ES2894340T3 - Composiciones que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y un tensioactivo, y métodos y usos de las mismas - Google Patents
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Abstract
Un preconcentrado farmacéutico compuesto por: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos; al menos un tensioactivo no iónico elegido entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrofóbico central (polioxipropileno (óxido de (poli)propileno)) con un polímero hidrofílico (polioxietileno (óxido de (poli)etileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, aceites de ricino polioxilados hidrogenados, éteres cetoestearílicos de macrogol, éteres laurílicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y mezclas de los mismos, en los que la relación de peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivo total del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 200:1; y opcionalmente al menos un co-tensioactivo; y/o al menos un disolvente aceptable para uso farmacéutico; y/o al menos un ingrediente no activo elegido entre el dióxido de silicio coloidal, la crospovidona, la lactosa monohidratada, la lecitina, la celulosa microcristalina, el alcohol polivinílico, la povidona, el lauril sulfato de sodio, el estearil fumarato de sodio, el talco, el dióxido de titanio y la goma xantana; y/o al menos un antioxidante; y/o al menos un superdesintegrante.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y un tensioactivo, y métodos y usos de las mismas
El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación se refiere en general a preconcentrados que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y al menos un tensioactivo, y a métodos de uso de los mismos. La mezcla de aceites de ácidos grasos comprende los ácidos grasos omega-3 ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en forma de ésteres etílicos o triglicéridos. También se desvelan sistemas de administración de fármacos auto-nanoemulsionantes (SNEDDS), sistemas de administración de fármacos auto-microemulsionantes (SMEDDS) y sistemas de administración de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS).
Los preconcentrados actualmente desvelados se pueden administrar, por ejemplo, en forma de cápsula, a un sujeto para el tratamiento terapéutico y/o la regulación de al menos un problema de salud, que incluyen, por ejemplo, los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la hipertrigliceridemia, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio (IM). La presente divulgación además se refiere a un uso de un preconcentrado como el reivindicado para mejorar la hidrólisis, la solubilidad, la biodisponibilidad, la absorción y/o cualquier combinación de las mismas de EPA y DHA.
En los seres humanos, el colesterol y los triglicéridos forman parte de complejos de lipoproteínas en el torrente sanguíneo y se pueden separar por medio de ultracentrifugación en fracciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El colesterol y los triglicéridos se sintetizan en el hígado, se incorporan a las VLDL y se liberan al plasma. Los niveles elevados de colesterol total (C total), de LDL-C y de apolipoproteína B (un complejo de membrana para el LDL-C y el VLDL-C) promueven la aterosclerosis humana y la disminución de los niveles de HDL-C y de su complejo de transporte; la apolipoproteína A también está asociada al desarrollo de la aterosclerosis. Además, la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en los seres humanos pueden variar directamente con el nivel de colesterol total y de colesterol LDL e inversamente con el nivel de colesterol HDL. Además, las investigaciones sugieren que el colesterol no-HDL es un indicador de hipertrigliceridemia, enfermedad vascular, enfermedad aterosclerótica y afecciones relacionadas. De hecho, el NCEP ATP III especifica la reducción del colesterol no-HDL como un objetivo de tratamiento.
Los ácidos grasos omega-3 pueden regular los niveles de lípidos plasmáticos, las funciones cardiovasculares e inmunitarias, la acción de la insulina y el desarrollo neuronal y la función visual. Los aceites marinos, también denominados comúnmente aceites de pescado, son una fuente de ácidos grasos omega-3, entre los que se encuentran el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), y se ha comprobado que regulan el metabolismo de los lípidos. Los aceites vegetales y los aceites microbianos también son fuentes de ácidos grasos omega-3. Los ácidos grasos omega-3 pueden tener efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo la hipertensión y la hipertrigliceridemia, y sobre la actividad del complejo fosfolípido del factor de coagulación VII. Los ácidos grasos omega-3 también pueden reducir los triglicéridos séricos, aumentar el colesterol HDL sérico, disminuir la presión arterial sistólica y diastólica y/o la frecuencia del pulso, y pueden reducir la actividad del complejo fosfolípido del factor de coagulación sanguínea VII. Además, los ácidos grasos omega-3 generalmente son bien tolerados, sin dar lugar a efectos secundarios graves.
Se han desarrollado varias formulaciones de ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, una forma de mezcla de ácidos grasos omega-3 es un concentrado de ácidos grasos primarios omega-3, de cadena larga, poliinsaturados de aceite de pescado que contiene DHA y EPA, tales como los que se venden bajo la marca Omacor®/ Lovaza™ / Zodin® / Seacor®. Véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.594. En concreto, cada cápsula de 1000 mg de Lovaza™ contiene al menos un 90% de ácidos grasos omega-3 éster etílico (84% EPA/DHA); aproximadamente 465 mg de éster etílico EPA y aproximadamente 375 mg de éster etílico DHA.
Además, por ejemplo, los ésteres etílicos de EPA/DHA también se han utilizado en composiciones para la administración de fármacos terapéuticos. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm.
6.284.268 (Cyclosporine Therapeutics Ltd.) describe una microemulsión autoemulsionante o composiciones farmacéuticas preconcentradas de emulsión que contienen un aceite de ácido graso omega-3 y un agente terapéutico poco soluble en agua, tal como la ciclosporina, para su administración oral. Se afirma que las ciclosporinas tienen efectos terapéuticos aditivos o sinérgicos con el aceite de ácidos grasos omega-3. La patente '268 desvela una mayor solubilidad y estabilidad de las formulaciones de ciclosporina que comprenden aceites de ácidos grasos omega-3.
Del mismo modo, el documento WO 99/29316 A1 desvela composiciones farmacéuticas de microemulsión o emulsión preconcentrada autoemulsionantes que contienen un aceite de ácido graso omega-3, tal como un aceite de pescado, y un agente terapéutico poco soluble en agua, tal como la ciclosporina, que se formulan para su administración, en particular oral, a un ser humano. Las composiciones incluyen un aceite de ácido graso omega-3, un agente terapéutico y un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos.
El documento EP 1157692 A1 se dirige a una composición de ácidos grasos que comprende al menos el 80% en peso de EPA y DHA (o sus derivados), donde la relación EPA/DHA está entre 0,9 y 1,5, y otros ácidos w-3 C20, C21 y C22 son menos del 3% (véase el párrafo [0021]). La composición del documento EP 1157692 A1 constituida por los ésteres se obtiene preferentemente por transesterificación directa de los aceites de pescado en presencia de un C1-C3-alcanol adecuado y de un catalizador alcalino.
El documento WO 99/29300 (RTP Pharma) se refiere a formulaciones autoemulsionantes de fenofibrato basadas en un componente hidrofóbico seleccionado entre triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos libres y ácidos grasos y derivados de los mismos.
Sin embargo, la evidencia sugiere que los ácidos grasos de cadena larga y los alcoholes de hasta al menos C24 se interconvierten de forma reversible. Existen sistemas enzimáticos en el hígado, los fibroblastos y el cerebro que convierten los alcoholes grasos en ácidos grasos. En algunos tejidos, los ácidos grasos se pueden volver a reducir a alcoholes. El grupo funcional del ácido carboxílico de las moléculas de ácidos grasos es el objetivo de la unión, pero este grupo ionizable puede impedir que la molécula atraviese las membranas celulares, tales como las de la pared intestinal. En consecuencia, los grupos funcionales de los ácidos carboxílicos suelen estar protegidos como ésteres. El éster es menos polar que el ácido carboxílico y puede atravesar más fácilmente las membranas de las células grasas. Una vez en el torrente sanguíneo, el éster se puede hidrolizar de nuevo al ácido carboxílico libre por la enzima esterasa en la sangre. Sin embargo, es posible que las enzimas plasmáticas no hidrolicen el éster con suficiente rapidez y que la conversión del éster en ácido carboxílico libre tenga lugar predominantemente en el hígado. Los ésteres etílicos de los ácidos grasos poliinsaturados también pueden ser hidrolizados a ácidos carboxílicos libres in vivo.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en la técnica de composiciones y/o métodos que mejoren o potencien la solubilización, la digestión, la biodisponibilidad y/o la absorción de los ácidos grasos omega-3 in vivo, manteniendo la capacidad de atravesar las membranas celulares.
La presente divulgación se dirige además a un preconcentrado farmacéutico que comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos; y al menos un tensioactivo, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación se dirige además a un preconcentrado farmacéutico que comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; y al menos un tensioactivo elegido entre polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación se dirige además a un preconcentrado farmacéutico que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres etílicos; al menos un tensioactivo elegido entre polisorbato 20, polisorbato 80, y mezclas de los mismos; y al menos un cotensioactivo que comprende etanol para su uso en el tratamiento de al menos un problema de salud como se define en la presente memoria.
La presente divulgación se dirige además a un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende un preconcentrado farmacéutico como se define en las reivindicaciones, en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa.
La presente divulgación se dirige además a un preconcentrado farmacéutico para su uso en un método de tratamiento de al menos un problema de salud en un sujeto que lo necesita, el preconcentrado farmacéutico comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docoshexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos; y al menos un tensioactivo no iónico elegido entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrofóbico central [polioxipropileno (óxido de (poli)propileno)] con un polímero hidrofílico [polioxietileno (óxido de (poli)etileno)] a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, aceites de ricino polioxilados hidrogenados, éteres cetoestearílicos de macrogol, éteres laurílicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y mezclas de los mismos, en los que la relación de peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivo total del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 200:1; en el que el al menos un problema de salud se elige entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
La presente divulgación se dirige además al uso de un preconcentrado farmacéutico que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende EPA y DHA en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos y al
menos un tensioactivo no iónico elegido entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrofóbico central (polioxipropileno (óxido de (poli)propileno)) con un polímero hidrofílico (polioxietileno (óxido de (poli)etileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, aceites de ricino polioxilados hidrogenados, éteres cetoestearílicos de macrogol, éteres laurílicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y mezclas de los mismos, en los que la relación de peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivo total del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 200:1 para mejorar al menos un parámetro elegido entre la hidrólisis, la solubilidad, la biodisponibilidad, la absorción y las combinaciones de los mismos del ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docoshexaenoico (DHA).
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis de Omacor®.
La FIG. 2 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para Omacor®. La FIG. 3 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para Omacor®.
La FIG. 4 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado A.
