ES2896079T3 - Fármaco para la terapia del cáncer, caracterizado por la administración de la combinación entre un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario - Google Patents

Abstract

Un fármaco para usar en la terapia del cáncer, que comprende una combinación de un inhibidor de Axl y de un anticuerpo anti-PD-1, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil- 1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN

Fármaco para la terapia del cáncer, caracterizado por la administración de la combinación entre un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario

[Campo técnico]

La presente invención se refiere a un fármaco para la terapia del cáncer, obtenido por la combinación de un inhibidor de Axl y de un inhibidor del punto de control inmunitario, en donde el inhibidor de Axl es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.

[Antecedentes de la técnica]

Las células cancerosas y el microambiente canceroso incluyen diversas moléculas de punto de control inmunitario que inhiben las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Un inhibidor del punto de control inmunitario es una terapia nueva que libera el mecanismo inmunosupresor y que activa las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Como inhibidores del punto de control inmunitario, se han aprobado ya ipilimumab como un anticuerpo anti-CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico) y nivolumab y pembrolizumab como un anticuerpo anti-PD-1 (muerte celular programada 1) a nivel nacional e internacional y se han utilizado para la terapia del cáncer.

Axl (conocido también como: UFO, ARK, Tyro7) es un receptor de la tirosina quinasa que pertenece a la familia TAM (Axl, Mer y Tyro3) clonado a partir de células tumorales. Gas6 (proteína 6 específica de detención del crecimiento) clonada como un gen expresado específicamente en el momento de la detención de la proliferación celular se conoce como ligando de Axl. Axl activado mediante unión de Gas6 transfiere una señal mediante fosforilación. Debido a que la señal activa una ruta Erk1/2 o una ruta PI3K/Akt, se sabe que la activación de Axl está implicada en las dolencias patológicas del cáncer, enfermedades del sistema inmunitario, enfermedades del sistema circulatorio y similares (véase NPL 1).

En particular, es bien conocida la relación entre Axl y diversos tipos de cánceres. Por ejemplo, se sabe que la expresión de Axl está implicada en la metástasis y el pronóstico del cáncer de mama (véase NPL 2) y que Axl está implicado en las dolencias patológicas de la leucemia mieloide aguda (LMA) (véase NPL 3). Asimismo, se ha notificado que una familia TAM que incluye Axl se expresa en inmunocitos, tales como células dendríticas o macrófagos y regula la inmunización antitumoral de forma supresora (véase NPL 4). Por tanto, se considera que los compuestos que inhiben la activación de Axl son útiles para el tratamiento de diversos tipos de cánceres, enfermedades del sistema inmunitario y enfermedades del sistema circulatorio. La NPL 5 desvela una sustancia de moléculas pequeñas denominada BGB324 que inhibe la señalización de Axl y notifica que AXL es un regulador importante de la plasticidad tumoral; la NPL 5 evaluó si BGB324 potencia el efecto del bloqueo del punto de control inmunitario en modelos de ratones de cáncer singénico. La NPL 6 revisa el impacto del bloqueo de CTLA-4 y PD-1/PD-L1 (punto de control inmunitario) con anticuerpos monoclonales en pacientes de melanoma.

La PTL 1 desvela que un compuesto representado por la fórmula general (I) tiene acción inhibidora de Axl y que es útil como un agente terapéutico para el cáncer (véase PTL 1).

La PTL 2 desvela que combinando adicionalmente un inhibidor de Axl con la combinación de un anticuerpo anti-CTLA-4 y un anticuerpo anti-PD-1 o la combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1) es útil para la terapia del cáncer (véase PTL 2).

[Listado de referencias]

[Referencias de patentes]

[PTL 1] Documento WO2015/012298

[PTL 2] Documento WO2016/193680

[Referencias no de patentes]

[NPL 1] Clinical Science, Vol. 122, págs. 361-368, 2012

[NPL 2] Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America, Vol. 107, N.° 3, págs.

1124-1129, 2010

[NPL 3] Blood, Vol. 121, págs. 2064-2073, 2013

[NPL 4] Nature Reviews Cancer, Vol. 14, págs. 769-785, 2014

[NPL 5] Gausdal, et al., Cancer Immunol. Res. 4, (2016), Resumen B014, enero de 2016

[NPL 6] Ott et al., Clin. Cancer Res. 19(19, 1 de oct, 2013), págs. 5300-5309

[Sumario de la Invención]

[Problema técnico]

Un problema a resolver por la presente invención es encontrar un método de tratamiento eficaz para el cáncer y proporcionar el método de tratamiento como una preparación farmacéutica.

[Solución al problema]

A fin de resolver el problema anteriormente mencionado, los inventores de la presente invención han estudiado en profundidad y como resultado, sorprendentemente, los inventores de la presente invención encontraron que una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario (a continuación en el presente documento también denominado como una "combinación de la presente invención"), en donde el inhibidor de Axl es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma, pueden resolver los problemas anteriormente mencionados y han completado la presente invención.

