ES2896079T3 - Drug for cancer therapy, characterized by the administration of the combination between an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor - Google Patents

Abstract

Un fármaco para usar en la terapia del cáncer, que comprende una combinación de un inhibidor de Axl y de un anticuerpo anti-PD-1, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil- 1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.A drug for use in cancer therapy, comprising a combination of an Axl inhibitor and an anti-PD-1 antibody, the Axl inhibitor being N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl )oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a salt thereof, a solvate thereof, a N-oxide thereof or a prodrug thereof.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Fármaco para la terapia del cáncer, caracterizado por la administración de la combinación entre un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitarioDrug for cancer therapy, characterized by the administration of the combination between an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor

[Campo técnico][Technical field]

La presente invención se refiere a un fármaco para la terapia del cáncer, obtenido por la combinación de un inhibidor de Axl y de un inhibidor del punto de control inmunitario, en donde el inhibidor de Axl es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.The present invention refers to a drug for cancer therapy, obtained by the combination of an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor, where the Axl inhibitor is N-{5-[(6,7 -dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof.

[Antecedentes de la técnica][Background Art]

Las células cancerosas y el microambiente canceroso incluyen diversas moléculas de punto de control inmunitario que inhiben las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Un inhibidor del punto de control inmunitario es una terapia nueva que libera el mecanismo inmunosupresor y que activa las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Como inhibidores del punto de control inmunitario, se han aprobado ya ipilimumab como un anticuerpo anti-CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico) y nivolumab y pembrolizumab como un anticuerpo anti-PD-1 (muerte celular programada 1) a nivel nacional e internacional y se han utilizado para la terapia del cáncer.Cancer cells and the cancer microenvironment include various immune checkpoint molecules that suppress anticancer immune responses. An immune checkpoint inhibitor is a new therapy that releases the immunosuppressive mechanism and activates immune responses against cancer. As immune checkpoint inhibitors, ipilimumab as an anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4) antibody and nivolumab and pembrolizumab as an anti-PD-1 (programmed cell death 1) antibody have already been approved at the nationally and internationally and have been used for cancer therapy.

Axl (conocido también como: UFO, ARK, Tyro7) es un receptor de la tirosina quinasa que pertenece a la familia TAM (Axl, Mer y Tyro3) clonado a partir de células tumorales. Gas6 (proteína 6 específica de detención del crecimiento) clonada como un gen expresado específicamente en el momento de la detención de la proliferación celular se conoce como ligando de Axl. Axl activado mediante unión de Gas6 transfiere una señal mediante fosforilación. Debido a que la señal activa una ruta Erk1/2 o una ruta PI3K/Akt, se sabe que la activación de Axl está implicada en las dolencias patológicas del cáncer, enfermedades del sistema inmunitario, enfermedades del sistema circulatorio y similares (véase NPL 1).Axl (also known as: UFO, ARK, Tyro7) is a receptor tyrosine kinase belonging to the TAM family (Axl, Mer and Tyro3) cloned from tumor cells. Gas6 (growth arrest-specific protein 6) cloned as a gene specifically expressed at the time of cell proliferation arrest is known as Axl ligand. Axl activated by Gas6 binding transfers a signal by phosphorylation. Because the signal activates an Erk1/2 pathway or a PI3K/Akt pathway, Axl activation is known to be involved in pathological conditions of cancer, immune system diseases, circulatory system diseases and the like (see NPL 1) .

En particular, es bien conocida la relación entre Axl y diversos tipos de cánceres. Por ejemplo, se sabe que la expresión de Axl está implicada en la metástasis y el pronóstico del cáncer de mama (véase NPL 2) y que Axl está implicado en las dolencias patológicas de la leucemia mieloide aguda (LMA) (véase NPL 3). Asimismo, se ha notificado que una familia TAM que incluye Axl se expresa en inmunocitos, tales como células dendríticas o macrófagos y regula la inmunización antitumoral de forma supresora (véase NPL 4). Por tanto, se considera que los compuestos que inhiben la activación de Axl son útiles para el tratamiento de diversos tipos de cánceres, enfermedades del sistema inmunitario y enfermedades del sistema circulatorio. La NPL 5 desvela una sustancia de moléculas pequeñas denominada BGB324 que inhibe la señalización de Axl y notifica que AXL es un regulador importante de la plasticidad tumoral; la NPL 5 evaluó si BGB324 potencia el efecto del bloqueo del punto de control inmunitario en modelos de ratones de cáncer singénico. La NPL 6 revisa el impacto del bloqueo de CTLA-4 y PD-1/PD-L1 (punto de control inmunitario) con anticuerpos monoclonales en pacientes de melanoma.In particular, the relationship between Axl and various types of cancers is well known. For example, Axl expression is known to be involved in breast cancer metastasis and prognosis (see NPL 2) and Axl is known to be involved in the pathological conditions of acute myeloid leukemia (AML) (see NPL 3). Also, a TAM family including Axl has been reported to be expressed on immunocytes, such as dendritic cells or macrophages, and regulate antitumor immunization in a suppressive manner (see NPL 4). Therefore, compounds that inhibit Axl activation are considered to be useful for the treatment of various types of cancers, diseases of the immune system, and diseases of the circulatory system. NPL 5 reveals a small molecule substance called BGB324 that inhibits Axl signaling and reports that AXL is an important regulator of tumor plasticity; NPL 5 evaluated whether BGB324 potentiates the effect of immune checkpoint blockade in mouse models of syngeneic cancer. NPL 6 reviews the impact of CTLA-4 and PD-1/PD-L1 (immune checkpoint) blockade with monoclonal antibodies in melanoma patients.

La PTL 1 desvela que un compuesto representado por la fórmula general (I) tiene acción inhibidora de Axl y que es útil como un agente terapéutico para el cáncer (véase PTL 1).PTL 1 discloses that a compound represented by the general formula (I) has Axl inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for cancer (see PTL 1).

La PTL 2 desvela que combinando adicionalmente un inhibidor de Axl con la combinación de un anticuerpo anti-CTLA-4 y un anticuerpo anti-PD-1 o la combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1) es útil para la terapia del cáncer (véase PTL 2).PTL 2 discloses that by further combining an Axl inhibitor with the combination of an anti-CTLA-4 antibody and an anti-PD-1 antibody or the combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-PD-L1 antibody ( programmed cell death ligand 1) is useful for cancer therapy (see PTL 2).

[Listado de referencias][List of references]

[Referencias de patentes][Patent References]

[PTL 1] Documento WO2015/012298[PTL 1] Document WO2015/012298

[PTL 2] Documento WO2016/193680[PTL 2] Document WO2016/193680

[Referencias no de patentes][Non-Patent References]

[NPL 1] Clinical Science, Vol. 122, págs. 361-368, 2012[NPL 1] Clinical Science, Vol. 122, pgs. 361-368, 2012

[NPL 2] Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America, Vol. 107, N.° 3, págs.[NPL 2] Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America, Vol. 107, No. 3, pgs.

1124-1129, 20101124-1129, 2010

[NPL 3] Blood, Vol. 121, págs. 2064-2073, 2013[NPL 3] Blood, Vol. 121, pgs. 2064-2073, 2013

[NPL 4] Nature Reviews Cancer, Vol. 14, págs. 769-785, 2014[NPL 4] Nature Reviews Cancer, Vol. 14, pgs. 769-785, 2014

[NPL 5] Gausdal, et al., Cancer Immunol. Res. 4, (2016), Resumen B014, enero de 2016[NPL 5] Gausdal, et al., Cancer Immunol. Res. 4, (2016), Abstract B014, January 2016

[NPL 6] Ott et al., Clin. Cancer Res. 19(19, 1 de oct, 2013), págs. 5300-5309 [NPL 6] Ott et al., Clin. Cancer Res. 19(19, Oct 1, 2013), pgs. 5300-5309

[Sumario de la Invención][Summary of the Invention]

[Problema técnico][Technical issue]

Un problema a resolver por la presente invención es encontrar un método de tratamiento eficaz para el cáncer y proporcionar el método de tratamiento como una preparación farmacéutica.A problem to be solved by the present invention is to find an effective treatment method for cancer and to provide the treatment method as a pharmaceutical preparation.

[Solución al problema][Solution to the problem]

A fin de resolver el problema anteriormente mencionado, los inventores de la presente invención han estudiado en profundidad y como resultado, sorprendentemente, los inventores de la presente invención encontraron que una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario (a continuación en el presente documento también denominado como una "combinación de la presente invención"), en donde el inhibidor de Axl es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma, pueden resolver los problemas anteriormente mencionados y han completado la presente invención.In order to solve the above-mentioned problem, the inventors of the present invention have studied in depth, and as a result, surprisingly, the inventors of the present invention found that a combination of an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor (a hereinafter also referred to as a "combination of the present invention"), wherein the Axl inhibitor is N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}- 2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof, can solve the above-mentioned problems and have completed the present invention.

En otras palabras, la presente invención se refiere a:In other words, the present invention relates to:

[1] un fármaco para la terapia del cáncer, obtenido por una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma,[1] a drug for cancer therapy, obtained by a combination of an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor, the Axl inhibitor being N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl )oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a salt thereof, a solvate thereof, a N-oxide thereof or a prodrug thereof,

[2] el fármaco de acuerdo con el [1] anteriormente mencionado, en donde el inhibidor de Axl es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma,[2] the drug according to the aforementioned [1], wherein the Axl inhibitor is N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5 -dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,

[3] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [2] anteriores mencionados, en donde el punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1,[3] the drug according to any one of the aforementioned [1] to [2], wherein the immune checkpoint is a PD-1 inhibitor,

[4] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores mencionados, en donde el inhibidor del punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042),[4] the drug according to any one of the aforementioned items [1] to [3], wherein the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody (for example, nivolumab (OPDIVO (trademark )), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (registered trademark)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591, and TSR-042 ),

[5] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] anteriores mencionados, en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),[5] the drug according to any one of the aforementioned [1] to [4], wherein the cancer is leukemia (for example, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphatic leukemia, and chronic lymphatic leukemia), malignant lymphoma (Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma (for example, adult T-cell leukemia, follicular lymphoma, and diffuse large B-cell lymphoma)), multiple myeloma, osteomyelodysplasia syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, adenocarcinoma of the esophagus, gastric cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, liver cancer (for example, hepatocellular cancer), gallbladder cancer and bile duct cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, cancer lung (eg, non-small cell lung cancer (eg, squamous epithelial non-small cell lung cancer, non-squamous epithelial non-small cell lung cancer) and small cell lung cancer), cancer breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer), cervical cancer, corpus uteri cancer, endometrial cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, kidney cancer (eg, renal cell carcinoma), carcinoma urothelial (eg, urinary bladder and upper urinary tract cancer), prostate cancer, testicular tumor (eg, germ cell cancer), bone and soft tissue sarcomas, skin cancer (eg, malignant melanoma uveal, malignant melanoma, and Merkel cell cancer), glioma, brain tumor (eg, glioblastoma), pleural mesothelioma, and unknown primary cancer),

