidos anteriormente).
La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en el presente documento, incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares o cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en el presente documento, también incluye trastornos específicos seleccionados entre, pero sin limitación, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, pero sin limitación: válvulas prostéticas, válvulas artificiales, catéteres permanentes, endoprótesis vasculares, oxigenadores sanguíneos, derivaciones, orificios de acceso vascular, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o cámaras cardíacas artificiales e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero sin limitación: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis. En otra realización, la expresión "trastornos tromboembólicos" incluye síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa, fibrilación auricular y trombosis a consecuencia de implantes y dispositivos médicos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa y trombosis a consecuencia de implantes y dispositivos médicos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio recurrente, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, fibrilación auricular y trombosis venosa.
El término "ictus", como se usa en el presente documento, se refiere a ictus embólico o ictus aterotrombótico que surge de trombosis oclusiva en la arteria carótida común, carótida interna o arterias intracerebrales.
Obsérvese que la trombosis incluye la oclusión de vasos (p. ej., después de una derivación) y la reoclusión (p. ej., durante o después de una angioplastia coronaria percutánea transluminal). Los trastornos tromboembólicos pueden surgir a causa de afecciones que incluyen, pero sin limitación, ateroesclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones durante el embarazo.
Los trastornos tromboembólicos se asocian con frecuencia a pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis incluyen, pero sin limitación, ser del sexo masculino, la edad, la hipertensión, los trastornos lipídicos y la diabetes mellitus. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis son al mismo tiempo factores de riesgo de complicaciones de la ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembólicos.
De forma análoga, la fibrilación auricular se asocia con frecuencia a trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo de la fibrilación auricular y los trastornos tromboembólicos posteriores incluyen enfermedad cardiovascular, cardiopatía reumática, enfermedad no reumática de la válvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar crónica y diversas anomalías cardíacas variadas así como tirotoxicosis.
La diabetes mellitus se asocia frecuentemente a la ateroesclerosis y a los trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo de la diabetes mellitus más común, la de tipo 2, incluyen, pero sin limitación, antecedentes familiares, obesidad, inactividad física, raza/etnia, prueba de tolerancia a glucosa o glucosa en ayunas previamente alterada, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o alumbramiento de un "bebé grande", la hipertensión, nivel bajo de colesterol de las HDL y síndrome del ovario poliquístico.
La trombosis se ha asociado a diversos tipos de tumores, p. ej., cáncer pancreático, cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, neoplasias malignas gastrointestinales y linfoma de Hodgkin o no hodgkiniano. Estudios recientes sugieren que la frecuencia del cáncer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cáncer concreto en la población general. (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78 (5): 285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334 (11): 677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293 (6): 715­ 722 (2005)). Por tanto, los cánceres más habituales asociados a la trombosis en los hombres son cáncer de próstata, colorrectal, de cerebro y de pulmón, y en mujeres son cáncer de mama, de ovario y de pulmón. La tasa de tromboembolia venosa (VTE, siglas del inglés venous thromboembolism) observada en los pacientes con cáncer es significativa. Las diversas tasas de VTE entre diferentes tipos de tumor están muy probablemente relacionadas con la selección de la población de pacientes. Los pacientes de cáncer en riesgo de trombosis pueden tener todos o cualquiera de los factores de riesgo indicados a continuación: (i) el estadio del cáncer (es decir, presencia de metástasis), (ii) la presencia de catéteres venosos centrales, (iii) terapias quirúrgicas y antineoplásicas incluyendo quimioterapia y (iv) hormonas y fármacos antiangiogénicos. Por tanto, en la práctica clínica es frecuente administrar heparina o heparina de bajo peso molecular a los pacientes que tienen tumores avanzados para prevenir los trastornos tromboembólicos. Para estas indicaciones, la FDA ha aprobado varias preparaciones de heparina de bajo peso molecular.
La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, significa cualquier composición, que contenga al menos un agente terapéutica o biológicamente activo y que sea adecuado para su administración al paciente. Cualquiera de estas formulaciones puede prepararse mediante métodos conocidos y aceptados de la técnica. Véase, por ejemplo, Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000).
Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar en formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (embolada o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas formas de dosificación bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero en general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La dosis preferida del antagonista de PAR4 es una dosis biológicamente activa. Una dosis biológicamente activa es una dosis que inhibirá la escisión y/o señalización de PAR4 y tendrá un efecto antitrombótico. Convenientemente, el antagonista de PAR4 tiene la capacidad de reducir la actividad de PAR4 en al menos un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o más del 100 %, por debajo de los niveles de control sin tratar. Los niveles de PAR4 en las plaquetas se miden por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, por ejemplo, ensayo de unión a receptor, agregación de plaquetas, ensayos de activación plaquetaria (p. ej., expresión de p-selectina por FACS), transferencia de Western o análisis ELISA usando anticuerpos sensibles a la escisión de PAR4. Como alternativa, la actividad biológica de PAR4 se mide evaluando la señalización celular inducida por PAR4 (p. ej., movilización de calcio u otros ensayos de segundo mensajero).
En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto PAR4 es, preferentemente, de aproximadamente menos de 100mg/kg, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg o menos de 1 mg/kg. En una realización más preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto PAR4 es menor de 5 mg/kg. En una realización mucho más preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto PAR4 es menor de 1 mg/kg. Las dosis eficaces varían, como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la vía de administración y del uso de excipientes.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados de forma adecuada con respecto a la forma de administración prevista, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de forma coherente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco oral pueden combinarse con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Asimismo, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos farmacéuticos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido por restos de palmitoílo. Por otra parte, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros en bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 100 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, soluciones acuosas de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral pueden contener una sal hidrosoluble del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.
Los vehículos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles representativas para la administración de los compuestos de la presente invención pueden ilustrarse de la siguiente manera:
Cápsulas
Se puede preparar una gran cantidad de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura convencionales de dos piezas con 100 miligramos de principio activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda
Se puede preparar una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del principio activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse.
Comprimidos
Los comprimidos se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación sea 100 miligramos de principio activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos adecuados para aumentar la palatabilidad o retardar la absorción.
Dispersión
Se puede preparar una dispersión seca por pulverización para administración oral mediante métodos conocidos por los expertos en la materia.
Inyectable
Puede prepararse una composición parenteral adecuada para la administración por inyección agitando 1,5 % en peso de principio activo en 10 % en volumen de propilenglicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro sódico y esterilizarse.
Suspensión
Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada 5 ml contengan 100 mg de principio activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 ml de vainillina.
Cuando dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores se administran con el compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC o ID, o preferentemente un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente un compuesto seleccionado de los Ejemplos 3 a 114, en general, la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y una forma de dosificación típica puede reducirse en relación con la dosis habitual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
En particular cuando se proporcionan como una sola dosis unitaria, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de los ejemplos y un segundo agente terapéutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimice (es decir, se reduzca) el contacto físico entre los principios activos. Por ejemplo, un principio activo puede tener un recubrimiento entérico. Al recubrir de forma entérica uno de los principios activos, no solo es posible minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de modo que uno de estos componentes no se libera en el estómago sino que más bien se libera en los intestinos. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tubo digestivo y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Por otra parte, el componente de liberación sostenida se puede recubrir de forma entérica adicionalmente de modo que la liberación de este componente se produzca únicamente en el intestino. Otro enfoque más podría implicar formular un producto combinado en el que el componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en una sola forma de dosificación como si se administran en formas separadas pero en el mismo momento y de la misma manera, resultarán evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.
Adicionalmente, determinados compuestos desvelados en el presente documento pueden ser útiles como metabolitos de otros compuestos. Por lo tanto, en una realización, los compuestos pueden ser útiles como un compuesto sustancialmente puro, que también pueden incorporarse a continuación en una composición farmacéutica, o puede ser útil como metabolito que se genera después de la administración del profármaco de ese compuesto. En una realización, un compuesto puede ser útil como metabolito al ser útil para tratar trastornos como se describe en el presente documento.
La actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención puede medirse en diversos ensayos in vitro. Se muestran ensayos ilustrativos en los ejemplos a continuación.
El ensayo con FLIPR es un ensayo in vitro ilustrativo para medir la actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención. En este ensayo, un agonista de PAR4 induce la movilización de calcio intracelular en las células que expresan PAR4 y se supervisa la movilización de calcio. Véase, p. ej., ejemplo A.