En otras palabras, la presente invención se refiere a:

[1] un fármaco para la terapia del cáncer, obtenido por una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma,

[2] el fármaco de acuerdo con el [1] anteriormente mencionado, en donde el inhibidor de Axl es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma,

[3] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [2] anteriores mencionados, en donde el punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1,

[4] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores mencionados, en donde el inhibidor del punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042),

[5] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] anteriores mencionados, en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),

[6] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,

[7] un fármaco para la terapia del cáncer, obtenido por una combinación de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil)-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma y un inhibidor del punto de control inmunitario como se ha definido en [8],

[8] el fármaco de acuerdo con el [7] anteriormente mencionado, en donde el punto de control inmunitario es un, anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042),

[9] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [8] anteriores mencionados, en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),

[10] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [9] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,

[11] medios para tratar el cáncer, caracterizados por que las cantidades eficaces de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario, respectivamente, se administra a un mamífero (preferentemente, un paciente humano), en donde el inhibidor de Axl es un compuesto descrito en el [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo,

[12] una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control para usar en un método para la terapia del cáncer, en donde el inhibidor de Axl es un compuesto descrito en el [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo,

[13] un fármaco para usar en un método de tratamiento del cáncer, caracterizado por que un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control son para administrarse en combinación, siendo el inhibidor de Axl como se ha definido anteriormente, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo, en donde el inhibidor del punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042)

[14] el fármaco de acuerdo con [13], en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),

[15] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [13] a [14] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,

[16] un fármaco para la terapia del cáncer, caracterizado por que N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1, 2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma son para administrarse junto con un inhibidor del punto de control inmunitario, en donde el inhibidor del punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042),

[17] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [16] anterior mencionado, en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),

[18] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [16] a [17] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,

[19] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye un inhibidor de Axl como un principio activo caracterizado por administrarse junto con un inhibidor del punto de control inmunitario, en donde el inhibidor de Axl es como se ha definido anteriormente.

[20] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye un inhibidor del punto de control como un principio activo caracterizado por administrarse junto con un inhibidor de Axl, en donde el inhibidor de Axl es como se ha definido anteriormente,

[20] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un hidrato de la misma como un principio activo caracterizado por administrarse junto con un inhibidor del punto de control inmunitario como se ha definido anteriormente,

[21] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye un inhibidor del punto de control inmunitario como se ha definido anteriormente como un principio activo caracterizado por administrarse junto con N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un hidrato de la misma,

[22] el agente de acuerdo con [39] o [42] anteriormente mencionados, en donde el cáncer es como se ha definido anteriormente,

[23] uso de una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario para fabricar un fármaco o agente terapéutico para la terapia del cáncer, en donde el inhibidor de Axl es como se describe en el [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo.

[Efectos ventajosos de la invención]

Una combinación de la presente invención es útil para la terapia del cáncer.

[Breve descripción de las figuras]

[FIG. 1] La Fig. 1 muestra una acción antitumoral sobre un modelo portador de cáncer subcutáneo de línea celular MC38 de cáncer de colon de ratón mediante el uso combinado de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (el compuesto A en el dibujo) y un anticuerpo anti-PD-1: 4H2. En ordenadas se muestra el volumen de los tumores (mm3) y en abscisas se muestran los días después de la asignación de grupos (las administraciones se iniciaron el Día 0, respectivamente). Asimismo, los valores de cada grupo indican los valores medios ± error típico.

[FIG. 2] La Fig. 2 muestra una acción antitumoral sobre un modelo de implantación ortotópica de línea celular Pan02 de cáncer pancreático de ratón mediante el uso combinado de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (el compuesto A en el dibujo) y un anticuerpo anti-PD-1: 4H2. En ordenadas se muestra la tasa de supervivencia (%) y en abscisas se muestran los días después de la asignación de grupos (las administraciones se iniciaron el Día 0, respectivamente).

[Descripción de las realizaciones]

(1) Inhibidor de Axl

En un aspecto, un inhibidor de Axl para usarse para la combinación de la presente divulgación es un compuesto representado por la fórmula general (I) descrita en el documento WO2015/012298:

[en donde en la fórmula, R1 representa (1) un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cinco R11, (2) un anillo de carbono C3-7 opcionalmente sustituido con uno a cinco R12; o (3) un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R13; y cuando el grupo alquilo C1-8 representado por R1 es un grupo alquilo ramificado, los grupos alquilo ramificados C1-3 a partir del mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo de carbono C3-7 saturado;

R2 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo oxo o (5) un grupo -OR21;

R3 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno o (3) un grupo haloalquilo C1-4;

R4 representa (1) un grupo alcoxi C1-4, (2) un grupo haloalquilo C1-4 o (3) un grupo - OR41;

R5 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un átomo de halógeno, (4) un grupo haloalquilo C1-4 o (5) un grupo - OR21;

R11 representa (1) un grupo -OR101, (2) un grupo SO2 R102, (3) un grupo NR103 R104 o (4) un anillo de carbono C3-7 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;

R12 representa (1) un grupo alquilo C1-4 o (2) un átomo de halógeno;

R13 representa (1) un grupo alquilo C1-4 o (2) un átomo de halógeno;