[6] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,[6] the drug according to any one of the aforementioned [1] to [5], wherein the cancer is colon cancer or pancreatic cancer,

[7] un fármaco para la terapia del cáncer, obtenido por una combinación de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil)-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma y un inhibidor del punto de control inmunitario como se ha definido en [8],[7] a drug for cancer therapy, obtained by a combination of N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl)-2,5-dioxo-1-phenyl -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and an immune checkpoint inhibitor as defined in [8],

[8] el fármaco de acuerdo con el [7] anteriormente mencionado, en donde el punto de control inmunitario es un, anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042),[8] the drug according to the aforementioned [7], wherein the immune checkpoint is an, anti-PD-1 antibody (for example, nivolumab (OPDIVO (registered trademark)), REGN-2810, pembrolizumab ( KEYTRUDA (registered trademark)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 and TSR-042),

[9] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [8] anteriores mencionados, en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),[9] the drug according to any one of the aforementioned [7] to [8], wherein the cancer is leukemia (for example, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphatic leukemia, and chronic lymphatic leukemia), malignant lymphoma (Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma (for example, adult T-cell leukemia, follicular lymphoma, and diffuse large B-cell lymphoma)), multiple myeloma, osteomyelodysplasia syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, adenocarcinoma of the esophagus, gastric cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, liver cancer (for example, hepatocellular cancer), gallbladder cancer and bile duct cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, cancer lung (eg, non-small cell lung cancer (eg, squamous epithelial non-small cell lung cancer, non-squamous epithelial non-small cell lung cancer) and small cell lung cancer), cancer breast, ovarian cancer (for example, serous ovarian cancer), cervical cancer, corpus uteri cancer, endometrial cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, kidney cancer (for example, renal cell carcinoma), urothelial carcinoma (for example, urinary bladder cancer and upper urinary tract cancer), prostate cancer, testicular tumor (for example, germ cell cancer), bone and soft tissue sarcomas, skin cancer (for example, melanoma malignant uveal cancer, malignant melanoma and Merkel cell cancer), glioma, brain tumor (for example, glioblastoma), pleural mesothelioma and unknown primary cancer),

[10] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [9] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,[10] the drug according to any one of the aforementioned [7] to [9], wherein the cancer is colon cancer or pancreatic cancer,

[11] medios para tratar el cáncer, caracterizados por que las cantidades eficaces de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario, respectivamente, se administra a un mamífero (preferentemente, un paciente humano), en donde el inhibidor de Axl es un compuesto descrito en el [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo,[11] means for treating cancer, characterized in that effective amounts of an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor, respectively, are administered to a mammal (preferably a human patient), wherein the Axl inhibitor is a compound described in [1] above, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof,

[12] una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control para usar en un método para la terapia del cáncer, en donde el inhibidor de Axl es un compuesto descrito en el [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo,[12] a combination of an Axl inhibitor and a checkpoint inhibitor for use in a method for cancer therapy, wherein the Axl inhibitor is a compound described in [1] above, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof,

[13] un fármaco para usar en un método de tratamiento del cáncer, caracterizado por que un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control son para administrarse en combinación, siendo el inhibidor de Axl como se ha definido anteriormente, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo, en donde el inhibidor del punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042)[13] a drug for use in a method of treating cancer, characterized in that an Axl inhibitor and a checkpoint inhibitor are to be administered in combination, the Axl inhibitor as defined above being a salt thereof , a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof, wherein the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab (OPDIVO (trademark)), REGN- 2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (trademark)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591, and TSR-042)

[14] el fármaco de acuerdo con [13], en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),[14] the drug according to [13], wherein the cancer is leukemia (for example, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphatic leukemia, and chronic lymphatic leukemia), malignant lymphoma (Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma ( for example, adult T-cell leukemia, follicular lymphoma, and diffuse large B-cell lymphoma)), multiple myeloma, osteomyelodysplasia syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, adenocarcinoma of the esophagus, gastric cancer, colon cancer, colorectal cancer , rectal cancer, liver cancer (for example, hepatocellular cancer), gallbladder cancer and bile duct cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, lung cancer (for example, lung cancer non-small cell lung cancer (for example, squamous epithelial non-small cell lung cancer, non-squamous epithelial non-small cell lung cancer), and small cell lung cancer), breast cancer, ovarian cancer (for example, serous ovarian cancer), cervical cancer, corpus uteri cancer, endometrial cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, kidney cancer (for example, renal cell carcinoma), urothelial carcinoma (for example, urinary bladder cancer and upper urinary tract cancer), prostate cancer, testicular tumor (eg, germ cell cancer), bone and soft tissue sarcomas, skin cancer (eg, uveal malignant melanoma, malignant melanoma, and Merkel cell cancer ), glioma, brain tumor (eg, glioblastoma), pleural mesothelioma, and unknown primary cancer),

[15] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [13] a [14] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,[15] the drug according to any one of the aforementioned [13] to [14], wherein the cancer is colon cancer or pancreatic cancer,

[16] un fármaco para la terapia del cáncer, caracterizado por que N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1, 2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma son para administrarse junto con un inhibidor del punto de control inmunitario, en donde el inhibidor del punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042),[16] a drug for cancer therapy, characterized in that N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1 , 2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof are to be administered together with an immune checkpoint inhibitor, wherein the immune checkpoint inhibitor immune control is an anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab (OPDIVO (registered trademark)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (registered trademark)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680 ), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 and TSR-042),

[17] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [16] anterior mencionado, en donde el cáncer es leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido),[17] the drug according to any one of the aforementioned [16], wherein the cancer is leukemia (for example, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphatic leukemia, and chronic lymphatic leukemia), malignant lymphoma (Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma (eg, adult T-cell leukemia, follicular lymphoma, and diffuse large B-cell lymphoma), multiple myeloma, osteomyelodysplasia syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, adenocarcinoma of the esophagus, gastric cancer, cancer colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, liver cancer (for example, hepatocellular cancer), gallbladder cancer and bile duct cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, lung cancer (for non-small cell lung cancer (for example, squamous epithelial non-small cell lung cancer, non-squamous epithelial non-small cell lung cancer) and small cell lung cancer), breast cancer , ovarian cancer (for example, serous ovarian cancer), cervical cancer, corpus uteri cancer, endometrial cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, kidney cancer (for example, renal cell carcinoma), urothelial carcinoma ( for example, urinary bladder cancer and upper urinary tract cancer), prostate cancer, testicular tumor (for example, germ cell cancer), bone and soft tissue sarcomas, skin cancer (for example, uveal malignant melanoma, malignant melanoma and Merkel cell cancer), glioma, brain tumor (for example, glioblastoma), pleural mesothelioma and unknown primary cancer),

[18] el fármaco de acuerdo con uno cualquiera de [16] a [17] anteriores mencionados, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático,[18] the drug according to any one of the aforementioned [16] to [17], wherein the cancer is colon cancer or pancreatic cancer,

[19] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye un inhibidor de Axl como un principio activo caracterizado por administrarse junto con un inhibidor del punto de control inmunitario, en donde el inhibidor de Axl es como se ha definido anteriormente.[19] a therapeutic agent for cancer, including an Axl inhibitor as an active ingredient characterized by being administered together with an immune checkpoint inhibitor, wherein Axl inhibitor is as defined above.

[20] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye un inhibidor del punto de control como un principio activo caracterizado por administrarse junto con un inhibidor de Axl, en donde el inhibidor de Axl es como se ha definido anteriormente,[20] a therapeutic agent for cancer, including a checkpoint inhibitor as an active ingredient characterized by being administered together with an Axl inhibitor, wherein Axl inhibitor is as defined above,

[20] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un hidrato de la misma como un principio activo caracterizado por administrarse junto con un inhibidor del punto de control inmunitario como se ha definido anteriormente,[20] a therapeutic agent for cancer, including N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide , a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof as an active ingredient characterized by being administered together with an immune checkpoint inhibitor as defined above,

[21] un agente terapéutico para el cáncer, que incluye un inhibidor del punto de control inmunitario como se ha definido anteriormente como un principio activo caracterizado por administrarse junto con N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un hidrato de la misma,[21] a therapeutic agent for cancer, including an immune checkpoint inhibitor as defined above as an active ingredient characterized by being administered together with N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof,

[22] el agente de acuerdo con [39] o [42] anteriormente mencionados, en donde el cáncer es como se ha definido anteriormente,[22] the agent according to [39] or [42] above, wherein cancer is as defined above,

[23] uso de una combinación de un inhibidor de Axl y un inhibidor del punto de control inmunitario para fabricar un fármaco o agente terapéutico para la terapia del cáncer, en donde el inhibidor de Axl es como se describe en el [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo.[23] use of a combination of an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor to manufacture a drug or therapeutic agent for cancer therapy, wherein the Axl inhibitor is as described in [1] above, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof.

[Efectos ventajosos de la invención][Advantageous effects of the invention]

Una combinación de la presente invención es útil para la terapia del cáncer.A combination of the present invention is useful for cancer therapy.

[Breve descripción de las figuras][Brief description of the figures]

[FIG. 1] La Fig. 1 muestra una acción antitumoral sobre un modelo portador de cáncer subcutáneo de línea celular MC38 de cáncer de colon de ratón mediante el uso combinado de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (el compuesto A en el dibujo) y un anticuerpo anti-PD-1: 4H2. En ordenadas se muestra el volumen de los tumores (mm3) y en abscisas se muestran los días después de la asignación de grupos (las administraciones se iniciaron el Día 0, respectivamente). Asimismo, los valores de cada grupo indican los valores medios ± error típico.[FIG. 1] Fig. 1 shows an antitumor action on a mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer carrier model by the combined use of N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy ]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A in the drawing) and an anti-PD-1 antibody : 4H2. The ordinate shows the volume of the tumors (mm3) and the abscissa shows the days after group assignment (administrations started on Day 0, respectively). Likewise, the values of each group indicate the mean values ± standard error.

