ES2881228T3 - Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos - Google Patents

Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2881228T3
ES2881228T3 ES19187141T ES19187141T ES2881228T3 ES 2881228 T3 ES2881228 T3 ES 2881228T3 ES 19187141 T ES19187141 T ES 19187141T ES 19187141 T ES19187141 T ES 19187141T ES 2881228 T3 ES2881228 T3 ES 2881228T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disease
alkyl
compound
independently selected
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19187141T
Other languages
English (en)
Inventor
Luke O'neill
Rebecca Coll
Matthew Cooper
Avril Robertson
Kate Schroder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Queensland UQ
College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin
Original Assignee
University of Queensland UQ
College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56691944&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2881228(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AU2015900507A external-priority patent/AU2015900507A0/en
Application filed by University of Queensland UQ, College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin filed Critical University of Queensland UQ
Application granted granted Critical
Publication of ES2881228T3 publication Critical patent/ES2881228T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/56—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** donde W se selecciona de entre O, S y Se; J se selecciona de entre S y Se; R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5 miembros y 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10; R2 se selecciona de entre un 2,6-dialquilfenilo, un 2,6-dialquil-4-halofenilo, un 2,6-dicicloalquilfenilo, un 2,6- dicicloalquil-4-halofenilo, y: **(Ver fórmula)** donde cada aparición de Y se selecciona independientemente de C, N, S y O, que pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C6, todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, con halo, ciano o alcoxi C1-C6; y R1 está unido directamente a J y R2 está unido directamente al nitrógeno adyacente, a través de un átomo de carbono.

Description

DESCRIPCIÓN
Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos
Campo de la invención
La invención se refiere al campo del tratamiento médico y al diagnóstico de enfermedades. Más particularmente, esta invención se refiere a sulfonilureas novedosas y compuestos relacionados y su uso para en el tratamiento o identificación de enfermedad o afección que responda a la modulación de NLRP3 o la inhibición de la activación de NLRP3 o componentes relacionados del proceso inflamatorio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Cualquier referencia a la técnica anterior en el presente documento no se debe interpretar como admisión de que dicha técnica constituye conocimiento general común en Australia o en cualquier otra parte.
La familia del receptor de tipo NOD (NLR), el inflamasoma de la proteína 3 que contiene dominio de pirina (NLRP3) es un componente del proceso inflamatorio, y su activación aberrante es patógena en trastornos hereditarios, tales como síndromes periódicos asociados con criopirina (CAPS) y enfermedades complejas, tales como esclerosis múltiple, diabetes tipo 2, enfermedad de Alzheimer y aterosclerosis.
NLRP3 es una molécula de señalización intracelular que detecta muchos factores derivados de patógenos, ambientales y derivados del huésped. Tras activarse, NLRP3 se une a una proteína tipo punto (speck) asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento y activación de caspasa (ASC). a Sc se polimeriza entonces para formar un agregado de gran tamaño conocido como punto de ASC. A su vez, ASC polimerizada interactúa con la cisteína proteasa caspasa 1 para formar un complejo denominado inflamasoma. Esto da como resultado la activación de caspasa-1, que escinde las citocinas proinflamatorias IL-1p e IL-18 para producir sus formas activas y media un tipo de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis. El punto de ASC también puede reclutar y activar caspasa-8, la cual puede procesar pro-IL-1p y pro-IL-18 y desencadenar la muerte celular apoptótica.
La caspasa-1 escinde pro-IL-1 p y pro-IL-18 en sus formas activas, que son secretadas por la célula. La caspasa-1 activa también escinde gasdermina-D para desencadenar la piroptosis. A través de su control de la ruta de muerte celular pirotótica, la caspasa-1 también media la liberación de moléculas de alarmina tales como IL-33 y la proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1). La caspasa-1 también escinde IL-1R2 intracelular, lo que produce su degradación y permite la liberación de IL-1a. En las células humanas, la caspasa-1 también puede controlar el procesamiento y la secreción de IL-37. Varios otros sustratos de caspasa-1, tales como los componentes del citoesqueleto y la ruta de la glucólisis, pueden contribuir a la inflamación dependiente de caspasa-1.
Los puntos de ASC dependientes de NLRP3 se liberan en el entorno extracelular donde pueden activar la caspasa-1, inducir el procesamiento de sustratos de caspasa-1 y propagar la inflamación.
Las citocinas activas derivadas de la activación del inflamasoma NLRP3 son importantes impulsores de la inflamación e interactúan con otras rutas de citocinas para conformar la respuesta inmune a la infección y la lesión. Por ejemplo, la señalización de IL-1p induce la secreción de las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF. IL-1p e IL-18 se sinergizan con IL-23 para inducir la producción de IL-17 por las células c D4 Th17 de memoria y por los linfocitos T y§ en ausencia del compromiso del receptor de linfocitos T. IL18 e IL-12 también se sinergizan para inducir la producción de IFN-y a partir de los linfocitos T de memoria y las células NK que generan una respuesta de Th1.
Otros receptores de reconocimiento de patrones intracelulares (PRR) también son capaces de formar inflamasomas. Estos incluyen otros miembros de la familia NLR tales como NLRP1 y NLRC4, así como PRR no NLR tales como los sensores de ADN bicatenario (ADNds) ausentes en la proteína 16 inducible por gamma-interferón (IFI16) de melanoma 2 (AIM2). El procesamiento de IL-1p dependiente de NLRP3 también se puede activar mediante una ruta indirecta no canónica aguas abajo de la caspasa-11.
Las enfermedades CAPS heredadas, el síndrome de Muckle-Wells (MWS), el síndrome autoinflamatorio familiar por frío y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal son causadas por mutaciones de ganancia de función en NLRP3, definiendo así NLRP3 como un componente crítico del proceso inflamatorio. NLRP3 también se ha implicado en la patogénesis de una serie de enfermedades complejas, en particular, incluyendo trastornos metabólicos tales como diabetes tipo 2 , aterosclerosis, obesidad y gota.
Está emergiendo un papel para NLRP3 en enfermedades del sistema nervioso central, y también se ha demostrado que las enfermedades pulmonares están influenciadas por NLRP3. Además, NLRP3 tiene un papel en el desarrollo de enfermedad hepática, enfermedad renal y el envejecimiento. Muchas de estas asociaciones se definieron utilizando ratones Nlrp3-/-, pero también ha habido información sobre la activación específica de NLRP3 en estas enfermedades. En la diabetes tipo 2, el depósito del polipéptido amiloide de los islotes en el páncreas activa la señalización de NLRP3 e IL-1p, lo que da como resultado muerte celular e inflamación.
Los tratamientos actuales para enfermedades relacionadas con NLRP3 incluyen agentes biológicos que se dirigen a IL-1. Estos son el antagonista del receptor IL-1 recombinante anakinra, el anticuerpo neutralizador IL-1p canakinumab y el receptor soluble de señuelo IL-1 rilonacept. Estos enfoques han demostrado ser exitosos en el tratamiento de CAPS, y estos agentes biológicos se han utilizado en ensayos clínicos para otras enfermedades asociadas a IL-1 p. Se ha demostrado que varias moléculas pequeñas inhiben el inflamasoma NLRP3. La gliburida inhibe la producción de IL-1p a concentraciones micromolares en respuesta a la activación de NLRP3 pero no NLRC4 o NLRP1. Otros inhibidores de NLRP3 previamente caracterizados incluyen partenolida, 3,4-metilendioxi-p-nitrostireno y dimetilsulfóxido (DMSO), aunque estos agentes tienen una potencia limitada y no son específicos.
Se han identificado ciertos compuestos que contienen diarilsulfonilurea como fármacos inhibidores de la liberación de citocinas (CRID) (Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). Los CRID son una clase de compuestos que contienen diarilsulfonilurea que inhiben el procesamiento postraduccional de IL-1p. El procesamiento postraduccional de IL-1p se acompaña de la activación de caspasa-1 y la muerte celular. Los CRID detienen los monocitos activados para que la caspasa-1 permanezca inactiva y se conserve la latencia de la membrana plasmática. Existe la necesidad de proporcionar compuestos con propiedades farmacológicas y/o fisiológicas y fisicoquímicas mejoradas y/o aquellos que proporcionen una alternativa útil a los compuestos conocidos.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
Fórmula (I)
donde W se selecciona de entre O, S y Se;
J se selecciona de entre S y Se;
R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5 y 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10;
R2 se selecciona de entre un 2,6-dialquilfenilo, un 2,6-dialquil-4-halofenilo, un 2,6-dicicloalquilfenilo, un 2,6-dicicloalquil-4-halofenilo, y:
Figure imgf000003_0002
donde cada aparición de Y se selecciona independientemente de entre C, N, S y O, que pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato;ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C6, todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, con halo, ciano o alcoxi C1-C6; y
R1 está unido directamente a J y R2 está unido directamente al nitrógeno adyacente, a través de un átomo de carbono. Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, o la composición farmacéutica del segundo aspecto para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección.
Un quinto aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección responde a la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3.
En realizaciones no limitantes particulares de los aspectos anteriores, la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad, trastorno o afección del sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el tracto gastrointestinal, el sistema renal, el sistema respiratorio, el sistema nervioso central, es un cáncer u otra neoplasia maligna y/o es causada o está asociada a un patógeno.
En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, o la composición farmacéutica del segundo aspecto, para su uso en el diagnóstico de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que incluye la etapa de administrar un compuesto marcado de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (II), o una sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, al mamífero o a una muestra biológica obtenida del mamífero para facilitar el diagnóstico de la enfermedad, trastorno o afección en el mamífero.
Las diversas características y realizaciones de la presente invención, mencionadas en las secciones individuales anteriores, se aplican, según sea apropiado, a otras secciones, mutatis mutandis. En consecuencia, las características especificadas en una sección se pueden combinar con características especificadas en otras secciones, según corresponda.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para que la invención pueda entenderse fácilmente y ponerse en práctica, se describirán ahora realizaciones preferidas a modo de ejemplo con referencia a las figuras adjuntas, donde:
Las figuras 1A a 1C son una serie de representaciones gráficas de las concentraciones plasmáticas de una sulfonilurea conocida (MCC950) después de diferentes niveles de dosificación en ratones; y
las figuras 2A a 2C son una serie de representaciones gráficas de las concentraciones plasmáticas de una sulfonilurea de la presente invención (MCC7840) después de diferentes niveles de dosificación en ratones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se basa, al menos en parte, en el hallazgo de que ciertas sulfonilureas y compuestos relacionados tienen propiedades ventajosas y muestran actividad útil en la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3 y/o la inhibición de IL-1p y/o IL-17 y/o IL-18, y/o IL-1a, y/o IL-37, y/o IL-33, así como en la interferencia o modulación de la actividad de los linfocitos T auxiliares tales como Th17. Particularmente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos en los que el proceso de inflamación, o el inflamasoma NLRP3 y/o IL-1p y/o IL-17 y/o IL-18, y/o IL-1a, y/o IL-37, y/o IL-33 y/o las células Th17 desempeñan un papel.
La evidencia de pacientes humanos con CAPS y modelos de CAPS en ratones ha llevado a los presentes inventores a creer que la inhibición de NLRP3 será un tratamiento superior sobre los productos biológicos de IL-1, ya que la inhibición de todos los procesos dependientes de NLRP3 será más efectivo que la inhibición de un proceso único dependiente de NLRP3, tal como la señalización de IL-1.
Los individuos con CAPS muestran secreción desregulada tanto de IL-1p como de IL-18, y los pacientes con CAPS tratados con productos biológicos anti-IL-1 tienen enfermedad residual. Los síntomas, tales como el sobrecrecimiento óseo y la deformidad articular no se previenen con los productos biológicos de IL-1. Además, los síntomas que involucran al sistema nervioso central, tal como la pérdida de audición, son difíciles de controlar con los productos biológicos de IL-1, que parecen penetrar poco en el sistema nervioso central. Los estudios en modelos de ratón de CAPS indican que la deficiencia en la señalización de IL-1 o IL-18 en solitario es insuficiente para bloquear la inflamación sistémica, particularmente en animales de más edad. En un modelo grave de CAPS, solo una pérdida completa de la señalización de caspasa-1 rescató completamente la enfermedad.
La inhibición específica de NLRP3 por los compuestos que contienen sulfonurea, tales como los del primer aspecto, puede bloquear todos los procesos aguas abajo de NLRP3, incluida la formación de puntos de ASC y la activación de caspasa-8 y caspasa-1. En consecuencia, la inhibición de NLRP3 bloqueará todos los procesos dependientes de caspasa-1, tal como el procesamiento y secreción de IL-1 p, IL-18 e IL-37, la escisión de gasdermina D, la piroptosis y la liberación de IL-1a, IL-33 y HMGB. Además, se bloqueará la liberación extracelular dependiente de NLRP3 del punto de ASC, y se evitará la escisión de pro-IL-1p y pro-IL-18 dependiente de caspasa-8 y la muerte celular apoptótica. Por lo tanto, la inhibición específica de NLRP3 por los compuestos del primer aspecto evitará múltiples señales inflamatorias aguas abajo y, por lo tanto, debería probar una terapia antiinflamatoria más efectiva que el bloqueo de IL-1 en solitario.
Los productos biológicos anti-IL-1 bloquean la IL-1 derivada de fuentes independientes de NLRP3, dicha IL-1 producida por otros inflamasomas (por ejemplo, NLRC4, NLRP1, NLRP6, AIM2), y la IL-1 generada por las últimas rutas puede ser importante para la defensa del huésped contra patógenos. Por ejemplo, los pacientes que reciben antagonistas de IL-1/IL-1R exhiben una mayor incidencia de infecciones de las vías aéreas superiores. Por lo tanto, la inhibición específica de NLRP3 por los presentes compuestos puede ejercer una inmunosupresión menos generalizada en comparación con los productos biológicos anti-IL-1.
Las IL-1 p e IL-18, generadas por el eje Nlrp3/caspasa-1, desempeñan funciones críticas en la activación de la producción de IL-17 por las células CD4 Th17 y los linfocitos y§. IL-1p e IL-18 se sinergizan con IL-23 para inducir la producción de IL-17 por las células CD4 Th17 de memoria y por los linfocitos T y§ en ausencia de compromiso de TCR. La IL-17 impulsada por IL-1 también se ha implicado en psoriasis, diabetes tipo I, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 2 , aterosclerosis, obesidad, gota y, recientemente, asma.
En esencia, se ha demostrado que cada una de estas enfermedades implica la activación de macrófagos tisulares, células dendríticas o microglia cerebral, impulsadas por alarminas solubles, o la fagocitosis frustrada de metabolitos que se acumulan extracelularmente. NLRP3 detecta estos eventos, lo que lleva a la liberación de IL-1, desencadenando inflamación para eliminar el material ofensivo. La enfermedad aparecerá si este proceso se vuelve crónico o se sobreactiva, lo que explica por qué se ha demostrado que tantas enfermedades involucran NLRP3. Los inhibidores que actúan para prevenir la activación de NLRP3, por lo tanto, pueden tener utilidad en enfermedades impulsadas por IL-17, así como en enfermedades impulsadas por IL-1.
En esta memoria descriptiva de patente, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye" o términos similares pretenden referirse a una inclusión no exclusiva, de modo que un procedimiento o composición que comprende una lista de elementos no incluye esos elementos únicamente, sino que puede incluir también otros elementos no enumerados.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entenderá habitualmente por los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales que son toxicológicamente seguras para administración sistémica o localizada, tales como sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse del grupo que incluye sales alcalinas y alcalinotérreas, de amonio, aluminio, hierro, amina, glucosamina, cloruro, sulfato, sulfonato, bisulfato, nitrato, citrato, tartrato, bitarato, fosfato, carbonato, bicarbonato, malato, maleato, napsilato, fumarato, succinato, acetato, benzoato, tereftalato, palmoato, piperazina, pectinato y S-metil metionina, y similares.