AYPGKF es un agonista conocido de PAR4. Un agonista alternativo de PAR4 es H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Como se muestra en el ejemplo B a continuación, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 se validó como un agonista de PAR4 en el ensayo con FLIPR. Se realizó una comparación simultánea de los valores de CI50 de ~180 compuestos usando AYPGKF frente a H-Ala-Phe (4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Los resultados demostraron una fuerte correlación entre los dos ensayos. Adicionalmente, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 ha mejorado la actividad agonista en comparación con AYPGKF con una CE50 que es 10 veces menor que la CE50 para AYPGKF en el ensayo con FLIPR. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 puede sintetizarse usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
El ensayo con FLIPR también puede usarse como una contraexploración para examinar la actividad agonista o la actividad antagonista de PAR1 en una línea celular que expresa tanto PAR1 como PAR4. La actividad antagonista de PAR1 puede examinarse a través de la capacidad del compuesto para inhibir la movilización de calcio inducida por el péptido SFLLRN agonista de PAR1 u otros péptidos agonistas de PAR1.
Los compuestos de la presente invención pueden examinarse in vitro para determinar su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria inducida por gamma trombina como se muestra en el ejemplo C. La gamma-trombina, un producto proteolítico de la alfa trombina que ya no interacciona con PAR1, escinde y activa selectivamente PAR4 (Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276: 21173-21183 (2001)). La agregación plaquetaria puede supervisarse en un formato de ensayo de agregación de microplacas de 96 pocillos o usando un agregómetro de plaquetas convencional. El ensayo de agregación también puede emplearse para examinar la selectividad del compuesto para inhibir la agregación plaquetaria inducida por péptidos agonistas de PAR4, péptido agonista de PAR1, ADP o análogo de tromboxano U46619.
El ejemplo D es un ensayo de agregación plaquetaria inducida por alfa-trombina. La alfa trombina activa tanto PAR1 como PAR4. La capacidad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención para inhibir la agregación plaquetaria inducida por alfa-trombina se puede medir usando un agregómetro óptico convencional y el método descrito.
El ejemplo E es un ensayo de agregación plaquetaria inducida por factor tisular. En este ensayo, las condiciones imitan los episodios fisiológicos durante la formación de trombos. En este ensayo, la agregación plaquetaria en PRP humano se inició mediante la adición de factor tisular y CaCl2. El factor tisular, el iniciador de la cascada de coagulación extrínseca, está muy elevado en la placa ateroesclerótica humana. La exposición de la sangre al factor tisular desencadena una contundente generación de trombina e induce la formación de trombos. La capacidad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención para inhibir la agregación plaquetaria inducida por el factor tisular se puede medir usando el método descrito.
La eficacia de los antagonistas de PAR4 de la presente invención en la prevención de la trombosis también puede medirse en diversos ensayos in vivo. Los mamíferos ilustrativos que pueden proporcionar modelos de trombosis y hemostasia para examinar la eficacia de los antagonistas de PAR4 de la presente invención como agentes antitrombóticos incluyen, pero sin limitación, cobayas y primates. Los modelos de eficacia relevantes incluyen, pero sin limitación, trombosis de la arteria carótida inducida por lesión electrolítica, trombosis de la arteria carótida inducida con FeCl3 y trombosis por derivación arteriovenosa. Pueden usarse Modelos de tiempo de hemorragia renal, tiempo de hemorragia renal y otras mediciones del tiempo de hemorragia para evaluar el riesgo de hemorragia de los agentes antitrombóticos descritos en la presente invención. El ejemplo G describe un modelo in vivo de trombosis arterial en macacos cangrejeros. Los compuestos de la presente invención pueden examinarse en este modelo para determinar su capacidad para inhibir la formación de trombos inducida por la lesión electrolítica de la arteria carótida. La demostración de eficacia en este modelo respalda la utilidad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
ENSAYOS
Materiales
1) Péptidos agonistas de PARI y PAR4
SFFLRR es un conocido péptido agonista selectivo de PAR1 de alta afinidad. (Referencia: Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22 (3): 223-232 (1996)). Se sintetizaron los péptidos agonistas de PAR4 AYPGKF y H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 mostró mejor actividad agonista de PAR4 sobre AYPGKf en el ensayo con FLIPR (CE50 de 8 |jM para H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 y de 60 j M para AYPGk F) y en el ensayo de agregación plaquetaria lavado (CE50 de 0,9 j M para H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 y de 12 j M para AYPGKF).