[FIG. 2] La Fig. 2 muestra una acción antitumoral sobre un modelo de implantación ortotópica de línea celular Pan02 de cáncer pancreático de ratón mediante el uso combinado de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (el compuesto A en el dibujo) y un anticuerpo anti-PD-1: 4H2. En ordenadas se muestra la tasa de supervivencia (%) y en abscisas se muestran los días después de la asignación de grupos (las administraciones se iniciaron el Día 0, respectivamente).[FIG. 2] Fig. 2 shows an antitumor action on a mouse pancreatic cancer cell line Pan02 orthotopic implantation model by the combined use of N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]- 2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A in the drawing) and an anti-PD-1 antibody: 4H2 . The survival rate (%) is shown on the ordinate and the days after group assignment are shown on the abscissa (administrations started on Day 0, respectively).

[Descripción de las realizaciones][Description of achievements]

(1) Inhibidor de Axl(1) Axl inhibitor

En un aspecto, un inhibidor de Axl para usarse para la combinación de la presente divulgación es un compuesto representado por la fórmula general (I) descrita en el documento WO2015/012298:In one aspect, an Axl inhibitor to be used for the combination of the present disclosure is a compound represented by the general formula (I) described in WO2015/012298:

[en donde en la fórmula, R1 representa (1) un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cinco R11, (2) un anillo de carbono C3-7 opcionalmente sustituido con uno a cinco R12; o (3) un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R13; y cuando el grupo alquilo C1-8 representado por R1 es un grupo alquilo ramificado, los grupos alquilo ramificados C1-3 a partir del mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo de carbono C3-7 saturado;[wherein in the formula, R1 represents (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted by one to five R11, (2) a C3-7 carbon ring optionally substituted by one to five R12; or (3) a 4 to 7 membered heterocycle optionally substituted with one to five R13; and when the C1-8 alkyl group represented by R1 is a branched alkyl group, C1-3 branched alkyl groups from the same carbon atom may together form a saturated C3-7 carbon ring;

R2 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo oxo o (5) un grupo -OR21;R2 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) an oxo group, or (5) an -OR21 group;

R3 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno o (3) un grupo haloalquilo C1-4;R3 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, or (3) a C1-4 haloalkyl group;

R4 representa (1) un grupo alcoxi C1-4, (2) un grupo haloalquilo C1-4 o (3) un grupo - OR41;R4 represents (1) a C1-4 alkoxy group, (2) a C1-4 haloalkyl group, or (3) a -OR41 group;

R5 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un átomo de halógeno, (4) un grupo haloalquilo C1-4 o (5) un grupo - OR21;R5 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a halogen atom, (4) a C1-4 haloalkyl group, or (5) a -OR21 group;

R11 representa (1) un grupo -OR101, (2) un grupo SO2 R102, (3) un grupo NR103 R104 o (4) un anillo de carbono C3-7 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;R11 represents (1) an -OR101 group, (2) an R102 SO2 group, (3) an NR103 R104 group, or (4) a C3-7 carbon ring optionally substituted with one to three halogen atoms;

R12 representa (1) un grupo alquilo C1-4 o (2) un átomo de halógeno;R12 represents (1) a C1-4 alkyl group or (2) a halogen atom;

R13 representa (1) un grupo alquilo C1-4 o (2) un átomo de halógeno; R13 represents (1) a C1-4 alkyl group or (2) a halogen atom;

R21 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;R21 represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group;

R41 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquileno C1-8 sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, (b) NR401 R402 y (c) un grupo hidroxilo o (3) un grupo alquenileno C2-8 sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, (b) NR401 R402 y (c) un grupo hidroxilo;R41 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkylene group substituted with one to two substituents selected from the group consisting of (a) a 5 to 7 membered cyclic group, (b) NR401 R402 and ( c) a hydroxyl group or (3) a C2-8 alkenylene group substituted with one to two substituents selected from the group consisting of (a) a 5 to 7 membered cyclic group, (b) NR401 R402, and (c) a group hydroxyl;

R101 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;R101 represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group;

R102 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;R102 represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group;

R103 y R104 representan cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R401 y R402 representan cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; A representa (1) CH o (2) un átomo de nitrógeno;R103 and R104 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group; R401 and R402 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group; A represents (1) CH or (2) a nitrogen atom;

L representa (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, (4) -CR6R7-, (5) -S-, (6) -S(O)- o (7) - S(O)2-;L represents (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, (4) -CR6R7-, (5) -S-, (6) -S(O)- or (7) -S(O)2-;

R6 y R7 representan cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un alquilo C1-4, (4) un grupo hidroxilo o (5) NH2;R6 and R7 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 alkyl, (4) a hydroxyl group, or (5) NH2;

el anillol representa un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;ringl represents a cyclic group with 5 to 7 members;

---------- representa un enlace sencillo o un doble enlace;---------- represents a single bond or a double bond;

m representa un número entero de 0 a 5;m represents an integer from 0 to 5;

n representa un número entero de 0 a 5;n represents an integer from 0 to 5;

p representa un número entero de 0 a 2;p represents an integer from 0 to 2;

q representa un número entero de 0 a 4;q represents an integer from 0 to 4;

cuando m es dos o más, una pluralidad de R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cuando dos R2 representan un grupo alquilo C1-3 y son del mismo átomo de carbono, los R2 juntos pueden formar un anillo de carbono saturado C3-7;when m is two or more, a plurality of R2 may be the same or different from each other and when two R2 represent a C1-3 alkyl group and are of the same carbon atom, the R2 together may form a C3-7 saturated carbon ring ;

cuando n es dos o más, una pluralidad de R3 pueden ser igual o diferente entre sí; ywhen n is two or more, a plurality of R3 may be the same as or different from each other; and

cuando q es dos o más, una pluralidad de R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí], una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo.when q is two or more, a plurality of R4 may be the same or different from each other], a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof.

Asimismo, se describen inhibidores de Axl adicionales en el documento WO 2007/030680, documento WO 2007/057399, documento WO 2007/070872, documento WO 2008/045978, documento WO 2008/080134, documento WO 2008/083356, documento WO 2008/128072, documento WO 2008/083353, documento WO 2008/083354, documento WO 2008/083367, documento WO 2008/083357, documento WO 2009/007390, documento WO 2009/024825, documento WO 2009/047514, documento WO 2009/053737, documento WO 2009/054864, documento WO 2009/127417, documento WO 2010/005876, documento WO 2010/005879, documento WO 2010/090764, documento WO 2010/128659, documento WO 2012/028332, documento WO 2012/135800, documento WO 2013/074633, documento WO 2013/115280, documento WO 2013/162061, documento WO 2014/091265, documento WO 2016/006706 o documento WO 2016/097918.Also, additional Axl inhibitors are described in WO 2007/030680, WO 2007/057399, WO 2007/070872, WO 2008/045978, WO 2008/080134, WO 2008/083356, WO 2008/ 128072, WO 2008/083353, WO 2008/083354, WO 2008/083367, WO 2008/083357, WO 2009/007390, WO 2009/024825, WO 2009/047514, WO 2009/053737, WO 2009/054864, WO 2009/127417, WO 2010/005876, WO 2010/005879, WO 2010/090764, WO 2010/128659, WO 2012/028332, WO 2012/135800, WO 2013/074633, WO 2013/115280, WO 2013/162061, WO 2014/091265, WO 2016/006706 or WO 2016/097918.

En la presente divulgación, un átomo de halógeno denota flúor, cloro, bromo y yodo.In the present disclosure, a halogen atom denotes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

En la presente divulgación, el grupo alquilo C1-8 incluye un grupo alquilo C1-8 lineal o ramificado. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butílico e isómeros de los mismos.In the present disclosure, the C1-8 alkyl group includes a straight or branched C1-8 alkyl group. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and isomers thereof.

En la presente divulgación, el grupo alquilo C1-4 incluye un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo tere-butilo.In the present disclosure, the C1-4 alkyl group includes a straight or branched C1-4 alkyl group. Examples thereof include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group.

En la presente divulgación, el grupo alquilo C1-3 incluye un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo isopropilo.In the present disclosure, the C1-3 alkyl group includes a straight or branched C1-3 alkyl group. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.

En la presente divulgación, el grupo haloalquilo C1-4 incluye, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1 -fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo y un grupo 4-bromobutilo. In the present disclosure, the C1-4 haloalkyl group includes, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2- fluoroethyl, a 2-chloroethyl group, a pentafluoroethyl group, a 1-fluoropropyl group, a 2-chloropropyl group, a 3-fluoropropyl group, a 3-chloropropyl group, a 4,4,4-trifluorobutyl group and a 4- bromobutyl.

En la presente divulgación, el grupo alquenilo C2-8" denota, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo heptenilo y un grupo octenilo e isómeros de los mismos y similares.In the present disclosure, "C2-8" alkenyl group denotes, for example, vinyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group and octenyl group and isomers thereof and Similar.

En la presente divulgación, el grupo alquinilo C2-8 denota, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo e isómeros de los mimos.In the present disclosure, the C2-8 alkynyl group denotes, for example, an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, a heptynyl group, an octynyl group, and isomers thereof.

En la presente divulgación, los ejemplos del grupo alcoxi C1-4 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi o un grupo tere-butoxi.In the present disclosure, examples of the C1-4 alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group or tert-butoxy group.

En la presente divulgación, el grupo alqueniloxi C2-4 denota, por ejemplo, viniloxi, propeniloxi, butenoxi e isómeros de los mismos y similares.In the present disclosure, the C2-4 alkenyloxy group denotes, for example, vinyloxy, propenyloxy, butenoxy and isomers of the same and similar.

En la presente divulgación, el grupo alquiniloxi C2-4 denota, por ejemplo, etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi e isómeros de los mismos y similares.In the present disclosure, the C2-4 alkynyloxy group denotes, for example, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy and isomers thereof and the like.

En la presente divulgación, el anillo de carbono C3-7 denota un anillo de carbono monocíclico C3-7 y un anillo de carbono que puede estar parcial o totalmente saturado y ejemplos de los mismos incluyen anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o bencénico.In the present disclosure, C3-7 carbon ring denotes a C3-7 monocyclic carbon ring and a carbon ring that may be partially or fully saturated, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ring. , cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene or benzene.

En la presente divulgación, el anillo de carbono C5-7 denota un anillo de carbono monocíclico C5-7 y un anillo de carbono que puede estar parcial o totalmente saturado y ejemplos de los mismos incluyen anillo de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o bencénico.In the present disclosure, C5-7 carbon ring denotes a C5-7 monocyclic carbon ring and a carbon ring that may be partially or fully saturated, and examples thereof include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene ring. , cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene or benzene.