El término "alquilo" se refiere a un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a aproximadamente 9 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferentemente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, aún más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes pueden seleccionarse del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, heptilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. El número de carbonos al que se hace referencia se refiere al esqueleto de carbono y a la ramificación de carbono, pero no incluye átomos de carbono pertenecientes a ningún sustituyente, por ejemplo, los átomos de carbono de un sustituyente alcoxi que se ramifica fuera de la cadena de carbono principal. Alquilo sustituido incluye alquilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halo (por ejemplo, Cl, F, Br e I); alquilo halogenado (por ejemplo, CF3, 2-Bretilo, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 o CF2CF3); hidroxilo; amino; carboxilato; carboxamido; alquilamino; arilamino; alcoxi; ariloxi; nitro; azido; ciano; tio; ácido sulfónico; sulfato; ácido fosfónico; fosfato; y fosfonato, así como los descritos en la definición de "opcionalmente sustituido".
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo lineales o ramificados insaturados opcionalmente sustituidos, que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 9 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Cuando sea apropiado, el grupo alquenilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquenilo C2-C6 que incluye grupos alquenilo que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en disposiciones lineales o ramificadas. El número de carbonos al que se hace referencia se refiere al esqueleto de carbono y a la ramificación de carbono, pero no incluye átomos de carbono que pertenecen a cualquier sustituyente. Los ejemplos de dichos sustituyentes pueden seleccionarse del grupo que consiste en etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, s- y t-butenilo, pentenilo, hexenilo, hept-1,3-dieno, hex-1,3-dieno, non-1,3,5-trieno y similares. Alquenilo sustituido incluye alquenilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halo (por ejemplo, Cl, F, Br e I); alquilo halogenado (por ejemplo, CF3, 2-Bretilo, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 o CF2CF3); hidroxilo; amino; carboxilato; carboxamido; alquilamino; arilamino; alcoxi; ariloxi; nitro; azido; ciano; tio; ácido sulfónico; sulfato; ácido fosfónico; fosfato; y fosfonato, así como los descritos en la definición de "opcionalmente sustituido".
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada unidos por un átomo de oxígeno (es decir, -O-alquilo), donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente. En realizaciones particulares, alcoxi se refiere a grupos unidos a oxígeno que comprenden de 1 a 10 átomos de carbono ("alcoxi C1-10"). En realizaciones adicionales, alcoxi se refiere a grupos unidos a oxígeno que comprenden de 1 a 8 átomos de carbono ("alcoxi C1-8"), de 1 a 6 átomos de carbono ("alcoxi C1-6"), de 1 a 4 átomos de carbono ("alcoxi C1-4") o de 1 a 3 átomos de carbono ("alcoxi C1-3").
Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados e insaturados opcionalmente sustituidos. Cuando sea apropiado, el grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo C3-C6 incluye, dentro de su alcance, un grupo carbocíclico que tiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes pueden seleccionarse del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares. Cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido incluye sustituciones con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halo (por ejemplo, Cl, F, Br e I); alquilo halogenado (por ejemplo, CF3, 2-Br-etilo, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 o CF2CF3); hidroxilo; amino; carboxilato; carboxamido; alquilamino; arilamino; alcoxi; ariloxi; nitro; azido; ciano; tio; ácido sulfónico; sulfato; ácido fosfónico; fosfato; y fosfonato, así como los descritos en la definición de "opcionalmente sustituido".
El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, significa un grupo tio con uno o más sustituyentes alquilo, donde alquilo se define como anteriormente.
El término "amino", como se usa en el presente documento, significa un resto representado por la estructura NR23, e incluye aminas primarias y aminas secundarias y terciarias sustituidas por alquilo (es decir, alquilamino). Por lo tanto, R23 puede representar, por ejemplo, dos átomos de hidrógeno, dos restos alquilo, o un átomo de hidrógeno y un resto alquilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo de carbono estable monocíclico, bicíclico o tricíclico de hasta 8 miembros en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático como se definido por la regla Hückel 4n+2. El término incluye sistemas policíclicos que comprenden anillos de carbono saturados o heteroarilo o grupos heterocíclicos siempre que al menos un anillo sea arilo, como se describe.
Los términos "aralquilo" y "arilalquilo", como se usan en el presente documento, significan un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido a la molécula a través de un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que contiene uno o más (particularmente uno a cuatro) átomos diferentes de carbono (particularmente N, O o S) o una combinación de los mismos, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno. Los anillos de heteroarilo también pueden fusionarse con uno o más anillos cíclicos de hidrocarburo, heterocíclico, arilo o heteroarilo. Heteroarilo incluye, pero sin limitación, heteroarilos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo, tiofenos, pirrol, furanos); heteroarilos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1,2 o 1,3 (por ejemplo, oxazoles, pirazoles, imidazoles, tiazoles, purinas); heteroarilos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo, triazoles, tiadiazoles); heteroarilos de 5 miembros que tienen cuatro heteroátomos (por ejemplo, tetrazoles); heteroarilos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, fenantrina, 5,6-cicloheptenopiridina); heteroarilos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo, piridazinas, cinolinas, ftalazinas, pirazinas, pirimidinas, quinazolinas); heretoarilos de 6 miembros con tres heteroátomos (por ejemplo, 1,3,5-triazina); y heteroarilos de 6 miembros con cuatro heteroátomos. "Heteroarilo sustituido" significa un heteroarilo que tiene uno o más grupos no interferentes como sustituyentes y que incluye los definidos en "opcionalmente sustituido".
"Heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo no aromático que tiene de 5 a 8 átomos en el anillo y de los átomos de 1 a 4 son heteroátomos. Los anillos heterocíclicos también pueden fusionarse con uno o más anillos cíclicos de hidrocarburo, heterocíclico, arilo o heteroarilo. Heterocíclico incluye grupos heterocíclicos parcial y totalmente saturados. Los sistemas heterocíclicos pueden estar unidos a otro resto a través de cualquier número de átomos de carbono o heteroátomos del radical y pueden estar tanto saturados como insaturados. Ejemplos no limitantes de heterocíclico incluyen selenociclos C4-C6, pirrolidinilo, pirrolinilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolinilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxanilo, dioxinilo, oxazinilo, azepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, oxepinilo y tiapinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo, y similares.
"Opcionalmente sustituido" en referencia a un grupo sustituyente se refiere a grupos de sustituyentes opcionalmente sustituidos con uno o más restos, por ejemplo, los seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido); cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente sustituido); hidroxialquilo opcionalmente sustituido; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido); alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido; arilo C6-C12 opcionalmente sustituido; ariloxi; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; halo (por ejemplo, Cl, F, Br e I); hidroxilo; alquilo halogenado (por ejemplo, CF3, 2-Br-etilo, CH2F, CH2CF3 y CF2CF3); amino (por ejemplo, NH2, NR12H y NR12R13); alquilamino; arilamino; acilo; amido CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato tales como alquilo o aralquilsulfonilo, incluyendo metanosulfonilo; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono, di o trifosfato; tritilo o monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; y CF3SO2; trialquilsililo tal como dimetil-t-butilsililo o difenilmetilsililo; y R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o alquilo C1-4.
Siempre que se indique un intervalo del número de átomos en una estructura (por ejemplo, un alquilo, alquenilo C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C6, C1-C4, o C2-C20, C2-C12, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C6, C2-C4, etc.), se contempla específicamente que también se puede usar cualquier subintervalo o número individual de átomos de carbono que esté dentro del intervalo indicado. Por lo tanto, por ejemplo, la mención de un intervalo de 1-12 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12), 1-9 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C9), 1-6 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6), 1-4 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C4), 1-3 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C3), o 2-8 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C8) como se usa con respecto a cualquier grupo químico (por ejemplo, alquilo, etc.) al que se hace referencia en el presente documento incluye y describe específicamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, y/o 12 átomos de carbono, según sea apropiado, así como cualquier subintervalo de los mismos (por ejemplo, 1-2 átomos de carbono, 1-3 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono, 1-5 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-7 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-9 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-11 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 2-3 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono, 2-5 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-7 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-9 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-11 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 3-4 átomos de carbono, 3-5 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono, 3-7 átomos de carbono, 3-8 átomos de carbono, 3-9 átomos de carbono, 3-10 átomos de carbono, 3-11 átomos de carbono, 3-12 átomos de carbono, 4-5 átomos de carbono, 4-6 átomos de carbono, 4-7 átomos de carbono, 4-8 átomos de carbono, 4-9 átomos de carbono, 4-10 átomos de carbono, 4-11 átomos de carbono, y/o 4-12 átomos de carbono, etc., según sea apropiado).
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0001
Fórmula (I)
donde W se selecciona de entre O, S y Se;
J se selecciona de entre S y Se;
R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5 miembros y 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10;
R2 se selecciona de entre un 2,6-dialquilfenilo, un 2,6-dialquil-4-halofenilo, un 2,6-dicicloalquilfenilo, un 2,6­ dicicloalquil-4-halofenilo, y:
Figure imgf000008_0002
donde cada aparición de Y se selecciona independientemente de C, N, S y O, que pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo c3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C6, todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, con halo, ciano o alcoxi C1-C6; y
R1 está unido directamente a J y R2 está unido directamente al nitrógeno adyacente, a través de un átomo de carbono. En una realización preferida, W es O.
En una realización preferida, J es S.
En una realización particularmente preferida, W es O y J es S.
En ciertas realizaciones, W es O, J es S y R1 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirano, pirrolidina, morfolina, piperazina y piperidina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido según sea apropiado.
En una realización, R1 es heterociclilo de 5 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido, que comprende al menos uno, preferentemente al menos dos heteroátomos en el anillo seleccionados de entre N, O y S.
En ciertas realizaciones, Ri es un heterociclilo de nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, R1 es heterociclilo de nitrógeno de 5 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido. En una realización, R1 es heterociclilo de 5 miembros, que comprende al menos dos átomos de nitrógeno en el anillo y que puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, W es O, J es S y R1 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidina, tetrahidropirano, pirano, piperidina y piperazina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, R1 y/o R2 pueden comprender un selenociclo.
R2 puede ser un indaceno.
En una realización del compuesto de fórmula (I), W es O, J es S y R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0001
y para cada uno de estos rupos R1, R2 puede seleccionarse independientemente del rupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
y
Figure imgf000009_0003
En cualquier realización del primer aspecto, cuando J es S y W es O, y en combinación con cualquiera de los grupos R1 enumerados anteriormente, R2 puede seleccionarse de:
Figure imgf000009_0004
donde cada aparición de Y se selecciona independientemente de entre C, N, S y O, que pueden estar opcionalmente sustituidos según sea apropiado; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C6, todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, con halo, ciano o alcoxi C1-C6.
De forma adecuada, cada aparición de Y es un carbono y R5 es hidrógeno o halo.
Preferiblemente, R2 se selecciona de un indaceno sustituido o hidrogenado, un 2,6-dialquilfenilo, un 2,6-dialquil-4-halofenilo, un 2,6-dicicloalquilfenilo, y un 2,6-dicicloalquil-4-halofenilo.
En ciertas realizaciones preferidas, y en combinación con cualquier grupo R1 descrito para cualquiera de las fórmulas del primer aspecto, R2 se selecciona de entre hexahidroindaceno, 2,6-diisopropilfenilo, 2,6-diisopropil-4-clorofenilo, 2,6-diciclopropilfenilo y 2,6-diciclopropil-4-clorofenilo.
En una realización, W es O y J es S, y R2 es
Figure imgf000010_0001
donde cada Y es CH2 y R5 es H o halógeno, preferentemente R5 es H.
En una realización, W es O y J es S, y R2 es
Figure imgf000010_0002
donde
R11 y R15 son alquilo C1-6, preferentemente isopropilo;
R12 y R14 son H,
R13 es H o halógeno, preferentemente H o Cl.
En una realización, W es O y J es S, y R2 es
Figure imgf000010_0003
donde R11 y R15 son isopropilo, R12 y R14 son H y R13 es H o Cl.
En realizaciones particulares, el compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse de un compuesto de fórmula (la), (Ib) y (Ic), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000011_0001
donde R1 es como se ha descrito previamente para cualquier realización de fórmula (I).
En una realización del compuesto de fórmula (Ia), (Ib) y (Ic), R1 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirano, pirrolidina, morfolina, piperazina y piperidina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido según sea apropiado.
En una realización del compuesto de fórmula (Ia), (Ib) y (Ic), R1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0002
En una realización, el compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000011_0003
donde A, B, D y E se seleccionan independientemente de entre C, N, O, S y Se, pero al menos uno de los mismos es C;
cada línea discontinua puede representar un enlace, siempre que A, B, D y E formen un heterociclilo de 5 miembros;
R2 es como se ha definido previamente para cualquier realización de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic); y
cada aparición de R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-Ca, alquilamino C1-C6, alquilhidroxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo, fenilo, bencilo, éster C1-C6, alquenilo C2-C6, trifluoroalquilo C1-Ca y alcoxi C1-Ca, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización preferida del compuesto de fórmula (II), al menos uno de A, B
Figure imgf000011_0004
es N (es decir, nitrógeno). En otra realización preferida del compuesto de fórmula (II), al menos dos de A, B, D y E son N.
En una realización del compuesto de fórmula (II), A, B, D y E se seleccionan de N y C.
En una realización adicional del compuesto de fórmula (II), A es C y al menos dos de B, D y E son N.
En una realización, A, B, D y E y/o R2 pueden comprender un selenociclo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse de un compuesto de fórmula (IIa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0001
donde
R11 y R15 son alquilo Ci -6, preferentemente isopropilo;
R12 y Ri4 son H;
R13 es H o halógeno, preferentemente H o Cl;
A, B, D y E se seleccionan de entre N y C y al menos dos de A, B, D y E son N;
cada línea discontinua puede representar un enlace, siempre que A, B, D y E formen un heterociclilo de 5 miembros; cada aparición de R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, haluro, ciano, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilhidroxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo, fenilo, bencilo, éster C1-C6, alquenilo C2-C6, trifluoroalquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse de un compuesto de fórmula (IIb), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0002
(Fórmula IIb)
donde Y y R5 son como se han definido previamente;
A, B, D y E se seleccionan de entre N y C y al menos dos de A, B, D y E son N;
cada línea discontinua puede representar un enlace, siempre que A, B, D y E formen un heterociclilo de 5 miembros; cada aparición de R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, haluro, ciano, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilhidroxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo, fenilo, bencilo, éster C1-C6, alquenilo C2-C6, trifluoroalquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
Se entenderá que el resto R6 que se extiende desde el centro de cada anillo puede representar un grupo unido a los carbonos o heteroátomos del anillo, según sea apropiado, teniendo en cuenta la valencia, o puede no estar presente. En una realización de fórmula (II), R6 es alquilo C1-C6 o alquilhidroxi C1-C6.
Los compuestos del primer aspecto, y particularmente los de fórmula (II), proporcionan una gama de beneficios inesperados sobre las sulfonilureas de la técnica anterior, cuyos beneficios pueden seleccionarse de: estabilidad microsómica mejorada; permeabilidad mejorada; reducción de la responsabilidad de Pgp; reducción de la unión a proteínas plasmáticas; aumento de la semivida; biodisponibilidad oral mejorada; AUC mejorada; Cmáx mejorada; inhibición reducida de Cyp; inhibición mejorada de la activación del inflamasoma NLRP3; y solubilidad mejorada. La solubilidad, y algunas otras mejoras, pueden verse particularmente en un entorno acuoso.
En una realización, los compuestos del primer aspecto ofrecen características farmacocinéticas mejoradas. CRID3, una sulfonilurea conocida, tiene una semivida de 3,2 horas (ratón) que puede conducir a niveles mínimos sustanciales de la dosis QD o BD cuando el t1/2 se extrapola al hombre. Los compuestos del primer aspecto pueden diferir, por ejemplo, en su unión a proteínas, metabolismo y disponibilidad oral.