R21 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;

R41 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquileno C1-8 sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, (b) NR401 R402 y (c) un grupo hidroxilo o (3) un grupo alquenileno C2-8 sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, (b) NR401 R402 y (c) un grupo hidroxilo;

R101 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;

R102 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;

R103 y R104 representan cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R401 y R402 representan cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; A representa (1) CH o (2) un átomo de nitrógeno;

L representa (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, (4) -CR6R7-, (5) -S-, (6) -S(O)- o (7) - S(O)2-;

R6 y R7 representan cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un alquilo C1-4, (4) un grupo hidroxilo o (5) NH2;

el anillol representa un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;

---------- representa un enlace sencillo o un doble enlace;

m representa un número entero de 0 a 5;

n representa un número entero de 0 a 5;

p representa un número entero de 0 a 2;

q representa un número entero de 0 a 4;

cuando m es dos o más, una pluralidad de R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cuando dos R2 representan un grupo alquilo C1-3 y son del mismo átomo de carbono, los R2 juntos pueden formar un anillo de carbono saturado C3-7;

cuando n es dos o más, una pluralidad de R3 pueden ser igual o diferente entre sí; y

cuando q es dos o más, una pluralidad de R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí], una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo.

Asimismo, se describen inhibidores de Axl adicionales en el documento WO 2007/030680, documento WO 2007/057399, documento WO 2007/070872, documento WO 2008/045978, documento WO 2008/080134, documento WO 2008/083356, documento WO 2008/128072, documento WO 2008/083353, documento WO 2008/083354, documento WO 2008/083367, documento WO 2008/083357, documento WO 2009/007390, documento WO 2009/024825, documento WO 2009/047514, documento WO 2009/053737, documento WO 2009/054864, documento WO 2009/127417, documento WO 2010/005876, documento WO 2010/005879, documento WO 2010/090764, documento WO 2010/128659, documento WO 2012/028332, documento WO 2012/135800, documento WO 2013/074633, documento WO 2013/115280, documento WO 2013/162061, documento WO 2014/091265, documento WO 2016/006706 o documento WO 2016/097918.

En la presente divulgación, un átomo de halógeno denota flúor, cloro, bromo y yodo.

En la presente divulgación, el grupo alquilo C1-8 incluye un grupo alquilo C1-8 lineal o ramificado. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butílico e isómeros de los mismos.

En la presente divulgación, el grupo alquilo C1-4 incluye un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo tere-butilo.

En la presente divulgación, el grupo alquilo C1-3 incluye un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo isopropilo.

En la presente divulgación, el grupo haloalquilo C1-4 incluye, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1 -fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo y un grupo 4-bromobutilo.

En la presente divulgación, el grupo alquenilo C2-8" denota, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo heptenilo y un grupo octenilo e isómeros de los mismos y similares.

En la presente divulgación, el grupo alquinilo C2-8 denota, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo e isómeros de los mimos.

En la presente divulgación, los ejemplos del grupo alcoxi C1-4 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi o un grupo tere-butoxi.

En la presente divulgación, el grupo alqueniloxi C2-4 denota, por ejemplo, viniloxi, propeniloxi, butenoxi e isómeros de los mismos y similares.

En la presente divulgación, el grupo alquiniloxi C2-4 denota, por ejemplo, etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi e isómeros de los mismos y similares.

En la presente divulgación, el anillo de carbono C3-7 denota un anillo de carbono monocíclico C3-7 y un anillo de carbono que puede estar parcial o totalmente saturado y ejemplos de los mismos incluyen anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o bencénico.

En la presente divulgación, el anillo de carbono C5-7 denota un anillo de carbono monocíclico C5-7 y un anillo de carbono que puede estar parcial o totalmente saturado y ejemplos de los mismos incluyen anillo de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o bencénico.

En la presente divulgación, los ejemplos del anillo de carbono C3-7 saturado incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano.

En la presente divulgación, el heterociclo de 4 a 7 miembros denota un heterociclo monocíclico de 4 a 7 miembros, que incluye uno a cinco heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y una parte o todo el cual está saturado. Los ejemplos del mismo incluyen anillo de azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina o tiadiazepina.

En la presente divulgación, el grupo cíclico de 5 a 7 miembros denota un anillo de carbono C5-7 y un heterociclo de 5 a 7 miembros. En el presente documento, el anillo de carbono C5-7 denota el mismo significado mencionado anteriormente y el heterociclo de 5 a 7 miembros incluye un heterociclo insaturado de 5 a 7 miembros y un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros. Los ejemplos del heterociclo de 5 a 7 miembros incluyen anillo de pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina o tiadiazepina.

En la presente divulgación, el grupo cíclico de 6 miembros denota un anillo de carbono C6 y un heterociclo de 6 miembros. Los ejemplos del mismo incluyen anillo de ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, piridina tetrahidro, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano y ditiano.