En la presente divulgación, los ejemplos del anillo de carbono C3-7 saturado incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano.In the present disclosure, examples of the saturated C3-7 carbon ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane.

En la presente divulgación, el heterociclo de 4 a 7 miembros denota un heterociclo monocíclico de 4 a 7 miembros, que incluye uno a cinco heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y una parte o todo el cual está saturado. Los ejemplos del mismo incluyen anillo de azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina o tiadiazepina.In the present disclosure, 4 to 7 membered heterocycle denotes a 4 to 7 membered monocyclic heterocycle, including one to five heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom and part or all of the which is saturated. Examples thereof include azetidine ring, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine , perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepine, tetrahydrooxepine, perhydrooxepine, tietane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrohydrothiepin, tetrahydrooxepine, tetrahydrooxepine, perhydrozolpine (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazan, tet rahidrofurazano, dihydrooxadiazole, tetrahidrooxadiazol, (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahydrothiadiazine, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina , dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathan, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithian, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene , thiopyran, thiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine or thiadiazepine.

En la presente divulgación, el grupo cíclico de 5 a 7 miembros denota un anillo de carbono C5-7 y un heterociclo de 5 a 7 miembros. En el presente documento, el anillo de carbono C5-7 denota el mismo significado mencionado anteriormente y el heterociclo de 5 a 7 miembros incluye un heterociclo insaturado de 5 a 7 miembros y un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros. Los ejemplos del heterociclo de 5 a 7 miembros incluyen anillo de pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina o tiadiazepina.In the present disclosure, the 5 to 7 membered cyclic group denotes a C5-7 carbon ring and a 5 to 7 membered heterocycle. Herein, C5-7 carbon ring denotes the same meaning as mentioned above, and 5-7 membered heterocycle includes 5-7 membered unsaturated heterocycle and 5-7 membered saturated heterocycle. Examples of the 5- to 7-membered heterocycle include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Perhydropyridazine, Dihydroazepine, Tetrahydroazepine, Perhydroazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydrodiazepine, Perhydrodiazepine, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrooxepine, Tetrahydrooxepine, Perhydrooxepine, Dihydrothiophene, Tetrahydrothiophene, Dihydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran, Dihydrooxepine, Tetrahydrothiepin, Tetrahydrothiopyran oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazan, tetrahyd rofurazano, dihydrooxadiazole, tetrahidrooxadiazol, (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahydrothiadiazine, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina , dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathan, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithian, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene , thiopyran, thiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine or thiadiazepine.

En la presente divulgación, el grupo cíclico de 6 miembros denota un anillo de carbono C6 y un heterociclo de 6 miembros. Los ejemplos del mismo incluyen anillo de ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, piridina tetrahidro, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano y ditiano.In the present disclosure, the 6-membered cyclic group denotes a C6 carbon ring and a 6-membered heterocycle. Examples thereof include cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, thiopyran, oxazine, oxadiazine, thiazine, thiadiazine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine, thiomorpholine, oxatian, dioxane and ditian.

En la presente divulgación, "cuando el grupo alquilo C1-8 representado por R1 es un grupo alquilo ramificado, los grupos alquilo ramificados C1-3 a partir del mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo de carbono C3-7 saturado" denota que en una estructura parcial de la siguiente fórmula general (I):In the present disclosure, "when the C1-8 alkyl group represented by R1 is a branched alkyl group, C1-3 branched alkyl groups from the same carbon atom may together form a saturated C3-7 carbon ring" denotes that in a partial structure of the following general formula (I):

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente), por ejemplo, cuando R1 es una cadena de alquilo ramificada como se representa en la fórmula representada anteriormente, la cadena de alquilo ramificada a partir del mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono unido a la misma, forma un anillo de carbono saturado, como se muestra en la fórmula siguiente:(wherein in the formula, all symbols have the same meanings as defined above), for example, when R1 is a branched alkyl chain as represented in the formula depicted above, the branched alkyl chain therefrom carbon atom, together with the carbon atom attached to it, forms a saturated carbon ring, as shown in the following formula:

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente). En la presente divulgación, "cuando dos R2 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2 junto con átomos de carbono unidos al mismo forman un anillo de carbono saturado C3-7" denota que en una estructura parcial de la siguiente fórmula general (I):(wherein in the formula, all symbols have the same meanings as defined above). In the present disclosure, "when two R2 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, the R2 together with carbon atoms attached thereto form a C3-7 saturated carbon ring" denotes that in a structure partial of the following general formula (I):

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente), por ejemplo, cuando los R2 son un grupo alquilo en el mismo carbono, los R2 junto con átomos de carbono unidos al mismo forman un anillo de carbono saturado como se muestra en la siguiente fórmula:(wherein in the formula, all symbols have the same meanings as defined above), for example, when R2 is an alkyl group on the same carbon, R2 together with carbon atoms attached to it form a ring of saturated carbon as shown in the following formula:

(en donde en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente). En la presente divulgación, "cuando dos R 2" 1 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2-1 junto con los átomos de carbono unidos a los mismos, pueden formar un anillo de carbono saturado C3-7" significa lo mismo que R2 en lo mencionado anteriormente "cuando dos R2 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2 junto con átomos de carbono unidos al mismo forman un anillo de carbono saturado C3-7".(wherein in the formula, all symbols have the same meanings as defined above). In the present disclosure, "when two R 2" 1 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, the R2-1 together with the carbon atoms attached to them, can form a saturated carbon ring C3-7" means the same as R2 in the above "when two R2 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, the R2 together with carbon atoms attached to it form a C3 saturated carbon ring -7".

En la presente divulgación, cuando m es uno o más, uno de los R2 es preferentemente un grupo oxo.In the present disclosure, when m is one or more, one of R2 is preferably an oxo group.

En la presente divulgación, A es preferentemente CH. In the present disclosure, A is preferably CH.

En la presente divulgación, R4 es preferentemente un grupo alcoxi C1-4 o un grupo -OR41.In the present disclosure, R4 is preferably a C1-4 alkoxy group or a -OR41 group.

En la presente divulgación, L es preferentemente -O-, -NH- o -C(O)-.In the present disclosure, L is preferably -O-, -NH- or -C(O)-.

En la presente divulgación, anillo1 es preferentemente un grupo cíclico de 6 miembros y más preferentemente benceno o piridina.In the present disclosure, ring1 is preferably a 6-membered cyclic group and more preferably benzene or pyridine.

El inhibidor de Axl para usarse para la combinación de la presente divulgación es un compuesto representado por la fórmula general (I-1):The Axl inhibitor to be used for the combination of the present disclosure is a compound represented by the general formula (I-1):

(en donde en la fórmula, R 2'1 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo haloalquilo C1-4 o (4) un grupo - OR21; m-1 representa un número entero de 0 a 4; L1 representa (1) -O-, (2) -NH- o (3) -C(O)-; anillo l-1 representa benceno o piridina; cuando m-1 es dos o más, una pluralidad de R 2_1 pueden ser iguales o diferentes entre sí; y cuando los dos R2’1 representan un grupo alquilo C1-3 y están en el mismo átomo de carbono, los R2_1 juntos pueden formar un anillo de carbono saturado C3-7 y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente), una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo.(wherein in the formula, R 2'1 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group or (4) a -OR21 group; m- 1 represents an integer from 0 to 4; L1 represents (1) -O-, (2) -NH- or (3) -C(O)-; ring l-1 represents benzene or pyridine; when m-1 is two or more, a plurality of R 2_1 can be the same or different from each other; and when the two R2'1 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, the R2_1 together can form a saturated carbon ring C3-7 and the other symbols have the same meanings as defined above), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof.

En la presente divulgación, dos enlaces en el anillo1 y el anillo1-1 se unen preferentemente a la posición para. In the present disclosure, two bonds in ring1 and ring1-1 bind preferentially at the para position.

En la presente divulgación, en la fórmula general (1-1), A es preferentemente CH y R4 es preferentemente un grupo alcoxi C1-4 o un grupo -OR41.In the present disclosure, in the general formula (1-1), A is preferably CH and R4 is preferably C1-4 alkoxy group or -OR41 group.

El inhibidor de Axl a utilizar para la combinación es más preferentemente un compuesto descrito en el Ejemplo del documento WO2015/012298 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y más preferentemente (1) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (2) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (3) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-1-(2,2-dimetilpropil)-2,5-dioxo-1.2.5.6.7.8- hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (4) N-[5-({7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil]2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (5) N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-3-fluorofenil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (6) N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-fenil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (7) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (8) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridmil}-1-(3-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (9) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-1-(2-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (10) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (11) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolmil)oxi]-2-piridmil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (12) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolmil)oxi]-2-piridinil}-1-[(2S)-1-hidroxi-3-metil-2-butanil]-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (13) N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-3-fluorofenil}-1-(3-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (14) N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-piridinil}-6,6-dimetil-2,5-dioxo-1-fenil-1.2.5.6.7.8- hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (15) N-[5-({6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil]-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, (16) N-[5-({7-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-6-metoxi-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil)-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida o (17) N-[5-({6-metoxi-7-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-4-quinolinil}oxi)-2-piridinil]-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma.The Axl inhibitor to be used for the combination is more preferably a compound described in the Example of WO2015/012298 and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and more preferably (1) N-{5-[(6, 7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (2) N-{ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-7,7-dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8- hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (3) N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo- 1.2.5.6.7.8- hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (4) N-[5-({7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl}oxy)-2-pyridinyl]2,5- dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (5) N-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-3-fluorophenyl }-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (6) N-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy]-phenyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (7) N-{5-[(6,7-dim ethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-1-(4-fluorophenyl)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (8) N -{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridyl}-1-(3-fluorophenyl)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8- hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (9) N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-1-(2-fluorophenyl)-2,5-dioxo-1, 2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (10) N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo- 1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (11) N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolyl)oxy]-2-pyridyl}- 1-(4-fluorophenyl)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (12) N-{5-[(6,7-dimethoxy-4- quinolmil)oxy]-2-pyridinyl}-1-[(2S)-1-hydroxy-3-methyl-2-butanyl]-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro- 3-quinolinecarboxamide, (13) N-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-3-fluorophenyl}-1-(3-fluorophenyl)-2,5-dioxo-1,2, 5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (14) N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-6,6-dimethyl-2, 5-dioxo-1-phenyl-1.2.5.6.7.8- hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (15) N-[5-({6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl}oxy)-2-pyridinyl]-2,5-dioxo -1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (16) N-[5-({7-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-6-methoxy-4 -quinolinyl}oxy)-2-pyridinyl)-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide or (17) N-[5-({6 -methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]-4-quinolinyl}oxy)-2-pyridinyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8- hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.