En particular, se ha encontrado que los compuestos del primer aspecto son menos inestables metabólicamente y/o tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre furanos y tiofenos estructuralmente similares de otro modo vistos en la técnica anterior.
En una realización, los compuestos del primer aspecto tienen un tPSA de menos de 90 A2.
Una ventaja de los presentes compuestos del primer aspecto es que pueden demostrar un área de superficie polar significativamente reducida en comparación con las sulfonilureas de la técnica anterior, tales como CRID3.
En una realización adicional, los compuestos del primer aspecto tienen un tPSA de menos de 90 A2 y un peso molecular de menos de 405.
La ausencia de un grupo de alcohol terciario, en algunas realizaciones, aumenta la concentración plasmática y ayuda a disminuir tanto el PM como el área de la superficie polar, dando así una mejora general en la penetración de la barrera hematoencefálica.
En cualquiera de las realizaciones descritas para el compuesto del primer aspecto, incluyendo los compuestos de fórmula (I) o (II), uno o más hidrógenos de los sustituyentes o sustituciones opcionales pueden deuterarse a continuación.
Los análogos deuterados de los compuestos de la invención pueden exhibir una mayor estabilidad metabólica debido al efecto isotópico cinético.
En una realización, el compuesto del primer aspecto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
En ciertas realizaciones, los compuestos del primer aspecto pueden exhibir propiedades mejoradas en comparación con fármacos antidiabéticos conocidos.
Se cree que los fármacos antidiabéticos conocidos no se dirigen a NLRP3 en ningún grado terapéuticamente significativo y, por lo tanto, sería necesario usar dosis muy altas para tener un efecto significativo sobre el inflamasoma NLRP3. Los compuestos del primer aspecto pueden mostrar propiedades ventajosamente mejoradas en una disminución significativa en la CI50 frente al inflamasoma NLRP3 y además pueden tener los beneficios, no alcanzados por la diabetes existente y otros fármacos, asociados con la inhibición de NLRP3, tales como la curación de heridas mejorada y otras ventajas descritas en el presente documento.
En una o más cualesquiera realizaciones del primer aspecto y en relación con uno o más de los compuestos de fórmula (I) o (II), el compuesto es un inhibidor de la activación del inflamasoma NLRP3.
Por lo tanto, se apreciará que la presente invención proporciona sulfonilureas y fármacos relacionados que exhiben valores de CI50 de NLRP3 significativamente inferiores en un ensayo basado en células usando HMDM (véase la sección experimental para protocolos) que los compuestos conocidos. Los fármacos para la diabetes conocidos actualmente no son inhibidores potentes del inflamasoma NLRP3 a dosis terapéuticas y para lograr dicha inhibición se requerirá una dosificación fuera de los niveles recomendados. Los presentes compuestos permiten utilizar dosis más bajas y, por lo tanto, limitan el riesgo de efectos tóxicos.
En una realización adicional, uno o más de los compuestos del primer aspecto pueden ser útiles como compuestos fotoconmutables que pueden aplicarse en una variedad de usos que incluyen, pero sin limitación, la liberación de insulina.
En ciertas realizaciones de la invención, uno o más compuestos del primer aspecto pueden ser apropiados para su uso como sondas, tales como sondas de fotoafinidad, o como intermedios reactivos que pueden modificarse directamente o por medio de un resto de enlace para dar sondas de biotinilación, fluorescentes o de fotoafinidad. Se apreciará que los compuestos del primer aspecto pueden modificarse o derivatizarse por medios bien entendidos en la técnica para permitir la unión a una molécula tal como biotina, o un grupo fluorescente o etiqueta de fotoafinidad. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipófila de uno o más heteroátomos de un compuesto, tal como un residuo de amina libre o ácido carboxílico, puede reducir la polaridad y permitir el paso del compuesto a las células. Los ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más átomos de hidrógeno en un resto de amina y/o ácido carboxílico libre incluyen, pero sin limitación, los siguientes: arilo; esteroides carbohidratos (incluyendo azúcares); 1,2-diacilglicerol; alcoholes; acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato (incluyendo alquilo o arilalquilsulfonilo, tal como metanosulfonilo y bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se proporciona en la definición de un arilo dada en el presente documento); arilsulfonilo opcionalmente sustituido; lípidos (incluyendo fosfolípidos); fosfotidilcolina; fosfocolina; residuos de aminoácidos o derivados; residuos de acilo de aminoácidos o derivados; péptidos; colesteroles; u otros grupos salientes farmacéuticamente aceptables que, cuando se administran in vivo, proporcionan la amina libre. Cualquiera de estos restos puede usarse en combinación con los agentes activos divulgados para lograr un efecto deseado.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos con uno o más centros quirales. Si bien las mezclas racémicas de los compuestos de la invención pueden ser activas, selectivas y biodisponibles, los isómeros aislados también pueden ser de interés.
Los compuestos del primer aspecto pueden contener centros quirales, que pueden ser de la configuración (R) o (S), o que pueden comprender una mezcla de las mismas. Por consiguiente, la presente invención también incluye estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento, cuando corresponda, ya sea individualmente o mezclados en cualquier proporción. Los estereoisómeros pueden incluir, pero sin limitación, enantiómeros, diastereómeros, mezclas racémicas y combinaciones de los mismos. Dichos estereoisómeros se pueden preparar y separar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida enantioméricos, o separando los isómeros de los compuestos de la presente invención. Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos. Los ejemplos de isómeros geométricos incluyen, pero sin limitación, isómeros cis o isómeros trans a través de un doble enlace. Se contemplan otros isómeros entre los compuestos de la presente invención. Los isómeros se pueden usar en forma pura o en mezcla con otros isómeros de los compuestos descritos en el presente documento.
Se conocen diversos procedimientos en la técnica para preparar formas ópticamente activas y determinar la actividad. Dichos procedimientos incluyen pruebas estándar descritas en el presente documento y otras pruebas similares que se conocen bien en la técnica. Los ejemplos de procedimientos que pueden usarse para obtener isómeros ópticos de los compuestos según la presente invención incluyen los siguientes:
i) separación física de cristales mediante la cual los cristales macroscópicos de los enantiómeros individuales se separan manualmente. Esta técnica puede usarse particularmente cuando existen cristales de los enantiómeros separados (es decir, el material es un conglomerado), y los cristales son visualmente distintos;
ii) cristalización simultánea mediante la cual los enantiómeros individuales se cristalizan por separado de una solución del racemato, posible solo si este último es un conglomerado en estado sólido;
iii) resoluciones enzimáticas por las cuales la separación parcial o completa de un racemato es en virtud de diferentes velocidades de reacción para los enantiómeros con una enzima;
iv) síntesis enzimática asimétrica, una técnica sintética en la que al menos una etapa de la síntesis utiliza una reacción enzimática para obtener un precursor sintético enantioméricamente puro o enriquecido del enantiómero deseado; v) síntesis química asimétrica mediante la cual el enantiómero deseado se sintetiza a partir de un precursor aquiral en condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, lo que puede lograrse usando catalizadores quirales o auxiliares quirales;
vi) separaciones de diastereómeros mediante las cuales un compuesto racémico se hace reaccionar con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros. Los diastereómeros resultantes se separan a continuación por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más distintas y el auxiliar quiral se elimina más tarde para obtener el enantiómero deseado; vii) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden mediante las cuales los diastereómeros del racemato se equilibran para producir una preponderancia en la solución del diastereómero del enantiómero deseado o cuando la cristalización preferencial del diastereómero del enantiómero deseado altera el equilibrio de manera que eventualmente, en principio, todo el material se convierte en el diastereómero cristalino del enantiómero deseado. El enantiómero deseado se libera a continuación de los diastereómeros;
viii) resoluciones cinéticas que comprenden la resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los enantiómeros con un reactivo o catalizador quiral, no racémico en condiciones cinéticas;
ix) síntesis enantioespecífica a partir de precursores no racémicos mediante la cual el enantiómero deseado se obtiene a partir de materiales de partida no quirales y donde la integridad estereoquímica no está o solo está mínimamente comprometida en el transcurso de la síntesis;
x) cromatografía líquida quiral mediante la cual los enantiómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria. La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones; xi) cromatografía de gases quiral mediante la cual el racemato se volatiliza y los enantiómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral no racémica fija;
xii) extracción con disolventes quirales mediante los cuales los enantiómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un enantiómero en un disolvente quiral particular; y
xiii) transporte a través de membranas quirales mediante lo cual un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera típicamente separa dos fluidos miscibles, uno que contiene el racemato, y una fuerza motriz tal como la concentración o la presión diferencial causa un transporte preferencial a través de la barrera de membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite que pase solo un enantiómero del racemato.
El compuesto puede proporcionarse opcionalmente en una composición que está enriquecida enantioméricamente, tal como una mezcla de enantiómeros en la que un enantiómero está presente en exceso, en particular, en un grado del 95 % o más, el 96 % o más, el 97 % o más, el 98 % o más, o el 99 % o más, incluido el 100 %.
Los términos (R), (S), (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R) como se usan en el presente documento, significan que la composición contiene una mayor proporción de los isómeros nombrados del compuesto en relación con otros isómeros. En una realización preferida, estos términos indican que la composición contiene al menos el 90 % en peso del isómero nombrado y el 10 % en peso o menos del uno o más isómeros; o más preferentemente aproximadamente el 95 % en peso del isómero nombrado y el 5 % o menos del uno o más de los otros isómeros. En algunas realizaciones, la composición puede contener al menos el 99 % en peso del isómero nombrado y el 1 % o menos en peso del uno o más isómeros, o puede contener el 100 % en peso del isómero nombrado y el 0 % en peso del uno o más de los otros isómeros. Estos porcentajes se basan en la cantidad total del compuesto de la presente invención presente en la composición.
Los compuestos del primer aspecto pueden utilizarse per se o en forma de un éster, amida, sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable, según sea apropiado. Por ejemplo, el compuesto puede proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable. Si se usa, una sal del compuesto farmacológico debe ser farmacológica y farmacéuticamente aceptable, pero las sales no farmacéuticamente aceptables pueden usarse convenientemente para preparar el compuesto activo libre o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y no están excluidas del alcance de esta invención. Dichas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por reacción del fármaco con un ácido orgánico o inorgánico, utilizando procedimientos estándar detallados en la bibliografía.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos útiles según la invención incluyen sales de adición de ácido. Sin embargo, las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación y purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácidos adecuadas según la presente invención incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales preferidas incluyen las formadas por los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isetioniónico. Otras sales de adición de ácidos útiles incluyen ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico y similares. Los ejemplos particulares de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos.
Una sal de adición de ácidos puede reconvertirse en la base libre mediante tratamiento con una base adecuada. La preparación de sales básicas de restos de ácido que pueden estar presentes en un compuesto según la presente invención puede prepararse de manera similar usando una base farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trietilamina o similares.
Los ésteres de los compuestos del agente activo según la presente invención pueden prepararse mediante la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del compuesto. Las amidas también pueden prepararse usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las amidas pueden prepararse a partir de ésteres, usando reactivos de amina adecuados, o pueden prepararse a partir de un anhídrido o un cloruro de ácido por reacción con amoniaco o una alquilamina inferior. Además, los ésteres y amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse por reacción con un agente de carbonilación (por ejemplo, formiato de etilo, anhídrido acético, cloruro de metoxiacetilo, cloruro de benzoílo, isocianato de metilo, cloroformiato de etilo, cloruro de metanosulfonilo) y una base adecuada (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina, carbonato de potasio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetona, metanol, piridina, N,N-dimetilformamida) a una temperatura de 0 °C a 60 °C. Los ejemplos de solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, compuestos según la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
En el caso de composiciones sólidas, se entiende que los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas. Por ejemplo, los compuestos pueden existir en formas cristalinas estables y metaestables y formas isotrópicas y amorfas, todas las cuales están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención.
Si un compuesto útil como agente activo según la invención es una base, la sal deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluido el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácidos piranosidilo, tal como ácido glucurónico y ácido galacturónico, alfa-hidroxiácidos tales como ácido cítrico y ácido tartárico, aminoácidos tal como ácido aspártico y ácido glutámico, ácidos aromáticos tales como ácido benzoico y ácido cinámico, ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
Si un compuesto descrito en el presente documento como un agente activo es un ácido, la sal deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluido el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundario o terciario), un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo o similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adecuadamente, el vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser o incluir uno o más de diluyentes, disolventes, tampones de pH, aglutinantes, cargas, emulsionantes, disgregantes, polímeros, lubricantes, aceites, grasas, ceras, recubrimientos, agentes modificadores de la viscosidad, emolientes, y similares.
Las formas de sal de los compuestos de la invención pueden ser especialmente útiles debido a su solubilidad mejorada.
En una realización, la composición farmacéutica incluye una ciclodextrina.
La ciclodextrina se puede seleccionar de alfa, beta o gamma ciclodextrinas.
En una realización, la ciclodextrina se selecciona de una ciclodextrina de metilo, una ciclodextrina de hidroxipropilo y una ciclodextrina de sulfobutil éter.
Se ha encontrado que las ciclodextrinas proporcionan ventajas significativas en la formulación y administración de los compuestos de la invención.
Las formulaciones de ciclodextrina tales como, por ejemplo, uno o más compuestos de la invención con hidroxipropil beta ciclodextrina o metil beta ciclodextrina, pueden tener usos en el secuestro de colesterol/reducción del colesterol o a través de la inhibición de NLRP3 para la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de hígado alcohólico, aterosclerosis y también en la enfermedad de Alzheimer (EA).
Los diluyentes pueden incluir uno o más de celulosa microcristalina, lactosa, manitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolín, almidón seco, azúcar en polvo y similares. Los aglutinantes pueden incluir uno o más de povidona, almidón, ácido esteárico, gomas, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Los disgregantes pueden incluir uno o más de almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón glicolato de sodio y similares. Los disolventes pueden incluir uno o más de etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, acetona, metiletilcetona, cloruro de metileno, agua y similares. Los lubricantes pueden incluir uno o más de estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, behenato de glicerilo y similares. Un emoliente puede ser uno o más de dióxido de silicio coloidal, talco o almidón de maíz y similares. Los tampones pueden incluir tampones de fosfato, tampones de borato y tampones de carbonato, aunque sin limitación a los mismos. Las cargas pueden incluir uno o más geles que incluyen gelatina, almidón y geles de polímeros sintéticos, aunque sin limitación a los mismos. Los recubrimientos pueden comprender uno o más formadores de película, disolventes, plastificantes y similares. Los formadores de película adecuados pueden ser uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol, acrilatos y similares. Los disolventes adecuados pueden ser uno o más de agua, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, acetona, metiletilcetona, cloruro de metileno y similares. Los plastificantes pueden ser uno o más de propilenglicol, aceite de ricino, glicerina, polietilenglicol, polisorbatos y similares.
Se hace referencia al Handbook of Excipients 6.a Edición, Eds. Rowe, Sheskey & Guinn (Pharmaceutical Press), que proporciona ejemplos no limitantes de excipientes que pueden ser útiles según la invención.
Se apreciará que la elección de vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables dependerá, al menos en parte, del modo de administración de la formulación. Solo a modo de ejemplo, la composición puede estar en forma de un comprimido, cápsula, comprimido oblongo, polvo, un líquido inyectable, un supositorio, una formulación de liberación lenta, una formulación de bomba osmótica o cualquier otra forma que sea efectiva y segura para la administración.
De forma adecuada, la composición farmacéutica sirve para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II), o una sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, o la composición farmacéutica del segundo aspecto para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección.
Un quinto aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, trastorno o afección.
Como se usa generalmente en el presente documento, los términos "administrar" o "administración", y similares, describen la introducción del compuesto o composición en un mamífero tal como por una ruta o vehículo particular. Las vías de administración pueden incluir vías de administración tópica, parenteral y enteral que incluyen las vías de administración oral, bucal, sublingual, nasal, anal, gastrointestinal, subcutánea, intramuscular e intradérmica, aunque sin limitación a las mismas.