2) Células que expresan PAR4
Se generaron células HEK293 que expresaban PAR4 de manera estable mediante un método convencional de transfección del vector de expresión de ADNc de F2R23 humano o mediante tecnología RAGE de Athersys Inc. (Cleveland, OH) y se seleccionaron basándose en la expresión la proteína PAR4 de la expresión de ARNm. Esas células demostraron respuestas funcionales a la elevación del calcio intracelular inducida por el péptido agonista de PAR4 usando FLIPR® (lector de placas de imágenes fluorométricas; Molecular Devices Corp.). Estas células expresan PARI endógeno y pueden inducir una señal de calcio tras la estimulación con el péptido agonista de PARI. Las células se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA), FBS al 10 %, PSG al 1 %, puromicina 3 jg/m l y metotrexato 25 nM) a 37 °C con CO2 al 5 %.
3) Preparación de plasma rico en plaquetas (PRP)
Se recogió sangre humana en citrato de sodio al 3,8 % en una relación de 1 ml por cada 9 ml de sangre. El plasma rico en plaquetas se aisló mediante centrifugación a 170 g durante 14 minutos.
4) Preparación de plaquetas lavadas (PL)
Se recogió sangre humana en ACD (citrato trisódico 85 mM, ácido cítrico 78 mM, D-glucosa 110 mM, pH 4,4) a una relación de 1,4 ml por cada 10 ml de sangre. El PRP se aisló por centrifugación a 170 g durante 14 minutos y las plaquetas se sedimentaron adicionalmente por centrifugación a 1300 g durante 6 minutos. Las plaquetas se lavaron una vez con 10 ml de ACD que contenía 1 mg/ml de seroalbúmina bovina. Las plaquetas se resuspendieron a ~2,5*108/ml en tampón de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2 mM, MgCh 1,0 mM, CaCh 1 mM, glucosa 5 mM, HEPES 20 mM pH 7,4).
Ejemplo A
Ensayo con FLIPR en células HEK293 que expresan PAR4
Se usó un ensayo de movilización de calcio basado en FLIPR en células HEK293 para medir el antagonismo de PAR4, agonismo y selectividad contra PAR1. La actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención se examinó en células que expresaban PAR4 supervisando la movilización de calcio intracelular inducida por H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. También se realizaron contraexploraciones para determinar la actividad agonista y la actividad antagonista de PAR1. En resumen, se cultivaron células HEK293, que expresaban PAR1/PAR4, en DMEM (Life Technology, Grand Island, NY) que contenía FBS termoinactivado al 10 %, penicilina-estreptomicina al 1 %, blasticidina 10 jg/m l y zeocina 100 jg/m l a 37 °C con CO2 al 5 %. Antes del experimento, las células se sembraron en placas durante una noche, en una placa de fondo transparente de color negro Purecoat Amine de 384 pocillos (Becton Dickinson Biosciences, San José, CA) a 10000 células/pocillo en 30 j l de medio de cultivo y se incubaron en una cámara humidificada a 37 °C con CO2 al 5 % durante una noche. Antes de la adición del compuesto, el medio celular se reemplazó por 40 j l de solución salina equilibrada de Hank 1X (HBSS, Hank's Balanceó Saline Solution) que contenía calcio y magnesio (con HEPES 20 mM) e indicador de calcio fluorescente diluido a 1:1000 (Codex Biosolutions, Gaithersburg, MD). Después de un periodo de incubación de 30 minutos a 37 °C y de un periodo adicional de incubación y equilibrio de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 20 j l de compuesto de ensayo (diluido en tampón HBSS 1X) a diversas concentraciones a una concentración final de dimetil sulfóxido (DMSO) del 0,17 %. Los cambios en la intensidad de la fluorescencia se midieron usando un sistema de exploración de fármacos funcional (FDSS, Hamamatsu, Japón) para determinar las actividades agonistas. Las células se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de 20 j l de péptido agonista para la medición de la actividad antagonista. El péptido agonista de PAR4 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2) y el péptido agonista de PAR1 (SFFLRR) se examinaron de manera rutinaria para garantizar una respuesta adecuada al valor de CE50 en el ensayo (~5 j M para el péptido agonista de PAR4 y ~2 j M para el péptido agonista de PAR1). La fuerza del compuesto se obtuvo a partir de curvas respuesta a la concentración de 11 puntos.