En la presente divulgación, "cuando el grupo alquilo C1-8 representado por R1 es un grupo alquilo ramificado, los grupos alquilo ramificados C1-3 a partir del mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo de carbono C3-7 saturado" denota que en una estructura parcial de la siguiente fórmula general (I):

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente), por ejemplo, cuando R1 es una cadena de alquilo ramificada como se representa en la fórmula representada anteriormente, la cadena de alquilo ramificada a partir del mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono unido a la misma, forma un anillo de carbono saturado, como se muestra en la fórmula siguiente:

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente). En la presente divulgación, "cuando dos R2 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2 junto con átomos de carbono unidos al mismo forman un anillo de carbono saturado C3-7" denota que en una estructura parcial de la siguiente fórmula general (I):

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente), por ejemplo, cuando los R2 son un grupo alquilo en el mismo carbono, los R2 junto con átomos de carbono unidos al mismo forman un anillo de carbono saturado como se muestra en la siguiente fórmula:

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente). En la presente divulgación, "cuando dos R 2" 1 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2-1 junto con los átomos de carbono unidos a los mismos, pueden formar un anillo de carbono saturado C3-7" significa lo mismo que R2 en lo mencionado anteriormente "cuando dos R2 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2 junto con átomos de carbono unidos al mismo forman un anillo de carbono saturado C3-7".

En la presente divulgación, cuando m es uno o más, uno de los R2 es preferentemente un grupo oxo.

En la presente divulgación, A es preferentemente CH.

En la presente divulgación, R4 es preferentemente un grupo alcoxi C1-4 o un grupo -OR41.

En la presente divulgación, L es preferentemente -O-, -NH- o -C(O)-.

En la presente divulgación, anillo1 es preferentemente un grupo cíclico de 6 miembros y más preferentemente benceno o piridina.

El inhibidor de Axl para usarse para la combinación de la presente divulgación es un compuesto representado por la fórmula general (I-1):

(en donde en la fórmula, R 2'1 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo haloalquilo C1-4 o (4) un grupo - OR21; m-1 representa un número entero de 0 a 4; L1 representa (1) -O-, (2) -NH- o (3) -C(O)-; anillo l-1 representa benceno o piridina; cuando m-1 es dos o más, una pluralidad de R 2_1 pueden ser iguales o diferentes entre sí; y cuando los dos R2’1 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2_1 juntos pueden formar un anillo de carbono saturado C3-7 y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente), una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo.

En la presente divulgación, dos enlaces en el anillo1 y el anillo1-1 se unen preferentemente a la posición para.

En la presente divulgación, en la fórmula general (1-1), A es preferentemente CH y R4 es preferentemente un grupo alcoxi C1-4 o un grupo -OR41.

El inhibidor de Axl a utilizar para la combinación es más preferentemente un compuesto descrito en el Ejemplo del documento WO2015/012298 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y más preferentemente (1) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (2) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (3) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-1-(2,2-dimetilpropil)-2,5-dioxo-1.2.5.6.7.8- hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (4) N-[5-({7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil]2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (5) N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-3-fluorofenil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (6) N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-fenil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (7) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (8) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridmil}-1-(3-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (9) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-1-(2-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (10) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (11) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolmil)oxi]-2-piridmil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (12) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolmil)oxi]-2-piridinil}-1-[(2S)-1-hidroxi-3-metil-2-butanil]-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (13) N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-3-fluorofenil}-1-(3-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (14) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-piridinil}-6,6-dimetil-2,5-dioxo-1-fenil-1.2.5.6.7.8- hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (15) N-[5-({6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil]-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (16) N-[5-({7-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-6-metoxi-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil)-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida o (17) N-[5-({6-metoxi-7-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil]-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma.

Particularmente preferido es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (a continuación en el presente documento, abreviado también como un "compuesto A") representada por la siguiente fórmula estructural:

, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma.

En la presente invención, a menos que se indique específicamente, se incluyen todos los isómeros. Por ejemplo, un grupo alquilo incluye los grupos de cadenas lineales y ramificadas. Además, isómeros geométricos de dobles enlaces, anillos y anillos condensados (isómeros E, Z, cis, trans), isómeros ópticos por la presencia de un átomo de carbono asimétrico (isómero R, S, configuraciones a, p, enantiómeros, diastereómeros), sustancias ópticamente activas que tienen actividad óptica (isómeros D, L, d, 1), isómeros polares de acuerdo con una separación cromatográfica (isómero más polar, isómero menos polar), compuesto de equilibrio, rotámeros, mezclas de los mismos en cualquier proporción y mezclas racémicas, se incluyen todos en la presente invención. Asimismo, la presente invención también abarca todos los isómeros por tautómeros.

Asimismo, los isómeros de la presente invención no se limitan solo a isómeros puros al 100%, sino que también pueden incluir isómeros ópticos con pureza de menos de un 50 %.

En la presente invención, salvo que se indique lo contrario, como es evidente para una persona experta en la materia, el símbolo:

representa la unión hacia la cara posterior del plano del papel (es decir, la configuración a),

representa la unión hacia la cara delantera del plano del papel (es decir, la configuración P) y

representa una configuración a, una configuración p o cualquier mezcla de las mismas.