Particularmente preferido es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (a continuación en el presente documento, abreviado también como un "compuesto A") representada por la siguiente fórmula estructural: Particularly preferred is N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8- hexahydro-3-quinolinecarboxamide (hereinafter also abbreviated as a "compound A") represented by the following structural formula:

, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma., a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.

En la presente invención, a menos que se indique específicamente, se incluyen todos los isómeros. Por ejemplo, un grupo alquilo incluye los grupos de cadenas lineales y ramificadas. Además, isómeros geométricos de dobles enlaces, anillos y anillos condensados (isómeros E, Z, cis, trans), isómeros ópticos por la presencia de un átomo de carbono asimétrico (isómero R, S, configuraciones a, p, enantiómeros, diastereómeros), sustancias ópticamente activas que tienen actividad óptica (isómeros D, L, d, 1), isómeros polares de acuerdo con una separación cromatográfica (isómero más polar, isómero menos polar), compuesto de equilibrio, rotámeros, mezclas de los mismos en cualquier proporción y mezclas racémicas, se incluyen todos en la presente invención. Asimismo, la presente invención también abarca todos los isómeros por tautómeros.In the present invention, unless specifically indicated, all isomers are included. For example, an alkyl group includes straight and branched chain groups. Also, geometric isomers of double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans isomers), optical isomers by the presence of an asymmetric carbon atom (R, S isomer, a, p configurations, enantiomers, diastereomers), optically active substances having optical activity (D, L, d, 1 isomers), polar isomers according to chromatographic separation (more polar isomer, less polar isomer), equilibrium compound, rotamers, mixtures thereof in any ratio and racemic mixtures, all are included in the present invention. Likewise, the present invention also encompasses all isomers by tautomers.

Asimismo, los isómeros de la presente invención no se limitan solo a isómeros puros al 100%, sino que también pueden incluir isómeros ópticos con pureza de menos de un 50 %.Also, the isomers of the present invention are not limited to only 100% pure isomers, but may also include optical isomers with purity less than 50%.

En la presente invención, salvo que se indique lo contrario, como es evidente para una persona experta en la materia, el símbolo:In the present invention, unless otherwise indicated, as is evident to a person skilled in the art, the symbol:

representa la unión hacia la cara posterior del plano del papel (es decir, la configuración a),represents the bond to the back of the paper plane (i.e. configuration a),

representa la unión hacia la cara delantera del plano del papel (es decir, la configuración P) yrepresents the junction toward the front face of the paper plane (i.e., the P configuration) and

representa una configuración a, una configuración p o cualquier mezcla de las mismas.represents an a configuration, a p configuration, or any mixture thereof.

El compuesto representado por la fórmula general (I) se convierte en una sal correspondiente mediante métodos bien conocidos. Una sal es preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable y una sal soluble en agua. Los ejemplos de una sal adecuada incluyen sales de un metal alcalino (potasio, sodio y similares), sales de un metal alcalinotérreo (calcio, magnesio y similares), sales de amonio o sales de una amina orgánica farmacéuticamente aceptable (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina y similares), y sales de adición (sales de ácidos inorgánicos (clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato y similares), sales de ácidos orgánicos (acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato y similares). The compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by well-known methods. A salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt and a water-soluble salt. Examples of a suitable salt include alkali metal salts (potassium, sodium and the like), alkaline earth metal salts (calcium, magnesium and the like), ammonium salts or salts of a pharmaceutically acceptable organic amine (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine , dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like), and addition salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate and the like), organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate and the like) .

El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo también se puede convertir en un solvato. Se prefiere que el solvato sea de baja toxicidad e hidrosoluble. Los ejemplos de un solvato adecuado son solvatos con agua o con disolvente alcohólico (por ejemplo, etanol). El solvato es preferentemente un hidrato.The compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can also be converted into a solvate. It is preferred that the solvate be low in toxicity and water soluble. Examples of a suitable solvate are solvates with water or with an alcoholic solvent (eg, ethanol). The solvate is preferably a hydrate.

El N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (I) denota compuestos representados por la fórmula general (I) en la que se oxida un átomo de nitrógeno. Asimismo, el N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser sales de sal de metal alcalino (alcalinotérreo), sal de amonio, sal de amina orgánica y sal de adición de ácido mencionadas anteriormente.The N-oxide of the compound represented by the general formula (I) denotes compounds represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized. Also, the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) may be salts of the alkali (earth alkaline) metal salt, ammonium salt, organic amine salt and acid addition salt mentioned above.

El profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) denota un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) mediante una reacción con una enzima, ácido estomacal y similares, en un organismo vivo. Los profármacos de compuesto representado por la fórmula general (I) incluyen: compuestos en los que el grupo hidroxilo está acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, los compuestos en los que el grupo hidroxilo está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado) en casos donde el compuesto tiene un grupo hidroxilo; y compuestos en donde el grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula general (I) está esterificado o amidado (por ejemplo, compuestos representados por la fórmula general (I) en la que el grupo carboxilo se convierte en éster etílico, éster de isopropilo, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster de ftalidilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil éster, ciclohexiloxicarbonil etil éster, metilamida y similares). Estas compuestos pueden producirse mediante métodos bien conocidos. Asimismo, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un hidrato o diferente de un hidrato. Asimismo, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) en condiciones fisiológicas, como se describe en "Development of Medicaments", vol.7 "Molecular Design", págs. 163-198, publicado por Hirokawa Shoten en 1990. Además, el compuesto representado por la fórmula general (I) puede estar marcado con un isótopo del mismo (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I y similares).The prodrug of the compound represented by the general formula (I) denotes a compound which is converted to the compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, stomach acid and the like, in a living organism. Prodrugs of the compound represented by the general formula (I) include: compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the compounds in which the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated) in cases where the compound has a hydroxyl group; and compounds in which the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is esterified or amidated (for example, compounds represented by the general formula (I) in which the carboxyl group is converted to ethyl ester, isopropyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxyethyl ester, phthalidyl ester, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester, cyclohexyloxycarbonyl ethyl ester, methylamide and the like). These compounds can be produced by well known methods. Also, the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or different from a hydrate. Also, the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a compound which is converted to the compound represented by the general formula (I) under physiological conditions, as described in "Development of Medicaments", vol.7" Molecular Design", pp. 163-198, published by Hirokawa Shoten in 1990. In addition, the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope thereof (for example, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O , 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I and the like).

Los compuestos representados por la fórmula general (I) pueden producirse de acuerdo con el método descrito en el documento WO2015/012298.The compounds represented by the general formula (I) can be produced according to the method described in WO2015/012298.

El inhibidor de Axl a utilizar para la combinación de la presente invención se administra normalmente por vía sistémica o local, mediante administración oral o parenteral. Los ejemplos de agentes orales incluyen fármacos líquidos para uso interno (por ejemplo, elixires, jarabes, agentes basados en agua farmacéuticamente aceptables, suspensiones y emulsiones) y fármacos sólidos para uso interno (por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y agentes disgregantes orales), píldoras, cápsulas (incluyendo cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas de gelatina y microcápsulas), polvos, gránulos y pastillas para chupar). Los ejemplos de agentes parenterales incluyen fármacos líquidos (por ejemplo, inyecciones (inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales y agentes de goteo), colirios (por ejemplo, colirios acuosos (lociones oculares acuosas, suspensiones de lociones oculares acuosas, lociones oculares viscosas y lociones oculares solubilizadas, etc.) y colirios no acuosos (por ejemplo, lociones oculares no acuosas y suspensiones de lociones oculares no acuosas) y similares), agentes para uso externo (por ejemplo, pomadas (pomadas oftálmicas y similares)) y gotas para los oídos y similares. Estas formulaciones pueden ser agentes de liberación controlada tales como formulaciones de liberación rápida, formulaciones de liberación sostenida y similares. Estas formulaciones pueden producirse mediante métodos bien conocidos, tales como los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa.The Axl inhibitor to be used for the combination of the present invention is usually administered systemically or locally, by oral or parenteral administration. Examples of oral agents include liquid drugs for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable water-based agents, suspensions, and emulsions) and solid drugs for internal use (for example, tablets (including sublingual tablets and oral disintegrating agents) , pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and microcapsules), powders, granules and lozenges). Examples of parenteral agents include liquid drugs (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, and dripping agents), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye lotions, aqueous eye lotion suspensions, viscous eye drops and solubilized eye lotions, etc.) and non-aqueous eye drops (for example, non-aqueous eye lotions and non-aqueous eye lotion suspensions) and the like), agents for external use (for example, ointments (ophthalmic ointments and the like)) and ear drops, and the like.These formulations may be controlled-release agents such as rapid-release formulations, sustained-release formulations, and the like.These formulations may be produced by well-known methods, such as the methods described in the Japanese Pharmacopoeia.

Los fármacos líquidos para uso interno como agentes orales pueden producirse, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando un principio activo en un diluyente usado generalmente (por ejemplo, agua purificada, etanol, mezcla líquida de los mismos o similares). Un fármaco líquido puede incluir un agente humectante, un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente edulcorante, un material aromatizante, una sustancia aromática, un conservante, un agente de tampón y similares.Liquid drugs for internal use as oral agents can be produced, for example, by dissolving, suspending, or emulsifying an active ingredient in a generally used diluent (eg, purified water, ethanol, liquid mixture thereof, or the like). A liquid drug may include a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring material, an aromatic substance, a preservative, a buffering agent, and the like.

Los fármacos sólidos para uso interno como el agente oral se formulan, por ejemplo, mezclando el principio activo con un vehículo (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina y almidón), un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metaluminosilicato de magnesio), un disgregante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un estabilizante, un adyuvante de la disolución (ácido glutámico, ácido aspártico o similar) y similares y formulando de acuerdo con los métodos convencionales. En caso de ser necesario, el revestimiento puede realizarse con un agente de revestimiento (por ejemplo, sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa y ftalato de hidroxipropil metil celulosa) y se puede emplear un revestimiento de dos o más capas.Solid drugs for internal use as the oral agent are formulated, for example, by mixing the active ingredient with a carrier (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, and starch), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and metalluminosilicate magnesium), a disintegrant (for example, calcium carboxymethylcellulose), a lubricant (for example, magnesium stearate), a stabilizer, a dissolution aid (glutamic acid, aspartic acid or the like) and the like and formulating according to conventional methods. If necessary, the coating can be done with a coating agent (for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), and a coating of two or more layers can be used.