Ejemplo B
Validación de H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 como agonista de PAR4
Para validar H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 como un agonista de PAR4 en el ensayo con FLIPR, se realizó una comparación simultánea de los valores de CI50 de ~180 compuestos usando AYPGKF frente a H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Los resultados demostraron una fuerte correlación entre los dos ensayos (coeficiente de correlación de rangos de Spearman rho = 0,7760, p<0,0001). La relevancia del ensayo con FLIPR en las células HEK293 se confirmó mediante un ensayo de conectividad directa con el ensayo de plaquetas lavadas. Los valores de CI50 de ~200 compuestos del ensayo AYPGKF con FLIPR se correlacionaron fuertemente con los del ensayo de agregación plaquetaria lavada AYPGKF (coeficiente de correlación de rangos de Spearman rho = 0,836, p<0,001). Se obtuvieron resultados similares comparando FLIPR y datos de plaquetas lavadas usando H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2.
Ejemplo C
Ensayos de agregación plaquetaria inducida por gamma trombina
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la agregación plaquetaria inducida por gamma trombina se examinó en un formato de ensayo de agregación en microplacas de 96 pocillos. En resumen, se preincubó PRP o suspensión de plaquetas lavadas (100 j l) durante 5 minutos a temperatura ambiente con diversas concentraciones de compuestos. La agregación se inició con gamma trombina ~10-50nM (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT), que se valoró diariamente hasta obtener un 80 % de agregación plaquetaria. Refludan a 1 U/ml (Berlex, Montville, NJ) se añadió a la muestra de gamma trombina para prevenir la activación de PARI inducida por la contaminación residual de alfa trombina. A continuación, la placa se colocó en un lector de placas SPECTRAMAX® Plus de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) a 37 °C. La placa se mezcló durante 10 segundos antes de la primera lectura y 50 segundos entre cada lectura durante hasta 15 minutos a 405 nM. Los datos se recogieron con el software SOFTMAX® 4.71. La placa también incluía una muestra de control sin tratar que sirvió como DOmáx, mientras que el tampón que no contenía plaquetas fue la DOmín. La agregación plaquetaria se determinó restando la DOmáx de la DOmín para el valor de agregación del 100 %. En muestras experimentales, la transmisión observada se restó del valor mínimo y después se comparó con el valor de agregación del 100 % para determinar el porcentaje de agregación. Los valores de CI50 se determinan con el programa informático Excel Fit.
También se emplearon ensayos de agregación para examinar la selectividad del compuesto contra otros receptores de plaquetas usando SFFLRR para PAR1, colágeno (Chrono-Log, Havertown, PA) para receptores de colágeno, ADP para p2y 1 y P2Y12 y U46619 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) para receptores de tromboxano.
Ejemplo D
Ensayos de agregación plaquetaria inducida por alfa trombina
La capacidad de un compuesto antagonista de PAR4 para inhibir la agregación plaquetaria inducida por alfa trombina puede examinarse utilizando plaquetas humanas lavadas. El compuesto se preincuba con plaquetas lavadas durante 20 min. La agregación inicia con la adición de alfa trombina 1,5 nM (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 300 j l de plaquetas lavadas a una velocidad de agitación de 1000 rpm. La agregación plaquetaria se supervisa usando un agregómetro óptico (Chrono-Log, Havertown, PA) y a los 6 min se mide el área bajo la curva (ABC). Se calcula la CI50 usando el control del vehículo como inhibición del 0 %.
Ejemplo E
Ensayo de agregación plaquetaria inducida por factor tisular
La capacidad de los antagonistas de PAR1 o PAR4 para inhibir la agregación plaquetaria inducida por trombina endógena puede examinarse en un ensayo de agregación dirigido por factor tisular. La agregación se inicia con la adición de CaCl2 y factor tisular humano recombinante, lo que dio lugar a la generación de trombina a través de la activación de la ruta de coagulación en el plasma. También se añaden agentes anticoagulantes tales como el inhibidor de tripsina de maíz (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 50 jg/m l y PEFABLOC® FG (Centerchem, Norwalk, CT) a la muestra para prevenir la formación de coágulos de fibrina durante el tiempo del estudio. La agregación plaquetaria se supervisó usando instrumental convencional incluyendo un agregómetro óptico o un agregómetro de impedancia.
Ejemplo F
En la siguiente tabla I se exponen los resultados obtenidos empleando diversos compuestos de la invención examinados en el ensayo con FLIPR. Como se ha indicado anteriormente, el ensayo con FLIPR, un ensayo in vitro, mide la actividad antagonista de PAR4 de los compuestos examinados como se describe en el ejemplo A.
Tabla 1
Figure imgf000089_0001
continuación
Figure imgf000090_0001
Los datos de la tabla 1 se presentan con dos cifras significativas.