El compuesto representado por la fórmula general (I) se convierte en una sal correspondiente mediante métodos bien conocidos. Una sal es preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable y una sal soluble en agua. Los ejemplos de una sal adecuada incluyen sales de un metal alcalino (potasio, sodio y similares), sales de un metal alcalinotérreo (calcio, magnesio y similares), sales de amonio o sales de una amina orgánica farmacéuticamente aceptable (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina y similares), y sales de adición (sales de ácidos inorgánicos (clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato y similares), sales de ácidos orgánicos (acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato y similares).

El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo también se puede convertir en un solvato. Se prefiere que el solvato sea de baja toxicidad e hidrosoluble. Los ejemplos de un solvato adecuado son solvatos con agua o con disolvente alcohólico (por ejemplo, etanol). El solvato es preferentemente un hidrato.

El N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (I) denota compuestos representados por la fórmula general (I) en la que se oxida un átomo de nitrógeno. Asimismo, el N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser sales de sal de metal alcalino (alcalinotérreo), sal de amonio, sal de amina orgánica y sal de adición de ácido mencionadas anteriormente.

El profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) denota un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) mediante una reacción con una enzima, ácido estomacal y similares, en un organismo vivo. Los profármacos de compuesto representado por la fórmula general (I) incluyen: compuestos en los que el grupo hidroxilo está acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, los compuestos en los que el grupo hidroxilo está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado) en casos donde el compuesto tiene un grupo hidroxilo; y compuestos en donde el grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula general (I) está esterificado o amidado (por ejemplo, compuestos representados por la fórmula general (I) en la que el grupo carboxilo se convierte en éster etílico, éster de isopropilo, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster de ftalidilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil éster, ciclohexiloxicarbonil etil éster, metilamida y similares). Estas compuestos pueden producirse mediante métodos bien conocidos. Asimismo, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un hidrato o diferente de un hidrato. Asimismo, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) en condiciones fisiológicas, como se describe en "Development of Medicaments", vol.7 "Molecular Design", págs. 163-198, publicado por Hirokawa Shoten en 1990. Además, el compuesto representado por la fórmula general (I) puede estar marcado con un isótopo del mismo (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I y similares).

Los compuestos representados por la fórmula general (I) pueden producirse de acuerdo con el método descrito en el documento WO2015/012298.

El inhibidor de Axl a utilizar para la combinación de la presente invención se administra normalmente por vía sistémica o local, mediante administración oral o parenteral. Los ejemplos de agentes orales incluyen fármacos líquidos para uso interno (por ejemplo, elixires, jarabes, agentes basados en agua farmacéuticamente aceptables, suspensiones y emulsiones) y fármacos sólidos para uso interno (por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y agentes disgregantes orales), píldoras, cápsulas (incluyendo cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas de gelatina y microcápsulas), polvos, gránulos y pastillas para chupar). Los ejemplos de agentes parenterales incluyen fármacos líquidos (por ejemplo, inyecciones (inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales y agentes de goteo), colirios (por ejemplo, colirios acuosos (lociones oculares acuosas, suspensiones de lociones oculares acuosas, lociones oculares viscosas y lociones oculares solubilizadas, etc.) y colirios no acuosos (por ejemplo, lociones oculares no acuosas y suspensiones de lociones oculares no acuosas) y similares), agentes para uso externo (por ejemplo, pomadas (pomadas oftálmicas y similares)) y gotas para los oídos y similares. Estas formulaciones pueden ser agentes de liberación controlada tales como formulaciones de liberación rápida, formulaciones de liberación sostenida y similares. Estas formulaciones pueden producirse mediante métodos bien conocidos, tales como los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa.

Los fármacos líquidos para uso interno como agentes orales pueden producirse, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando un principio activo en un diluyente usado generalmente (por ejemplo, agua purificada, etanol, mezcla líquida de los mismos o similares). Un fármaco líquido puede incluir un agente humectante, un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente edulcorante, un material aromatizante, una sustancia aromática, un conservante, un agente de tampón y similares.

Los fármacos sólidos para uso interno como el agente oral se formulan, por ejemplo, mezclando el principio activo con un vehículo (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina y almidón), un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metaluminosilicato de magnesio), un disgregante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un estabilizante, un adyuvante de la disolución (ácido glutámico, ácido aspártico o similar) y similares y formulando de acuerdo con los métodos convencionales. En caso de ser necesario, el revestimiento puede realizarse con un agente de revestimiento (por ejemplo, sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa y ftalato de hidroxipropil metil celulosa) y se puede emplear un revestimiento de dos o más capas.

Los agentes para uso externo como agentes parenterales se producen mediante métodos bien conocidos o prescripciones de uso general. Por ejemplo, puede producirse una pomada mediante la incorporación o la fusión de un componente activo en un material base. El material base de la pomada se selecciona entre materiales bien conocidos o materiales de uso general. Por ejemplo, un único material o una mezcla de dos o más materiales se seleccionan entre ácidos grasos superiores y ésteres de ácidos grasos superiores (por ejemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato y ésteres de oleato), ceras (por ejemplo, cera de abejas, espermaceti y ceresinas), tensioactivos (por ejemplo, ésteres de alquil éter fosfato polioxietilenados), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrófila, vaselina blanca, lanolina purificada y parafina líquida), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y macrogol), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de trementina), aceites animales (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualano y escualeno), agua, promotores de la absorción y antiirritantes. Asimismo, puede incluirse un humectante, un conservante, un estabilizante, un antioxidante, una fragancia y similares.