Los agentes para uso externo como agentes parenterales se producen mediante métodos bien conocidos o prescripciones de uso general. Por ejemplo, puede producirse una pomada mediante la incorporación o la fusión de un componente activo en un material base. El material base de la pomada se selecciona entre materiales bien conocidos o materiales de uso general. Por ejemplo, un único material o una mezcla de dos o más materiales se seleccionan entre ácidos grasos superiores y ésteres de ácidos grasos superiores (por ejemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato y ésteres de oleato), ceras (por ejemplo, cera de abejas, espermaceti y ceresinas), tensioactivos (por ejemplo, ésteres de alquil éter fosfato polioxietilenados), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrófila, vaselina blanca, lanolina purificada y parafina líquida), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y macrogol), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de trementina), aceites animales (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualano y escualeno), agua, promotores de la absorción y antiirritantes. Asimismo, puede incluirse un humectante, un conservante, un estabilizante, un antioxidante, una fragancia y similares.Agents for external use as parenteral agents are produced by well-known methods or prescriptions in general use. For example, an ointment can be produced by incorporating or melting an active component into a base material. The base material of the ointment is selected from well known materials or materials in general use. For example, a single material or a mixture of two or more materials are selected from higher fatty acids and higher fatty acid esters (eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipate esters, esters myristate, palmitate esters, stearate esters, and oleate esters), waxes (eg, beeswax, spermaceti, and ceresins), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate esters), higher alcohols (eg, cetanol , stearyl alcohol and cetostearyl alcohol), silicone oils (for example, dimethyl polysiloxane), hydrocarbons (for example, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, and liquid paraffin), glycols (for example, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and macrogol ), vegetable oils (for example, castor oil, olive oil, sesame oil, and turpentine oil), animal oils (for example, vis ion, egg yolk oil, squalane and squalene), water, absorption promoters and anti-irritants. Also, a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant, a fragrance and the like may be included.

Los agentes inyectables como agentes parenterales incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones y agentes inyectables sólidos que se van a disolver o suspender en un disolvente antes del uso. El agente inyectable se usa, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando un componente activo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceites vegetales, alcoholes, tales como propilenglicol, polietilenglicol, etanol y mezclas de los mismos. Asimismo, el agente inyectable puede contener un estabilizante, un adyuvante de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico y Polysorbate 80 (marca comercial registrada), etc.), un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente calmante, un tampón, un conservante y similares. Dicho agente inyectable se produce esterilizando en la etapa final o empleando un proceso aséptico. Asimismo, es posible producir un producto sólido aséptico, tal como un producto criodesecado y usar el producto tras la esterilización o disolución del producto en agua destilada aséptica para la inyección u otros disolventes antes del uso. Injectable agents as parenteral agents include solutions, suspensions, emulsions, and solid injectable agents to be dissolved or suspended in a solvent before use. The injectable agent is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active component in a solvent. Examples of the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oils, alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol, and mixtures thereof. Also, the injectable agent may contain a stabilizer, a dissolution aid (for example, glutamic acid, aspartic acid, and Polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffer, a preservative and the like. Said injectable agent is produced by sterilizing at the final stage or using an aseptic process. Also, it is possible to produce an aseptic solid product, such as a freeze-dried product, and use the product after sterilization or dissolution of the product in aseptic distilled water for injection or other solvents before use.

La dosis del inhibidor de Axl a utilizar para la combinación de la presente invención es diferente dependiendo de las edades, pesos corporales, síntomas, efectos terapéuticos, método de administración, tiempo de tratamiento y similares. La dosis por adulto es generalmente de 1 ng a 1000 mg por dosis, una vez a varias veces por día mediante administración oral o de 0,1 ng a 100 mg por dosis, una vez a varias veces por día mediante administración parenteral o administración continua durante 1 hora a 24 horas por día por vía intravenosa. Evidentemente, como se ha mencionado anteriormente, la dosis a utilizar varía dependiendo de diversas condiciones. Por tanto, pueden ser suficientes en algunos casos dosis menores que los intervalos especificados anteriormente y son necesarias en algunos casos dosis mayores que los intervalos especificados anteriormente.The dose of the Axl inhibitor to be used for the combination of the present invention is different depending on ages, body weights, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time and the like. The dose per adult is generally 1 ng to 1000 mg per dose, once to several times a day by oral administration or 0.1 ng to 100 mg per dose, once to several times a day by parenteral administration or continuous administration. for 1 hour to 24 hours per day intravenously. Obviously, as mentioned above, the dose to be used varies depending on various conditions. Thus, doses less than the ranges specified above may suffice in some cases and doses greater than the ranges specified above are necessary in some cases.

Cuando, por ejemplo, se utiliza el compuesto A, una dosis en una realización es 2 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal y preferentemente 2 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por día.When, for example, Compound A is used, a dose in one embodiment is 2 mg/kg to 20 mg/kg of body weight and preferably 2 mg/kg to 20 mg/kg of body weight per day.

(2) Inhibidor del punto de control inmunitario(2) Immune checkpoint inhibitor

En la presente invención, la molécula del punto de control inmunitario significa una molécula que presenta una función de inmunosupresión al suministrar una señal conjunta inhibidora. Los ejemplos de moléculas estimulantes inmunitarias incluyen CTLA-4, PD-1, PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1), PD-L2 (ligando de muerte celular programada 2), LAG-3 (gen de activación de linfocitos 3), TIM3 (inmunoglobulina de linfocitos T y mucina 3), BTLA (atenuador de linfocitos B y T), B7H3, B7H4, 2B4, CD 160, A2aR (receptor de adenosina A2a), KIR (receptor de inhibidores de células NK), VISTA (supresor que contiene Ig de dominio V de activación de linfocitos T), TIGIT (inmunoglobulina de linfocitos T y dominio ITIM) y similares (véanse, Nature Reviews Cancer, 12, págs. 252-264, 2012, Cancer Cell, 27, págs. 450-461, 2015), pero la molécula de punto de control inmunitario no está particularmente limitada, siempre que funcione de acuerdo con la definición.In the present invention, the immune checkpoint molecule means a molecule that exhibits an immunosuppression function by supplying a joint inhibitory signal. Examples of immune-stimulating molecules include CTLA-4, PD-1, PD-L1 (programmed cell death ligand 1), PD-L2 (programmed cell death ligand 2), LAG-3 (lymphocyte activating gene 3) , TIM3 (Mucin T-cell immunoglobulin 3), BTLA (B and T cell attenuator), B7H3, B7H4, 2B4, CD 160, A2aR (A2a adenosine receptor), KIR (NK-cell inhibitor receptor), VISTA (Ig domain-containing suppressor of T cell activation), TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain) and the like (see, Nature Reviews Cancer, 12, pp 252-264, 2012, Cancer Cell, 27, pp 450-461, 2015), but the immune checkpoint molecule is not particularly limited, as long as it functions according to the definition.

El inhibidor del punto de control inmunitario en la combinación de la presente invención es una sustancia que inhibe la función de la molécula del punto de control inmunitario. El inhibidor del punto de control inmunitario no está particularmente limitado siempre que pueda inhibir la función (señal) de la molécula del punto de control inmunitario. The immune checkpoint inhibitor in the combination of the present invention is a substance that inhibits the function of the immune checkpoint molecule. The immune checkpoint inhibitor is not particularly limited as long as it can inhibit the function (signal) of the immune checkpoint molecule.

El inhibidor del punto de control inmunitario es preferentemente un inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario humana y además preferentemente, un anticuerpo neutralizado contra la molécula del punto de control inmunitario humana.The immune control point inhibitor is preferably an inhibitor of a human immune control point molecule and further preferably, a neutralized antibody against the human immune control point molecule.

Los ejemplos del inhibidor del punto de control inmunitario incluyen un inhibidor contra la molécula del punto de control inmunitario seleccionado del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA y TIGIT. Los siguientes son ejemplos de los inhibidores del punto de control inmunitario.Examples of the immune checkpoint inhibitor include an inhibitor against the immune checkpoint molecule selected from the group consisting of CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA and TIGIT. The following are examples of immune checkpoint inhibitors.

Los ejemplos de inhibidores del punto de control inmunitario incluyen un anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab (YERVOY (marca registrada)), tremelimumab, AGEN-1884), anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042), un anticuerpo anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab (RG7446 y MPDL3280A), avelumab (PF-06834635 y MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, CA-170 y LY-3300054), anticuerpo anti-PD-L2 (por ejemplo, rHIgM12B7), proteína de fusión PD-L1, proteína de fusión PD-L2 (por ejemplo, AMP-224), un anticuerpo anti-Tim-3 (por ejemplo, MBG453), un anticuerpo anti-LAG-3 (por ejemplo, BMS-986016 y LAG525) y un anticuerpo anti-KIR (por ejemplo, lirilumab). Asimismo, los anticuerpos que incluyen regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y cadena ligera de los anticuerpos conocidos mencionados anteriormente también son una realización del inhibidor del punto de control inmunitario. Los ejemplos de realizaciones adicionales del anticuerpo anti-PD-1 incluyen un anticuerpo que incluye regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y cadena ligera de nivolumab.Examples of immune checkpoint inhibitors include anti-CTLA-4 antibody (eg, Ipilimumab (YERVOY (registered trademark)), tremelimumab, AGEN-1884), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab (OPDIVO (trademark)), REGN-2810, pembrolizumab (KEYTRUDA (trademark)), Pd R-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 and TSR-042), an anti-PD-L1 antibody (for example, atezolizumab (RG7446 and MPDL3280A), avelumab (PF-06834635 and MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, CA-170, and LY-3300054) , anti-PD-L2 antibody (eg, rHIgM12B7), PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein (eg, AMP-224), an anti-Tim-3 antibody (eg, MBG453), an anti-LAG-3 antibody (eg BMS-986016 and LAG525) and an anti-KIR antibody (eg lirilumab). Also, antibodies including heavy chain and light chain complementarity determining regions (CDR) or variable region (VR) of the above-mentioned known antibodies are also an embodiment of the immune checkpoint inhibitor. Examples of additional embodiments of the anti-PD-1 antibody include an antibody that includes nivolumab heavy chain and light chain complementarity determining regions (CDR) or variable region (VR).