La FIG. 5 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado A.
La FIG. 6 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado A.
La FIG. 7 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado B.
La FIG. 8 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado B.
La FIG. 9 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado B.
La FIG. 10 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado C.
La FIG. 11 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado C.
La FIG. 12 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado C.
La FIG. 13 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado D.
La FIG. 14 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado D.
La FIG. 15 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado D.
La FIG. 16 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado E.
La FIG. 17 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado E.
La FIG. 18 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado E.
Descripción
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento, diagnóstico o cirugía se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento, diagnóstico o cirugía del cuerpo humano o animal por medio de terapia. A continuación se describen con más detalle aspectos particulares de la divulgación. Los términos y definiciones utilizados en la presente solicitud y aclarados en la presente memoria pretenden representar el significado dentro de la presente divulgación.
Las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen una referencia plural a menos que el contexto dicte lo contrario.
Los términos "aproximadamente" y "alrededor de" significan ser casi igual a un número o valor de referencia. Como se utilizan en la presente memoria, los términos "aproximadamente" y "alrededor de" se deben entender en general como el ± 10% de una cantidad, frecuencia o valor especificado.
Los términos "administrar", "administración" o "administrando", como se utilizan en la presente memoria, se refieren a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o recetar, ya sea por un profesional de la salud o su agente autorizado o bajo su dirección, un preconcentrado de acuerdo con la divulgación, y (2) poner, tomar o consumir por el propio paciente o
persona, un preconcentrado de acuerdo con la divulgación.
La presente divulgación proporciona preconcentrados farmacéuticos que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y al menos un tensioactivo, y métodos de uso de los mismos. Los preconcentrados de la presente divulgación pueden producir dispersiones de tamaño medio de partícula bajo o muy bajo cuando se mezclan con un medio acuoso. Estas dispersiones se pueden caracterizar como nanoemulsiones, microemulsiones o emulsiones. Por ejemplo, se cree tras la administración, los preconcentrados producen dispersiones con los fluidos gástricos u otros fluidos fisiológicos, que generan sistemas de administración de fármacos auto-nanoemulsionables (SNEDDS), sistemas de administración de fármacos auto-microemulsionables (SMEDDS) o sistemas de administración de fármacos auto-emulsionables (SEDDS).
Mezcla de aceites de ácidos grasos
Las composiciones de la presente divulgación comprenden al menos una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Como se utiliza en la presente memoria, el término "mezcla de aceites de ácidos grasos" incluye ácidos grasos, tales como los insaturados (por ejemplo, monoinsaturados, poliinsaturados) o saturados, así como ésteres aceptables para su uso farmacéutico, ácidos libres, mono, di y triglicéridos, derivados, conjugados, precursores, sales y mezclas de los mismos. La mezcla de aceites de ácidos grasos comprende los ácidos grasos omega-3 EPA y d Ha en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos.
El término "ácidos grasos omega-3" incluye ácidos grasos omega-3 naturales y sintéticos, así como ésteres aceptables para su uso farmacéutico, ácidos libres, triglicéridos, derivados, conjugados (véanse, por ejemplo, Zaloga et al., la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2004/0254357y Horrobin et al., la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.245.811, precursores, sales y mezclas de los mismos. Los ejemplos de aceites de ácidos grasos omega-3 incluyen, entre otros, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3, tales como ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido a-linolénico (ALA), ácido heneicosapentaenoico (HPA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido eicosatetraenoico (ETA), ácido eicosatrienoico (ETE) y ácido octadecatetraenoico (es decir, ácido estearidónico, STA); ésteres de ácidos grasos omega-3 con glicerol, tales como mono, di y triglicéridos; y ésteres de los ácidos grasos omega-3 y un alcohol primario, secundario y/o terciario, tales como, por ejemplo, ésteres metílicos de ácidos grasos y ésteres etílicos de ácidos grasos. Los ácidos grasos omega-3, los ésteres, los triglicéridos, los derivados, los conjugados, los precursores, las sales y/o las mezclas de los mismos de acuerdo con la presente divulgación se pueden utilizar en su forma pura y/o como componente de un aceite, por ejemplo, como aceite marino (por ejemplo, aceite de pescado y concentrados de aceite de pescado purificados), aceites de algas, aceites microbianos y aceites vegetales.
La mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y DHA, en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos.
La mezcla de aceites de ácidos grasos de la presente divulgación además puede comprender al menos un ácido graso distinto de EPA y DHA. Entre los ejemplos de dichos ácidos grasos se encuentran, entre otros, los ácidos grasos omega-3 distintos de EPA y DHA y los ácidos grasos omega-6. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un ácido graso distinto de EPA y DHA elegido entre ácido a-linolénico (ALA), ácido heneicosapentaenoico (HPA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido eicosatetraenoico (ETA), ácido eicosatrienoico (ETE) y ácido estearidónico (STA). En algunas realizaciones, el al menos un ácido graso distinto de EPA y e DHA se elige entre ácido linoleico, ácido gamma-linolénico (GLA), ácido araquidónico (AA), ácido docosapentaenoico (es decir, ácido osbond) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un ácido graso distinto de EPA y DHA está en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos.
Entre los ejemplos de otros ácidos grasos o mezclas de los mismos (mezclas de aceites de ácidos grasos) que abarca la presente divulgación se incluyen, pero no se limitan a, los ácidos grasos definidos en la Farmacopea Europea de Ésteres Etílicos Omega-390 y aceites marinos purificados, la Farmacopea Europea de Triglicéridos de Ácidos Omega-3, la Farmacopea Europea de Ésteres Etílicos de Ácidos Omega-360, la monografía de la Farmacopea Europea de Aceite de Pescado Rico en Ácidos Omega-3, y/o por ejemplo, la monografía de aceite de pescado de la USP.
Los ejemplos comerciales de mezclas de aceites de ácidos grasos que comprenden diferentes ácidos grasos adecuados para la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a: concentrados de aceite marino omega-3 Incromega™ tales como Incromega™ TG7010 SR, Incromega™ E7010 SR, Incromega™ TG6015, Incromega™ EPA500TG SR, Incromega™ E400200 SR, Incromega™ E4010, Incromega™ DHA700TG SR, Incromega™ DHA700E SR, Incromega™ DHA500TG SR, Incromega™ TG3322 SR, Incromega™ E3322 SR, Incromega™ TG3322, Incromega™ E3322, Incromega™ Trio TG/EE (Croda International PLC, Yorkshire, Inglaterra); EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX 7010TG, EPAX7010EE, EPAX6015TG/EE, EPAX4020TG, y EPAX4020EE (EPAX es una filial propiedad de la empresa noruega Austevoll Seafood ASA); producto farmacéutico acabado Omacor® / Lovaza™ / Zodin® / Seacor®, K85EE, y AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS); concentrados
de aceite de pescado EPA/DHA MEG-3® (Ocean Nutrition Cañada); DHA FNO "Aceite Nutricional Funcional" y DHA CL "Líquido Claro" (Lonza); Superba™ Aceite de Krill (Aker); productos de omega-3 con DHA producidos por Martek; aceite de krill Neptune (Neptune); productos de aceite de hígado de bacalao y concentrado de aceite de pescado antirreflujo (TG) producidos por Mollers; aceite de pescado Lysi Omega-3; mezcla de aceite de hígado de bacalao Seven Seas Triomega® (Seven Seas); Fri Flyt Omega-3 (Vesterálens); y Epadel (Mochida). Dichas realizaciones comerciales prevén diversos ácidos grasos omega-3, combinaciones y otros componentes como resultado del proceso de transesterificación o del método de preparación para obtener el/los ácido/s graso/s omega-3 de diversas fuentes, tales como las marinas, las algas, las microbianas y las vegetales.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un derivado de ácido graso, tal como un derivado de ácido graso omega-3 alfa-sustituido. El al menos un derivado de ácido graso omega-3 alfa sustituido puede estar sustituido, por ejemplo, en el segundo átomo de carbono del grupo funcional del ácido graso omega-3 con al menos un sustituyente elegido entre hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo, tales como grupos alquilo C1-C3, y grupos alcoxi. En una realización de la presente divulgación, el al menos un derivado de ácido graso omega-3 alfa-sustituido se elige entre ácidos grasos mono-sustituidos y di-sustituidos. En una realización, el al menos un derivado de ácido graso omega-3 alfa-sustituido se elige entre alquenos C14-C24 alfasustituidos que tienen de 2 a 6 dobles enlaces. En otra realización, el al menos un derivado de ácido graso omega-3 alfa-sustituido se elige entre los alquenos C14-C24 alfa-sustituidos que tienen 5 o 6 dobles enlaces en configuración cis.
En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y/o DHA en forma de un derivado de ácido graso alfa-sustituido. Por ejemplo, en una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA en forma de un derivado alfa-sustituido. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende DHA en forma de un derivado alfa-sustituido. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y DHA en forma de un derivado alfa-sustituido.
En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y DHA, y además comprende al menos un derivado de ácido graso omega-3 alfa-sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y DHA, y al menos uno de los EPA y DHA en forma de derivado alfasustituido.
En otra realización, el EPA y el DHA de la mezcla de ácidos grasos es al menos un derivado de ácido graso omega-3 alfa-sustituido.
La mezcla de aceites de ácidos grasos de acuerdo con la presente divulgación se puede derivar de aceites animales y/o de aceites no animales. En algunas realizaciones de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos se deriva de al menos un aceite elegido entre el aceite marino, el aceite de algas, el aceite de origen vegetal y el aceite microbiano. Los aceites marinos incluyen, por ejemplo, el aceite de pescado, el aceite de krill y la composición lipídica derivada del pescado. Los aceites de origen vegetal incluyen, por ejemplo, el aceite de linaza, el aceite de canola, el aceite de semilla de mostaza y el aceite de soja. Los aceites microbianos incluyen, por ejemplo, los productos de Martek. En al menos una realización de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos se deriva de un aceite marino, tal como un aceite de pescado. En al menos una realización, el aceite marino es un aceite de pescado purificado.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, los ácidos grasos, tales como los ácidos grasos omega-3, de la mezcla de aceites de ácidos grasos están esterificados, tales como los ésteres de alquilo, tales como el éster de etilo. En otras realizaciones, los ácidos grasos están en forma de triglicéridos.