Los agentes inyectables como agentes parenterales incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones y agentes inyectables sólidos que se van a disolver o suspender en un disolvente antes del uso. El agente inyectable se usa, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando un componente activo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceites vegetales, alcoholes, tales como propilenglicol, polietilenglicol, etanol y mezclas de los mismos. Asimismo, el agente inyectable puede contener un estabilizante, un adyuvante de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico y Polysorbate 80 (marca comercial registrada), etc.), un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente calmante, un tampón, un conservante y similares. Dicho agente inyectable se produce esterilizando en la etapa final o empleando un proceso aséptico. Asimismo, es posible producir un producto sólido aséptico, tal como un producto criodesecado y usar el producto tras la esterilización o disolución del producto en agua destilada aséptica para la inyección u otros disolventes antes del uso.

La dosis del inhibidor de Axl a utilizar para la combinación de la presente invención es diferente dependiendo de las edades, pesos corporales, síntomas, efectos terapéuticos, método de administración, tiempo de tratamiento y similares. La dosis por adulto es generalmente de 1 ng a 1000 mg por dosis, una vez a varias veces por día mediante administración oral o de 0,1 ng a 100 mg por dosis, una vez a varias veces por día mediante administración parenteral o administración continua durante 1 hora a 24 horas por día por vía intravenosa. Evidentemente, como se ha mencionado anteriormente, la dosis a utilizar varía dependiendo de diversas condiciones. Por tanto, pueden ser suficientes en algunos casos dosis menores que los intervalos especificados anteriormente y son necesarias en algunos casos dosis mayores que los intervalos especificados anteriormente.

Cuando, por ejemplo, se utiliza el compuesto A, una dosis en una realización es 2 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal y preferentemente 2 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por día.

(2) Inhibidor del punto de control inmunitario

En la presente invención, la molécula del punto de control inmunitario significa una molécula que presenta una función de inmunosupresión al suministrar una señal conjunta inhibidora. Los ejemplos de moléculas estimulantes inmunitarias incluyen CTLA-4, PD-1, PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1), PD-L2 (ligando de muerte celular programada 2), LAG-3 (gen de activación de linfocitos 3), TIM3 (inmunoglobulina de linfocitos T y mucina 3), BTLA (atenuador de linfocitos B y T), B7H3, B7H4, 2B4, CD 160, A2aR (receptor de adenosina A2a), KIR (receptor de inhibidores de células NK), VISTA (supresor que contiene Ig de dominio V de activación de linfocitos T), TIGIT (inmunoglobulina de linfocitos T y dominio ITIM) y similares (véanse, Nature Reviews Cancer, 12, págs. 252-264, 2012, Cancer Cell, 27, págs. 450-461, 2015), pero la molécula de punto de control inmunitario no está particularmente limitada, siempre que funcione de acuerdo con la definición.

El inhibidor del punto de control inmunitario en la combinación de la presente invención es una sustancia que inhibe la función de la molécula del punto de control inmunitario. El inhibidor del punto de control inmunitario no está particularmente limitado siempre que pueda inhibir la función (señal) de la molécula del punto de control inmunitario.

El inhibidor del punto de control inmunitario es preferentemente un inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario humana y además preferentemente, un anticuerpo neutralizado contra la molécula del punto de control inmunitario humana.

Los ejemplos del inhibidor del punto de control inmunitario incluyen un inhibidor contra la molécula del punto de control inmunitario seleccionado del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA y TIGIT. Los siguientes son ejemplos de los inhibidores del punto de control inmunitario.

Los ejemplos de inhibidores del punto de control inmunitario incluyen un anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab (YERVOY (marca registrada)), tremelimumab, AGEN-1884), anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042), un anticuerpo anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab (RG7446 y MPDL3280A), avelumab (PF-06834635 y MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, CA-170 y LY-3300054), anticuerpo anti-PD-L2 (por ejemplo, rHIgM12B7), proteína de fusión PD-L1, proteína de fusión PD-L2 (por ejemplo, AMP-224), un anticuerpo anti-Tim-3 (por ejemplo, MBG453), un anticuerpo anti-LAG-3 (por ejemplo, BMS-986016 y LAG525) y un anticuerpo anti-KIR (por ejemplo, lirilumab). Asimismo, los anticuerpos que incluyen regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y cadena ligera de los anticuerpos conocidos mencionados anteriormente también son una realización del inhibidor del punto de control inmunitario. Los ejemplos de realizaciones adicionales del anticuerpo anti-PD-1 incluyen un anticuerpo que incluye regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y cadena ligera de nivolumab.