Ejemplo G
Modelo de trombosis de la arteria carótida inducida por lesión electrolítica en macacos cangrejeros
En el estudio se usan macacos cangrejeros sanos. Estos monos se retiran de otros estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos y tienen un periodo de reposo farmacológico de al menos 4 semanas.
El día del estudio, los compuestos o vehículos se administran por vía oral 1 a 2 horas antes del experimento. Los monos se sedan a continuación mediante administración intramuscular de atropina 0,2 mg/kg, TELAZOL® (tiletamina/zolazepam) 5 mg/kg e hidromorfona 0,1 mg/kg para facilitar la colocación de un tubo endotraqueal. Para impedir la deshidratación, se coloca un catéter intravenoso en la vena cefálica izquierda para la administración de líquidos. A continuación, se administra a los animales un anestésico inhalante, isoflurano (1-5 % hasta conseguir su efecto) y oxígeno, se ventila y se coloca sobre una almohadilla térmica controlada termostáticamente para mantener la temperatura corporal a 37 °C. La anestesia general se mantiene en un plano quirúrgico usando isoflurano inhalado y oxígeno. La arteria braquial izquierda se canula para registrar la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se supervisan para mantener normales las constantes vitales.
El modelo de trombosis de la arteria carótida en monos se basa en un modelo de trombosis arterial de conejo, como lo describen Wong et al. (Wong, P.C. et al., "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295: 212-218 (2002)). La trombosis se induce mediante estimulación eléctrica de la arteria carótida durante 5 min a 10 mA usando un electrodo bipolar externo de acero inoxidable. El flujo sanguíneo carotídeo se mide con una sonda de flujo TRANSONIC® del tamaño adecuado y con un flujómetro perivascular TRANSONIC® (modelo TS420, Transonic Systems Inc., Ithaca, NY). Se registra de forma continua durante un periodo de 90 minutos para supervisar la oclusión inducida por trombosis. El flujo sanguíneo carotídeo integrado se mide a través del área bajo la curva de flujo con respecto al tiempo. Este se expresa como un porcentaje del flujo sanguíneo carotídeo de control total, que resultaría si el flujo sanguíneo de control se mantuviera de forma continua durante 90 min. Además, se extrajo el trombo de la arteria lesionada, se secó dos veces sobre un papel de pesaje para eliminar el líquido residual y se pesó.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    Figure imgf000091_0001
    o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:
    las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;
    X1 es O y X2 es =N-o CR1a; o
    X2 es S y X1 es =N-o CR1a; o
    X1 es =N- y X2 es O o NR1b; o
    X1 es NR1b y X2 es CR1a; o
    X1 es CR1a y X2 es NR1b;
    X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y =N-;
    R1a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C3;
    R1b se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 y halo-alquilo C1-C2;
    R1d se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, OH, CN, Oc F3, OCHF2, OCH2F, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, halo-alquilo C1-C3, halo-alcoxi C1-2, halo-alquiltio C1-2, benciloxi sustituido (en el fenilo de dicho bencilo) por 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, OCHF2, di-alquilamino C1-C4y ciano, y -(CH2)n-fenilo sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, Oc HF2, di-alquilamino C1-C4 y ciano;
    n es 1 o 2;
    Y es S, O o —CR1e=CR1f-;
    R1e en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3y halo-alcoxi C1-C3;
    R1f en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3 y halo-alcoxi C1-C3;
    R2 es H, halo, alquilo C1-C3, halo-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, halo-alcoxi C1-C3, CN o cicloalquilo C3-C5;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, (alcoxi C1-2)alquilo C1-2, halo(alcoxi C1-2)alquilo C1-2, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, tetrahidrofurano-2-ilo y halo;
    W es O o S;
    R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4, o R4 y R5 pueden tomarse junto al carbono al que están unidos para formar un anillo ciclolquilo C3-C7;
    Figure imgf000091_0002
    es un anillo de piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina o azetidina que está sustituido con 1 sustituyente R6 y 0-4 sustituyentes R7;
    R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros o anillo cicloalquilo C3-C8, en donde cada uno de dichos arilo C6-C10, heteroarilo de 5­ 10 miembros, anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros o anillo cicloalquilo C3-C8, puede estar sustituido con 0-4 R7a sustituyentes;
    R7 en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, hidroxialcoxi C1-C4, (alquil Ci-C6)carboxi-, carboxi, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo, -C(O)N-dialquilo, -NH2, (alquil)amino-, (dialquil)amino-, -NH-carboxi-alquilo C1-C6, nitro, ciano, oxo, (haloaril)alquil-, cicloalquilo C3-Ca, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O2)alquilo, -S(O2)arilo, -S(O2)heteroarilo, -S(O2)NH2, -S(O2)NHalquilo, -S(O2)N-dialquilo, o si dos sustituyentes R7 están unidos al mismos átomo de carbono, pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-Ca o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros, o si dos sustituyentes R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-Ca o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros; y
    R7a en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, hidroxialcoxi C1-C4, (alquil C1-Ca)carboxi-, carboxi, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo, -C(O)N-dialquilo, -NH2, (alquil)amino-, (dialquil)amino-, -NHC(O)O-alquilo C1-Ca, -NHC(O)-haloalquilo C1-Ca, nitro, ciano, oxo, cicloalquilo C3-Ca, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O2)alquilo, -S(O2)arilo, -S(O2)heteroarilo, -S(O2)NH2, -S(O2)NHalquilo, -S(O2)N-dialquilo, arilalcoxi C1-C4, -C(O)arilo, -c(o)-alquilo C1-Ca o si dos sustituyentes R7a están unidos al mismo átomo de carbono, pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-Ca o un anillo heterocíclico de 3-a miembros, o si dos sustituyentes R7a están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-Ca o un anillo heterocíclico de 3-a miembros.
    2. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en donde:
    Figure imgf000092_0001
    es un anillo de pirrolidina que está sustituido con 1 sustituyente Ra y 0-4 sustituyentes R7.
    3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
    Figure imgf000092_0002
    es un anillo de piperidina que está sustituido con 1 sustituyente Ra y 0-4 sustituyentes R7.
    4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
    Figure imgf000092_0003
    es un anillo de piperazina que está sustituido con 1 sustituyente Ra y 0-4 sustituyentes R7; o
    Figure imgf000092_0004
    es un anillo de morfolina que está sustituido con 1 sustituyente Ra y 0-4 sustituyentes R7; o
    Figure imgf000092_0005
    es un anillo de azetidina que está sustituido con 1 sustituyente Ra y 0-4 sustituyentes R7.
    5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es S.
    a. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es —CH=CH-.
    7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
    Figure imgf000093_0001
    o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:
    las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;
    X1 es O y X2 es =N-o CR1a; o
    X2 es S y X1 es =N-; o
    X1 es =N- y X2 es O;
    X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y N;
    R1a si está presente, es H o Me;
    R1d se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C4, halo, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, halo-alquilo C1-C3 o halo-alcoxi C1-2;
    R2 es H o Me;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4; y
    R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y fluoroalquilo C1-C4.
    8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
    Figure imgf000093_0002
    o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:
    las líneas discontinuas representan dobles enlaces con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;
    X1 es O y X2 es =N-o CR1a; o
    X2 es S y X1 es =N-; o
    X1 es =N- y X2 es O;
    X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre CR1d y N;
    R1a si está presente, es H o Me;
    R1d se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C4, halo, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, halo-alquilo C1-C3 o halo-alcoxi C1-2;
    R2 es H o Me;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, haloalquiltio C1-2, cicloalquilo C3-4, halo-cicloalquilo C3-4; y
    R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y fluoroalquilo C1-C4.
    . compuesto e a revn cac n , en on e c o compuesto tene a rmua:
    Figure imgf000094_0001
    o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoroetilo y difluoroetilo;
    R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y metilo; y
    Figure imgf000094_0002
    es un anillo de piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina que está sustituido en cualquier valencia de átomo de carbono abierto con 1 sustituyente R6 y 0-4 sustituyentes R7.
    10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
    Figure imgf000094_0003
    o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo y cloro;
    R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y metilo; y
    Figure imgf000094_0004
    es un anillo de piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina que está sustituido en cualquier valencia de átomo de carbono abierto con 1 sustituyente R6 y 0-4 sustituyentes R7.
    11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
    R6 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 5 miembros o heterociclo de 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 0-3 sustituyentes R7a seleccionados independientemente.
    12. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre:
    Figure imgf000095_0001
    Ċ
    Figure imgf000096_0001
    Figure imgf000097_0001
    Figure imgf000098_0001
    Figure imgf000099_0001
    Figure imgf000100_0001
    13. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, sola o en combinación con otro agente terapéutico.
    14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o de un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
    15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en un método para inhibir o prevenir la agregación plaquetaria, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o de un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
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