Por "tratar", "tratamiento" o "que trata" se refiere a administración del compuesto o composición a un sujeto para al menos mejorar, reducir o suprimir los signos o síntomas existentes de la enfermedad, trastorno o afección experimentada por el sujeto.
Por "prevenir", "prevención" o "preventivo" se refiere a la administración profiláctica de la formulación a un sujeto que no exhibe signos o síntomas de una enfermedad, trastorno o afección, pero que se espera o se anticipa que exhibirá dichos signos o síntomas en ausencia de prevención. El tratamiento preventivo puede al menos disminuir o mejorar parcialmente los síntomas o signos esperados.
Como se usa en el presente documento, "cantidad efectiva" se refiere a la administración de una cantidad del compuesto o composición relevante suficiente para prevenir la aparición de síntomas de la afección que se está tratando, o para detener el empeoramiento de los síntomas o para tratar y aliviar, o al menos reducir, la gravedad de los síntomas. La cantidad efectiva variará de una manera que un experto en la técnica entenderá con la edad, el sexo, el peso, etc. del paciente. Se puede determinar una dosis o régimen de dosificación apropiado mediante un ensayo de rutina.
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" o "individuo" o "paciente" pueden referirse a cualquier sujeto, particularmente un sujeto vertebrado, y aún más particularmente un sujeto mamífero, para el que se desea la terapia. Los animales vertebrados adecuados incluyen, pero sin limitación, primates, aves, animales de ganado (por ejemplo, ovejas, vacas, caballos, burros, cerdos), animales para ensayos de laboratorio (por ejemplo, conejos, ratones, ratas, cobayas, hámsteres), animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros) y animales salvajes cautivos (por ejemplo, zorros, ciervos, dingos). Un sujeto preferido es un ser humano que necesita tratamiento para una enfermedad, trastorno o afección como se describe en el presente documento. Sin embargo, se entenderá que los términos mencionados anteriormente no implican que los síntomas estén necesariamente presentes.
En una realización particular, la enfermedad, trastorno o afección es una que responde a la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3.
Según esta realización, el compuesto del primer aspecto, o la sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, es un inhibidor específico de NLRP3.
En una realización adicional, la enfermedad, trastorno o afección responde a la modulación de una o más de IL-1p, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-37, IL-33 y células Th17.
En una realización, la modulación es la inhibición de uno o más de IL-1p, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-37 e IL-33. En una realización, la modulación de las células Th17 es por inhibición de la producción y/o secreción de IL-17.
En realizaciones generales, la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad, trastorno o afección del sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el tracto gastrointestinal, el sistema renal, el sistema respiratorio, el sistema nervioso central, es un cáncer u otra neoplasia maligna y/o es causada o está asociada a un patógeno.
Se apreciará que estas realizaciones generales definidas según amplias categorías de enfermedades, trastornos y afecciones no son mutuamente excluyentes. A este respecto, cualquier enfermedad, trastorno o afección particular puede clasificarse según más de una de las realizaciones generales anteriores. Un ejemplo no limitante es la diabetes tipo I, que es una enfermedad autoinmune y una enfermedad del sistema endocrino.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es del sistema inmune. En realizaciones particulares, la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria o una enfermedad, trastorno o afección autoinmune.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es de la piel.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es del sistema cardiovascular.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es un cáncer, tumor u otra neoplasia maligna. Como se usa en el presente documento, los cánceres, tumores y neoplasias se refieren a enfermedades, trastornos o afecciones, o a células o tejidos asociados con las enfermedades, trastornos o afecciones, caracterizados por una proliferación, diferenciación y/o migración celular aberrante o anormal, que se acompaña a menudo por un fenotipo molecular aberrante o anormal que incluye una o más mutaciones genéticas u otros cambios genéticos asociados con la oncogénesis, la expresión de marcadores tumorales, la pérdida de expresión o actividad supresora de tumores y/o la expresión de marcador de superficie celular aberrante o anormal. En realizaciones generales, los cánceres, tumores y neoplasias pueden incluir sarcomas, linfomas, leucemias, tumores sólidos, blastomas, gliomas, carcinomas, melanomas y cánceres metastásicos, aunque sin limitación a los mismos. Se puede encontrar una lista más completa de cánceres, tumores y neoplasias en el sitio web de National Cancer Institutes http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es del sistema renal.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es del tracto gastrointestinal.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es del sistema respiratorio.
En una realización adicional, la enfermedad, trastorno o afección es del sistema endocrino.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es del sistema nervioso central (SNC).
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es causada por, o está asociada con, un patógeno. El patógeno puede ser un virus, una bacteria, un protista, un gusano o un hongo o cualquier otro organismo capaz de infectar a un mamífero, aunque sin limitación.
Los ejemplos no limitantes de virus incluyen virus de la gripe, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), alfavirus tal como virus Chikungunya y del río Ross, flavivirus, tal como virus del dengue, virus del Zika y el virus del papiloma, aunque sin limitación.
Ejemplos no limitantes de bacterias patógenas incluyen Staphylococcus aureus, Helicobacterpylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Lsteria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi y Yersinia pestis, aunque sin limitación a las mismas.
Ejemplos no limitantes de protistas incluyen Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania y Trypanosomes, aunque sin limitación a los mismos.
Ejemplos no limitantes de gusanos incluyen helmintos que incluyen esquistosoma, lombrices intestinales, tenias y duelas, aunque sin limitación a los mismos.
Ejemplos no limitantes de hongos incluyen especies de Candida y Aspergillus, aunque sin limitación a los mismos. Se pueden seleccionar otras enfermedades, trastornos o afecciones relevantes del grupo que consiste en los enumerados en el artículo de la revista que se encuentra en: http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/Í.1365-2249.2011.04440.x/asset/j.1365-2249.2011,04440.x.pdf?v=1&t=i60c1 phf&s=d26f50a2622926cc6b4bc855bd911 ae9dc9750cf.
En realizaciones particulares, la enfermedad, trastorno no afección se selecciona del grupo que consiste en inflamación constitutiva, incluyendo los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS): síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS) y enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID); incluyendo enfermedades autoinflamatorias: fiebre mediterránea familiar (FMF), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), deficiencia de mevalonato cinasa (MKD), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica (HIDS), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné (PAPA), haploinsuficiencia de A20 (HA20), artritis granulomatosa pediátrica (PGA), deficiencia de anticuerpos asociada a PLCG2 y desregulación inmune (PLAID), autoinflamación asociada a PLCG2, deficiencia de anticuerpos y desregulación inmune (APLAID), anemia sideroblástica con inmunodeficiencia de linfocitos B, fiebres periódicas, y retraso en el desarrollo (SIFD); síndrome de Sweet, osteomielitis crónica no bacteriana (CNO), osteomielitis multifocal crónica recurrente (CRMO) y sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, síndrome de osteítis (SAPHO); enfermedades autoinmunes, incluida esclerosis múltiple (EM), diabetes tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y síndrome de Schnitzler; enfermedades respiratorias, incluyendo trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma resistente a esteroides, asbestosis, silicosis y fibrosis quística; enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de neurona motora, enfermedad de Huntington, malaria cerebral y daño cerebral por meningitis neumocócica; enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes tipo 2, aterosclerosis, obesidad, gota, pseudogota; enfermedades oculares, incluyendo las del epitelio ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), infección corneal, uveítis y ojo seco; enfermedad renal incluyendo enfermedad renal crónica, nefropatía por oxalato y nefropatía diabética; enfermedad hepática incluyendo esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad hepática alcohólica; reacciones inflamatorias en la piel, incluyendo hipersensibilidad de contacto y quemaduras solares; reacciones inflamatorias en las articulaciones, incluyendo osteoartritis, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, policondritis recidivante; infecciones virales, incluyendo virus alfa (Chikungunya, río Ross) y flavivirus (virus del dengue y del Zika), gripe, VIH; hidradenitis supurativa (HS) y otras enfermedades cutáneas que causan quistes; cánceres, incluyendo metástasis de cáncer de pulmón, cánceres de páncreas, cánceres gástricos, síndrome mielodisplásico, leucemia; polimiositis; ictus; infarto de miocardio; enfermedad de injerto contra huésped; hipertensión; colitis; infección por helmintos; infección bacteriana; aneurisma aórtico abdominal; cicatrización de heridas; depresión, estrés psicológico; pericarditis, incluyendo síndrome de Dressler, lesión por isquemia-reperfusión y cualquier enfermedad en la que se haya determinado que un individuo porta una línea germinal o una mutación somática no silenciosa en NLRP3.
En un ejemplo no limitativo de los descritos, la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando es NASH. La activación del inflamasoma NLRP3 es fundamental para el reclutamiento inflamatorio en NASH, y la inhibición de NLRP3 puede tanto prevenir como revertir la fibrosis hepática. Los compuestos de la presente invención, al interrumpir la función de los inflamasomas NLRP3 en el tejido hepático, pueden causar reducciones histológicas en la inflamación del hígado, disminución del reclutamiento de macrófagos y neutrófilos, y la supresión de la activación de NF-kB. La inhibición de NLRP3 puede reducir la expresión hepática de pro-IL-1 p y los niveles de IL-1p, IL-6 y MCP-1 hepáticos y circulantes normalizados, ayudando así al tratamiento de la enfermedad.
En otro ejemplo no limitativo de los descritos, la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando es el asma grave resistente a los esteroides (SSR). Las infecciones respiratorias inducen un eje de señalización de inflamasoma NLRP3/caspasa-1/IL-1p en los pulmones que promueve el asma SSR. El inflamasoma NLRP3 recluta y activa la procaspasa-1 para inducir respuestas de IL-1 p. Las respuestas de IL-1p inducidas por el inflamasoma NLRP3 son, por lo tanto, importantes en el control de infecciones, sin embargo, la activación excesiva da como resultado una inflamación aberrante y se ha asociado con la patogénesis del asma SSR y EPOC. La administración de compuestos del primer aspecto que se dirigen a procesos de enfermedades específicas, son más atractivos terapéuticamente que la inhibición no específica de respuestas inflamatorias con esteroides o IL-1p. Dirigirse al eje de señalización del inflamasoma NLRP3/caspasa-1/IL-1p con los compuestos del primer aspecto, por lo tanto, puede ser útil en el tratamiento del asma SSR y otras afecciones inflamatorias resistentes a los esteroides.
En otro ejemplo no limitativo de los descritos, la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando es la enfermedad de Parkinson. El Parkinson es el trastorno del movimiento neurodegenerativo más común y se caracteriza por una pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas, acompañada de la acumulación de a-sinucleína (Syn) mal plegada en los cuerpos de Lewy que son características patológicas de la enfermedad. La neuroinflamación microglial crónica es evidente al principio de la enfermedad, y se ha propuesto que impulsa la patología.
Se postula un papel central para la NLRP3 microglial en el avance del Parkinson. El inflamasoma NLRP3 se activa mediante Syn fibrilar a través de un mecanismo dependiente de la cinasa Syk, y también ocurre en ausencia de la patología Syn en las primeras etapas de la degeneración dopaminérgica, y conduce a la pérdida neuronal. Los compuestos del primer aspecto pueden bloquear la activación del inflamasoma NLRP3 por Syn fibrilar o disfunción mitocondrial y, por lo tanto, confieren una neuroprotección efectiva del sistema dopaminérgico nigrostriatal y ayudan con el tratamiento del Parkinson.
En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, o la composición farmacéutica del segundo aspecto para su uso en el diagnóstico de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que incluye la etapa de administrar un compuesto marcado de fórmula (I) o (II), o una sal o solvato farmacéuticamente efectivo del mismo, al mamífero o a una muestra biológica obtenida del mamífero para facilitar el diagnóstico de la enfermedad, trastorno o afección en el mamífero. Se sabe que la activación del inflamasoma, en particular la del inflamasoma NLRP3, impulsa el inicio, el avance y el desarrollo crónico de una gran cantidad de enfermedades inflamatorias. Las sulfonilureas y compuestos relacionados del primer aspecto son inhibidores directos potentes y específicos de NLRP3. Por consiguiente, una sonda química específica para NLRP3, que está presente en las células inmunes durante la inflamación, tiene una utilidad potencial en el diagnóstico de enfermedades inflamatorias y otras enfermedades relacionadas. Una sonda de activación de NRLP3 que comprende un compuesto del primer aspecto podría actuar como un biomarcador sustituto efectivo de la enfermedad inflamatoria para diagnósticos ex vivo (sangre) o in vivo (IRM, PET, etc.).
El uso de los compuestos del primer aspecto en el diagnóstico de enfermedades inflamatorias y otras enfermedades relacionadas, tales como las enumeradas anteriormente, puede lograrse mediante imágenes fluorescentes de infrarrojo cercano y caracterización ex vivo de células inmunes por grado de inhibición de IL-1beta, escisión procaspasa 1 y niveles de IL-18. En particular, los monocitos de sangre periférica (PMBC), macrófagos, células dendríticas, linfocitos T CD4+, células Th17, células Th1 y células Th2 son relevantes. El diagnóstico in vivo utiliza imagen de resonancia magnética (IRM). Las variantes marcadas con H2 (deuterio) 13C, 19F, 15N de [clases de compuestos] se administran a un paciente por vía IV, IM, SC, PO, tópica, IT, etc.
Los diagnósticos in vivo que usan tomografía por emisión de positrones (PET) también son apropiados. La PET es una técnica de imagen molecular que requiere sondas específicas radiomarcadas con radionucleidos emisores de positrones de corta duración. Los isótopos típicos incluyen 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu, 62Cu, 124I, 76Br, 82Rb y 68Ga, siendo 18F el más utilizado clínicamente. En particular, es posible producir de manera sencilla una sal estable de 64Cu o 62Cu de uno o más de los compuestos de fórmula (I) mediante simple intercambio de iones con una sal de sodio (u otro catión monovalente) de dichos compuestos. Esto permite la preparación rápida de una sonda de diagnóstico para radioimagen, PET y similares, por lo que la intensidad, la ubicación y la acumulación temporal de la sonda de diagnóstico pueden identificar el grado y/o la ubicación de las células inmunes con NLRP3 activada como un biomarcador sustituto del estado inflamatorio del paciente, y el sitio de inflamación dentro del cuerpo. También serán útiles para la aplicación a muestras biológicas extraídas del cuerpo, es decir, diagnóstico in vitro.
Como se usa generalmente en el presente documento, una muestra biológica puede incluir células, tejidos, fluidos, moléculas u otros materiales biológicos obtenidos, o que pueden obtenerse, de un mamífero. Ejemplos no limitantes incluyen orina, sangre y fracciones de los mismos, tales como suero, plasma, linfocitos y eritrocitos, líquido cefalorraquídeo, frotis de PAP, secreciones nasales y oculares, líquido amniótico, heces, semen, biopsias de tejidos y/u órganos y ácido nucleico (por ejemplo, ADN, ARN) o muestras de proteínas, aunque sin limitación a los mismos. La siguiente sección experimental describe con más detalle la caracterización de algunos de los compuestos de la invención y su eficacia. La intención es ilustrar ciertas realizaciones específicas de los compuestos de la invención y su eficacia sin limitar la invención de ninguna manera.
EXPERIMENTACION
Procedimientos sintéticos generales
Figure imgf000021_0001
Procedimiento A :
A 1: A una solución del intermedio de amina R2 (1 equiv.) con o sin base tal como, pero no exclusivamente, trietilamina (1,2 equiv.) en un disolvente aprótico anhidro tal como, pero no exclusivamente, tetrahidrofurano o diclorometano se le añadió trifosgeno (de 0,4 a 1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente o, cuando fue necesario, se calentó a reflujo hasta su finalización, típicamente de 2 a 18 h.
A2: A dicarbonato de di-t-butilo (1,2-1,4 equiv.) en acetonitrilo anhidro o THF se le añadió DMAP (15-100 % en moles), después de 5 minutos, se añadió una solución de intermedio de amina R2 (1,0 equiv.) en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó durante 30-60 min a temperatura ambiente.
Procedimiento B:
B1: El intermedio de ácido carboxílico R2 (1 equiv.) se disolvió en un disolvente aprótico tal como tolueno con o sin 2 gotas de DMF y se añadió un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo (2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta su finalización, después se concentró al vacío para dar el intermedio de cloruro de ácido R2 correspondiente.
Los procedimientos alternativos para formar el cloruro de ácido también son igualmente útiles aquí, por ejemplo, el procedimiento anterior se puede realizar sin tolueno y DMF, utilizando así cloruro de tionilo tanto como disolvente como agente de cloración.
El intermedio de cloruro de ácido R2 se disolvió en acetona y se añadió gota a gota a una solución de azida sódica (1,5 equiv.) en una solución de agua:acetona (50:50) a 0 °C. Se añadió agua enfriada con hielo para precipitar el intermedio de acilazida R2 resultante que se disolvió en tolueno y se secó (MgSO4) antes de añadir la solución gota a gota a tolueno anhidro a reflujo, mientras se mantuvo un flujo constante de gas inerte. La reacción se calentó hasta su finalización, típicamente 2 h, para dar el isocianato R2.
B2: Al cloruro de ácido R2 (formado según se indica en el procedimiento B1) en CH2Ch seco se le añadió NaN3 (2,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O (15 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó cuidadosamente para dar acil azida. La acil azida se disolvió en tolueno seco y se calentó a 100 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó para isocianato R2 en bruto.
Procedimiento C:
C1: El intermedio de sulfonamida R1 (1 equiv.) se disolvió en THF anhidro y se trató con NaH (1 equiv.) a presión reducida. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente e intermedio de isocianato R2 en THF añadido en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a reflujo hasta su finalización.
C2: Se disolvió el intermedio de sulfonamida R1 (1 equiv.) en THF anhidro o metanol anhidro y se trató con NaH (1 equiv.) a presión reducida. Una vez se detuvo la efervescencia, se añadió el intermedio de isocianato R2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
C3: Al intermedio de sulfonamida R1 (1 equiv.) en THF anhidro (5 ml/mmol) se le añadió NaH (1 equiv.) a 0 °C y se agitó durante 30 min a 2 h, o hasta su finalización, a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió de nuevo a 0 °C, se añadió isocianato R2 (1,0 equiv.) en THF y se agitó a temperatura ambiente hasta su finalización, típicamente de 2 a 16 h.
C4: Al isocianato R2 en bruto (1,0 equiv.) en THF anhidro o DCM (5-11 ml/mmol) se le añadió sulfonamida R1 (1,0 equiv.) seguido de una base, tal como trietilamina, DIPEA, o DBU (1-2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
C5: Al intermedio de sulfonamida R1 (1 equiv.) en MeOH anhidro (5 ml/mmol) se le añadió NaOMe (1 equiv.) [como alternativa: se añadió una solución 1,0 mM de metóxido sódico recién preparada (1 equiv.) a una solución 1,0 mM de sulfonamida R1 (1 equiv.) en metanol anhidro]. A continuación, el disolvente se eliminó al vacío. La sal se suspendió en disolvente aprótico anhidro, tal como acetonitrilo o THF, se añadió el isocianato R2 (1,0 equiv.) en disolvente aprótico anhidro tal como acetonitrilo o THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se calentó a reflujo hasta su finalización, típicamente 90 min.
C6: Se disolvió sulfonamida R1 (1,0 equiv.) en THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en una porción metóxido sódico sólido (1,0 equiv. mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió gota a gota una solución del isocianato R2 (1,17 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
O
r
Figure imgf000022_0001
- s nh
ti - 2
o
Procedimiento D:
Una solución de amine (1,0 equiv.) en acetonitrilo (7-12 ml/mmol) a 0 °C se trató con c.HCl (1,25-2,25 ml/mmol) en H2O (0,5-1,2 ml/mmol) seguido de una solución acuosa
de NaNO2 (1,2 equiv.) disuelta en H2O (0,3-0,5 ml/mmol de NaNO2). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 45 min. Se añadieron secuencialmente AcOH (0,5-1,2 ml/mmol), CuCI2.2H2O (0,5 equiv.) y CuCl (0,05 equiv.) a la mezcla anterior y se purgaron con gas SO2 durante 20 min a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C - 10 °C hasta su finalización.
Procedimiento E:
E1: Una solución de cloruro de sulfonilo (1 equiv.) en THF (10-20 ml/mmol) se enfrió a -78 °C y se burbujeó gas amoniaco a través de la solución durante 15 min, la agitación continuó durante 30 min más, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h o hasta su finalización.
E2: Una solución de cloruro de sulfonilo (1 equiv.) en acetona (20 ml/mmol) se trató con una solución de NH4HCO3 (4 equiv.) disuelto en agua (1,5 ml/mmol de NH4HCO3) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h o hasta su finalización.
E3: Una solución de cloruro de sulfonilo (1 equiv.) en acetona (2,5 ml/mmol) se trató con NH3 (3,5 ml/mmol, NH4OH en H2O, base de NH3 al 28 %) a 0 °C y se agitó durante 2 h o hasta su finalización.
Síntesis de intermedios de amina R2:
8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
Figure imgf000022_0002
Se añadió en porciones W-bromosuccinimida (1,02 g, 5,78 mmol) a una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (1 g, 5,78 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La solución se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con Na2S2O3 acuoso sat. (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 5 %-hexano para dar 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina en forma de un sólido de color pardo (1,2 g, 83 %). 1H RMN (300 MHz, CDCb): 8 = 3,45 (s a, 2H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,81-2,77 (m, 4H), 2,16­ 2,09 (m, 4H); LCMS 94 % (210 nM); m/z 252,15 [M H]+.
8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
Figure imgf000023_0001
Se añadió en porciones N-clorosuccinimida (0,46 g, 3,46 mmol) a una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina, 1 (0,6 g, 3,46 mmol) en CHCb (10 ml) a 0 °C. La solución se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con Na2S2O3 acuoso sat. (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 10 %-hexano para dar 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina en forma de un sólido de color pardo (0,45 g, 63 %). 1H RMN (300 MHz, CDCb): 8 = 2,94 (t, J =7,2 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 2,18 (m, 4H); m/z 207,8 [M+H]+.
8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
Figure imgf000023_0002
Se disolvió 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (400 mg, 1,59 mmol) en 1,4-dioxano-agua (8:2, 10 ml) y el matraz de reacción se purgó con gas argón durante 15 min. Se añadieron secuencialmente K2CO3 (650 mg, 4,78 mmol), ácido metil borónico (100 mg, 1,75 mmol) y Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,079 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se selló y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo usando EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 5 %-hexano para dar 8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina en forma de un líquido incoloro (0,220 g, 76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 8 = 3,41 (s a, 2H), 2,88-2,8 (m, J = 7,5 Hz, 4H), 2,75-2,67 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 7H); m/z 188,2 [M H]+.
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-6]furan-8-amina
Figure imgf000024_0001
Una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehído (10 g, 67,6 mmol), ácido malónico (10,5 g, 101,35 mmol) y piperidina (0,47 ml, 4,73 mmol, 0,07 equiv.) se calentó en piridina (60 ml) a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se acidificó a ~pH 3 usando HCl 1 N y el producto se extrajo usando IPA al 10 %/cloroformo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (250 ml), salmuera (250 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trituró usando éter dietílico para dar ácido (E)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acrílico en forma de un sólido de color amarillo (10 g, 78 %). 1H Rm N (300 MHz, Cloroformo-d) 8 = 7,73 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
Una solución de ácido (£)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acrílico (8,0 g, 42,1 mmol) en ácido acético (80 ml) y agua (1,0 l) se trató con paladio al 10 % sobre carbono (1,0 g) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno (globo) hasta su finalización, típicamente 4 h. La mezcla se diluyó usando acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite por lavado con más cantidad de acetato de etilo. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo en bruto se destiló azeotrópicamente usando tolueno (2 x 50 ml) para dar un sólido de color blanquecino que se trituró usando éter dietílico (50 ml) para dar ácido 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanoico en forma de un sólido de color blanco (6,5 g, 80 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 7,04 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,4, 1 H), 6,7 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Una solución de ácido 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanoico (6,0 g, 31 mmol) en cloruro de tionilo (8 ml) se calentó a 80 °C durante 1 h. Tras la finalización de la reacción, el cloruro de tionilo se eliminó al vacío y el cloruro de 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanoílo en bruto se disolvió en 1,2-dicloroetano anhidro (30 ml). En un matraz separado se añadió tricloruro de aluminio (2 g, 15 mmol) a 1,2-dicloroetano anhidro (40 ml) a 0 °C seguido de la solución de cloruro de ácido (10 ml) gota a gota durante 5 min y la solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió una porción más de tricloruro de aluminio (3 g, 22,5 mmol) seguido de la adición gota a gota de la solución de cloruro de ácido restante (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h o hasta su finalización, se diluyó con agua y se extrajo usando EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (50 ml), NaOH 1 N (50 ml), agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 10 %-hexanos para dar 2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona en forma de un sólido de color blanco (3,8 g, 70 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 7,36 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,61 (t, J =8,6Hz, 3H), 3,26 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,05 (t, J =5,5 Hz, 3H), 2,68 (t, J =5,5 Hz, 2H).
Se disolvió 2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona (1,5 g, 8,61 mmol) en c.H2SO4 (6,0 ml) a 0 °C seguido de la adición gota a gota de f.HNO3:c.H2SO4, 1:1 (1,2 ml) y la agitación continuó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a agua enfriada con hielo (60 ml) y se agitó durante 10 min, el ppt de color pardo claro resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo (20 ml) y se secó al vacío para dar 8-nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona (1,2 g, 64 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 7,54 (s, 1 H), 4,80 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Una solución de 8-nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona (1,0 g, 4,57 mmol) en metanol (20 ml) 0 °C se trató con ácido metanosulfónico (0,2 ml) seguido de hidróxido de paladio al 20 % (0,5 g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno a 60 psi hasta su finalización. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite mediante lavado con metanol (50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó usando NaHCO3 ac. sat. (50 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 10 %-hexanos para dar 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amina en forma de un sólido de color blanco (0,5 g, 63 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 6,54 (s, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,61 (t, J =8,7 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J =5,5Hz, 2H).
4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amina
Figure imgf000025_0001
Se trató gota a gota 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amina (0,5 g, 2,86 mmol) y trietilamina (0,51 ml, 3,71 mmol) en diclorometano (6,0 ml) a 0 °C con una solución de cloruro de pivolilo (0,41 g, 3,43 mmol) en DCM (4,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se añadió a NaHCO3 ac. sat. (30 ml), y se extrajo usando DCM (2 x 25 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar N-(3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamida en forma de un sólido de color blanco (0,55 g, 74 %). 1H Rm N (300 MHz, Cloroformo-d) 6 = 6,91 (s, 1H), 4,56 (t, J =8,6 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H).
Se trató gota a gota N-(3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamida (0,55 g, 2,12 mmol) en ácido acético (10 ml) con una solución de bromuro (0,4 g, 2,55 mmol) en ácido acético (2,0 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua enfriada con hielo a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó al vacío para dar N-(4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamida en forma de un sólido de color pardo pálido (0,65 g, 91 %). 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 6 = 6,94 (s, 1 H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 4H), 2,06 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H).
Se calentó N-(4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamida (0,6 g, 1,78 mmol) en EtOH (10 ml) y cHCl (15 ml) se calentó a 90 °C durante 36 h. La solución se concentró al vacío y después se basificó usando una solución ac. de NH4OH. La fase acuosa se extrajo usando acetato de etilo (2 x 20 ml) y los productos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amina en forma de un sólido de color pardo (0,3 g, 67 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 = 4,61 (t, J =8,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,17 (t, J =8,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J =7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amina
Figure imgf000025_0002
Se trató 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amina (0,5 g, 1,98 mmol) en etanol (10 ml) y ácido acético (1,5 ml) con una solución de nitrato de sodio (1,3 g, 19,8 mmol) en agua (3,0 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El etanol se eliminó al vacío, después el residuo se diluyó con agua (30 ml), se extrajo usando IPA al 10 %/cloroformo (2 x 25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. . El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 5 %-hexanos para dar 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furano en forma de un sólido de color amarillo (0,28 g, 60 %).
Se trató 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furano (0,28 g, 1,18 mmol) en DMSO (10 ml) con yoduro de cobre (0,22 g, 1,18 mmol), L-prolina (0,21 g, 1,88 mmol) y azida de sodio (0,19 g, 2,94 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 135 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo usando EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 10 %-hexanos para dar 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amina en forma de un sólido de color gris (0,17 g, 85 %). 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 8 = 6,21 (s, 1 H), 4,59 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 2,98 (t, J =8,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,10 (p, J =7,5 Hz, 2H).
benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-amina
Figure imgf000026_0001
Se calentó ácido 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxílico (0,8 g, 3,88 mmol), 2, 3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (2,64 g, 11,65 mmol) en dioxano anhidro (20 ml) en un tubo sellado a 120 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió Na2S2O3 ac. sat. (30 ml) antes de la extracción con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar el ácido benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxílico en bruto (1,5 g). El ácido en bruto (1,5 g), trietilamina (2,05 ml) y difenilfosforil azida (4,08 g, 14,85 mmol) en butanol terciario (20 ml) se calentó en un tubo sellado a 90 °C durante 12 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo usando EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 10 %-hexanos para dar benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-ilcarbamato de ferc-butilo (0,75 g) con impurezas secundarias del reactivo de fosfina, el producto se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió gota a gota TFA (3,0 ml) durante 5 min a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se añadió cuidadosamente a NaHCO3 ac. sat. (50 ml). La fase acuosa se extrajo usando DCM (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de EtOAc al 10 %-hexanos para dar benzo[1,2-5:4,5-5']difuran-4-amina en forma de un sólido de color blanquecino (0,2 g, 30 % en tres etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7,6 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,17 (s a, 1H).
4-cloro-2,6-diisopropilanilina
Figure imgf000026_0002
Se trató 2,6-diisopropilanilina (5,0 g, 28,2 mmol) en DMF (100 ml) con W-clorosuccinimida (3,97 g, 29,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió sobre agua (500 ml) y se extrajo usando éter dietílico (2 x 150 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto se purificó por destilación de vía corta para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo (3,0 g, 50 %). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,84 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,01 (hept, J = 6,8 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 12H). 13C RMN (151 MHz, DMSO-d6): 8 = 141,1, 133,8, 122,5, 120,5, 27,2, 22,8.
4-cloro-2,6-diciclopropilanilina
Figure imgf000027_0001
En un tubo de reacción resellable de 50 ml se disolvió una solución de 2,6-dibromo-4-cloroanilina (0,25 g, 0,88 mmol) y ácido ciclopropil borónico (0,22 g, 2,62 mmol) junto con K3PO4 (0,74 g, 3,50 mmol) en tolueno:agua (10 ml:1 ml). La solución resultante se desgasificó por purgado con gas nitrógeno durante 5 minutos. Se añadieron Pd(OAc)2 (20 mg, 0,087 mmol) y triciclohexilfosfina (25 mg, 0,087 mmol) y la solución se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos más. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con agua (25 ml), se extrajo con EtOAc (2x 25 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando un eluyente de EtOAc al 5 %-hexanos para dar 4-cloro-2,6-diciclopropilanilina (150 mg, 83 %) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,69 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 0,90- 0,84 (m, 4H), 0,52 -0,47 (m, 4H). LCMS (m/z): 208,30 [M+H]+.
4-cloro-2,6-dietilanilina
Figure imgf000027_0002
Una solución de 2,6-dibromo-4-cloroanilina (0,5 g, 1,75 mmol) y ácido etil borónico (0,4 g, 5,25 mmol) en tolueno (15 ml) y agua (4 ml) se trató con K3PO4 (1,5 g, 7,0 mmol) a TA en una atmósfera de argón. Se usó gas argón para purgar la solución durante 5 minutos antes del tratamiento con Pd(OAc)2 (40 mg, 0,175 mmol) y triciclohexil fosfina (50 mg, 0,175 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con argón durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h. Tras la finalización, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando un eluyente de EtOAc al 8 %-hexanos para dar 4-cloro-2,6-diciclopropilanilina (100 mg, 31 %) en forma de un líquido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 = 6,94 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,53 (c, J = 7,5 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 6H). LCMS (m/z): 184,00 [M+H]+.
Síntesis de intermedios de ácido R2:
,
Ácido 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxílico
Figure imgf000027_0003
La síntesis de ácido 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxílico se realizó a partir de hidroquinona usando los procedimientos detallados por Monte et.al. J.Med.Chem. 1996, 39, 2953-2961 para dar el 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo brillante; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 = 10,27 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 4,67 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H).
El aldehido (0,68 g, 3,58 mmol) se oxidó usando óxido de plata (I) (1,5 equiv.) en hidróxido de sodio acuoso al 5 % a ta durante 20 días. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de celite, se extrajo usando éter dietílico (2 x 50 ml) para eliminar el aldehído sin reaccionar y después la fase acuosa se acidificó a pH 1 usando HCl acuoso 3,0 M gota a gota a 0 °C. El producto se extrajo usando diclorometano (2 x 50 ml) y los productos orgánicos combinados se lavaron usando salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar ácido 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (0,44 g; 60 %).
Como alternativa, el aldehído (0,5 g, 2,77 mmol) en acetona (5,0 ml) se trató con ácido sulfámico (0,4 g, 4,17 mmol) en dos porciones a 0 °C. Después de 2 min se añadió gota a gota una solución de clorito de sodio (0,32 g, 3,6 mmol) en agua (1,0 ml) y la agitación continuó a 0 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo usando IPA al 10 %/cloroformo (2 x 20 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se trituró con éter dietílico para dar ácido 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxílico (0,4 g; 70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 = 6,86 (s, 1H), 4,52 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 8,8 Hz, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-de): 5 = 166,4, 154,2, 153,9, 128,9, 127,2, 111,4, 110,43, 71,9, 71,6, 31,5, 29,5.
Compuestos sintetizados
M-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida
Figure imgf000028_0001
Se usaron 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (preparado usando el procedimiento general A2) y tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida en el procedimiento general C2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12 mg, 57 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 = 7,00 (s, 1H), 4,09 (dd, Ji = 4 Hz, J2 = 12 Hz, 2H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,49-3,43, (m, 2H), 2,89 (t, J = 8 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 8 Hz, 4H), 2,12-2,05 (m, 6H), 1,98-1,87 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD): 5 = 154,0, 143,1, 137,7, 126,5, 110,4, 66,0, 57,0, 32,5, 28,5, 25,9, 25,1; Pureza LCMS: >95 %; LCMS (m/z): 365 [M H]+; HRMS calculado para C18H24N2O4S, 365,1530, observado 365,1541. M-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-sulfonamida
Figure imgf000028_0002
Se usaron 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (preparado usando el procedimiento general A2) y tetrahidrofuran-3-sulfonamida en el procedimiento general c2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12 mg, 60 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,04 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,04­ 4,00 (m, 1H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 2,80 (t, J = 16,0 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 16,0 Hz, 4H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,99 -1,95 (m, 4H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 5 = 142,4, 139,6, 136,6, 124,7, 108,2, 68,7,61,7, 32,5, 30,3, 28,8, 28,1, 24,9; Pureza LCMS: >95 %; LCMS (m/z): 351 [M H]+; HRMS calculado para C17H22N2O4S 351,1373, observado 351,1389.
Metodología de las pruebas biológicas
Ensayos de inhibición de NLRP3
Los siguientes ensayos pueden usarse para determinar la actividad inhibitoria de los compuestos de prueba en el inflamasoma NLRP3 usando estímulos comunes tales como trifosfato de adenosina, nigericina, LeuLeu-OMe o cristales de urato monosódico (MSU).
Cultivo celular
Para generar HMDM, los monocitos humanos se aíslan de la sangre de la capa leucocitaria usando Ficoll-Plaque Plus (GE Healthcare) y centrifugación por densidad. La selección de células CD14+ se realiza usando perlas magnéticas MACS (Miltenyl Biotec). Los monocitos CD14+ aislados se diferencian en cultivo durante 7 días con 10 ng/ml de CSF-1 humano (Miltenyl Biotec) en medio Dulbecco modificado de Iscove (IMDM) que contiene L-glutamina complementada con FBS al 10 % y penicilina al 1 %/estreptomicina (Life Technologies) según lo descrito por Croker et al 2013 Immunol Cell Biol 91: 625.
Los macrófagos derivados de médula ósea de ratón (BMDM) se derivaron de progenitores de médula ósea aislados de fémures y tibias de ratones C57BL/6. Los huesos se enjuagaron con medio, y las células de médula ósea se cultivaron durante 7 días en medio RPMI 1640 complementado con FCS inactivado con calor al 10 %, GlutaMAX 2 mM (Life Technologies), penicilina-estreptomicina 50 U/ml (Life Technologies) y 150 ng/ml de M-CSF humano recombinante (sin endotoxina, expresado y purificado por The University of Queensland Protein Expression Facility). Ensayos de activación del inflamasoma NLRP3
Los HMDM se siembran a 1 x 105/ml. Al día siguiente, el medio nocturno se reemplaza y las células se estimulan con serotipo 0111: B4 de Escherichia coli (Sigma Aldrich) durante 3 h. El medio se elimina y se reemplaza con medio sin suero (SFM) que contiene el compuesto de prueba 30 minutos antes de la estimulación con NLRP3. A continuación, las células se estimulan con: adenosina 5'-trifosfato sal disódica hidrato (5 mM 1 h), nigericina (10 pM 1 h), LeuLeu-OMe (1 mM 2 h) o MSU (200 pg/ml 15 h). El ATP puede obtenerse en Sigma Aldrich, nigericina y MSU en Invivogen, y LeuLeu-OMe en Chem-Impex International.
Los BMDM se siembran a 1 x 105/ml. Al día siguiente, el medio nocturno se reemplaza y las células se estimulan con lipopolisacárido ultrapuro de la cepa K12 de Escherichia coli (InvivoGen) durante 3 h. El medio se elimina y se reemplaza con medio sin suero (SFM) que contiene el compuesto de prueba 30 minutos antes de la estimulación con NLRP3. A continuación, las células se estimulan con: adenosina 5'-trifosfato sal disódica hidrato (1,25-5 mM 1 h), nigericina (5 pM 1 h), LeuLeu-OMe (1 mM 2 h) o MSU (200 pg/ml 15 h). El ATP puede obtenerse en Sigma Aldrich, nigericina y MSU en Invivogen, y LeuLeu-OMe en Chem-Impex International.
Medición de IL-1B. IL-18, TNFa y muerte celular
Para los ensayos ELISA y de muerte celular, las células se siembran en placas de 96 pocillos. Los sobrenadantes se eliminan y se analizan utilizando kits ELISA según las instrucciones del fabricante (DuoSet® R&D Systems, ReadySetGo!® eBioscience, BD OptEIA™, o Perkin Elmer AlphaLISA®). La muerte celular se evalúa midiendo la liberación de LDH en relación con un control de lisis celular al 100 % utilizando el ensayo de citotoxicidad no radioactiva CytoTox96® (Promega).
Estudios murinos sobre niveles de compuesto en plasma sanguíneo y cerebro
Experimentos generales: Se adquirió carbutamida en Sigma Aldrich (Catálogo N.° 381578). El acetonitrilo fue de grado HPLC Chromasolv® (Sigma Aldrich, Sydney, Australia), el ácido fórmico fue de grado AR al 99 %-100 % Normapur (VWR International Pty Ltd, Brisbane, Australia), el DMSO fue de grado ReagentPlus® (D5879, Sigma Aldrich, Sydney, Australia) y se filtró el H2O Milli-Q. El vial de HPLC y los insertos de polipropileno son de Agilent Technologies (Melbourne, Australia), mientras que los tubos Eppendorf de 1,5 ml Protein LoBind eran de VWR International Pty Ltd (Brisbane, Australia).
Preparación de la solución de precipitación: 100 ml de ACN y 5 pl de carbutamida 10 mM en DMSO (ACN con patrón interno de MS de 135 ng/ml de carbutamida).
Preparación de la curva estándar en plasma: Se preparó 1 mg/ml de compuesto de prueba en NH4HCO310 mM y se diluyó 10 veces para dar una solución madre de 100.000 ng/ml. Una serie de diluciones de 10 veces de la solución madre de 100.000 ng/ml con NH4HCO310 mM dio concentraciones de 10.000, 1.000, 100 y 10 ng/ml. La solución madre de 100.000 ng/ml se diluyó a 3:7 con NH4HCO310 mM para dar una concentración de 30.000 ng/ml y una serie de diluciones de 10 veces dio concentraciones de 3.000, 300, 30 y 3 ng/ml.
Se añadieron 20 pl de una solución que contenía el compuesto de prueba y 160 pl de solución de precipitación a 20 pl de plasma de ratón en un tubo Eppendorf de baja unión. Las muestras se agitaron vorticialmente, se dejaron en reposo a 4 °C durante 10 minutos y se centrifugaron a 14.000 x g durante 8 minutos. Se transfirieron 150 pl del sobrenadante a un inserto para viales de HPLC. Las muestras se almacenaron a 4 °C hasta el análisis.
Preparación de la curva estándar en homogeneizado de cerebro: Las soluciones de muestra preparadas para la curva estándar de plasma se usaron para la curva estándar de homogeneizado de cerebro.
El homogeneizado de cerebro de ratón del control de solución salina se descongeló y se agitó vorticialmente durante 3 minutos o hasta que se homogeneizó, y se sonicó durante 1 minuto. Cuando la espuma se asentó, se transfirieron 50 |jl de homogeneizado de cerebro de ratón a un tubo Eppendorf, seguido de 50 j l de compuesto de prueba en NH4HCO310 mM, 150 j l de H2O y 500 j l de una solución de precipitación enfriada con hielo con agitación vorticial después de cada adición. Los estándares se dejaron en reposo a 4 °C durante 10 minutos y a continuación se centrifugaron a 14.000 x g durante 8 minutos. Se transfirieron 200 pl del sobrenadante al inserto para viales de HPLC asegurando que no hubiera burbujas de aire y las muestras se almacenaron a 4 °C hasta el análisis.
Dosificación de los ratones y perfusión transcardiaca
Dosificación: Sonda nasogástrica a 20 mg/kg
Punto temporal: 2 horas
Preparar compuestos de solución madre para dosificación a 4 mg/ml en PBS estéril. Los ratones se pesaron y se les dosificó mediante sonda nasogástrica 20 mg/kg para cada compuesto. Después de 2 horas, los ratones se anestesiaron usando una combinación de Zoletil (50 mg/kg) y Xilazina (10 mg/kg) y se recogió sangre por punción cardíaca en tubos que contenían 20 pl de EDTA 100 mM. La sangre se centrifugó a 2000 x g durante 15 minutos a 4 °C para recoger plasma.
Preparación de muestras de plasma para análisis: Se añadieron 20 pl de NH4HCO3 y 160 pl de solución de precipitación a 20 pl de plasma de ratón en un tubo Eppendorf de baja unión. Las muestras se agitaron vorticialmente, se dejaron en reposo a 4 °C durante 10 minutos y se centrifugaron a 14.000 x g durante 8 minutos. Se transfirieron 150 pl del sobrenadante a un inserto para viales de HPLC asegurando que no hubiera burbujas de aire. Las muestras se almacenaron a 4 °C hasta el análisis.
Preparación del homogeneizado cerebral: Se perfundieron los cerebros de ratones con PBS durante 5 minutos, después se diseccionaron y se pesaron. El homogeneizado cerebral se preparó homogeneizando el cerebro total (0,5 g) con 4 volúmenes (2 ml) de agua desionizada y se almacenó a -20 °C antes del análisis. El homogeneizado se descongeló, se agitó vorticialmente durante 3 minutos o hasta que se homogeneizó, y se sonicó durante 1 minuto. Cuando la espuma se asentó, se transfirieron 50 j l de homogeneizado de cerebro de ratón a un tubo Eppendorf, seguido de 50 j l de NH4HCO310 mM, 150 j l de H2O y 500 j l de una solución de precipitación enfriada con hielo con agitación vorticial después de cada adición. Se transfirieron 200 pl del sobrenadante al inserto para viales de HPLC asegurando que no hubiera burbujas de aire y las muestras se almacenaron a 4 °C hasta el análisis.
Preparación de muestras cerebrales para el análisis: Se transfirieron 50 j l de cerebro de ratón a un tubo Eppendorf, seguido de 50 j l de NH4HCO310 mM, 150 j l de H2O y 500 j l de una solución de precipitación enfriada con hielo con agitación vorticial después de cada adición. Las soluciones se dejaron en reposo a 4 °C durante 10 minutos y a continuación se centrifugaron a 14.000 x g durante 8 minutos. Se transfirieron 200 pl del sobrenadante al inserto de vial de HPLC asegurando que no hubiera burbujas de aire y las muestras se almacenaron a 4 °C hasta el análisis. LC-MS/MS: Las muestras se analizaron en un AB Sciex4000QTrap MS con 2 unidades de suministro de disolvente Shimadzu Nexera LC-30AD, un automuestreador Shimadzu Nexera SIL-30AC, un desgasificador Shimadzu Prominence DGU-20A5, un controlador de sistema Shimadzu Prominence CBM-20A y una estufa de columna Shimadzu Prominence CTO-20A. La estufa de columna se ajustó a 40 °C, mientras que el automuestreador se ajustó a 15 °C. Se realizaron inyecciones de 2 pl y se realizaron análisis de MS en modo de monitorización de reacción seleccionada (SRM) usando (-)-ESI de turbonebulización con Q1 de baja resolución y Q3 de baja resolución. Parámetros MS: CUR: 30,00, IS: - 4300,00, TEM: 500,00, GS1: 50,00, GS2: 50,00, ihe: ON, CAD: Alto, DP - 60,00, EP -10,00, CXP -15,00. MCC950 SRM: Q1 403,2 a Q3204,3 Da, permanencia 150 ms, CE -27 y carbutamida (IS) SRM: Q1270,0 a Q3171,0 Da, permanencia 100 ms, CE -25. Columna HPLC: Columna de protección Waters Atlantis® T3 5 pm 2,1 x 50 mm con Atlantis® T35 pm 2,1 x 10 mm. Caudales y disolvente: 0,35 ml/min, disolvente A: ácido fórmico al 0,1 % en H2O, disolvente B: ácido fórmico al 0,1 % en ACN; 2 % de B isocrático de 0 ^ 2 min, gradiente del 2 % ^ 100 % B de 2 ^ 5 min, isocrático del 100 % de 5 ^ 9 min, gradiente del 100 % ^ 2 % de B de 9 ^ 9.1 min e isocrático del 2 % B de 9.1 ^ 13 min. Las áreas pico de los datos de SRM para carbutamida y el compuesto de prueba se analizaron usando el software AB Sciex's Analyst usando el Asistente de cuantificación. El área pico se trazó frente a la concentración en ng/ml en soluciones de compuesto de prueba de 20 pl de 3 a 30.000 ng/ml, y se determinó el intervalo inferior y superior de respuesta lineal. Después, estos datos se representaron en Microsoft Excel y se usó la ecuación de respuesta lineal para determinar la concentración del compuesto de prueba en las soluciones plasmáticas de 20 pl. De manera similar, para las muestras de homogeneizado cerebral, las áreas pico de las soluciones de compuesto de prueba de 50 pl de 3 a 3.000 ng/ml se usaron para determinar la concentración del compuesto de prueba en las soluciones de homogeneizado de 50 pl.
RESULTADOS
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Tabla 4: Propiedades de las sulfonilureas, incluido el aumento de la penetración en la BHE, con y sin grupo hidroxijaiquiio en el anillo de furano.
Concentración plasmática posdosificación
Un estudio farmacocinético de dosis única de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropiMH-pirazol-3-sulfonamida (MCC7840 y que es un compuesto comparativo) en comparación con N-((1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)furan-2-sulfonamida (MCC950) usando una dosis iv de 4 mg/k y una dosis po de 20 mg/kg indicó claramente una semivida extendida, una concentración máxima aumentada (Cmáx) y un área bajo la curva (AUC) para el derivado de pirazol en comparación con el furano. Esto conduce ventajosamente a dosis comparativamente más bajas o a una administración menos frecuente.
El procedimiento a seguir fue: Se usaron ratones C57BL/6 macho a las 7-9 semanas de edad con 3 animales por grupo. Los ratones se dosificaron con el compuesto de prueba usando un bolo intravenoso único o sonda nasogástrica. Se tomaron muestras de sangre a través de la vena submandibular o safena para el análisis de las concentraciones plasmáticas del compuesto por LC-MS/MS en los siguientes puntos temporales: IV (3 ratones): 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después dosificación, PO (3 ratones): 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosificación. Se desarrolló el procedimiento por LC-MS/MS para la determinación cuantitativa del compuesto de prueba en la matriz biológica correspondiente. Los parámetros PK se calcularon usando Phoenix WinNonlin 6.3. Los resultados se muestran gráficamente en las figuras 1A a 1C (MCC950) y las figuras 2A a 2C (MCC7840).
Las estructuras de compuesto relevantes se muestran a continuación y las tablas 5-8 contienen los datos relevantes:
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Tablas 5 y 6: Datos de PK y biodisponibilidad para N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-mdacen-4-N)carbamoN)-4-(2-hidroxipropan-2-il)furan-2-sulfonamida (MCC950) (ejemplo comparativo)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
Tablas 7 y 8: Datos de PK y biodisponibilidad para N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-N)carbamoN)-1-isopropiMH-pirazol-3-sulfonamida (MCC7840) (ejemplo comparativo)
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Tabla 9: Datos de CI50 comparativos para compuestos comerciales.
Figure imgf000041_0001
Tabla 10 - Datos de actividad biológica para compuestos seleccionados del primer aspecto (ordenados por BMDM híbrido)

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000042_0001
Fórmula (I)
donde W se selecciona de entre O, S y Se;
J se selecciona de entre S y Se;
R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5 miembros y 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10;
R2 se selecciona de entre un 2,6-dialquilfenilo, un 2,6-dialquil-4-halofenilo, un 2,6-dicicloalquilfenilo, un 2,6-dicicloalquil-4-halofenilo, y:
Figure imgf000042_0002
donde cada aparición de Y se selecciona independientemente de C, N, S y O, que pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo c 3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, amida, sulfonamida, acilo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C6, todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, con halo, ciano o alcoxi C1-C6; y
R1 está unido directamente a J y R2 está unido directamente al nitrógeno adyacente, a través de un átomo de carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es un heterociclilo de 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es un heterociclilo completamente saturado, que puede estar opcionalmente sustituido, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ri es un heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirano, pirrolidina, morfolina, piperazina y piperidina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, según sea apropiado, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, morfolina, piperazina y piperidina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, según sea apropiado, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo c 3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidina, piperazina y piperidina, cada una de las cuales puede estar opcionalmente sustituida, según sea apropiado, donde cualquier sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo; alcoxi C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; arilo C6-C12; ariloxi; heteroarilo; heterociclilo; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; amino; alquilamino; arilamino; acilo; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; ésteres de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; ésteres de mono-, di-, o trifosfato; tritilo; monometoxitritilo; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; y trialquilsililo; donde R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-10.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 3, 5 o 6, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000043_0001
y en combinación con cada uno de estos grupos R1, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000044_0001
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 se selecciona de entre:
Figure imgf000044_0002
donde Y y R5 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 se selecciona de entre:
Figure imgf000044_0003
donde cada aparición de Y es un carbono y R5 es hidrógeno o halo.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 se selecciona de un indaceno sustituido o hidrogenado, un 2,6-dialquilfenilo, un 2,6-dialquil-4-halofenilo, un 2,6-dicicloalquilfenilo, y un 2,6­ dicicloalquil-4-halofenilo.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 se selecciona de entre hexahidroindaceno, 2,6-diisopropilfenilo, 2,6-diisopropil-4-clorofenilo, 2,6-diciclopropilfenilo y 2,6-diciclopropil-4-clorofenilo.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde J es un átomo de azufre.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde W es un átomo de oxígeno.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto es un compuesto de fórmula (la), (Ib) o (le), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000044_0005
donde R1 es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 5-6 u 8-15, donde el compuesto se selecciona del ru o ue consiste en:
Figure imgf000045_0001
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. El compuesto o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 16, para su uso en medicina.
19. El compuesto o la sal o solvato farmacéuticamente efectivo de cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento o la prevención de:
(a) una enfermedad, trastorno o afección del sistema inmune; y/o
(b) una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria o una enfermedad, trastorno o afección autoinmune; y/o (c) una enfermedad, trastorno o afección de la piel; y/o
(d) una enfermedad, trastorno o afección del sistema cardiovascular; y/o
(e) un cáncer, tumor u otra neoplasia maligna; y/o
(f) una enfermedad, trastorno o afección del sistema renal; y/o
(g) una enfermedad, trastorno o afección del tracto gastrointestinal; y/o
(h) una enfermedad, trastorno o afección del sistema respiratorio; y/o
(i) una enfermedad, trastorno o afección del sistema endocrino; y/o
(j) una enfermedad, trastorno o afección del sistema nervioso central (SNC); y/o
(k) una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en inflamación constitutiva, incluyendo los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS): síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS) y enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID); incluyendo enfermedades autoinflamatorias: fiebre mediterránea familiar (FMF), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), deficiencia de mevalonato cinasa (MKD), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica (HIDS), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné (PAPA), haploinsuficiencia de A20 (HA20), artritis granulomatosa pediátrica (PGA), deficiencia de anticuerpos asociada a PLCG2 y desregulación inmune (PLAID), autoinflamación asociada a PLCG2, deficiencia de anticuerpos y desregulación inmune (APLAID), anemia sideroblástica con inmunodeficiencia de linfocitos B, fiebres periódicas, y retraso en el desarrollo (SIFD); síndrome de Sweet, osteomielitis crónica no bacteriana (CNO), osteomielitis multifocal crónica recurrente (CRMO) y sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, síndrome de osteítis (SAPHO); enfermedades autoinmunes, incluida esclerosis múltiple (EM), diabetes tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y síndrome de Schnitzler; enfermedades respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma resistente a esteroides, asbestosis, silicosis y fibrosis quística; enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de neurona motora, enfermedad de Huntington, malaria cerebral y daño cerebral por meningitis neumocócica; enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes tipo 2, aterosclerosis, obesidad, gota, pseudogota; enfermedades oculares, incluyendo las del epitelio ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), infección corneal, uveítis y ojo seco; enfermedad renal incluyendo enfermedad renal crónica, nefropatía por oxalato y nefropatía diabética; enfermedad hepática incluyendo esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad hepática alcohólica; reacciones inflamatorias en la piel, incluyendo hipersensibilidad de contacto y quemaduras solares; reacciones inflamatorias en las articulaciones, incluyendo osteoartritis, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, policondritis recidivante; infecciones virales, incluyendo virus alfa, incluyendo Chikungunya y río Ross, y flavivirus, incluyendo virus del dengue y del Zika, gripe, VIH; hidradenitis supurativa (HS) y otras enfermedades cutáneas que causan quistes; cánceres, incluyendo metástasis de cáncer de pulmón, cánceres de páncreas, cánceres gástricos, síndrome mielodisplásico, leucemia; polimiositis; ictus; infarto de miocardio; enfermedad de injerto contra huésped; hipertensión; colitis; infección por helmintos; infección bacteriana; aneurisma aórtico abdominal; cicatrización de heridas; depresión, estrés psicológico; pericarditis, incluyendo síndrome de Dressler, lesión por isquemia-reperfusión y cualquier enfermedad en la que se haya determinado que un individuo porta una línea germinal o una mutación somática no silenciosa en NLRP3.
20. El compuesto o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 16, para su uso en el diagnóstico de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero, incluyendo la etapa de administrar un compuesto marcado de cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un complejo de quelato de iones metálicos del mismo, al mamífero o a una muestra biológica obtenida del mamífero para facilitar el diagnóstico de la enfermedad, trastorno o afección en el mamífero.
ES19187141T 2015-02-16 2016-02-16 Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos Active ES2881228T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015900507A AU2015900507A0 (en) 2015-02-16 Sulfonylureas and related compounds and use of same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2881228T3 true ES2881228T3 (es) 2021-11-29

Family

ID=56691944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19187141T Active ES2881228T3 (es) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos
ES16751821T Active ES2777626T3 (es) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16751821T Active ES2777626T3 (es) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos

Country Status (31)

Country Link
US (3) US10538487B2 (es)
EP (3) EP3259253B1 (es)
JP (2) JP6929792B2 (es)
KR (1) KR20170109678A (es)
CN (3) CN113582889A (es)
AU (3) AU2016222278B2 (es)
BR (1) BR112017017610A2 (es)
CA (1) CA2975192A1 (es)
CL (2) CL2017002097A1 (es)
CY (1) CY1122832T1 (es)
DK (2) DK3578547T3 (es)
ES (2) ES2881228T3 (es)
HK (1) HK1249501A1 (es)
HR (2) HRP20200214T1 (es)
HU (1) HUE055755T2 (es)
IL (2) IL273065B2 (es)
LT (2) LT3259253T (es)
MA (3) MA41553B1 (es)
MD (1) MD3259253T2 (es)
ME (1) ME03737B (es)
MX (2) MX2017010528A (es)
MY (2) MY193765A (es)
NZ (2) NZ733948A (es)
PE (2) PE20221627A1 (es)
PL (2) PL3259253T3 (es)
PT (2) PT3259253T (es)
RS (2) RS62164B1 (es)
RU (1) RU2739356C2 (es)
SG (2) SG11201706664QA (es)
SI (2) SI3578547T1 (es)
WO (1) WO2016131098A1 (es)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3259253B1 (en) * 2015-02-16 2020-01-15 The University of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
KR20180133244A (ko) * 2016-02-16 2018-12-13 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 설포닐유레아 및 관련 화합물 및 이의 용도
JP2019518071A (ja) 2016-04-18 2019-06-27 アイエフエム トレ インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
WO2018103583A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-14 Zibo Anxuan Pharmaceutical Science And Technology Co., Ltd. N-hydroxy-benzene-sulfonamide derivatives and their uses thereof
MA47308A (fr) * 2017-01-23 2019-11-27 Genentech Inc Composés chimiques comme inhibiteurs de l'activité interleukine-1
GB2561540A (en) 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
CA3059458A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 The University Of Queensland Novel compounds and uses
EP3634951A1 (en) 2017-06-09 2020-04-15 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine compounds
EP3649112A1 (en) * 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
IL271716B1 (en) * 2017-07-07 2024-05-01 Inflazome Ltd Sulfonamide Carboxamide Compounds as NLRP3 Inhibitors, Pharmaceutical Preparations and Their Uses
US11344543B2 (en) * 2017-07-14 2022-05-31 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
JP7349981B2 (ja) * 2017-07-24 2023-09-25 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
SG11201912166XA (en) * 2017-07-24 2020-02-27 Novartis Inflammasome Research Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
GB201712282D0 (en) * 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
EP3668862A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019034693A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
WO2019034697A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
BR112020002948A2 (pt) * 2017-08-15 2020-08-11 Inflazome Limited novos compostos de sulfonamida-carboxamida
MX2020001776A (es) * 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3.
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
SG11202001112RA (en) * 2017-08-15 2020-03-30 Inflazome Ltd Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
US11623922B2 (en) 2017-10-03 2023-04-11 Inflazome Limited Compounds
RU2020115098A (ru) * 2017-11-09 2021-12-10 Инфлазоум Лимитед Соединения новых сульфонамидкарбоксамидов
WO2019092171A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092172A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166624A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759077A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
GB201803393D0 (en) * 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
WO2019166633A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
EP3768384A4 (en) * 2018-03-21 2021-11-17 Olatec Therapeutics LLC METHOD OF TREATMENT OF MELANOMAS
IL278125B (en) * 2018-04-23 2022-09-01 Corcept Therapeutics Inc Methods for the preparation of regioselective n-alkyl triazoles
GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
CA3099080A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Inflazome Limited Novel compounds
CN108404117B (zh) * 2018-05-29 2020-06-30 广东龙帆生物科技有限公司 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白在治疗寨卡病毒感染药物中的应用
EP3817815A1 (en) * 2018-07-03 2021-05-12 Novartis AG Nlrp modulators
AU2019299444A1 (en) * 2018-07-03 2021-01-14 Novartis Ag Methods of treating or selecting a treatment for a subject resistant to tnf inhibitor using a NLRP3 antagonist
EP3817817A1 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Novartis AG Nlrp modulators
PE20211811A1 (es) * 2018-07-20 2021-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1
CN112437683A (zh) 2018-07-20 2021-03-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用作白细胞介素-1 活性抑制剂的磺酰脲类化合物
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
EP3836917A1 (en) 2018-08-15 2021-06-23 Inflazome Limited Novel sulfonamideurea compounds
GB201817038D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
CN113056451A (zh) * 2018-10-24 2021-06-29 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
US20230024859A1 (en) * 2018-11-13 2023-01-26 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
US20230025630A1 (en) * 2018-11-13 2023-01-26 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3880660A1 (en) * 2018-11-13 2021-09-22 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
CN113227055A (zh) * 2018-11-16 2021-08-06 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
EP3880659B1 (en) * 2018-11-16 2024-01-03 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
CN113474333A (zh) * 2019-01-14 2021-10-01 卡迪拉保健有限公司 新的经取代的磺酰脲类衍生物
CN113316566A (zh) * 2019-01-22 2021-08-27 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
KR20210131329A (ko) * 2019-01-25 2021-11-02 노드테라 리미티드 카르바메이트 유도체 및 이의 용도
EP3927685A4 (en) 2019-02-22 2022-11-23 PI Industries Ltd. PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF ANTHRANILIC DIAMIDE COMPOUNDS AND ASSOCIATED INTERMEDIATES
WO2020178441A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Inhibitors of ngal protein
GB201905265D0 (en) * 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
CN111848461A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 苏州大学 Nlrp3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用
EP3983388A1 (en) * 2019-06-12 2022-04-20 Nodthera Limited Sulfonamide derivatives and uses thereof
WO2020254697A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ac Immune Sa Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
WO2021002887A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
CA3147571A1 (en) * 2019-07-17 2021-01-21 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
US20220396559A1 (en) * 2019-07-17 2022-12-15 Zomagen Biosciences Ltd N-((1,2,3.5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzofuran -2-sulfonamide derivatives and related compounds as nlpr3 modulators for the treatment of multiple sclerosis (ms)
WO2021032591A1 (en) 2019-08-16 2021-02-25 Inflazome Limited Macrocyclic sulfonylurea derivatives useful as nlrp3 inhibitors
EP4025565A1 (en) * 2019-09-06 2022-07-13 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
CN114746087A (zh) * 2019-09-12 2022-07-12 载度思生命科学有限公司 新的经取代的亚砜亚胺衍生物
EP4054563A1 (en) * 2019-11-07 2022-09-14 Inflazome Limited Treatment and prevention of neuroinflammation or an inflammatory brain disorder
GB201916237D0 (en) * 2019-11-07 2019-12-25 Inflazome Ltd Novel treatment
JP2023501319A (ja) 2019-11-07 2023-01-18 インフレイゾーム リミテッド 神経変性疾患の処置および予防
WO2021089781A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment or prevention of psychiatric brain disorders using the nlrp3 inhibitor n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1 -isopropyl-1 h-pyrazole-3-sulfonamide
WO2021089776A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment and prevention of a traumatic brain disorder
EP4054564A1 (en) * 2019-11-07 2022-09-14 Inflazome Limited Treatment of autoinflammatory disorders
BR112022009209A2 (pt) 2019-11-12 2022-07-26 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd Derivado de amida e método de preparação e uso do mesmo na medicina
WO2021111351A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives
TW202146419A (zh) * 2020-01-22 2021-12-16 美商建南德克公司 磺醯亞胺醯胺化合物
CN115362152A (zh) 2020-02-18 2022-11-18 英夫拉索姆有限公司 化合物
EP4121059A4 (en) 2020-03-16 2023-12-13 Zomagen Biosciences Ltd NLRP3 MODULATORS
CN111358778A (zh) * 2020-03-17 2020-07-03 中国医科大学附属第一医院 Mcc950在制备预防或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用
EP4121032A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Softhale NV Method for the treatment nlrp3-associated diseases
CN115768749B (zh) * 2020-06-11 2024-04-19 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物
CN115768754A (zh) 2020-06-19 2023-03-07 Ac免疫有限公司 调节nlrp3炎症小体通路的二氢噁唑和硫脲或脲衍生物
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
WO2022023907A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Novartis Ag Methods of selecting and treating patients at elevated risk of major adverse cardiac events
WO2022098108A1 (ko) * 2020-11-04 2022-05-12 (주) 업테라 Nlrp3 단백질 분해 유도 화합물
FR3115682B1 (fr) * 2020-11-05 2023-02-24 Roquette Freres Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique
EP4251630A1 (en) * 2020-11-25 2023-10-04 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Sulfonyl urea nlrp3 inflammasome inhibitors
KR20220112329A (ko) * 2021-02-03 2022-08-11 환인제약 주식회사 알츠하이머병 치료를 위한 nlrp3 인플라마좀 소분자 억제제
CN117279903A (zh) * 2021-02-10 2023-12-22 杭州英创医药科技有限公司 作为nlrp3抑制剂的化合物
IT202100011237A1 (it) 2021-05-03 2022-11-03 Univ Degli Studi Di Torino Composti inibitori dell’inflammasoma nlrp3 e loro uso
WO2022237780A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
CN116635373A (zh) * 2021-05-10 2023-08-22 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
TWI815439B (zh) * 2021-05-10 2023-09-11 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
EP4359386A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 F. Hoffmann-La Roche AG A crystalline potassium salt of 1-ethyl- n -((1,2,3,5,6,7-hexahydro- s -indacen-4-yl)carbamoyl)piperidine-4 -sulfonamide
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
KR20230066899A (ko) 2021-11-08 2023-05-16 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2023098612A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
WO2023118521A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
WO2023230002A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Nlrp3 inflammasome inhibitors
WO2024010772A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Kodiak Sciences Inc. Nlrp3 inhibitors
WO2024013395A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds
KR20240022938A (ko) 2022-08-12 2024-02-20 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN115772173B (zh) * 2022-12-20 2024-04-16 武汉国粹医药科技有限公司 苯并呋喃类化合物、其制备方法及其应用和抗菌剂

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797474A (en) 1955-07-20 1958-07-02 Boehringer & Soehne Gmbh Sulphonylurea derivatives
US3242174A (en) 1962-02-06 1966-03-22 Pfizer & Co C 1-(tertiary aminosulfonyl)-3-(hydrocarbon) ureas
US3305556A (en) 1962-11-23 1967-02-21 Pfizer & Co C Novel hypoglycemic agents
NL129208C (es) 1965-07-14
CH509991A (de) 1966-08-08 1971-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
NL131473C (es) 1966-10-28
BE754588A (fr) 1969-08-07 1971-02-08 Hoechst Ag Thiophene-sulfonyl-urees et les medicaments qui contiennent cessubstances
FR2063472A5 (es) 1969-10-17 1971-07-09 Mercier Pierre
GB1477664A (en) * 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
AU571869B2 (en) 1983-05-09 1988-04-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridyl- and pyrimidyl- sulphonamides
DE3479213D1 (en) 1983-05-16 1989-09-07 Ciba Geigy Ag Herbicidally active and plant growth regulating pyrimidine derivatives, their preparation and use
JPS6045573A (ja) 1983-08-22 1985-03-12 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体，その製法および該誘導体を含有する選択性除草剤
US4723991A (en) 1984-03-23 1988-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Lower alkyl 2-[[N-(3-cyano-pyridin-2-yl)aminocarbonyl]aminosulphonyl]benzoate derivatives having herbicidal activity
US4659369A (en) 1984-08-27 1987-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal acetals and ketals
AU578307B2 (en) 1984-09-17 1988-10-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrazolesulfonamides
FI855180A (fi) 1985-01-18 1986-07-19 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolsulfonamidderivat, foerfarande foer dess framstaellande och det innehaollande ograesgift.
JPH0720957B2 (ja) 1985-11-26 1995-03-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体、製法および除草剤
JP2570686B2 (ja) 1985-12-23 1997-01-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ル誘導体
US4830660A (en) 1986-06-19 1989-05-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Imidazolesulfonamide derivatives and herbicides
DE3775686D1 (de) 1986-09-26 1992-02-13 Ciba Geigy Ag Aminopyrazinone und aminotriazinone.
US4802908A (en) 1987-01-22 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal 2-(1H)-pyrazinones
CA2074163A1 (en) 1990-01-22 1991-07-23 William Thomas Zimmerman Herbicidal sulfonylureas
NZ238911A (en) 1990-07-17 1993-10-26 Lilly Co Eli Furyl, pyrrolyl and thienyl sulphonyl urea derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates therefor
CA2089765A1 (en) 1990-08-29 1992-03-01 William Thomas Zimmerman Herbicidal pyrrolesulfonylureas
US5214206A (en) * 1990-11-07 1993-05-25 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl urea acat inhibitors
DE4039733A1 (de) 1990-12-13 1992-06-17 Basf Ag Substituierte 5-aminopyrazole
WO1993004045A1 (en) 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
JPH06510763A (ja) 1991-08-19 1994-12-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンジオテンシン２受容体遮断イミダゾリノン誘導体
US5169860A (en) * 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
US5219856A (en) 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
JPH0645573A (ja) 1992-07-23 1994-02-18 Nikon Corp 赤外線固体撮像装置
JPH06199053A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Sankyo Kagaku Kk 感熱転写記録用色素
JPH06199054A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Dainippon Printing Co Ltd 熱転写シート
JPH06199047A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 New Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
WO1997011057A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal 1,4-dihydropyridines and 1,4-dihydropyrimidines
DE69622148T2 (de) 1995-09-28 2002-10-31 Suntory Ltd Osaka Chinazozin derivate und deren verwendung
CA2247286A1 (en) * 1996-02-26 1997-08-28 Hirohiko Hasegawa Sulfonylureidopyrazole derivatives
EP0964849B1 (en) * 1997-01-29 2003-06-04 Pfizer Inc. Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US6022984A (en) 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
JP2000053649A (ja) 1998-08-11 2000-02-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd スルホニルウレイドピラゾール誘導体
EP0987552A3 (en) * 1998-08-31 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
CN1364155A (zh) 1999-03-15 2002-08-14 Axys药物公司 用作蛋白酶抑制剂的n－氰基甲基酰胺
CA2383026A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release
DE60114994T2 (de) 2000-02-04 2006-08-03 Portola Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Blutplättchen-adp-rezeptor-inhibitoren
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
EP1397141A2 (en) 2001-05-18 2004-03-17 Solvay Pharmaceuticals GmbH Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity in the preparation of medicaments
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
FI110677B (fi) 2001-10-12 2003-03-14 Jujo Thermal Oy Lämpöherkkä tallennusmateriaali
EP1441734B1 (en) 2001-10-26 2007-02-28 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
BR0214810A (pt) 2001-11-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Combinação de um inibidor de il-1/18 com um inibidor de tnf para o tratamento de inflamação
PL372246A1 (en) 2002-05-28 2005-07-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
CN1863789B (zh) 2003-10-03 2010-06-09 博尔托拉制药公司 取代的异喹啉酮
DE602004024093D1 (de) 2003-10-03 2009-12-24 Portola Pharm Inc 2,4-dioxo-3-chinazolinylarylsulfonylharnstoffe
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
US7205296B2 (en) 2004-09-29 2007-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-ones
AR052900A1 (es) 2005-02-11 2007-04-11 Astrazeneca Ab Derivados de tiazol, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por ece-1
GB0505539D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
DK200600313A (da) 2006-03-03 2006-03-13 Novo Nordisk As Treating type 2 diabetes or metabolic syndrome with an interleukin 1beta inhibitor or an interleukin 1beta synthesis or release inhibitor
RU2008140144A (ru) * 2006-03-10 2010-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотосодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
US8486987B2 (en) 2007-11-16 2013-07-16 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors
US8211928B2 (en) * 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
ES2585287T3 (es) 2010-03-05 2016-10-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Derivado de pirazolopirimidina
EP2641086B9 (en) * 2010-11-18 2017-08-16 Kyoto University Method for screening drugs for suppressing inflammasome activity
US20140221340A1 (en) 2011-09-02 2014-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Chemokine receptor activity regulator
JP6036193B2 (ja) * 2012-11-09 2016-11-30 国立大学法人富山大学 インフラマソーム活性制御剤
PL221813B1 (pl) 2013-02-22 2016-05-31 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne 1-arylo-6-benzenosulfonyloimidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania
TW201501713A (zh) 2013-03-01 2015-01-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 眼炎症性疾病之預防及／或治療劑
CN104513239B (zh) 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
WO2016119349A1 (zh) 2015-01-29 2016-08-04 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
EP3259253B1 (en) 2015-02-16 2020-01-15 The University of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
US10688077B2 (en) 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
EP3394080B1 (en) 2015-12-23 2023-06-07 The University Of British Columbia Lipid-linked prodrugs
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
KR20180133244A (ko) 2016-02-16 2018-12-13 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 설포닐유레아 및 관련 화합물 및 이의 용도
MA44734A (fr) 2016-04-18 2021-05-19 Novartis Ag Composés et compositions destinés au traitement d'états associés à une activité de nlrp
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
WO2017201150A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CA3059458A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 The University Of Queensland Novel compounds and uses
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
IL271716B1 (en) 2017-07-07 2024-05-01 Inflazome Ltd Sulfonamide Carboxamide Compounds as NLRP3 Inhibitors, Pharmaceutical Preparations and Their Uses
BR112020002948A2 (pt) 2017-08-15 2020-08-11 Inflazome Limited novos compostos de sulfonamida-carboxamida
CN112740577B (zh) 2018-09-27 2022-07-12 苹果公司 针对新空口未许可操作的无线电链路监测和失败
GB201819083D0 (en) * 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US11130731B2 (en) 2021-09-28
EP3578547B1 (en) 2021-05-26
MA47440B1 (fr) 2021-08-31
JP6929792B2 (ja) 2021-09-01
IL273065B2 (en) 2024-01-01
HRP20200214T1 (hr) 2020-08-07
US20190359564A1 (en) 2019-11-28
PT3259253T (pt) 2020-03-11
DK3578547T3 (da) 2021-08-23
MX2017010528A (es) 2018-11-12
SG10202002599XA (en) 2020-04-29
AU2016222278A1 (en) 2017-08-10
MA47440A (fr) 2019-12-11
JP2018510207A (ja) 2018-04-12
JP2021185159A (ja) 2021-12-09
AU2020203464A1 (en) 2020-06-18
IL273065A (en) 2020-04-30
EP3259253B1 (en) 2020-01-15
CN107428696A (zh) 2017-12-01
CL2019000060A1 (es) 2019-05-03
EP3259253A1 (en) 2017-12-27
AU2016222278B2 (en) 2020-07-09
PE20180160A1 (es) 2018-01-18
RS60048B1 (sr) 2020-04-30
EP3888749A1 (en) 2021-10-06
LT3259253T (lt) 2020-04-27
PT3578547T (pt) 2021-06-22
US20220112159A1 (en) 2022-04-14
WO2016131098A1 (en) 2016-08-25
MA41553B1 (fr) 2020-04-30
US10538487B2 (en) 2020-01-21
WO2016131098A8 (en) 2017-03-16
EP3578547A1 (en) 2019-12-11
EP3259253A4 (en) 2018-07-25
KR20170109678A (ko) 2017-09-29
IL273065B1 (en) 2023-09-01
PL3578547T3 (pl) 2021-12-20
CY1122832T1 (el) 2021-05-05
RU2017128287A (ru) 2019-03-18
HUE055755T2 (hu) 2021-12-28
CL2017002097A1 (es) 2018-04-27
NZ733948A (en) 2022-02-25
MA41553A (fr) 2017-12-27
IL253661B2 (en) 2024-01-01
ME03737B (me) 2021-01-20
MD3259253T2 (ro) 2020-06-30
LT3578547T (lt) 2021-08-25
RS62164B1 (sr) 2021-08-31
HRP20211225T1 (hr) 2021-11-12
MA56473A (fr) 2022-05-11
RU2739356C2 (ru) 2020-12-23
MY197094A (en) 2023-05-24
CN107428696B (zh) 2021-08-20
SI3259253T1 (sl) 2020-07-31
CN113563264A (zh) 2021-10-29
CA2975192A1 (en) 2016-08-25
DK3259253T3 (da) 2020-04-14
BR112017017610A2 (pt) 2018-05-08
AU2020203464B2 (en) 2021-08-05
US20180044287A1 (en) 2018-02-15
AU2021258033A1 (en) 2021-11-25
RU2017128287A3 (es) 2019-08-01
PE20221627A1 (es) 2022-10-19
CN113582889A (zh) 2021-11-02
MX2023001647A (es) 2023-03-16
NZ772349A (en) 2024-02-23
ES2777626T3 (es) 2020-08-05
PL3259253T3 (pl) 2020-09-07
SG11201706664QA (en) 2017-09-28
SI3578547T1 (sl) 2021-09-30
HK1249501A1 (zh) 2018-11-02
MY193765A (en) 2022-10-27
IL253661A0 (en) 2017-09-28
IL253661B1 (en) 2023-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2881228T3 (es) Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de los mismos
US11858922B2 (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
ES2701098T3 (es) Derivados de acilaminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
IL263752A (en) Training modulating compounds
ES2714048T3 (es) Moduladores de P2X7
CA2731946A1 (en) Flavin derivatives
ES2849974T3 (es) Moduladores de imidazopiridazina de IL-12, IL-23 y/o IFNalfa
ES2886840T3 (es) Compuesto de pirazolo[1,5-a]pirimidina
ES2784308T3 (es) N-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina sustituida como inhibidor de la Janus cinasa
US20220193106A1 (en) Nucleobase analogue derivatives and their applications
JP2022551972A (ja) Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のためのヘテロアリール－ビフェニルアミン
JP2023538090A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての架橋二環式化合物
ES2954148T3 (es) Ciertos inhibidores de proteína cinasa
WO2023064943A1 (en) Integrin inhibitors and uses thereof in combination with other agents
EP4330231A1 (en) 2-methylene-4-oxo-butanoic acid drivatives for the treatment of inflammation
ES2675398T3 (es) Formas de sal de meglumina del ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzoxazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)ciclohexil)-acético, y su uso como inhibidores de DGAT1
ES2299612T3 (es) Cristales de un derivado de taxano y procedimiento de obtencion.
RU2795512C2 (ru) Сульфонилмочевины и родственные соединения и их применение
JP2023505690A (ja) 複製タンパク質ａ（ｒｐａ）－ｄｎａ相互作用阻害剤
ES2749743A1 (es) Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologias neurologicas
CA3188308A1 (en) Substituted n-phenylacetamides having p2x4 receptor antagonistic activity