Los ejemplos de anticuerpos que incluyen las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y cadena ligera de nivolumab incluyen (1) un anticuerpo anti-PD-1, que incluye (a) una región variable de cadena pesada CDR1 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 3, (b) una región variable de cadena pesada CDR2 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 4, (c) una región variable de cadena pesada CDR3 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 5, (d) una región variable de cadena ligera CDR1 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 6, (e) una región variable de cadena ligera CDR2 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 7 y (f) una región variable de cadena ligera CDR3 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 8 o (2) un anticuerpo anti-PD-1, que incluye una región variable de cadena pesada que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena ligera que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2 (preferentemente, un anticuerpo IgG4 monoclonal humano aislado de (1) o (2)).

El inhibidor del punto de control inmunitario utilizado en la combinación de la presente divulgación es un anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-LI, un anticuerpo anti-PD-L2, proteína de fusión PD-L1 y proteína de fusión PD-L2; más preferentemente un anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-LI, anticuerpo anti-PD-L2, proteína de fusión PD-L1 y proteína de fusión PD-L2; el inhibidor del punto de control inmunitario utilizado en la combinación de la presente invención es un anticuerpo anti-PD-1. El anticuerpo anti-PD-1 es preferentemente un anticuerpo (incluyendo nivolumab) que incluye regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y ligera que incluye nivolumab y además preferentemente nivolumab.

Puede utilizarse uno cualquiera de una pluralidad de tipos de anticuerpos o proteína de fusión entre estos inhibidores del punto de control inmunitario junto con el inhibidor de Axl de acuerdo con la presente divulgación.

La dosis del inhibidor del punto de control inmunitario a utilizar para la combinación de la presente invención es diferente dependiendo de las edades, pesos corporales, síntomas, efectos terapéuticos, métodos de administración, tiempo de tratamiento y similares, pero se ajusta de modo que pueda presentarse el efecto deseado óptimo.

Por ejemplo, cuando se utiliza el anticuerpo anti-PD-1, la dosis en una realización es 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal. Asimismo, cuando el anticuerpo (por ejemplo, nivolumab) que incluye unas regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y ligera de nivolumab, la dosis en una realización es 0,3 a 10 mg/kg de peso corporal y preferentemente 2 mg/kg a 3 mg/kg de peso corporal.

[Toxicidad]

La combinación de la presente invención tiene suficientemente baja toxicidad y por tanto, puede utilizarse de forma segura como preparaciones farmacéuticas.

[Aplicación a preparaciones farmacéuticas]

En una realización, las enfermedades a tratar mediante la combinación de la presente invención incluyen cáncer. El cáncer no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido). Entre ellos, por ejemplo, con respecto a los pacientes que no han obtenido suficiente efecto terapéutico mediante una administración única del inhibidor del punto de control inmunitario o del inhibidor de Axl, se espera que la combinación de la presente invención pueda presentar el efecto antitumoral máximo. Asimismo, la combinación de la presente invención puede reducir la dosis de cada uno de los fármacos. Como resultado, puede esperarse una reducción de reacciones adversas.

En una realización, la combinación de la presente invención puede aplicarse al tratamiento del carcinoma metastásico o a la supresión de la metástasis.

En una realización, la combinación de la presente invención suprime la recurrencia.

En la presente invención, el tratamiento significa lograr al menos un efecto entre la reducción del tamaño de un tumor, supresión del crecimiento tumoral (retraso o detención), supresión de la metástasis tumoral (retraso o detención), supresión de la recurrencia (prevención o retraso) y alivio de uno o una pluralidad de síntomas asociados con el cáncer.

En una realización, la combinación de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento del cáncer de colon o del cáncer pancreático.

En la presente invención, la administración combinada incluye la administración simultánea de compuestos que tienen la misma o diferente forma de dosificación o administración por separado de los compuestos (por ejemplo, administración secuencial). La "administración en combinación" en la presente invención tiene el mismo significado que la administración combinada y más específicamente, puede incluir la administración en forma de un fármaco de combinación con estos componentes mezclados en una formulación o administrarse como formulaciones separadas. La administración como formulaciones separadas incluye la administración simultánea y la administración en momentos diferentes. Con respecto a la administración en momentos diferentes, el compuesto A puede administrarse antes de otros fármacos o como alternativa, los otros fármacos pueden administrarse antes del compuesto A. El método para la administración de estos fármacos puede ser el mismo o diferente entre ellos.

En la presente invención, la combinación de la presente invención puede administrarse junto con otros fármacos (por ejemplo, fármacos anticáncer bien conocidos) para los fines de (1) complementar y/o mejorar el efecto terapéutico, (2) mejorar la cinética, mejorar la absorción y reducir la dosis y/o (3) eliminar las reacciones adversas del compuesto.

[Ejemplos]

En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describe específicamente con referencia a los ejemplos.

Como inhibidor de Axl representado por la fórmula general (I), se utilizó N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (un compuesto A). El compuesto A puede fabricarse mediante métodos bien conocidos, tales como el método descrito en el Ejemplo 5 del documento WO 2015/012298.