Los ejemplos de anticuerpos que incluyen las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y cadena ligera de nivolumab incluyen (1) un anticuerpo anti-PD-1, que incluye (a) una región variable de cadena pesada CDR1 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 3, (b) una región variable de cadena pesada CDR2 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 4, (c) una región variable de cadena pesada CDR3 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 5, (d) una región variable de cadena ligera CDR1 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 6, (e) una región variable de cadena ligera CDR2 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 7 y (f) una región variable de cadena ligera CDR3 que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 8 o (2) un anticuerpo anti-PD-1, que incluye una región variable de cadena pesada que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena ligera que incluye una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2 (preferentemente, un anticuerpo IgG4 monoclonal humano aislado de (1) o (2)).Examples of antibodies that include the heavy chain and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable region (VR) of nivolumab include (1) an anti-PD-1 antibody, which includes (a) a variable region of CDR1 heavy chain including an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3, (b) a CDR2 heavy chain variable region including an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, (c) a CDR2 heavy chain variable region CDR3 heavy chain including an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, (d) a CDR1 light chain variable region including an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, (e) a variable region of CDR2 light chain including an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7 and (f) a CDR3 light chain variable region including an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8 or (2) an anti- PD-1, which includes a heavy chain variable region that inc includes an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region including an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 (preferably, a human monoclonal IgG4 antibody isolated from (1) or (2 )).

El inhibidor del punto de control inmunitario utilizado en la combinación de la presente divulgación es un anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-LI, un anticuerpo anti-PD-L2, proteína de fusión PD-L1 y proteína de fusión PD-L2; más preferentemente un anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-LI, anticuerpo anti-PD-L2, proteína de fusión PD-L1 y proteína de fusión PD-L2; el inhibidor del punto de control inmunitario utilizado en la combinación de la presente invención es un anticuerpo anti-PD-1. El anticuerpo anti-PD-1 es preferentemente un anticuerpo (incluyendo nivolumab) que incluye regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y ligera que incluye nivolumab y además preferentemente nivolumab.The immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present disclosure is an antibody anti-CTLA-4, an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-LI antibody, an anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein and PD-L2 fusion protein; more preferably an anti-PD-1 antibody, anti-PD-LI antibody, anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein and PD-L2 fusion protein; the immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present invention is an anti-PD-1 antibody. The anti-PD-1 antibody is preferably an antibody (including nivolumab) that includes heavy and light chain complementarity determining regions (CDR) or variable region (VR) including nivolumab and further preferably nivolumab.

Puede utilizarse uno cualquiera de una pluralidad de tipos de anticuerpos o proteína de fusión entre estos inhibidores del punto de control inmunitario junto con el inhibidor de Axl de acuerdo con la presente divulgación.Any one of a plurality of types of antibodies or fusion protein among these immune checkpoint inhibitors can be used together with the Axl inhibitor according to the present disclosure.

La dosis del inhibidor del punto de control inmunitario a utilizar para la combinación de la presente invención es diferente dependiendo de las edades, pesos corporales, síntomas, efectos terapéuticos, métodos de administración, tiempo de tratamiento y similares, pero se ajusta de modo que pueda presentarse el efecto deseado óptimo.The dose of the immune checkpoint inhibitor to be used for the combination of the present invention is different depending on ages, body weights, symptoms, therapeutic effects, administration methods, treatment time and the like, but is adjusted so that it can present the optimal desired effect.

Por ejemplo, cuando se utiliza el anticuerpo anti-PD-1, la dosis en una realización es 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal. Asimismo, cuando el anticuerpo (por ejemplo, nivolumab) que incluye unas regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o región variable (VR) de cadena pesada y ligera de nivolumab, la dosis en una realización es 0,3 a 10 mg/kg de peso corporal y preferentemente 2 mg/kg a 3 mg/kg de peso corporal.For example, when the anti-PD-1 antibody is used, the dose in one embodiment is 0.1 to 20 mg/kg of body weight. Also, when the antibody (eg, nivolumab) including a heavy and light chain complementarity determining regions (CDR) or variable region (VR) of nivolumab, the dose in one embodiment is 0.3 to 10 mg/kg of body weight and preferably 2 mg/kg to 3 mg/kg of body weight.

[Toxicidad][Toxicity]

La combinación de la presente invención tiene suficientemente baja toxicidad y por tanto, puede utilizarse de forma segura como preparaciones farmacéuticas.The combination of the present invention has sufficiently low toxicity and therefore can be safely used as pharmaceutical preparations.

[Aplicación a preparaciones farmacéuticas][Application to pharmaceutical preparations]

En una realización, las enfermedades a tratar mediante la combinación de la presente invención incluyen cáncer. El cáncer no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso)), mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, cáncer de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido). Entre ellos, por ejemplo, con respecto a los pacientes que no han obtenido suficiente efecto terapéutico mediante una administración única del inhibidor del punto de control inmunitario o del inhibidor de Axl, se espera que la combinación de la presente invención pueda presentar el efecto antitumoral máximo. Asimismo, la combinación de la presente invención puede reducir la dosis de cada uno de los fármacos. Como resultado, puede esperarse una reducción de reacciones adversas.In one embodiment, the diseases to be treated by the combination of the present invention include cancer. Cancer is not particularly limited, and examples thereof include leukemia (for example, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphatic leukemia, and chronic lymphatic leukemia), malignant lymphoma (Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma (for example, adult T cells, follicular lymphoma and diffuse large B cell lymphoma)), multiple myeloma, osteomyelodysplasia syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, esophageal adenocarcinoma, gastric cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, liver cancer (eg hepatocellular cancer), gallbladder cancer and bile duct cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, lung cancer (eg non-small cell lung cancer (eg , squamous epithelial non-small cell lung cancer, non-squamous epithelial non-small cell lung cancer) and small cell lung cancer), breast cancer, ovarian cancer (for example, serous ovarian cancer), cervical cancer, corpus uteri cancer, endometrial cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, kidney cancer (for example, renal cell carcinoma), urothelial carcinoma (for example, urinary bladder and upper urinary tract cancer), prostate cancer, testicular tumor (for example, germ cell cancer), bone and soft tissue sarcomas, skin cancer (for example, uveal malignant melanoma, malignant melanoma, and Merkel cell carcinoma), glioma, brain tumor (eg, glioblastoma), pleural mesothelioma, and unknown primary cancer). Among them, for example, with respect to patients who have not obtained sufficient therapeutic effect by a single administration of the immune checkpoint inhibitor or Axl inhibitor, it is expected that the combination of the present invention can exhibit the maximum antitumor effect. . Also, the combination of the present invention can reduce the dose of each of the drugs. As a result, a reduction in adverse reactions can be expected.

En una realización, la combinación de la presente invención puede aplicarse al tratamiento del carcinoma metastásico o a la supresión de la metástasis.In one embodiment, the combination of the present invention can be applied to the treatment of metastatic carcinoma or the suppression of metastasis.

En una realización, la combinación de la presente invención suprime la recurrencia.In one embodiment, the combination of the present invention suppresses recurrence.

En la presente invención, el tratamiento significa lograr al menos un efecto entre la reducción del tamaño de un tumor, supresión del crecimiento tumoral (retraso o detención), supresión de la metástasis tumoral (retraso o detención), supresión de la recurrencia (prevención o retraso) y alivio de uno o una pluralidad de síntomas asociados con el cáncer.In the present invention, treatment means achieving at least one of reducing the size of a tumor, suppressing tumor growth (delaying or stopping), suppression of tumor metastasis (delaying or stopping), suppression of recurrence (prevention or delay) and alleviation of one or a plurality of symptoms associated with the cancer.

En una realización, la combinación de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento del cáncer de colon o del cáncer pancreático.In one embodiment, the combination of the present invention can be used for the treatment of colon cancer or pancreatic cancer.

En la presente invención, la administración combinada incluye la administración simultánea de compuestos que tienen la misma o diferente forma de dosificación o administración por separado de los compuestos (por ejemplo, administración secuencial). La "administración en combinación" en la presente invención tiene el mismo significado que la administración combinada y más específicamente, puede incluir la administración en forma de un fármaco de combinación con estos componentes mezclados en una formulación o administrarse como formulaciones separadas. La administración como formulaciones separadas incluye la administración simultánea y la administración en momentos diferentes. Con respecto a la administración en momentos diferentes, el compuesto A puede administrarse antes de otros fármacos o como alternativa, los otros fármacos pueden administrarse antes del compuesto A. El método para la administración de estos fármacos puede ser el mismo o diferente entre ellos.In the present invention, combined administration includes simultaneous administration of compounds having the same or different dosage forms or separate administration of the compounds (eg, sequential administration). "Combination administration" in the present invention has the same meaning as combined administration and more specifically, may include administration in the form of a combination drug with these components mixed in one formulation or administered as separate formulations. Administration as separate formulations includes simultaneous administration and administration in different times. With regard to administration at different times, compound A may be administered before other drugs or alternatively, the other drugs may be administered before compound A. The method for administration of these drugs may be the same or different from each other.

En la presente invención, la combinación de la presente invención puede administrarse junto con otros fármacos (por ejemplo, fármacos anticáncer bien conocidos) para los fines de (1) complementar y/o mejorar el efecto terapéutico, (2) mejorar la cinética, mejorar la absorción y reducir la dosis y/o (3) eliminar las reacciones adversas del compuesto.In the present invention, the combination of the present invention may be administered together with other drugs (for example, well-known anticancer drugs) for the purposes of (1) supplementing and/or enhancing therapeutic effect, (2) enhancing kinetics, enhancing absorption and reduce the dose and/or (3) eliminate the adverse reactions of the compound.

[Ejemplos][Examples]

En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describe específicamente con referencia a los ejemplos.Hereinafter, the present invention is specifically described with reference to examples.

Como inhibidor de Axl representado por la fórmula general (I), se utilizó N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (un compuesto A). El compuesto A puede fabricarse mediante métodos bien conocidos, tales como el método descrito en el Ejemplo 5 del documento WO 2015/012298. As the Axl inhibitor represented by the general formula (I), N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl- 1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (a compound A). Compound A can be made by well-known methods, such as the method described in Example 5 of WO 2015/012298.

Ejemplo biológico 1: Evaluación de la acción antitumoral mediante el uso combinado del compuesto A y del anticuerpo anti-PD-1 en el modelo portador de cáncer subcutáneo de la línea celular de cáncer de colon MC38 de ratón (in vivo) Biological Example 1: Evaluation of the antitumor action by the combined use of compound A and anti-PD-1 antibody in the subcutaneous cancer carrier model of the mouse colon cancer cell line MC38 ( in vivo)

Para el compuesto A, el pienso de ratón CRF-1 que contiene 0,0013 % o 0,013 % de compuesto A se fabricó por Oriental Yeast Co., Ltd. de modo que se administrara en una dosis de 2 o 20 mg/kg/día a través de la dieta. Se obtuvo 4H2 como el anticuerpo anti-PD-1 de ratón, que se había preparado en KITAYAMA LABES CO., LTD. La línea celular MC38 de cáncer de colon de ratón C57/BL6 se trasplantó subcutáneamente en las partes dorsales de ratones alogénicos y singénicos (C57/BL6, hembra, de 6 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.)) para producir ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38. El día en que el promedio del volumen tumoral alcanzó 150 mm3, se llevó a cabo la asignación de grupos basada en los volúmenes tumorales (el día en el que la administración se inició se definió como Día 0). A los ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38, se les administraron PBS (los días 0, 6, 12, 18 y 24, administración intraperitoneal, n=9), 4H2 (el Día 0, 20 mg/kg/día y los días 6, 12, 18 y 24, 10 mg/kg/día, administración intraperitoneal, n=8), el compuesto A (los días 0 a 28, 2 mg/kg, administración a través de la dieta (n=9)), el compuesto A (los días 0 a 28, 20 mg/kg, administración a través de la dieta (n=9)), uso combinado de 4H2 y el compuesto A (compuesto A, 2 mg/kg (n=9)) y uso combinado de 4H2 y el compuesto A (compuesto A, 20 mg/kg (n=9)). El cambio del volumen del tumor se observó de forma continua hasta el día 28°. Nótese en este punto que, desde el punto de vista de la ética animal, un ratón cuyo tumor excedía de 3000 mm3 en volumen se sacrificaba y la evaluación para el grupo al que pertenecía el animal sacrificado se detenía en este punto. Los resultados se muestran en la Fig. 1 y la Tabla 1.For Compound A, CRF-1 mouse chow containing 0.0013% or 0.013% Compound A was manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd. to be administered at a dose of 2 or 20 mg/kg/kg. day through diet. 4H2 was obtained as the anti-mouse PD-1 antibody, which had been prepared at KITAYAMA LABES CO., LTD. The C57/BL6 mouse colon cancer cell line MC38 was subcutaneously transplanted into the dorsal portions of allogeneic and syngeneic mice (C57/BL6, female, 6 weeks old (Charles River Laboratories Japan, Inc.)) to produce mice. MC38 subcutaneous cancer carriers. On the day the mean tumor volume reached 150 mm 3 , group assignment based on tumor volumes was performed (the day the administration started was defined as Day 0). MC38 subcutaneous cancer-bearing mice were administered PBS (on days 0, 6, 12, 18 and 24, intraperitoneal administration, n=9), 4H2 (on Day 0, 20 mg/kg/day and on days 6 , 12, 18 and 24, 10 mg/kg/day, intraperitoneal administration, n=8), Compound A (on days 0 to 28, 2 mg/kg, administration via diet (n=9)), compound A (on days 0 to 28, 20 mg/kg, administration via diet (n=9)), combined use of 4H2 and compound A (compound A, 2 mg/kg (n=9)) and combined use of 4H2 and compound A (compound A, 20 mg/kg (n=9)). Tumor volume change was observed continuously until day 28. Note at this point that, from the point of view of animal ethics, a mouse whose tumor exceeded 3000 mm 3 in volume was sacrificed and the evaluation for the group to which the sacrificed animal belonged stopped at this point. The results are shown in Fig. 1 and Table 1.

El volumen promedio de los tumores el día 14 fue 1826,2 mm3 en el caso del PBS, 860,9 mm3 en el caso del 4H2, 1379,5 mm3 en el caso del compuesto A (2 mg/kg) y 639,3 mm3 en el caso del compuesto A (20 mg/kg). Paralelamente, el volumen promedio de los tumores respecto a los usos combinados fue 216,0 mm3 en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (2 mg/kg) y 145,3 mm3 en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (20 mg/kg). Los usos combinados mostraron efectos más fuertes, en comparación con las administraciones individuales de cada fármaco. Asimismo, si bien el cáncer se había eliminado solo en un ratón en los casos de administraciones individuales de 4H2 o el compuesto A en las dosis respectivas, en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (2 mg/kg) y en el caso del uso combinado de 4H2 y el compuesto A (20 mg/kg), el cáncer se había eliminado en tres y seis ratones, respectivamente.The average volume of the tumors on day 14 was 1826.2 mm3 in the case of PBS, 860.9 mm3 in the case of 4H2, 1379.5 mm3 in the case of compound A (2 mg/kg) and 639.3 mm3 in the case of compound A (20 mg/kg). In parallel, the average volume of the tumors with respect to the combined uses was 216.0 mm3 in the case of the combined use of 4H2 and compound A (2 mg/kg) and 145.3 mm3 in the case of the combined use of 4H2 and compound A (20 mg/kg). Combined uses showed stronger effects, compared to individual administrations of each drug. Also, while the cancer was eliminated only in one mouse in the cases of individual administrations of 4H2 or compound A in the respective doses, in the case of the combined use of 4H2 and compound A (2 mg/kg) and in In the case of the combined use of 4H2 and Compound A (20 mg/kg), the cancer had been eliminated in three and six mice, respectively.

De acuerdo con lo anterior, se verificó que el uso combinado del compuesto A con el anticuerpo anti-PD-1 presentó un fuerte efecto antitumoral.According to the above, it was verified that the combined use of compound A with anti-PD-1 antibody exhibited a strong antitumor effect.

Ejemplo biológico 2: Evaluación de la acción antitumoral mediante el uso combinado del compuesto A y el anticuerpo anti-PD-1 en el modelo de implantación ortotópica de la línea celular de cáncer pancreático Pan02 de ratón (in vivo) Biological Example 2: Evaluation of the antitumor action by the combined use of compound A and the anti-PD-1 antibody in the orthotopic implantation model of the mouse pancreatic cancer cell line Pan02 ( in vivo)

Para el compuesto A, el pienso de ratón CRF-1 que contiene 0,0013 % o 0,0040 % de compuesto A se fabricó por Oriental Yeast Co., Ltd. de modo que se administrara en la dosis de 2 o 6 mg/kg/día a través de la dieta. Se obtuvo 4H2 como el anticuerpo anti-PD-1 de ratón, que se había preparado en KITAYAMA LABES CO., LTD. La línea celular For Compound A, CRF-1 mouse chow containing 0.0013% or 0.0040% Compound A was manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd. to be administered at the dose of 2 or 6 mg/ kg/day through diet. 4H2 was obtained as the anti-mouse PD-1 antibody, which had been prepared at KITAYAMA LABES CO., LTD. cell line

Claims (7)

REIVINDICACIONES 1. Un fármaco para usar en la terapia del cáncer, que comprende una combinación de un inhibidor de Axl y de un anticuerpo anti-PD-1, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.1. A drug for use in cancer therapy, comprising a combination of an Axl inhibitor and an anti-PD-1 antibody, the Axl inhibitor being N-{5-[(6,7-dimethoxy-4 -quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a salt thereof, a solvate thereof , an N-oxide thereof or a prodrug thereof. 2. El fármaco para usar en la terapia del cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de Axl y el anticuerpo anti-PD-1 son para la administración simultánea o para la administración por separado.2. The drug for use in cancer therapy according to claim 1, wherein the Axl inhibitor and the anti-PD-1 antibody are for simultaneous administration or for separate administration. 3. El fármaco para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es leucemia seleccionada de: leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica, linfoma maligno, seleccionado de linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, seleccionado de leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma de linfocitos B grandes difuso, mieloma múltiple, síndrome de osteomielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, adenocarcinoma de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón seleccionado de cáncer de pulmón no microcítico seleccionado de cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso y cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer renal, carcinoma urotelial, seleccionado de cáncer de vejiga urinaria y de cáncer del tracto urinario superior, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel, seleccionado de melanoma uveal maligno, melanoma maligno y cáncer de células de Merkel, glioma, tumor cerebral, mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido.3. The drug for use according to claim 1, wherein the cancer is leukemia selected from: acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphatic leukemia and chronic lymphatic leukemia, malignant lymphoma, selected from Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma. Hodgkin, selected from adult T-cell leukemia, follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, osteomyelodysplasia syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, esophageal adenocarcinoma, gastric cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder cancer and bile duct cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, selected non-small cell lung cancer selected non-small cell lung cancer squamous epithelium, non-squamous epithelial non-small cell lung cancer and small cell lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cancer of cervix, uterine corpus cancer, endometrial cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, kidney cancer, urothelial carcinoma, selected from urinary bladder cancer and upper urinary tract cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone sarcomas and soft tissue, skin cancer, selected from malignant uveal melanoma, malignant melanoma and Merkel cell cancer, glioma, brain tumor, pleural mesothelioma and unknown primary cancer. 4. El fármaco para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer pancreático.4. The drug for use according to claim 1, wherein the cancer is colon cancer or pancreatic cancer. 5. Una composición farmacéutica para usar en la terapia del cáncer que comprende una combinación de un inhibidor de Axl y de un anticuerpo anti-PD-1 como componentes activos, siendo el inhibidor de Axl N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma.5. A pharmaceutical composition for use in cancer therapy comprising a combination of an Axl inhibitor and an anti-PD-1 antibody as active ingredients, the Axl inhibitor being N-{5-[(6,7- dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof. 6. Un inhibidor de Axl que es N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida,6. An Axl inhibitor that is N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6 ,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, una sal de la misma, un solvato de la misma, un N-óxido de la misma o un profármaco de la misma,a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof, para usar en el tratamiento del cáncer,for use in the treatment of cancer, en donde el inhibidor de Axl se administra junto con un anticuerpo anti-PD-1.wherein the Axl inhibitor is administered together with an anti-PD-1 antibody. 7. El fármaco para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5 o el inhibidor de Axl para usar de acuerdo con la reivindicación 6, siendo el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab. 7. The drug for use according to any one of claims 1-4, the pharmaceutical composition for use according to claim 5 or the Axl inhibitor for use according to claim 6, the antibody being anti-PD- 1 nivolumab.