En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos se obtiene por medio de una transesterificación del aceite corporal de una especie de pescado graso procedente, por ejemplo, del aceite de anchoa o de atún, y posteriores procesos de purificación fisicoquímica, incluido el fraccionamiento de la urea seguido por una destilación molecular. En algunas realizaciones, la mezcla de petróleo crudo también se puede someter a un proceso de despojo para disminuir la cantidad de contaminantes ambientales y/o colesterol antes de la transesterificación.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos se obtiene mediante el uso de técnicas de extracción de CO2 supercrítico o de cromatografía, por ejemplo para concentrar el EPA y el DHA primarios de los concentrados de aceite de pescado.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, al menos uno de los ácidos grasos omega-3 de la mezcla de aceites de ácidos grasos tiene una configuración cis. Los ejemplos incluyen, entre otros, ácido (todo-Z)-9,12,15-octadecatrienoico (ALA), ácido (todo-Z)-6,9,12,15-octadecatetraenoico (STA), ácido (todo-Z)-11,14,17-eicosatrienoico (ETE), ácido (todo-Z)-5,8,11,l4,17-eicosapentaenoico (EPA), ácido (todo-Z)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (DHA), ácido (todo-Z)-8,11,14,17-eicosatetraenoico (ETA), ácido (todo-Z)-7,10,l3,16,19-docosapentaenoico (DPA), ácido (todo-Z)-6,9,12,15,19-heneicosapentaenoico (HPA); ácido (todo-Z)-5,8,11,14-eicosatetraenoico, ácido (todo-Z)-4,7,10,13,16-docosapentaenoico (ácido osbond), ácido (todo-Z)-9,12-octadecadienoico (ácido linoleico), ácido (todo-Z)-5,8,11,14-eicosatetraenoico (AA), ácido (todo-Z)-6,9,12-octadecatrienoico (GLA); ácido (Z)-9-octadecenoico (ácido oleico), ácido 13(Z)-docosenoico (ácido erúcico), ácido (R-(Z))-12-hidroxi-9-octadecenoico (ácido ricinoleico).
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la relación de peso de EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre 1:10 y 10:1, entre 1:8 y 8:1, entre 1:6 y 6:1, entre 1:5 y 5:1, entre 1:4 y 4:1, entre 1:3 y 3:1, o entre 1:2 y 2:1. En al menos una realización, la relación de peso de EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 2:1. En al menos una realización, la relación de peso de EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 2:1. En al menos una realización, la relación de peso de EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:3.
Farmacéuticos
La mezcla de aceites de ácidos grasos actúa como un ingrediente farmacéutico activo (API). Por ejemplo, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos y al menos un tensioactivo, como se define en las reivindicaciones. La mezcla de aceites de ácidos grasos está presente en una cantidad aceptable para uso farmacéutico. Como se utiliza en la presente memoria, el término "cantidad eficaz para uso farmacéutico" significa una cantidad suficiente para tratar, por ejemplo, reducir y/o aliviar los efectos, síntomas, etc., de al menos un problema de salud en un sujeto que lo necesita.
La mezcla de aceites de ácidos grasos no comprende un agente activo adicional.
En el preconcentrado farmacéutico, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos. En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, tales como al menos un 85%, al menos un 90% o al menos un 95% en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos. En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende aproximadamente el 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, tales como por ejemplo aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, o cualquier número intermedio, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende de aproximadamente 75% a aproximadamente 95% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, tales como por ejemplo de aproximadamente 75% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 88%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, entre el 80% y el 95%, entre el 80% y el 90%, entre el 80% y el 85%, entre el 85% y el 95%, entre el 85% y el 90%, y además, por ejemplo, entre el 90% y el 95% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites grasos, o cualquier número intermedio. En al menos una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende entre un 80% y un 85% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, tal como por ejemplo entre un 80% y un 88%, tal como por ejemplo un 84%, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 95% de EPA o DHA, o EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos puede comprender otros ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, la presente divulgación abarca al menos un 90% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
En una realización, por ejemplo, la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 88% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; en la que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende al menos el 90% de ácidos grasos omega-3 en forma de ésteres de etilo, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos.
En otra realización, la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 88% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; en la que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende al menos el 90% de los ácidos grasos omega-3 en forma de ésteres de etilo, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, y en la que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende ácido a-linolénico (ALA).
En una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende entre un 80% y un 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo, y además comprende ácido docosapentaenoico (DPA) en forma de éster de etilo.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo, y además comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 4% de ácido (todo-Z omega-3)-6,9,12,15,18-heneicosapentaenoico (HPA) en forma de éster de etilo, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de
ésteres de etilo; y de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de ésteres de etilo de ácidos grasos distintos del EPA y el DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que los ésteres de etilo de ácidos grasos distintos del EPA y el DHA tienen átomos de carbono C20, C21 o C22.
En una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos puede comprender K85EE o AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS). En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos puede comprender K85TG (Pronova BioPharma Norge AS).
Productos EPA y DHA
En al menos una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos un 95% es EPA. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos el 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos el 95% es EPA. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos el 90% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos el 95% es EPA.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos un 95% es DHA. Por ejemplo, en una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos un 95% es DHA. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos el 90% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos el 95% es DHA.
Tensioactivo / Preconcentrado
La presente divulgación proporciona una composición preconcentrada. Como se utiliza en la presente memoria, el término "preconcentrado" se refiere a una composición que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos y al menos un tensioactivo.
Un tensioactivo puede, por ejemplo, reducir la tensión superficial de un líquido o la tensión superficial entre dos líquidos. Por ejemplo, los tensioactivos de acuerdo con la presente divulgación pueden reducir la tensión superficial entre la mezcla de aceites de ácidos grasos y una solución acuosa.
Desde el punto de vista químico, los tensioactivos son moléculas con al menos una parte hidrofílica y otra hidrofóbica (es decir, lipofílica). Las propiedades de los tensioactivos se pueden reflejar en el valor del equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) del tensioactivo, en el que el valor de HLB es una medida del grado de propiedades hidrofílicas frente a las lipofílicas de un tensioactivo. El valor de HLB oscila normalmente entre 0 y 20, donde un valor de HLB de 0 representa un alto carácter hidrofílico, y un HLB de 20 representa un alto carácter lipofílico. Los tensioactivos se utilizan a menudo en combinación con otros tensioactivos, en los que los valores de HLB son aditivos. El valor de HLB de las mezclas de tensioactivos se puede calcular de la siguiente manera:
HLBa (fracción de tensioactivo A) HLBb (fracción de tensioactivo B) = HLBmezcla deA+B
Los tensioactivos se clasifican generalmente como tensioactivos iónicos, por ejemplo, tensioactivos aniónicos o catiónicos, y tensioactivos no iónicos. Si el tensioactivo contiene dos grupos de carga opuesta, se denomina tensioactivo zwitteriónico. Otros tipos de tensioactivos son, por ejemplo, los fosfolípidos.
En la presente divulgación, el preconcentrado comprende al menos un tensioactivo elegido entre tensioactivos no iónicos, elegidos entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrofóbico central (polioxipropileno (óxido de polipropileno)) con un polímero hidrofílico (polioxietileno (óxido de polietileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno,, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, aceites de ricino polioxilados hidrogenados, éteres cetoestearílicos de macrogol, éteres laurílicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y mezclas de los mismos, en los que la relación de peso de la mezcla de aceites grasos:tensioactivo total del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 200:1.
A continuación se mencionan ejemplos no limitantes de tensioactivos no iónicos adecuados para la presente divulgación.
Los tensioactivos Pluronic® son copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrofóbico central (polioxipropileno (óxido de (poli)propileno)) con un polímero hidrofílico (polioxietileno (óxido de (poli)etileno)) a cada lado. En la Tabla 1 se enumeran varios productos Pluronic® comercialmente disponibles.
Tabla 1: Ejemplos de tensioactivos Pluronic®.
Los Brij® son tensioactivos no iónicos que comprenden éteres de polietileno. En la Tabla 2 se enumeran varios productos Brij® comercialmente disponibles.
Tabla 2: Ejemplos de tensioactivos Brij®.
Los Span® son tensioactivos no iónicos que comprenden ésteres de sorbitán. Span® está disponible en diferentes
fuentes, que incluyen Aldrich. En la Tabla 3 se enumeran varios productos Span® comercialmente disponibles.
Tabla 3: Ejemplos de tensioactivos Span®.
Los Tween® (polisorbatos) son tensioactivos no iónicos que comprenden ésteres de sorbitán de polioxietileno. En la Tabla 4 se enumeran varios productos Tween® comercialmente disponibles.
Tabla 4: Ejemplos de tensioactivos Tween®.
Los Myrj® son tensioactivos no iónicos que comprenden ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. En la Tabla 5 se enumeran varios productos Myrj® comercialmente disponibles.
Tabla 5: Ejemplos de tensioactivos Myrj®.
Los Cremophor® son tensioactivos no iónicos. En la Tabla 6 se enumeran varios productos Cremophor® comercialmente disponibles.
Tabla 6: Ejemplos de tensioactivos Cremophor®.
De acuerdo con la presente divulgación, otros tensioactivos no iónicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, éter cetoestearílico de macrogol tal como cetomacrogol 1000 y éter cetoestearílico de polioxilo 20, hidroxiestearato de macrogol 15, éteres laurílicos de macrogol tales como laureth 4 y lauromacrogol 400, éteres monometálicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol tales como éter oleico de polioxilo 10, estearatos de macrogol tales como el estearato de polioxilo 40, menfegol, nonoxinoles tales como nonoxinol-9, nonoxinol-10 y nonoxinol-11, octoxinoles tales como octoxinol 9 y oxtoxinol 10, polioxámeros tales como polioxaleno, polioxámero 188, polioxámero 407, aceite de ricino polioxilado tal como aceite de ricino polioxilado 35 y monoestearato de sorbitán de polioxietileno hidrogenado tal como aceite de ricino polioxilado 40.
Otros ejemplos son los ésteres de sorbitán.
Los tensioactivos aniónicos adecuados para la presente divulgación incluyen, por ejemplo, sales de ácidos perfluorocarboxílicos y ácido perfluorosulfónico, sales de alquilsulfato tales como dodecilsulfato de sodio y laurilsulfato de amonio, éteres de sulfato tales como éter laurílico sulfato de sodio y sales de alquilbencenosulfonato.
Los tensioactivos catiónicos adecuados para la presente divulgación incluyen, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, cloruros de cetilpiridinio, cloruros de bencetonio y bromuros de trimetilamonio de cetilo u otras sales de trimetilamonio.
Los tensioactivos zwitteriónicos incluyen, entre otros, dodecilbetainas, cocoanfoglicinatos y cocamidopropilbetainas.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el tensioactivo puede comprender un fosfolípido, un derivado del mismo o un análogo del mismo. Dichos tensioactivos se pueden elegir, por ejemplo, entre fosfolípidos naturales, sintéticos y semisintéticos, sus derivados y análogos. Los fosfolípidos pueden ser "naturales" o de origen marino elegidos entre, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol. La fracción de ácido graso se puede elegir entre 14:0, 16:0, 16: 1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6, 18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 y 22:6n-3, o cualquier combinación de las mismas. En una realización, la fracción de ácido graso se elige entre ácido palmítico, EPA y DHA. Los tensioactivos fosfolípidos ejemplares incluyen fosfatidilcolinas con lípidos saturados, insaturados y/o poliinsaturados tales como dioleoilfosfatidilcolina, dipentadecoilfosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina, dieicopentaenoil(EPA)colina, didocosahexaenoil(DHA)colina, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas y fosfatidilinositoles. Otros tensioactivos fosfolípidos ejemplares incluyen lecitina de soja, lecitina de huevo, fosfatidilcolina de diolelilo, fosfatidilglicerol de distearoilo, fosfolípidos PEG-ilados y fosfatidilcolina de dimiristoilo.
En la Tabla 7 se enumeran otros tensioactivos ejemplares adecuados para la presente divulgación.
Tabla 7: Otros tensioactivos
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el al menos un tensioactivo no comprende Labrasol, Cremophor RH40, o la combinación de Cremophor y Tween-80.
En algunas realizaciones, el al menos un tensioactivo tiene un equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) inferior a aproximadamente 10, tales como, por ejemplo, inferior a aproximadamente 9, o inferior a aproximadamente 8.
Co-tensioactivo
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente divulgación además comprenden al menos un cotensioactivo. Como se utiliza en la presente memoria, el término "co-tensioactivo" se refiere a una sustancia añadida al preconcentrado en combinación con al menos un tensioactivo para afectar, por ejemplo, a la emulsión y/o estabilidad del preconcentrado, para ayudar a formar una emulsión. En algunas realizaciones, el al menos un co-tensioactivo es hidrofílico. En algunas realizaciones, el al menos un co-tensioactivo no está en forma de ácido libre.
Los ejemplos de co-tensioactivos adecuados para la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, alcoholes de cadena corta que comprenden de 1 a 6 carbonos (por ejemplo, etanol), alcohol bencílico, dioles y trioles de alcanos (por ejemplo, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles tales como PEG y PEG 400), éteres de glicol tales como tetraglicol y glicofurol (por ejemplo, éter de tetrahidrofurfurilo PEG), derivados de pirrolidina tales como N-metilpirrolidona (por ejemplo, Pharmasolve®) y 2-pirrolidona (por ejemplo, Soluphor® P), y sales biliares, por ejemplo, desoxicolato de sodio. Otros ejemplos incluyen oleato de etilo.
En algunas realizaciones, el al menos un co-tensioactivo comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10%, en peso relativo al peso del preconcentrado.
Disolvente
En algunas realizaciones, las composiciones de acuerdo con la presente divulgación, tales como el preconcentrado, además comprenden al menos un disolvente. Como se utiliza en la presente memoria, el término "disolvente" significa una sustancia añadida al preconcentrado para afectar y/o alterar la consistencia del preconcentrado, por ejemplo en una solución acuosa. En algunas realizaciones, el disolvente es hidrofílico. Los disolventes hidrofílicos adecuados para la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, los alcoholes, incluidos los alcoholes miscibles en agua, tales como etanol absoluto y/o glicerol, y glicoles, por ejemplo glicoles que se pueden obtener a partir de un óxido tal como óxido de etileno, tal como 1,2-propilenglicol. Otros ejemplos no limitantes incluyen polioles, tales como polialquilenglicol, por ejemplo, poli(C2-3)alquilenglicol, tal como polietilenglicol. En al menos una realización, el al menos un disolvente es un disolvente aceptable para uso farmacéutico.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el preconcentrado comprende al menos una sustancia que actúa tanto como co-tensioactivo como disolvente, por ejemplo un alcohol tal como etanol. En otras realizaciones, el preconcentrado comprende al menos un co-tensioactivo y al menos un disolvente que son sustancias diferentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones el preconcentrado comprende etanol como el co-tensioactivo y glicerol como el disolvente.
El preconcentrado es un preconcentrado farmacéutico que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos; y al menos un tensioactivo, como se define en las reivindicaciones.
En una realización, el preconcentrado farmacéutico comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos el 95% de éster etílico de EPA, éster etílico de DHA o mezclas de los mismos, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos; y al menos un tensioactivo elegido entre polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; y al menos un tensioactivo elegido
entre polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos; en la que el al menos un tensioactivo comprende menos del 40%, en peso, en relación con el peso del preconcentrado.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; y al menos un tensioactivo elegido entre polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos; en la que el al menos un tensioactivo comprende menos del 35%, en peso, en relación con el peso del preconcentrado.
En algunas realizaciones, por ejemplo, el preconcentrado farmacéutico comprende K85EE como la mezcla de aceites de ácidos grasos, y al menos un tensioactivo elegido entre polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; al menos un tensioactivo elegido entre el polisorbato 80; y al menos un cotensioactivo que comprende etanol.
En algunas realizaciones, el preconcentrado está en forma de cápsula de gelatina o cargado en un comprimido.
La relación de peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivo total del preconcentrado oscila de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 200:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 6:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1.
En algunas realizaciones, el al menos un tensioactivo comprende de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente 40%, en peso en relación con el peso total del preconcentrado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el al menos un tensioactivo comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, en peso, en relación con el peso total del preconcentrado. En una realización, el al menos un tensioactivo comprende aproximadamente 20%, en peso, en relación con el peso total del preconcentrado.
SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
El preconcentrado de la presente divulgación puede estar en forma de un sistema de administración de fármacos autonanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS), en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa.
Sin estar limitado por la teoría, se cree que el preconcentrado forma un SNEDDS, un SMEDDS, y/o un SEDDS al entrar en contacto con los medios gástricos y/o intestinales en el cuerpo, en el que el preconcentrado forma una emulsión que comprende partículas de micelas. La emulsión puede, por ejemplo, proporcionar una mayor o mejor estabilidad de los ácidos grasos para su absorción en el organismo y/o proporcionar una mayor superficie de absorción. Por lo tanto, los SNEDDS/SMEDDS/SEDDS pueden proporcionar hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción o cualquier combinación de las mismas potenciadas o mejoradas de los ácidos grasos in vivo.
Generalmente, las formulaciones conocidas de SNEDDS/SMEDDS/SEDDS comprenden ~10 mg de un fármaco y ~500 mg de tensioactivos/co- tensioactivos. Los SNEDDS/SMEDDS/SEDDS desvelados actualmente pueden tener la relación opuesta, es decir, la cantidad de mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende el ingrediente farmacéutico activo (API) es mayor que la cantidad de tensioactivo.
Los SNEDDS/SMEDDS/SEDDS actualmente desvelados pueden comprender un tamaño de partícula (es decir, un diámetro de partícula) que oscila de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 10 pm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el tamaño de las partículas oscila de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 1 pm, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 750 nm, de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 500 nm, o de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 350 nm.
Excipientes
Las composiciones actualmente desveladas además pueden comprender al menos un ingrediente farmacéutico no activo, por ejemplo, un excipiente. Los ingredientes no activos pueden solubilizar, suspender, espesar, diluir, emulsionar, estabilizar, preservar, proteger, colorear, aromatizar, y/o moldear los ingredientes activos en una preparación aplicable y eficaz, de forma que pueda ser segura, conveniente, y/o aceptable para su uso. El menos un ingrediente no activo se puede elegir entre dióxido de silicio coloidal, crospovidona, monohidrato de lactosa, lecitina, celulosa microcristalina, alcohol polivinílico, povidona, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, talco, dióxido de titanio y goma xantana.
Las composiciones que se desvelan actualmente además pueden comprender al menos un antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes adecuados para la presente divulgación incluyen, entre otros, a-tocoferol (vitamina E), EDTA disódico de calcio, acetatos de alfa tocoferilo, butilhidroxitoluenos (BHT) y butilhidroxianoles (BHA).
Las composiciones que se desvelan actualmente además pueden comprender al menos un superdesintegrantes. Los superdesintegrantes pueden mejorar, por ejemplo, la eficacia de los desintegrantes, lo que permite reducir los niveles de uso en comparación con los desintegrantes tradicionales. Algunos ejemplos de superdesintegrantes son, entre otros, carmelosa reticulada (una celulosa reticulada), crospovidona (un polímero reticulado), glicolato sódico de almidón (un almidón reticulado) y polisacáridos de soja. Algunos ejemplos comerciales de superdesintegrantes son Kollidon® (BASF), Polyplasdone® XL (ISP) y Ac-Di-Sol (FMC BioPolymer).
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la composición comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 25% de al menos un superdesintegrante en peso de la composición, tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 20% en peso, o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% en peso de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden al menos un superdesintegrante están en forma de comprimido.
Las composiciones actualmente desveladas se pueden administrar, por ejemplo, en cápsulas, comprimidos o cualquier otra forma de administración de fármacos. Por ejemplo, la composición puede estar encapsulada, tal como en una cápsula de gelatina. En algunas realizaciones, el preconcentrado está encapsulado en una cápsula de gelatina.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el contenido de relleno de la cápsula oscila de aproximadamente 0,400 g a aproximadamente 1,600 g. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el contenido de relleno de la cápsula oscila de aproximadamente 0,400 g a aproximadamente 1,300 g, de aproximadamente 0,600 g a aproximadamente 1,200 g, de aproximadamente 0,600 g a aproximadamente 0,800 g, de aproximadamente 0,800 g a aproximadamente 1,000 g, de aproximadamente 1,000 g a aproximadamente 1,200 g, o cualquier cantidad intermedia. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el contenido de relleno de la cápsula es de aproximadamente 0,600 g, aproximadamente 0,800 g, aproximadamente 1,000 g o aproximadamente 1,200 g.
Las cápsulas que se desvelan actualmente se pueden fabricar en condiciones de bajo oxígeno para inhibir la oxidación durante el proceso de fabricación. La preparación de cápsulas y/o microcápsulas de acuerdo con la presente divulgación se puede llevar a cabo siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la literatura. Los ejemplos de estos métodos incluyen, pero no se limitan a, métodos de coacervación simples (véanse, por ejemplo, los documentos ES 2009346, Ep 0052510y EP 0346879), métodos complejos de coacervación (véase, por ejemplo, el documento GB 1393805), métodos de doble emulsión (véase, por ejemplo, el documento U.S. 4.652.441), métodos de emulsión simple (véase, por ejemplo, el documento U.S. 5.445.832), y métodos de evaporación de disolventes (véase, por ejemplo, el documento GB 2209937). Estos métodos pueden, por ejemplo, proporcionar un procesamiento continuo y flexibilidad en el tamaño de los lotes.
Métodos o usos
La presente divulgación además abarca que las composiciones o preconcentrados reivindicados son para su uso en métodos de tratamiento y/o regulación de al menos un problema de salud en un sujeto que lo necesita. Las composiciones actualmente desveladas se pueden administrar, por ejemplo, en forma de cápsula, comprimidos o cualquier otra forma de administración de fármacos, a un sujeto para el tratamiento terapéutico y/o la regulación de al menos un problema de salud, que incluyen, por ejemplo, los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio. En algunas realizaciones, el al menos un problema de salud se elige entre la dislipidemia mixta, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
En una realización, las composiciones o preconcentrados reivindicados son para su uso en un método de tratamiento de al menos un problema de salud en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de un preconcentrado farmacéutico que comprende una cantidad eficaz para uso farmacéutico de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre éster etílico y triglicérido; y al menos un tensioactivo como se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, el método trata al menos uno de los niveles elevados de triglicéridos, niveles de colesterol no-HDL, niveles de colesterol LDL y/o niveles de colesterol VLDL.
En algunas realizaciones, el preconcentrado farmacéutico o de suplemento forma un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS) o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) en una solución acuosa. En algunas realizaciones, la solución acuosa es medios gástricos y/o medios intestinales.
La dosis diaria total de la mezcla de aceites de ácidos grasos puede oscilar de aproximadamente 0,600 g a aproximadamente 6,000 g. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la dosis total de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila de aproximadamente 0,800 g a aproximadamente 4,000 g, de aproximadamente 1,000 g a
aproximadamente 4,000 g, o de aproximadamente 1,000 g a aproximadamente 2,000 g. En una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos se elige entre las composiciones de aceites de ácidos grasos K85EE y AGP 103.
Los preconcentrados actualmente desvelados se pueden administrar de 1 a 10 dosis, tales como de 1 a 4 veces al día, tal como una, dos, tres o cuatro veces al día, y además por ejemplo, una, dos o tres veces al día. La administración puede ser oral o cualquier otra forma de administración que proporcione una dosis de ácidos grasos, por ejemplo, ácidos grasos omega-3, a un sujeto.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente divulgación.
Ejemplos
Ejemplo 1: Compatibilidad de los preconcentrados con los disolventes
Se evaluó la compatibilidad de los disolventes y de un preconcentrado con una cantidad fija de K85EE y Tween-80. Los preconcentrados descritos en la Tabla 8 se prepararon de acuerdo con los esquemas que se presentan a continuación en base al peso. Los preconcentrados se inspeccionaron visualmente después de la mezcla y de nuevo tras ser almacenados durante 24 horas a temperatura ambiente. En el apartado de Preconcentrados, la designación "claro" representa una mezcla homogénea transparente; la designación "turbio" representa una mezcla no homogénea, en la que se puede observar cierta turbidez por medio de una inspección visual. No se determinó el grado de turbidez.
Tabla 8: Compatibilidad del Disolvente y los Preconcentrados.
K85-EE (mg) Tween-80 (mg) 96% de etanol (mg) 96% de etanol (%) Preconcentrado 400 110 72,9 12,5 Turbio
400 110 81,5 13,8 Turbio
400 110 93,5 15,5 Turbio
K85-EE (mg) Tween-80 ( 300 ( G 300 concentrado 400 110 13,9 2,7 Turbio 400 110 23,7 4,4 Turbio 400 110 35,6 6,5 Turbio 400 110 47,1 8,5 Turbio 400 110 55,0 9,7 Turbio 400 110 68,7 11,9 Turbio 400 110 81,8 13,8 Turbio 400 110 90,3 15,0 Turbio
K85-EE (mg) Tween-80 (mg) Alcohol bencílico (mg) Alcohol bencílico (%) Preconcentrado 400 110 0 0 Claro 400 110 11,4 2,2 Turbio 400 110 18,1 3,4 Turbio 400 110 30,9 5,7 Claro 400 110 45,5 8,2 Claro 400 110 55,6 9,8 Claro 400 110 66,7 11,6 Claro 400 110 77,4 13,2 Claro 400 110 92,1 15,3 Claro
K85-EE (mg) Tween-80 ( cetina (mg) cetina (%) concentrado
400 110 12,3 2,4 Turbio
K85-EE (mg) Tween-80 ( cetina ( cetina concentrado 400 110 24,3 4,5 Turbio 400 110 35,8 6,6 Turbio 400 110 45,3 8,2 Turbio 400 110 57,0 10,1 Turbio 400 110 68,1 11,8 Turbio 400 110 80,9 13,7 Turbio 400 110 90,0 15,0 Turbio
K85-EE (mg) Tween-80 (mg) 1-octadecanol 99% (mg) 1 -octadecanol 99% (%) Preconcentrado
K85-EE (mg) Tween-80 (mg) alcohol oleico 85% (mg) alcohol oleico 85% (%) Preconcentrado 400 100 13,0 2,5 Turbio 400 100 26,5 4,9 Turbio 400 100 37,3 6,8 Turbio 400 100 49,5 8,8 Turbio 400 100 62,6 10,9 Turbio 400 100 77,7 13,2 Turbio 400 100 92,2 15,3 Turbio
K85-EE (mg) Tween-80 (mg) 1-tetradecanol 97% (mg) 1 tetradecanol 97% (%) Preconcentrado 400 100 1,7 0,3 Turbio
400 100 22,7 4,3 Turbio
K85-EE (mg) Tween-80 ( cerol ( cerol ( concentrado 400 100 17,7 3,4 Turbio
Ejemplo 2: Lipólisis y solubilización
Se llevaron a cabo estudios para analizar la tasa de lipólisis (es decir, la hidrólisis) y la solubilización para diferentes preconcentrados que comprenden K85EE y diferentes ácidos grasos libres y tensioactivos. En concreto, se diseñaron cuatro experimentos para determinar cómo influye la cantidad de tensioactivo en la velocidad y el alcance de la lipólisis y la solubilización. La lipólisis se llevó a cabo en formulaciones de SMEDDS que incluían K85EE.
Materiales
■ Sales biliares: Extracto de bilis porcina (Sigma); contiene conjugados de glicina y taurina del ácido hiodeoxicólico y otras sales biliares.
■ Lipasa pancreática, páncreas porcino (Sigma); contiene muchas enzimas, que incluyen amilasa, tripsina, lipasa, ribonucleasa y proteasa.
■ Lecitina: Fosfolípidos (LIPOID S PC de LIPOID AG)
■ Maleato de trizma (Sigma Aldrich)
■ Tween 20, Grado de Biología Molecular (AppliChem Darmstadt), Tween 80 (Fluka)
■ Ácido a-linoleico (Sigma 60%), ácido oleico (Aldrich 90%)
■ K85-EE y K85-FA
Los preconcentrados A a E se prepararon como se resume en la Tabla 9.
Tabla 9: Preconcentrados A a E.
Procedimiento general de lipólisis
El modelo de lipólisis dinámica in vitro desarrollado por Zangenberg et al. (Zangenberg, N.H. et al., Eur. J. Pharm. Sci.
14, 237 a 244, 2001 Zangenberg, N.H., et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 115 a 122, 2001) se utilizó con ligeras modificaciones. La lipólisis se llevó a cabo en un recipiente de vidrio encamisado de 600 ml con termostato en presencia de extracto de bilis porcina, con adición continua de cloruro de calcio. La fuente de lipasa fue la pancreatina porcina y la hidrólisis fue seguida por la valoración con una solución de hidróxido de sodio (1,0 N) mediante el uso de un indicador de pH (pH 6,5). La composición inicial de los medios de lipólisis se muestra en la Tabla 10.
Tabla 10: Composición inicial de los medios de lipólisis.
El volumen final en todos los experimentos fue de 300 ml y la tasa de dispensación de calcio durante los experimentos fue de 0,045 mmol/min (0,09 ml/min). En todos los experimentos, la cantidad de K85-EE añadida corresponde a 5,58 mg/ml.
Para determinar el curso de la lipólisis del K85-EE por HPLC, se extrajeron muestras crudas y se acidificaron con ácido clorhídrico diluido. Las concentraciones de EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA y DHA-FA se determinaron por HPLC por triplicado. Los experimentos se llevaron a cabo con LC Agilent Technologies serie 1200 a una temperatura de columna de 30 °C, fase móvil (A) agua (ácido acético al 0,1%) y (B) MeCN (ácido acético al 0,1%), con gradiente: De 0 a 8 minutos, de 70% de B a 100% de B; de 8 a 15 minutos, 100% de B; de 16 a 16 minutos: de 100% de B a 70% de B, de 16 a 20 minutos: 70% de B. El flujo fue de 0,5 ml/min, UV a 210 nM, volumen de inyección: 5 pl, y tiempo de ejecución: 20 minutos.
Las concentraciones de éster etílico de EPA (EPA-EE), éster etílico de DHA (DHA-EE), ácido libre de EPA (EPA-FA) y ácido libre de DHA (DHA-FA) se monitorearon en el tiempo y se calculó la tasa de lipólisis como se muestra en la Tabla 11 para la comparación con Omacor®.
Tabla 11: Lipólisis de éster etílico de EPA y DHA en comparación con Omacor®.
Las FIGs. 1, 4, 7, 10, 3 y 16 ilustran gráficamente la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis de cada muestra respectiva examinada. En los gráficos se incluyeron puntos de muestreo desde 2 minutos hasta 233 minutos. Además, se han incluido líneas de regresión lineal.
Las FIGs. 2, 5, 8, 11, 14 y 17 proporcionan el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para cada muestra respectiva examinada. Los datos se dan como la suma de EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA y DHA-FA y se dan como porcentaje de la cantidad teórica 5580 pg/ml.
Las FIGs. 3, 6, 9, 12, 15 y 18 ilustran gráficamente el porcentaje de lipólisis en diferentes puntos de tiempo para EPA-EE, DHA-EE y K85EE total. Los valores se calculan en relación con la cantidad total de EPA-EE y DHA-EE determinada por HPLC tras la lipólisis durante 2 minutos.
Ejemplo 3: Emulsiones en agua pura
El contenido de aceite en una cápsula OMACOR®, que comprende el éster etílico de EPA (465 mg), el éster etílico de DHA (375 mg) y el alfa-tocoferol (4 mg), se mezcló en un vial de centelleo con varios tensioactivos, como se muestra a continuación en la Tabla 12. Se añadió agua (10 ml) a 37 grados centígrados y se agitó la mezcla durante 15 segundos con un mezclador en vórtice. La mezcla se observó después de 1 minuto y después de 5 minutos. La puntuación visual de la homogeneidad de la emulsión se calificó de la siguiente manera: Sin emulsión = puntuación 0, emulsión pero no homogénea = puntuación 1, emulsión homogénea = puntuación 2.
Después de mezclar la mezcla, se la hizo rodar en un mezclador de rodillos durante 5 minutos. La puntuación visual de esta prueba de rodillo fue la misma que la anterior.
Tabla 12: Emulsiones en agua pura.
Ejemplo 4: Emulsiones en el jugo gástrico artificial
El contenido de aceite en una cápsula OMACOR®, que comprende el éster etílico de EPA (465 mg), el éster etílico de DHA (375 mg) y el alfa-tocoferol (4 mg), se mezcló en un vial de centelleo con varios tensioactivos, como se muestra a continuación en la Tabla 13. El montaje experimental de los ejemplos siguientes es el mismo que el descrito anteriormente, salvo que en lugar de agua se utilizó jugo gástrico artificial sin pepsina (Farmacopea Europea 6.0, página 274).
Tabla 13: Emulsiones en jugo gástrico artificial
Ejemplo 5: Emulsiones en líquido intestinal simulado
El contenido de aceite en una cápsula OMACOR®, que comprende el éster etílico de EPA (465 mg), el éster etílico de DHA (375 mg) y el alfa-tocoferol (4 mg), se mezcló en un vial de centelleo con varios tensioactivos, como se muestra a continuación en la Tabla 14. El montaje experimental de los ejemplos siguientes es el mismo que el descrito anteriormente, salvo que en lugar de agua se utilizó un líquido intestinal simulado de pH 6,8 sin polvo de páncreas (Farmacopea Europea 6.0, página 274).
Tabla 14: Emulsiones en líquido intestinal simulado.
Ejemplo 6: Examen microscópico de las emulsiones
Las emulsiones del Ejemplo 52 (jugo gástrico) y del Ejemplo 58 (líquido intestinal) se examinaron al microscopio después de 24 horas de rodaje. Ambas emulsiones resultaron ser suspensiones de aceite en agua sin tendencia a la agregación.
Ejemplo 7: Formulaciones farmacéuticas
Los siguientes ejemplos de la Tabla 15 ilustran formulaciones farmacéuticas que se pueden preparar.
Tabla 15: Formulaciones farmacéuticas
En una realización, el tensioactivo o la combinación de tensioactivos se elige entre los tensioactivos Tween®; Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 65, Tween® 80 y Tween® 85.
En otra realización, el tensioactivo se elige entre una combinación de tensioactivos Tween® y un tensioactivo elegido de Cremphor®, por ejemplo Tween® 20 y Cremphor EL. Además, en otra realización, se puede utilizar conjuntamente un tensioactivo Tween® 20 y Solutol HS 15, así como Tween® 20 y Tween® 40.
Las mezclas de aceites de ácidos grasos de los preconcentrados farmacéuticos, en las que la mezcla de aceites de ácidos grasos es una composición de aceites K85EE o AGP-103 se presentan en la Tabla 16.
Tabla 16: Mezcla de aceites de ácidos grasos para preconcentrados farmacéuticos.
Ejemplo 8: Emulsiones adicionales en el jugo gástrico artificial y en el líquido intestinal simulado
Los preconcentrados 1 a 23 se prepararon con ésteres etílicos de EPA/DHA (1000 mg de K85EE) y varios tensioactivos y mezclas de tensioactivos, como se muestra en la Tabla 17 a continuación. Se prepararon emulsiones tanto en jugo gástrico como en líquido intestinal simulado, como se describe en los Ejemplos 4 y 5. Los resultados fueron los mismos para las emulsiones en jugo gástrico artificial y en líquido intestinal simulado, y aparecen en la Tabla 17.
Tabla 17: Emulsiones en jugo gástrico artificial y líquido intestinal simulado.
Las emulsiones 4 a 15 preparadas tanto en el jugo gástrico artificial como en el líquido intestinal simulado fueron homogéneas (lechosas) durante varias horas en reposo. Las emulsiones 1 ha 3 se separaron un poco después de la preparación (es decir, tras varias horas de reposo). La microscopía de las emulsiones 1 a 15 mostró que el tamaño medio de las partículas era inferior a 100 micrómetros. El tratamiento de homogeneización (UltraRurrax(IKA)) de la emulsión 4 durante 20 segundos dio lugar a un aumento sustancial de la formación de partículas pequeñas (< 10 micrones).
Basándose en los preconcentrados preparados, un tensioactivo no iónico al 0,5% (por ejemplo, Cremophor®) puede emulsionar el éster etílico de EPA/DHA tanto en el jugo gástrico artificial como en el líquido intestinal simulado. Además, la inclusión de más de un tensioactivo parece estabilizar la emulsión. Además, el tamaño de las partículas puede variar en función del método de emulsión.
Claims (46)
1. Un preconcentrado farmacéutico compuesto por:
una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos;
al menos un tensioactivo no iónico elegido entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrofóbico central (polioxipropileno (óxido de (poli)propileno)) con un polímero hidrofílico (polioxietileno (óxido de (poli)etileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, aceites de ricino polioxilados hidrogenados, éteres cetoestearílicos de macrogol, éteres laurílicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y mezclas de los mismos, en los que la relación de peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivo total del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 200:1; y opcionalmente
al menos un co-tensioactivo; y/o
al menos un disolvente aceptable para uso farmacéutico; y/o
al menos un ingrediente no activo elegido entre el dióxido de silicio coloidal, la crospovidona, la lactosa monohidratada, la lecitina, la celulosa microcristalina, el alcohol polivinílico, la povidona, el lauril sulfato de sodio, el estearil fumarato de sodio, el talco, el dióxido de titanio y la goma xantana; y/o
al menos un antioxidante; y/o
al menos un superdesintegrante.
2. Un preconcentrado farmacéutico para su uso en el tratamiento de al menos un problema de salud elegido entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca, el postinfarto de miocardio, la dislipidemia mixta, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los niveles elevados de triglicéridos, los niveles de colesterol no HDL, los niveles de colesterol LDL y los niveles de colesterol VLDL, que comprende:
una cantidad eficaz para uso farmacéutico de una mezcla de aceites de ácidos grasos como un agente farmacéutico activo y que no comprende un agente activo adicional, en la que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos; y
al menos un tensioactivo no iónico elegido entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrofóbico central (polioxipropileno (óxido de (poli)propileno)) con un polímero hidrofílico (polioxietileno (óxido de (poli)etileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, aceites de ricino polioxilados hidrogenados, éteres cetoestearílicos de macrogol, éteres laurílicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y mezclas de los mismos, en los que la relación de peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivo total del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 200:1.
3. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90% o al menos el 95% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
4. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que del al menos 75% de EPA y DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos, al menos el 95% es EPA.
5. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que del al menos 75% de EPA y DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos, al menos el 95% es DHA.
6. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 90% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
7. El preconcentrado farmacéutico o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el e Pa y el DHA están en forma de ésteres etílicos.
8. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, en el que al menos uno de los ácidos grasos omega-3 tiene una configuración cis.
9. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos además comprende al menos otro ácido graso distinto del EPA y el DHA en una forma elegida entre ésteres etílicos y triglicéridos.
10. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el al menos otro ácido graso se elige entre el ácido a-linolénico (ALA), el ácido heneicosapentaenoico (HPA), el ácido docosapentaenoico (DPA) el ácido eicosatetraenoico (ETA), el ácido eicosatrienoico (ETE), el ácido estearidónico (STA) y mezclas de los mismos, o entre el ácido linoleico, el ácido gamma-linolénico (GLA), el ácido araquidónico (AA), el ácido osbond y mezclas de los mismos.
11. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos se deriva de al menos un aceite elegido entre el aceite marino, el aceite de algas, el aceite de origen vegetal y el aceite microbiano, en el que el aceite marino preferentemente es un aceite de pescado purificado.
12. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la relación en peso EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre aproximadamente 1:10 y 10:1, entre aproximadamente 1:8 y 8:1, entre aproximadamente 1:6 y 6:1, entre aproximadamente 1:5 y 5:1, entre aproximadamente 1:4 y 4:1, entre aproximadamente 1:3 y 3:1, entre aproximadamente 1:2 y 2:1, entre aproximadamente 1:1 y 2:1, o entre aproximadamente 12 y 1,3.
13. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la relación de peso EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre aproximadamente 1:4 y 4:1.
14. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el al menos un tensioactivo no iónico se elige entre éter laurílico de polioxietileno (4), éter laurílico de polioxietileno (23), éter cetílico de polioxietileno (2), éter cetílico de polioxietileno (20), éter estearílico de polioxietileno (2), éter estearílico de polioxietileno (20), éter oleico de polioxietileno (2), éter oleico de polioxietileno (10), éter oleico de polioxietileno (20), éter estearílico de polioxietileno (100), éter estearílico de polioxietileno (10), poloxámero 101, poloxámero 105, poloxámero 231, poloxámero 184, poloxámero 401, poloxámero 403, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20), monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20), monooleato de sorbitán de polioxietileno (20), hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 y aceite de ricino de polioxilo 35.
15. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el al menos un tensioactivo no iónico se elige entre una mezcla de éter cetílico de polioxietileno (2)/hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 (30/20), una mezcla de éter cetílico de polioxietileno (2)/poloxámero 184 (30/50), una mezcla de monolaurato de sorbitán/poloxámero 184 (40/90), una mezcla de macrogol 400/hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 (120/60), una mezcla de monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)/monolaurato de sorbitán (60/60), una mezcla de monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)/monolaurato de sorbitán/macrogol 400 (90/90/60), una mezcla de monolaurato de sorbitán/monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)/éter oleico de polioxietileno(10) (70/100/40) una mezcla de sal sódica de ácido algínico/monoestearato de sorbitán (110/60), una mezcla de poloxámero 188/poloxámero 184/monoestearato de sorbitán (20/180/20), aceite de ricino polioxilado 35, una mezcla de aceite de ricino polioxilado 35/monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20) (150/100), una mezcla de aceite de ricino polioxilado 35/éter laurílico de polioxietileno (4)/trioleato de sorbitán (40/20/20), una mezcla de aceite de ricino polioxilado 35/trioleato de sorbitán de polioxietileno (20) (60/70), una mezcla de hidroxiestearato de macrogolglicerol 40/monolaurato de sorbitán/monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) (90/30/50), una mezcla de hidroxiestearato de macrogolglicerol 40/éter oleico de polioxietileno (2)/monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) (60/30/60) y una mezcla de aceite de ricino polioxilado 35/poloxámero 188/éter oleico de polioxietileno (2)/monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)(60/30/30/20).
16. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el al menos un tensioactivo no iónico se elige entre el polisorbato 20, el polisorbato 40, el polisorbato 60, el polisorbato 80 y mezclas de los mismos.
17. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el al menos un tensioactivo comprende de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 25%, o de aproximadamente el 20% en peso en relación con el peso total del preconcentrado.
18. El preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que además comprende al menos un co-tensioactivo, en el que el al menos un co-tensioactivo se elige preferentemente entre alcoholes de cadena corta que comprenden de 1 a 6 carbonos, alcohol bencílico, dioles y trioles de alcanos, polietilenglicoles, éteres de glicol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, sales biliares, oleato de etilo y mezclas de los mismos.
19. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o 18, en el que el al menos un co-tensioactivo comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10%, en peso respecto al peso total del preconcentrado.
20. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la relación de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivos totales oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 100:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 50:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 8:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 6:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 5:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 4:1, o entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 3:1.
21. El preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el preconcentrado además comprende al menos un disolvente aceptable para uso farmacéutico, en el que el al menos un disolvente aceptable para uso farmacéutico se elige preferentemente entre etanol absoluto, glicerol, 1,2-propilenglicol y polialquilenglicol.
22. El preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que además comprende al menos un antioxidante, elegido preferentemente entre a-tocoferol (vitamina E), EDTA disódico de calcio, acetatos de atocoferilo, butilhidroxitoluenos (BHT) y butilhidroxianisoles (BHA).
23. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el preconcentrado se presenta en forma de cápsula de gelatina, en la que el contenido de relleno de la cápsula oscila particularmente entre aproximadamente 0,400 g y aproximadamente 1,300 g, preferentemente entre aproximadamente 0,600 g y aproximadamente 1,200 g, y más preferentemente entre aproximadamente 0,800 g y aproximadamente 1,000 g.
24. El preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; al menos un tensioactivo elegido entre polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos; y opcionalmente al menos un cotensioactivo que comprende etanol.
25. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende el ácido (Z)-9-octadecenoico (ácido oleico).
26. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende ácido (todo-Z)-9,12-octadecadienoico (ácido linoleico).
27. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que consiste en:
aproximadamente el 50% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende > 90% de ácidos grasos omega-3 totales en forma de ésteres etílicos, en la que la mezcla comprende de 80% a 88% de EPA y DHA, que incluye de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7% a 40,3% de DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, aproximadamente el 12,5% en peso de ácido oleico, y
aproximadamente el 37,5% en peso de monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) .
28. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que consiste en:
aproximadamente el 70% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende > 90% de ácidos grasos omega-3 totales en forma de ésteres etílicos, en la que la mezcla comprende de 80% a 88% de EPA y DHA, que incluye de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7% a 40,3% de DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, aproximadamente el 17% en peso de ácido oleico, y
aproximadamente el 13% en peso de monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) .
29. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que consiste en:
aproximadamente el 62,5% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende > 90% de ácidos grasos omega-3 totales en forma de ésteres etílicos, en la que la mezcla comprende de 80% a 88% de EPA y DHA, que incluye de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7% a 40,3% de DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 12,5% en peso de ácido linoleico, y
aproximadamente el 25% en peso de monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20).
30. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que consiste en:
aproximadamente el 80% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende > 90% de ácidos grasos omega-3 totales en forma de ésteres etílicos, en la que la mezcla comprende de 80% a 88% de EPA y DHA, que incluye de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7% a 40,3% de DHA, en peso de la mezcla de aceites de
ácidos grasos, y
aproximadamente un 20% en peso de monooleato de sorbitán de polioxietileno (20).
31. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el tensioactivo no iónico se elige entre los tensioactivos monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20), monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20), monooleato de sorbitán de polioxietileno (20), trioleato de sorbitán de polioxietileno y combinaciones de los mismos.
32. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el tensioactivo no iónico se elige entre una combinación de tensioactivos de polisorbato y un tensioactivo elegido entre el aceite de ricino polioxilado (hidrogenado), tal como el monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) y el aceite de ricino polioxilado 35.
33. El preconcentrado farmacéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 comprende una mezcla de aceite de ácidos grasos que comprende > 90% de ácidos grasos omega-3 totales en forma de ésteres etílicos, en la que la mezcla comprende de 80% a 88% de EPA y DHA, que incluye de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7% a 40,3% de DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos y un tensioactivo no iónico se selecciona entre monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20), monooleato de sorbitán de polioxietileno (20), una combinación de monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) y monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20), una combinación de polisorbato y aceite de ricino polioxilado (hidrogenado), y una combinación de polisorbato e hidroxiestearato de macrogol 15.
34. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un cotensioactivo se elige entre alcoholes de cadena corta que comprenden de 1 a 6 carbonos, alcohol bencílico, dioles y trioles de alcanos, polietilenglicoles, éteres de glicol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, sales biliares, oleato de etilo y mezclas de los mismos.
35. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un disolvente se elige entre etanol absoluto, glicerol, 1,2-propilenglicol y polialquilenglicol.
36. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un antioxidante se elige entre a-tocoferol, EDTA disódico de calcio, acetatos de a-tocoferilo, butilhidroxitoluenos y butilhidroxianisoles.
37. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un superdesintegrante se elige entre la carmelosa cruzada, la crospovidona, el glicolato sódico de almidón y los polisacáridos de soja.
38. Un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende el preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1; en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa.
39. El sistema de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un 90% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
40. El sistema de acuerdo con la reivindicación 38, en el que el sistema está en la forma de una cápsula de gelatina.
41. El sistema de acuerdo con la reivindicación 38, en el que el tamaño de las partículas de la emulsión oscila entre aproximadamente 150 nm y aproximadamente 350 nm.
42. El sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), el sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o el sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, para su uso en el tratamiento de al menos un problema de salud elegido entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca, el postinfarto de miocardio, la dislipidemia mixta, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los niveles elevados de triglicéridos, los niveles de colesterol no HDL, los niveles de colesterol LDL y los niveles de colesterol VLDL.
43. Un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS) o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende el preconcentrado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en la que el EPA y el DHA están en una forma elegida entre éster etílico y triglicérido; y al menos un tensioactivo no iónico; en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa, para su uso en el tratamiento de al menos un problema de salud elegido entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia
cardíaca y el postinfarto de miocardio.
44. Un preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en medicina para mejorar al menos un parámetro elegido entre la hidrólisis, la solubilidad, la biodisponibilidad, la absorción y combinaciones de los mismos de EPA y DHA.
45. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 44, en el que el preconcentrado comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; al menos un tensioactivo elegido entre polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos; y opcionalmente al menos un co-tensioactivo que comprende etanol.
46. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 44, en el que el preconcentrado forma un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS) o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) en una solución acuosa, en el que el sistema comprende particularmente una emulsión con un tamaño de partícula que oscila de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 350 nm.
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EP2675445A1 (en) * | 2011-02-16 | 2013-12-25 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Statin and omega 3 fatty acids (epa, dha and dpa) for use in cardiovascular diseases |
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US9119826B2 (en) * | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
US20120302639A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-11-29 | Pivotal Therapeutics Inc. | Omega 3 formulations for treatment of risk factors for cardiovascular disease and protection against sudden death |
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US8697676B2 (en) * | 2011-06-15 | 2014-04-15 | Ronald E Rosedale | Omega-3 fatty acid nutriceutical composition and optimization method |
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CA2894366A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Matinas Biopharma, Inc. | Methods of administering compositions comprising docosapentaenoic acid |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
GB201300354D0 (en) | 2013-01-09 | 2013-02-20 | Basf Pharma Callanish Ltd | Multi-step separation process |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
ES2748562T3 (es) * | 2013-02-28 | 2020-03-17 | Basf As | Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y procedimientos de uso de la misma |
WO2014158256A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Matinas Biopharma Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
WO2014179325A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 fatty acid formulations for use as pharmaceutical treatment |
US8802880B1 (en) | 2013-05-07 | 2014-08-12 | Group Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
US9428711B2 (en) | 2013-05-07 | 2016-08-30 | Groupe Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
EP3023099B1 (en) | 2013-07-18 | 2020-09-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Self-emulsifying composition of -3 fatty acid |
CA2918336C (en) * | 2013-07-18 | 2022-05-24 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid |
WO2015011724A2 (en) * | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Kms Health Center Pvt Ltd | A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
EP3118186B1 (fr) | 2013-12-11 | 2022-02-09 | Novasep Process | Installation chromatographique de production d acides gras polyinsatures |
PT2958982T (pt) | 2013-12-20 | 2019-12-19 | Mara Renewables Corp | Métodos de recuperação de óleo a partir de microrganismos |
BR112016015718B1 (pt) | 2014-01-07 | 2021-12-07 | Novasep Process Solutions | Processo de purificação de aminoácidos aromáticos |
EP3099289B1 (en) * | 2014-01-28 | 2020-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Composition comprising epa and dha triglycerides for parenteral administration |
IN2014CH01872A (es) | 2014-04-09 | 2015-05-08 | Nanoceutica Lab Pvt Ltd | |
RU2741965C2 (ru) | 2014-06-06 | 2021-02-01 | Мэрин Ингридиэнтс, Ллк | Композиции c омега-3, лекарственные формы и способы их применения |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
CN107073084B (zh) * | 2014-11-05 | 2022-03-25 | 雅培制药股份有限公司 | 用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途的组合物的方法 |
CN105614638A (zh) * | 2014-11-28 | 2016-06-01 | 深圳市前海安测信息技术有限公司 | Dha纳米乳及其制备方法和其在健康保健饮品中的应用 |
US10561627B2 (en) * | 2014-12-31 | 2020-02-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films |
US11007161B1 (en) * | 2014-12-31 | 2021-05-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films |
CN107427484A (zh) * | 2015-01-21 | 2017-12-01 | 持田制药株式会社 | ω3脂肪酸的自乳化组合物 |
WO2016195016A1 (ja) * | 2015-06-02 | 2016-12-08 | 日東薬品工業株式会社 | 新規なトリグリセリド及びその用途 |
RU2655803C2 (ru) * | 2016-03-10 | 2018-05-29 | АД Смарт, СИА | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения атеросклероза |
CN109068707B (zh) * | 2016-03-16 | 2022-08-19 | 金欧米茄挪威有限公司 | 包含ω-3脂肪酸衍生物的粉末和片剂以及它们的生产方法 |
US10851395B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-12-01 | MARA Renewables Corporation | Method of making lipids with improved cold flow properties |
CN106072611A (zh) * | 2016-06-20 | 2016-11-09 | 威海百合生物技术股份有限公司 | 一种含不饱和脂肪酸的多相稀释组合物 |
GB201611920D0 (en) * | 2016-07-08 | 2016-08-24 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
WO2018054265A1 (zh) * | 2016-09-20 | 2018-03-29 | 张碧婷 | 亲水性脂类组合物的包装组合物,其制备及调配方法和应用 |
CN107048405A (zh) * | 2017-03-03 | 2017-08-18 | 武汉锶博睿医药技术有限公司 | 脂肪酸组件微胶囊及其制备方法 |
GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2019-06-07 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
EP3586640A1 (en) | 2018-06-21 | 2020-01-01 | Nuseed Pty Ltd | Dha enriched polyunsaturated fatty acid compositions |
WO2020068163A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject |
WO2020109472A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Evonik Operations Gmbh | Preparation comprising a dispersion of phospholipids and fatty acid salts |
AU2020259155A1 (en) | 2019-04-18 | 2021-11-18 | Akershus Universitetssykehus Hf | Combination therapy comprising an FFAR4 agonist and an alpha-7 nAChR agonist or positive modulator |
KR102096391B1 (ko) * | 2019-10-11 | 2020-04-06 | (주)아이엠디팜 | 액상결정 구조체를 형성하는 오메가-3-지방산 조성물 |
CN110584084A (zh) * | 2019-10-17 | 2019-12-20 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种乳化稳定剂及含该乳化稳定剂的营养乳液 |
CN113827547A (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-24 | 南京清普生物科技有限公司 | 一种缓释制剂组合物 |
CN111729125B (zh) * | 2020-07-31 | 2022-10-04 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 骨止血材料 |
JP2021008518A (ja) * | 2020-10-21 | 2021-01-28 | 持田製薬株式会社 | ω3脂肪酸の自己乳化組成物 |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
CN116407543A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | Epa-ee纳米脂质组合物、及其制剂、制备方法和应用 |
KR20230161551A (ko) * | 2022-05-18 | 2023-11-28 | 부광약품 주식회사 | 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5312473B1 (es) | 1971-05-24 | 1978-05-01 | ||
GB2033745B (en) | 1978-05-26 | 1983-08-17 | Wellcome Found | Fatty acid and derivatives thereof for use in treatment or prophylaxis of thromboembolic conditions |
PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
AU552068B2 (en) | 1981-09-21 | 1986-05-22 | Asama Chemical Co. Ltd. | Preservation of edible oils |
WO1984002271A1 (en) | 1982-12-09 | 1984-06-21 | Hafsten Raymond J Jr | Readily-absorpable fatty acid emulsions |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4843095A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-27 | Century Laboratories, Inc. | Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis |
GB2209937B (en) | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
US5035896A (en) | 1988-06-15 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Water insoluble drugs coated by coacervated fish gelatin |
GB8819110D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Norsk Hydro As | Antihypertensive drug & method for production |
US5532002A (en) * | 1989-08-17 | 1996-07-02 | Cortecs Limited | Gelatin pharmaceutical formulations |
WO1991002520A1 (en) | 1989-08-17 | 1991-03-07 | Cortecs Limited | Pharmaceutical formulations |
CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US5501077A (en) * | 1994-05-27 | 1996-03-26 | Springwell Dispensers, Inc. | Thermoelectric water chiller |
JPH0889167A (ja) | 1994-09-27 | 1996-04-09 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 多価不飽和脂肪酸含有醗酵乳の製造方法 |
MY118354A (en) | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
GB9509764D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
DE19608137A1 (de) * | 1996-03-02 | 1997-09-04 | Meyer Lucas Gmbh & Co | Lipid-Zubereitungen für diätetische Zwecke |
WO1999029335A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Chong Kun Dang Corp. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
AU1809499A (en) | 1997-12-10 | 1999-06-28 | Awadhesh K. Mishra | Self-emulsifying fenofibrate formulations |
DE69842121D1 (de) | 1997-12-10 | 2011-03-17 | Cyclosporine Therapeutics Ltd | Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
EP1075252A2 (en) | 1998-05-07 | 2001-02-14 | ELAN CORPORATION, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
US20050037065A1 (en) | 1999-05-27 | 2005-02-17 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
DK1157692T3 (da) | 2000-05-22 | 2006-02-06 | Pro Aparts Investimentos E Con | Sammensætning af fedtsyrer indeholdende mindst 80 vægt-% EPA og DHA, derivater deraf og farmaceutisk anvendelse deraf |
EP1279400A1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-01-29 | Target Hit sa | Modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues |
KR100441167B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2004-07-21 | 씨제이 주식회사 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
ITMI20020269A1 (it) * | 2002-02-12 | 2003-08-12 | Victorix Assets Ltd | Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca |
GB0210212D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Univ Southampton | Effects of dietary N-3 and N-6 pufa intake on atheromatous plaque stability |
ITMI20022511A1 (it) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Victorix Assets Ltd | Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale. |
US20040254357A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-12-16 | Zaloga Gary P. | Fatty acid phenolic conjugates |
WO2004056370A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition for treatment of male infertility |
SE0303513D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof |
GB0403247D0 (en) * | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
GB0413730D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
GB0413729D0 (en) | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
EP1786414A4 (en) * | 2004-08-06 | 2008-04-09 | Transform Pharmaceuticals Inc | NEW PHARMACEUTICAL STATIN COMPOSITIONS AND RELEVANT TREATMENT PROCEDURES |
MX2007001558A (es) * | 2004-08-06 | 2008-03-13 | Transform Pharmaceuticals Inc | Formulaciones novedosas de fenofibrato y metodos de tratamiento relacionados. |
US20090030077A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-01-29 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Fenofibrate Formulations and Related Methods of Treatment |
EP2377532A1 (en) * | 2004-08-18 | 2011-10-19 | Ace ApS | Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists for treating dermatological disorders |
US20060051462A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Wang Jimmy X | Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients |
CN101098690A (zh) * | 2004-12-06 | 2008-01-02 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂 |
GB0428384D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Sla Pharma Ag | Eicosapentaenoic acid |
WO2006077495A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition containing dha for the production of a medical product or a food stuff for the treatment of amyloidos-rerelated diseases |
BRPI0607569A2 (pt) | 2005-03-08 | 2009-09-15 | Reliant Pharmaceuticals Inc | composição farmacêutica compreendendo estatina e ácidos graxos Èmega-3, na forma de dosagem unitária |
CA2570763C (en) | 2005-07-08 | 2011-08-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for preventing onset of cardiovascular events |
ITMI20051560A1 (it) * | 2005-08-10 | 2007-02-11 | Tiberio Bruzzese | Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6 |
CA2634139C (en) * | 2005-12-20 | 2015-06-23 | Cenestra, Llc. | Omega 3 fatty acid formulations |
AU2007214127A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Sportscom Danmark Aps | Coated tablets, their methods of preparation, and related uses |
MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
WO2008011178A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising omega-3 fatty acids, and their use in treating peripheral artery disease and intermittent claudication |
JP2009544702A (ja) | 2006-07-21 | 2009-12-17 | リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抵抗性高血圧症の治療に使用するオメガ−3脂肪酸 |
US7676518B2 (en) | 2006-08-16 | 2010-03-09 | Sap Ag | Clustering for structured data |
WO2008088415A1 (en) | 2006-10-18 | 2008-07-24 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Omega-3 fatty acids for reduction of lp-pla2 levels |
WO2008113177A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines | Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof |
MX2009010244A (es) | 2007-03-23 | 2009-10-26 | Novartis Ag | Uso de una sal de cobre enmascarada o recubierta para el tratamiento de degeneracion macular. |
US20080261896A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. | Testosterone generating and metabolizing enhancer |
WO2009009040A2 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Baum Seth J | Fatty acid compositions and methods of use |
WO2009087939A1 (ja) | 2008-01-04 | 2009-07-16 | University Of Yamanashi | 秘匿通信方法 |
JP5421126B2 (ja) | 2008-01-10 | 2014-02-19 | 武田薬品工業株式会社 | カプセル製剤 |
US20100062057A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
US20100130608A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-05-27 | Martek Biosciences Corporation | Compositions and methods for reducing triglyceride levels |
JP6176894B2 (ja) * | 2009-03-09 | 2017-08-09 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 脂肪酸油混合物及び界面活性剤を含む組成物、並びにその方法及び使用 |
EP2488022B1 (en) | 2009-10-16 | 2018-01-10 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions |
CA2781525C (en) | 2009-10-23 | 2020-05-12 | Pronova Biopharma Norge As | Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture |
-
2010
- 2010-03-09 JP JP2011553553A patent/JP6176894B2/ja active Active
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