Ejemplo biológico 1: Evaluación de la acción antitumoral mediante el uso combinado del compuesto A y del anticuerpo anti-PD-1 en el modelo portador de cáncer subcutáneo de la línea celular de cáncer de colon MC38 de ratón (in vivo)

Para el compuesto A, el pienso de ratón CRF-1 que contiene 0,0013 % o 0,013 % de compuesto A se fabricó por Oriental Yeast Co., Ltd. de modo que se administrara en una dosis de 2 o 20 mg/kg/día a través de la dieta. Se obtuvo 4H2 como el anticuerpo anti-PD-1 de ratón, que se había preparado en KITAYAMA LABES CO., LTD. La línea celular MC38 de cáncer de colon de ratón C57/BL6 se trasplantó subcutáneamente en las partes dorsales de ratones alogénicos y singénicos (C57/BL6, hembra, de 6 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.)) para producir ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38. El día en que el promedio del volumen tumoral alcanzó 150 mm3, se llevó a cabo la asignación de grupos basada en los volúmenes tumorales (el día en el que la administración se inició se definió como Día 0). A los ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38, se les administraron PBS (los días 0, 6, 12, 18 y 24, administración intraperitoneal, n=9), 4H2 (el Día 0, 20 mg/kg/día y los días 6, 12, 18 y 24, 10 mg/kg/día, administración intraperitoneal, n=8), el compuesto A (los días 0 a 28, 2 mg/kg, administración a través de la dieta (n=9)), el compuesto A (los días 0 a 28, 20 mg/kg, administración a través de la dieta (n=9)), uso combinado de 4H2 y el compuesto A (compuesto A, 2 mg/kg (n=9)) y uso combinado de 4H2 y el compuesto A (compuesto A, 20 mg/kg (n=9)). El cambio del volumen del tumor se observó de forma continua hasta el día 28°. Nótese en este punto que, desde el punto de vista de la ética animal, un ratón cuyo tumor excedía de 3000 mm3 en volumen se sacrificaba y la evaluación para el grupo al que pertenecía el animal sacrificado se detenía en este punto. Los resultados se muestran en la Fig. 1 y la Tabla 1.

El volumen promedio de los tumores el día 14 fue 1826,2 mm3 en el caso del PBS, 860,9 mm3 en el caso del 4H2, 1379,5 mm3 en el caso del compuesto A (2 mg/kg) y 639,3 mm3 en el caso del compuesto A (20 mg/kg). Paralelamente, el volumen promedio de los tumores respecto a los usos combinados fue 216,0 mm3 en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (2 mg/kg) y 145,3 mm3 en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (20 mg/kg). Los usos combinados mostraron efectos más fuertes, en comparación con las administraciones individuales de cada fármaco. Asimismo, si bien el cáncer se había eliminado solo en un ratón en los casos de administraciones individuales de 4H2 o el compuesto A en las dosis respectivas, en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (2 mg/kg) y en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (20 mg/kg), el cáncer se había eliminado en tres y seis ratones, respectivamente.

De acuerdo con lo anterior, se verificó que el uso combinado del compuesto A con el anticuerpo anti-PD-1 presentó un fuerte efecto antitumoral.

Ejemplo biológico 2: Evaluación de la acción antitumoral mediante el uso combinado del compuesto A y el anticuerpo anti-PD-1 en el modelo de implantación ortotópica de la línea celular de cáncer pancreático Pan02 de ratón (in vivo)

Para el compuesto A, el pienso de ratón CRF-1 que contiene 0,0013 % o 0,0040 % de compuesto A se fabricó por Oriental Yeast Co., Ltd. de modo que se administrara en la dosis de 2 o 6 mg/kg/día a través de la dieta. Se obtuvo 4H2 como el anticuerpo anti-PD-1 de ratón, que se había preparado en KITAYAMA LABES CO., LTD. La línea celular

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un fármaco para usar en la terapia del cáncer, que comprende una combinación de un inhibidor de Axl y de un anticuerpo anti-PD-1, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.

2. El fármaco para usar en la terapia del cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de Axl y el anticuerpo anti-PD-1 son para la administración simultánea o para la administración por separado.

3. El fármaco para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es leucemia seleccionada de: leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica, linfoma maligno, seleccionado de linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, seleccionado de leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso, mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón seleccionado de cáncer de pulmón no microcítico seleccionado de cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso y cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal, carcinoma urotelial, seleccionado de cáncer de vejiga urinaria y de cáncer del tracto urinario superior, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel, seleccionado de melanoma uveal maligno, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel, glioma, tumor cerebral, mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido.

4. El fármaco para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático.

5. Una composición farmacéutica para usar en la terapia del cáncer que comprende una combinación de un inhibidor de Axl y de un anticuerpo anti-PD-1 como componentes activos, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.

6. Un inhibidor de Axl que es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida,

una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma,

para usar en el tratamiento del cáncer,

en donde el inhibidor de Axl se administra junto con un anticuerpo anti-PD-1.

7. El fármaco para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5 o el inhibidor de Axl para usar de acuerdo con la reivindicación 6, siendo el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab.