WO2023098612A1 - 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型 - Google Patents

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WO2023098612A1
WO2023098612A1 PCT/CN2022/134641 CN2022134641W WO2023098612A1 WO 2023098612 A1 WO2023098612 A1 WO 2023098612A1 CN 2022134641 W CN2022134641 W CN 2022134641W WO 2023098612 A1 WO2023098612 A1 WO 2023098612A1
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compound
formula
radiation
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廖勇刚
肖瑶
奚正英
刘超男
韦昌青
钱文远
陈曙辉
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南京明德新药研发有限公司
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the invention relates to a salt form, a crystal form and a preparation method of a dimethylsulfinimide derivative.
  • Inflammation is the basis for the occurrence and development of many diseases, and maintaining the balance of inflammatory responses is of great significance for the prevention and treatment of infection, autoimmune diseases and cancer.
  • the inflammasome plays an important role in the occurrence and development of inflammation-related diseases, and the nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor family contains pyrin domain protein 3 (NOD-like receptor family, pyrin domain-containing protein 3, NLRP3) inflammasome can be activated by a variety of pathogen-associated molecular patterns (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) and damage-associated molecular patterns (damage-associated molecular patterns, DAMPs), and then activate Caspase-1, which releases mature forms of the pro-inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and IL-18, triggers an inflammatory response in the body, although this response can be used to defend against foreign pathogens , but aberrant or chronic activation of the NLRP3 inflammasome is known to cause downstream negative effects and
  • NLRP3 The activation of NLRP3 is closely related to the occurrence of many major human diseases. Mutations in NLRP3 itself can lead to a class of autoinflammatory diseases, including familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) and Moore-Weiss syndrome (MWS).
  • FCAS familial cold autoinflammatory syndrome
  • MFS Moore-Weiss syndrome
  • NLRP3 inflammasomes can be activated by various abnormal metabolites, including hyperglycemia, saturated fatty acids, cholesterol crystals, uric acid crystals, ⁇ -amyloid, etc. , neurodegenerative diseases, non-alcoholic fatty liver, inflammatory bowel disease and other diseases play an important role. Therefore, the NLRP3 inflammasome is an important potential target for various inflammation-related diseases.
  • NLRP3 antagonists have been reported in patents such as WO2018015445, WO2019025467, WO2020157069 and WO2021032591.
  • MCC950 a derivative of diarylsulfonylurea, can reduce the severity of mouse encephalomyelitis (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) by inhibiting the activity of NLRP3 inflammasome.
  • Another small-molecule antagonist, CY-09 specifically blocks the assembly and activation of NLRP3 inflammasome, and is effective against cryopyrin-associated auto-inflammatory syndrome (CAPS) and type 2 diabetes in mice
  • CAS cryopyrin-associated auto-inflammatory syndrome
  • type 2 diabetes type 2 diabetes
  • Dapansutrile a very simple NLRP3 antagonist developed by Olatec, is currently in phase II clinical trials and is used for various inflammatory diseases such as gout and pain.
  • NLRP3 small molecule antagonists can provide potential therapeutic means for related inflammatory diseases, which has great significance and broad prospects.
  • the present invention provides a compound of formula (II),
  • m is selected from 0 to 1.5.
  • the above m is selected from 0 to 1.0.
  • the Cu K ⁇ radiation X-ray powder diffraction pattern of the A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 15.26 ⁇ 0.20°, 15.98 ⁇ 0.20°, 17.54 ⁇ 0.20°, 19.12 ⁇ 0.20°.
  • the Cu K ⁇ radiation X-ray powder diffraction pattern of the A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 15.26 ⁇ 0.20°, 15.98 ⁇ 0.20°, 17.54 ⁇ 0.20°, 19.12 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the above-mentioned A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.34 ⁇ 0.20°, 8.74 ⁇ 0.20°, 10.86 ⁇ 0.20°, 15.26 ⁇ 0.20° , 15.98 ⁇ 0.20°, 17.54 ⁇ 0.20°, 19.12 ⁇ 0.20°, 20.90 ⁇ 0.20°, 21.40 ⁇ 0.20°, 22.86 ⁇ 0.20°, 23.46 ⁇ 0.20°, 24.78 ⁇ 0.20°, 25.54 ⁇ 0.20°, 26.44 ⁇ 0.20° , 28.18 ⁇ 0.20°, 32.32 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the above-mentioned A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 15.26 ⁇ 0.20°, 15.98 ⁇ 0.20°, and 7.34 ⁇ 0.20°, and/or or 8.74 ⁇ 0.20°, and/or 10.86 ⁇ 0.20°, and/or 17.54 ⁇ 0.20°, and/or 19.12 ⁇ 0.20°, and/or 20.90 ⁇ 0.20°, and/or 21.40 ⁇ 0.20°, and/or 22.86 ⁇ 0.20°, and/or 23.46 ⁇ 0.20°, and/or 24.78 ⁇ 0.20°, and/or 25.54 ⁇ 0.20°, and/or 26.44 ⁇ 0.20°, and/or 28.18 ⁇ 0.20°, and/or 32.32 ⁇ 0.20 ° has a characteristic diffraction peak.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the above-mentioned A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 3.24°, 7.34°, 8.74°, 10.86°, 12.86°, 15.26°, 15.98° °, 17.54°, 18.00°, 19.12°, 20.28°, 20.90°, 21.40°, 21.82°, 22.86°, 23.46°, 24.78°, 25.54°, 26.44°, 27.44°, 28.18°, 30.98°, 32.32°, 33.20°, 34.86°, 36.56°, 39.24°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Cu K ⁇ radiation of the above-mentioned A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.34°, 8.74°, 10.86°, 12.86°, 15.26°, 15.98°, 17.54° °, 18.00°, 19.12°, 20.28°, 20.90°, 21.40°, 21.82°, 22.86°, 23.46°, 24.78°, 25.54°, 26.44°, 27.44°, 28.18°, 30.98°, 32.32°, 33.20°, 34.86°, 36.56°, 39.24°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the above-mentioned A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 15.259 ⁇ 0.200°, 15.980 ⁇ 0.200°, 17.541 ⁇ 0.200°, 19.121 ⁇ 0.200° .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above-mentioned crystal form A shows an onset point of an endothermic peak at 163.06°C ⁇ 5°C.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above crystal form A shows a peak with an endothermic peak at 91.08°C ⁇ 3°C.
  • the TGA spectrum of the above crystal form A is shown in FIG. 3 .
  • the present invention also provides a preparation method for the above crystal form A, comprising the following steps:
  • compound Z is added to a mixed solvent of solvent X and solvent Y;
  • Compound Z is selected from the compound of formula (I), the crystal form of compound B of formula (I) and the crystal form of compound C of formula (I);
  • Solvent X is selected from dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and water;
  • Solvent Y is absent, or solvent Y is selected from dichloromethane, water, toluene and n-heptane.
  • the present invention also provides a preparation method for the above crystal form A, comprising the following steps:
  • Compound Z is selected from the compound of formula (I), the crystal form of compound B of formula (I) and the crystal form of compound C of formula (I);
  • Solvent X is selected from dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and water;
  • Solvent Y is absent, or solvent Y is selected from dichloromethane, water, toluene and n-heptane.
  • the present invention also provides a preparation method of the crystal form of compound A of the above formula (II),
  • the compound of formula (I) is added to a mixed solvent of solvent X and solvent Y;
  • Solvent X is selected from dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide, acetone and acetonitrile;
  • Solvent Y is water.
  • the above-mentioned solvent X is acetone or acetonitrile
  • the volume ratio of solvent X and solvent Y is 1:2 to 3:1
  • the volume sum (mL) of solvent X and solvent Y is equal to that of the compound of formula (I)
  • the mass (g) ratio is 10:1 ⁇ 30:1; preferably, the volume ratio of solvent X and solvent Y is 2:1, the volume sum (mL) of solvent X and solvent Y and the mass of formula (I) compound ( g) The ratio is 15:1.
  • the above-mentioned solvent X is dimethyl sulfoxide or N,N-dimethylformamide, and the volume ratio of solvent X to solvent Y is 1:5 to 1:15; preferably, solvent X and The volume ratio of solvent Y is 1:9.
  • the present invention also provides the B crystal form of the compound of formula (I), the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the B crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.31 ⁇ 0.20°, 15.09 ⁇ 0.20°, 16.90 ⁇ 0.20°, 20.49 ⁇ 0.20°,
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Cu K ⁇ radiation of the B crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.63 ⁇ 0.20°, 9.31 ⁇ 0.20°, 15.09 ⁇ 0.20°, 16.90 ⁇ 0.20° , 19.66 ⁇ 0.20°, 20.49 ⁇ 0.20°, 22.11 ⁇ 0.20°, 22.62 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Cu K ⁇ radiation of the B crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.63 ⁇ 0.20°, 9.31 ⁇ 0.20°, 11.23 ⁇ 0.20°, 15.09 ⁇ 0.20° , 15.88 ⁇ 0.20°, 16.90 ⁇ 0.20°, 19.66 ⁇ 0.20°, 20.49 ⁇ 0.20°, 22.11 ⁇ 0.20°, 22.62 ⁇ 0.20°, 26.47 ⁇ 0.20°, 29.87 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Cu K ⁇ radiation of the above B crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.63°, 9.31°, 11.23°, 15.09°, 15.88°, 16.90°, 19.66 °, 20.49°, 22.11°, 22.62°, 23.85°, 26.47°, 27.74°, 29.87°, 31.11°, 32.02°.
  • the XRPD spectrum of the above crystal form B is shown in FIG. 4 .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above crystal form B shows an onset point of an endothermic peak at 171.6°C ⁇ 5°C.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above crystal form B shows a peak with an endothermic peak at 174.0°C ⁇ 3°C.
  • thermogravimetric analysis (TGA) curve of the above crystal form B has a weight loss of 6.77% at 150.0°C ⁇ 3°C.
  • the TGA spectrum of the above crystal form B is shown in FIG. 6 .
  • the present invention also provides the C crystal form of the compound of formula (I), the X-ray powder diffraction pattern of the Cu K ⁇ radiation of the C crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.21 ⁇ 0.20°, 13.96 ⁇ 0.20°, 16.65 ⁇ 0.20°,
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Cu K ⁇ radiation of the above C crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.21 ⁇ 0.20°, 13.96 ⁇ 0.20°, 16.65 ⁇ 0.20°, 17.41 ⁇ 0.20° , 18.45 ⁇ 0.20°, 22.94 ⁇ 0.20°, 24.36 ⁇ 0.20°.
  • the XRPD spectrum of the above crystal form C is shown in FIG. 7 .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above-mentioned crystal form C shows an onset point of an endothermic peak at 176.0°C ⁇ 5°C.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above crystal form C shows a peak with an endothermic peak at 178.3°C ⁇ 3°C.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above crystal form C shows the onset of endothermic peaks at 55.1°C ⁇ 5°C and 176.0°C ⁇ 5°C.
  • the DSC spectrum of the above crystal form C is shown in FIG. 8 .
  • thermogravimetric analysis (TGA) curve of the above crystal form C has a weight loss of 1.39% at 150.0°C ⁇ 3°C.
  • the TGA spectrum of the above crystal form C is shown in FIG. 9 .
  • the present invention also provides the application of the hydrate, sodium salt, potassium salt, A crystal form, B crystal form or C crystal form of the above compound in the preparation of drugs related to NLRP3 antagonists.
  • the present invention also provides a preparation method for the above-mentioned compound of formula (II), crystal form of compound A of formula (II), crystal form of compound B of formula (I), crystal form of compound C of formula (I) or crystal form of compound A of formula (II) Application in the preparation of medicines for treating diseases related to NLRP3 antagonists.
  • the present invention also provides sodium salt or potassium salt of the compound of formula (I).
  • the present invention also provides the use of the sodium salt or potassium salt of the compound of formula (I) in the preparation of medicines for treating diseases related to NLRP3 antagonists.
  • the compound of the present invention has good activity, good pharmacokinetic properties, and stable crystal form properties, and is used for treating various inflammation-related diseases with abnormal NLRP3 pathways, and has potential application value.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • ⁇ W% represents the moisture absorption weight gain of the test product at 25 ⁇ 1°C and 80 ⁇ 2%RH.
  • Fig. 7 is the XRPD spectrum of the crystal form C of the compound of formula (I).
  • Embodiment 3 Preparation of formula (II) compound A crystal form
  • Method 2 Suspend the compound of formula (I) (20mg) in acetone/water mixed solvent (1.2mL, 2:1, v/v), stir at 25-50°C for 24 hours, and centrifuge to obtain a solid, which is tested by XRPD as Formula (II) compound A crystal form.
  • Embodiment 4 Preparation of formula (I) compound B crystal form
  • Embodiment 6 Single crystal X-ray diffraction detection analysis of the compound of formula (I)
  • Embodiment 7 the solid stability test of formula (II) compound A crystal form
  • the hygroscopic weight gain of compound A crystal form of formula (II) at 80%RH/25°C is 2%> ⁇ W% ⁇ 0.2%, which is slightly hygroscopic.
  • Experimental example 1 IC 50 experiment of detecting NLRP3 antagonists using THP-1 cells
  • the human monocyte cell line THP1 was used to study the inhibitory activity (IC 50 ) of NLRP3 antagonists on the secretion of IL-1 ⁇ .
  • PMA crotyl alcohol-12-myristate-13-acetate
  • LPS lipopolysaccharide
  • Toll-like receptor TLR4 an antagonist of NLRP3 was added, followed by ATP to further mature and activate NLRP3 and activate downstream caspase-1.
  • Activated caspase-1 can enzymatically process pro-IL-1 ⁇ into mature IL-1 ⁇ that can be secreted.
  • NLRP3 antagonists can effectively inhibit the ATP-induced maturation and activation of NLRP3, as well as the activation of downstream caspase-1, thereby inhibiting the maturation and secretion of IL-1 ⁇ .
  • the cells were stimulated with LPS, the final concentration of LPS was 100ng/mL, 200 ⁇ L/well was added to a 96-well plate, and cultured at 37° C., 5% CO 2 for 3 hours.
  • test compounds into the wells are: 5 ⁇ M, 1 ⁇ M, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1.6 nM, 0.32 nM, 0.064 nM. Incubate for 1 h at 37°C in a 5% CO 2 incubator.
  • mice The purpose of the experiment: to test the pharmacokinetics of the compound in mice
  • mice the clear solution obtained after dissolving the test compound was administered to female C57BL/6J mice via tail vein injection and intragastric administration (vehicle: 10% DMSO/10% solutol/80% water) (overnight fasting, 6- 8 weeks old).
  • intravenous injection group (IV) at 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours
  • intragastric administration group (PO) at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, At 6, 8 and 24 hours, blood was collected from the mandibular vein and centrifuged to obtain plasma.
  • the blood drug concentration was determined by LC-MS/MS method, and relevant pharmacokinetic parameters were calculated by non-compartmental model linear logarithmic trapezoidal method using WinNonlin TM Version 6.3 pharmacokinetic software.
  • T 1/2 half-life
  • C max peak concentration
  • AUC 0-last the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the last time when the drug concentration can be detected
  • F% bioavailability
  • Vd apparent volume of distribution
  • Cl clearance rate
  • T max peak time.
  • Table 11 The test results are shown in Table 11:
  • the compound of the present invention has good oral bioavailability, high exposure and good pharmacokinetic properties.
  • the blood drug concentration was determined by LC-MS/MS method, and the relevant pharmacokinetic parameters were calculated by the non-compartmental model linear logarithmic trapezoidal method using WinNonlin TM Version 6.3 pharmacokinetic software.
  • T 1/2 half-life
  • C max peak concentration
  • AUC 0-last the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the last time when the drug concentration can be detected
  • F bioavailability
  • Vd apparent volume of distribution
  • Cl clearance rate
  • T max peak time.
  • Table 12 The test results are shown in Table 12:
  • the compound of the present invention has good oral bioavailability and higher oral exposure.
  • the blood drug concentration was determined by LC-MS/MS method, and the relevant pharmacokinetic parameters were calculated by the non-compartmental model linear logarithmic trapezoidal method using WinNonlin TM Version 6.3 pharmacokinetic software.
  • T 1/2 half-life
  • C max peak concentration
  • AUC 0-last area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the last time when the drug concentration can be detected
  • F bioavailability
  • Vd apparent volume of distribution
  • Cl clearance rate
  • T max peak time.
  • Table 13 The test results are shown in Table 13:
  • the compound of the present invention has excellent oral bioavailability and higher oral exposure.

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Abstract

一种二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型、晶型及其制备方法，具体公开了式（I）化合物的水合物、盐型、晶型及其制备方法。

Description

二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
本发明主张如下优先权：
CN202111467740.2，申请日2021年12月03日。
技术领域
本发明涉及一种二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型、晶型及其制备方法。
背景技术
炎症是多种疾病发生、发展的基础，维持炎症应答平衡对防治感染、自身免疫疾病和癌症等有重要意义。炎症小体(inflammasome)在炎症相关疾病的发生发展中发挥重要作用，核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NOD-like receptor family，pyrin domain-containing protein 3，NLRP3)炎症小体能够被多种病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)激活，进而活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)，释放成熟形式的促炎因子白细胞介素IL-1β和IL-18，引起机体的炎症反应，虽然这种反应可用于抵御外来病原体，但已知NLRP3炎性体的异常或慢性激活会引起下游的负面影响以及许多疾病的发作和进展。
NLRP3活化与多种人类重大疾病的发生有着密切的关系。NLRP3自身的突变会导致一类自身炎症性疾病，包括括家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、穆-韦二氏综合征(MWS)。另外NLRP3炎症小体能够被各种异常代谢产物，包括高血糖、饱和脂肪酸、胆固醇结晶、尿酸结晶、β-淀粉样蛋白等激活，所以NLRP3炎症小体在2型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、神经退行性疾病、非酒精性脂肪肝、炎症性肠病等等疾病的发生中起重要作用。因此NLRP3炎症小体是多种炎症相关疾病重要的潜在靶点。
有多种NLRP3拮抗剂在WO2018015445、WO2019025467、WO2020157069和WO2021032591等专利中被报道。二芳基磺酰脲的衍生物MCC950通过抑制NLRP3炎症小体活性，可以减轻小鼠脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的严重程度。另一种小分子拮抗剂CY-09，特异性地阻断NLRP3炎症小体的组装与活化，对于小鼠低温相关的自身炎症综合征(cryopyrin-associated auto-inflammatory syndrome,CAPS)和Ⅱ型糖尿病模型有显著的治疗效果。Olatec公司开发的结构非常简单的NLRP3拮抗剂Dapansutrile目前处于临床II期，用于痛风、疼痛等多种炎性疾病。
Figure PCTCN2022134641-appb-000001
开发靶向的NLRP3小分子拮抗剂，能为与其相关的炎症性疾病提供潜在的治疗手段，有着重要意义和广阔的前景。目前，仍然存在开发新的NLRP3拮抗剂用于治疗炎症性疾病的需求。
发明内容
本发明提供了式(II)化合物，
Figure PCTCN2022134641-appb-000002
其中，m选自0～1.5。
本发明的一些方案中，上述m选自0，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4和1.5。
本发明的一些方案中，上述m选自0～1.0。
本发明的一些方案中，上述m选自0.3，0.4，0.5，0.6，0.7和0.8。
本发明的一些方案中，上述m选自0.5。
本发明还提供了式(II)化合物的A晶型，
Figure PCTCN2022134641-appb-000003
所述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的A晶型，
Figure PCTCN2022134641-appb-000004
所述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.74±0.20°，15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°，21.40±0.20°，22.86±0.20°，23.46±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.74±0.20°，10.86±0.20°，15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°，21.40±0.20°，22.86±0.20°，23.46±0.20°，24.78±0.20°，26.44±0.20°，32.32±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.34±0.20°，8.74±0.20°，10.86±0.20°，15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°，20.90±0.20°，21.40±0.20°，22.86±0.20°，23.46±0.20°，24.78±0.20°，25.54±0.20°，26.44±0.20°，28.18±0.20°，32.32±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.26±0.20°，15.98±0.20°，还在7.34±0.20°，和/或8.74±0.20°，和/或10.86±0.20°，和/或17.54±0.20°，和/或19.12±0.20°，和/或20.90±0.20°，和/或21.40±0.20°，和/或22.86±0.20°，和/或23.46±0.20°，和/或24.78±0.20°，和/或25.54±0.20°，和/或26.44±0.20°，和/或28.18±0.20°，和/或32.32±0.20°处具有特征衍射峰。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.24°，7.34°，8.74°，10.86°，12.86°，15.26°，15.98°，17.54°，18.00°，19.12°，20.28°，20.90°，21.40°，21.82°，22.86°，23.46°，24.78°，25.54°，26.44°，27.44°，28.18°，30.98°，32.32°，33.20°，34.86°，36.56°，39.24°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.34°，8.74°，10.86°，12.86°，15.26°，15.98°，17.54°，18.00°，19.12°，20.28°，20.90°，21.40°，21.82°，22.86°，23.46°，24.78°，25.54°，26.44°，27.44°，28.18°，30.98°，32.32°，33.20°，34.86°，36.56°，39.24°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.34°，8.74°，10.86°，12.86°，15.26°，15.98°，17.54°，18.00°，19.12°，20.28°，20.90°，21.40°，21.82°，22.86°，23.46°，24.78°，25.54°，26.44°，27.44°，28.18°，30.98°，32.32°，33.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.259±0.200°，15.980±0.200°，17.541±0.200°，19.121±0.200°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.742±0.200°，15.259±0.200°，15.980±0.200°，17.541±0.200°，19.121±0.200°，21.400±0.200°，22.861±0.200°，23.461±0.200°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.742±0.200°，10.860±0.200°，15.259±0.200°，15.980±0.200°，17.541±0.200°，19.121±0.200°，21.400±0.200°，22.861±0.200°，23.461±0.200°，24.782±0.200°，26.440±0.200°，32.318±0.200°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.343°，8.742°，10.860°，12.862°，15.259°，15.980°，17.541°，17.999°，19.121°，20.282°，20.899°，21.400°，21.820°，22.861°，23.461°，24.782°，25.541°，26.440°，27.439°，28.181°，30.979°，32.318°，33.199°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表所示：
表1式(II)化合物A晶型的XRPD衍射数据
编号 衍射角2θ 强度(计数) 相对强度％ 编号 衍射角2θ 强度(计数) 相对强度％
1 3.238 161 16.9 15 22.861 264 27.6
2 7.343 128 13.4 16 23.461 294 30.8
3 8.742 221 23.1 17 24.782 230 24.1
4 10.860 166 17.4 18 25.541 139 14.5
编号 衍射角2θ 强度(计数) 相对强度％ 编号 衍射角2θ 强度(计数) 相对强度％
5 12.862 42 4.4 19 26.440 265 27.7
6 15.259 439 46.0 20 27.439 91 9.5
7 15.980 954 100.0 21 28.181 99 10.4
8 17.541 301 31.5 22 30.979 70 7.4
9 17.999 121 12.6 23 32.318 183 19.2
10 19.121 424 44.4 24 33.199 68 7.1
11 20.282 69 7.2 25 34.859 48 5.1
12 20.899 122 12.7 26 36.559 40 4.2
13 21.400 250 26.2 27 39.241 52 5.4
14 21.820 218 22.8 - - - -
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在67.13℃±5℃和163.06℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在67.13℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在163.06℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在91.08℃±3℃处具有吸热峰的峰值。
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在167.39℃±3℃处具有吸热峰的峰值。
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在172.61℃±3℃处具有放热峰的峰值。
本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析(TGA)曲线在140.0℃±3℃时失重达1.72％。
本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了上述A晶型的制备方法，包括如下步骤：
(a)将化合物Z加入溶剂X中，搅拌溶解，再滴加溶剂Y；
或者，将化合物Z加入溶剂X和溶剂Y的混合溶剂中；
(b)15～80℃搅拌1～24小时；
(c)15～30℃下收集固体；
其中，
化合物Z选自式(I)化合物、式(I)化合物B晶型和式(I)化合物C晶型；
溶剂X选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和水；
溶剂Y不存在，或者溶剂Y选自二氯甲烷、水、甲苯和正庚烷。
本发明还提供了上述A晶型的制备方法，包括如下步骤：
(a)将化合物Z加入溶剂X中，搅拌溶解，再滴加溶剂Y；
或者，将化合物Z加入溶剂X和溶剂Y的混合溶剂中；
(b)15～80℃搅拌1～24小时；
(c)15～30℃下收集固体，将固体加入水中，15～50℃搅拌1～24小时；
(d)15～30℃下收集固体；
其中，
化合物Z选自式(I)化合物、式(I)化合物B晶型和式(I)化合物C晶型；
溶剂X选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和水；
溶剂Y不存在，或者溶剂Y选自二氯甲烷、水、甲苯和正庚烷。
本发明还提供了上述式(II)化合物A晶型的制备方法，
Figure PCTCN2022134641-appb-000005
包括如下步骤：
(a)将式(I)化合物加入溶剂X中，搅拌溶解，再滴加溶剂Y；
或者，将式(I)化合物加入溶剂X和溶剂Y的混合溶剂中；
(b)15～80℃下搅拌1～24小时；
(c)15～30℃下收集固体；
其中，
式(I)化合物的结构为
Figure PCTCN2022134641-appb-000006
溶剂X选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈；
溶剂Y为水。
本发明的一些方案中，上述溶剂X为丙酮或乙腈，溶剂X与溶剂Y的体积比为1:2～3:1，溶剂X与溶剂Y的体积总和(mL)与式(I)化合物的质量(g)比为10:1～30:1；优选的，溶剂X与溶剂Y的体积比为2:1，溶剂X与溶剂Y的体积总和(mL)与式(I)化合物的质量(g)比为15:1。
本发明的一些方案中，上述溶剂X为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，溶剂X与溶剂Y的体积比为 1:5～1:15；优选的，溶剂X与溶剂Y的体积比为1:9。
本发明还提供了式(I)化合物的B晶型，所述B晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.31±0.20°，15.09±0.20°，16.90±0.20°，20.49±0.20°，
Figure PCTCN2022134641-appb-000007
本发明的一些方案中，上述B晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.63±0.20°，9.31±0.20°，15.09±0.20°，16.90±0.20°，19.66±0.20°，20.49±0.20°，22.11±0.20°，22.62±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.63±0.20°，9.31±0.20°，11.23±0.20°，15.09±0.20°，15.88±0.20°，16.90±0.20°，19.66±0.20°，20.49±0.20°，22.11±0.20°，22.62±0.20°，26.47±0.20°，29.87±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.63°，9.31°，11.23°，15.09°，15.88°，16.90°，19.66°，20.49°，22.11°，22.62°，23.85°，26.47°，27.74°，29.87°，31.11°，32.02°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度如下表所示：
表2 式(I)化合物B晶型的XRPD衍射数据
编号 衍射角2θ 峰高 相对强度％ 编号 衍射角2θ 峰高 相对强度％
1 5.6268 344.96 42.84 9 22.1074 212.39 26.38
2 9.3063 805.17 100.00 10 22.6187 193.47 24.03
3 11.2322 105.27 13.07 11 23.8532 53.41 6.63
4 15.0907 494.57 61.42 12 26.4673 80.38 9.98
5 15.8790 167.56 20.81 13 27.7367 45.47 5.65
6 16.8952 360.03 44.71 14 29.8695 100.96 12.54
7 19.6584 325.26 40.40 15 31.1104 68.83 8.55
8 20.4899 630.36 78.29 16 32.0200 58.15 7.22
本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在171.6℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在174.0℃±3℃处具有吸热峰的峰值。
本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的热重分析(TGA)曲线在150.0℃±3℃时失重达6.77％。
本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了式(I)化合物的C晶型，所述C晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21±0.20°，13.96±0.20°，16.65±0.20°，
Figure PCTCN2022134641-appb-000008
本发明的一些方案中，上述C晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21±0.20°，13.96±0.20°，16.65±0.20°，17.41±0.20°，18.45±0.20°，22.94±0.20°，24.36±0.20°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21±0.20°，13.96±0.20°，16.12±0.20°，16.65±0.20°，17.41±0.20°，18.45±0.20°，21.13±0.20°，22.94±0.20°，24.36±0.20°，32.03±0.20°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21°，10.51°，13.96°，16.12°，16.65°，17.41°，18.45°，21.13°，22.94°，24.36°，28.86°，32.03°，33.55°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表所示：
表3 式(I)化合物C晶型的XRPD衍射数据
编号 衍射角2θ 峰高 相对强度％ 编号 衍射角2θ 峰高 相对强度％
1 9.2137 570.20 24.83 8 21.1298 143.99 6.27
2 10.5146 55.27 2.41 9 22.9423 324.02 14.11
3 13.9575 2296.32 100.00 10 24.3596 464.18 20.21
4 16.1241 164.35 7.16 11 28.8571 35.03 1.53
5 16.6505 834.87 36.36 12 32.0300 148.69 6.48
6 17.4132 564.52 24.58 13 33.5462 46.51 2.03
7 18.4496 202.83 8.83 - - - -
本发明的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在176.0℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在178.3℃±3℃处具有吸热峰的峰值。
本发明的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在55.1℃±5℃和176.0℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述C晶型的DSC图谱如图8所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的热重分析(TGA)曲线在150.0℃±3℃时失重达1.39％。
本发明的一些方案中，上述C晶型的TGA图谱如图9所示。本发明还提供了上述化合物的水合物、 钠盐、钾盐、A晶型、B晶型或C晶型在制备NLRP3拮抗剂相关药物上的应用。
本发明还提供了上述式(II)化合物、式(II)化合物A晶型、式(I)化合物B晶型、式(I)化合物C晶型或式(II)化合物A晶型的制备方法在制备治疗NLRP3拮抗剂相关疾病的药物上的应用。
本发明还提供了式(I)化合物钠盐或钾盐。
本发明还提供了上述式(I)化合物的钠盐或钾盐在制备治疗NLRP3拮抗剂相关疾病的药物上的应用。
技术效果
本发明化合物作为一类NLRP3拮抗剂，具有活性好，药代动力学性质良好，其晶型性质稳定，用于治疗多种与NLRP3通路异常的炎症相关疾病，具有潜在的应用价值。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由化合物与相对无毒的酸或碱制备；基本发明式(I)化合物的性质，优选为与相对无毒的酸制备。可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2022134641-appb-000009
和楔形虚线键
Figure PCTCN2022134641-appb-000010
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2022134641-appb-000011
和直形虚线键
Figure PCTCN2022134641-appb-000012
表示立体中心的相对构型。
除非另有说明，X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.20°的误差容限。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2022134641-appb-000013
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明采用下述缩略词：ACN代表乙腈；DMSO代表二甲基亚砜；N 2：氮气；RH：相对湿度；mL：毫升；L：升；min：分钟；℃：摄氏度；μm：微米；mm：毫米；μL：微升；moL/L：摩尔每升；mg：毫克；s：秒；nm：纳米；MPa：兆帕；lux：勒克斯；μw/cm 2：微瓦每平方厘米；h：小时；Kg：千克；nM：纳摩尔，rpm：转速；XRPD代表X射线粉末衍射；DSC代表差示扫描量热分析；TGA代表热重分析；DVS：动态水分吸附分析； 1H NMR代表核磁共振氢谱；Solutol代表羟基硬脂酸酯。
本发明化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2022134641-appb-000014
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称，本发明所使用的所有溶剂是市售可得的。
本发明仪器及分析方法
1.1X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
仪器型号一：DX-2700BH型X-射线衍射仪，详细的XRPD参数如下：
射线源：Cu,k-α
Figure PCTCN2022134641-appb-000015
光管电压/光管电流：40kV/30mA
发散狭缝：1mm
主光路轴向索拉狭缝：28mm
次级光路轴向索拉狭缝：28mm
探测器狭缝：0.3mm
防散射狭缝：1mm
扫描轴：θs-θd
步长：0.02deg
每步停留时间：0.5秒
扫描角度范围：3-40deg
仪器型号二：PANalytical(X'Pert 3型)X-射线衍射仪，详细的XRPD参数如下：
X射线：Cu,kα，
Figure PCTCN2022134641-appb-000016
1.540598；
Figure PCTCN2022134641-appb-000017
1.544426；Kα2/Kα1＝0.50
光管电压/光管电流：45kV/40mA
发散狭缝：1/8度
扫描模式：连续
扫描范围(2θ)：3-40°
步长(2θ)：0.0263°
每步扫描时间：46.7秒
1.2差式扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)和热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：差示扫描量热仪和热重分析仪，详细的参数如下表所示：
表4 DSC和TGA仪器参数
Figure PCTCN2022134641-appb-000018
1.3动态水分吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：SMS DVS intrinsic动态水分吸附仪，详细的参数如下表所示：
表5 DVS仪器参数
Figure PCTCN2022134641-appb-000019
引湿性评价分类如下表所示：
表6 引湿性评价分类
吸湿性分类 ΔW％
潮解 吸收足量水分形成液体
极具吸湿性 ΔW％≥15％
有吸湿性 15％>ΔW％≥2％
略有吸湿性 2％>ΔW％≥0.2％
无或几乎无吸湿性 ΔW％<0.2％
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
附图说明
图1为式(II)化合物A晶型的XRPD图谱。
图2为式(II)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为式(II)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(I)化合物B晶型的XRPD谱图。
图5为式(I)化合物B晶型的DSC谱图。
图6为式(I)化合物B晶型的TGA谱图。
图7为式(I)化合物C晶型的XRPD谱图。
图8为式(I)化合物C晶型的DSC谱图。
图9为式(I)化合物C晶型的TGA谱图。
图10为式(II)化合物A晶型的DVS谱图。
图11为式(I)化合物的立体结构椭球图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2022134641-appb-000020
Figure PCTCN2022134641-appb-000021
步骤1：将碳酸钾(5.1g,37.0mmol)加入到苄硫醇(1.5g,12.3mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，25℃搅拌5分钟后加入化合物1-1(3.0g,12.4mmol)。反应升温至100℃继续搅拌5小时后降至25℃，加入水(60mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3)，合并后有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物1-2直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.51(s,1H),7.20-7.33(m,5H),4.35(s,2H)。MS ESI计算值C 10H 8BrNS 2[M+H；M+H+2] +286；288，实测值286；288。
步骤2：在预先干燥的反应瓶中加入化合物1-2(1.0g,3.5mmol)，乙酸(10mL)，水(5mL)和二氯海因(2.8g,14.0mmol)，反应在40℃搅拌1.5小时。反应完成后向反应液加入水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物中加入石油醚(1mL)和乙酸乙酯(1mL)，搅拌10分钟后过滤，滤液减压浓缩得化合物1-3立即用于下一步。
步骤3：将化合物1-3(800.0mg,3.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入二苄胺(2.4g,12.2mmol)。反应于80℃搅拌12小时后降至25℃，向反应液中加入水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并后有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物1-4。MS ESI计算值C 17H 15BrN 2O 2S 2[M+H；M+H+2] +423；425，实测值423；425。
步骤4：在预先干燥的反应瓶中加入化合物1-4(390.0mg,992.1μmol)，1,4-二氧六环(10mL)，化合物1-5(138.6mg,1.5mmol)和碳酸铯(969.7mg,2.9mmol)，最后加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(114.8mg,198.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(90.8mg,99.2μmol)。反应在氮气保护下于110℃搅拌2小时降温至25℃，向反应液中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并后有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物1-6。MS ESI计算值C 19H 21N 3O 3S 3[M+H] +436，实测值436。
步骤5：将化合物1-6(150mg,344.3μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入浓硫酸(1mL,浓度98％)。25℃反应0.5小时。反应完成后将反应液缓慢倒入冰水(5mL)中，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝4～5，减压浓缩得残余物经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物1-7。MS ESI计算值C 5H 9N 3O 3S 3[M+H] +256，实测值256。
步骤6：将化合物1-7(200.0mg,783.3μmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下加入氢化钠(78.3mg,1.9mmol,60％纯度)搅拌0.5小时，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(141.6mg,939.9μmol)，25℃搅拌1小时，反应完毕后用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，浓 缩后残余物经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物1-8。MS ESI计算值C 11H 23N 3O 3S 3Si[M+H] +370，实测值370。
步骤7：将三乙胺(260.7mg,2.5mmol)于25℃下滴加到二氯三苯基膦(429.3mg,1.3mmol)的氯仿(10mL)溶液中，搅拌10分钟后降温至0℃加入化合物1-8(190.0mg,515.5μmol)的氯仿(3mL)溶液，反应于0℃下继续搅拌0.5小时。往该体系中通氨气15分钟后升温至25℃搅拌1小时。反应完毕后，将浓缩得化合物1-9，直接用于下一步反应。MS ESI计算值C 11H 24N 4O 2S 3Si[M+H] +369，实测值369。
步骤8：将氢化钠(78.13mg,1.95mmol,60％纯度)加入到化合物1-9(180.0mg,488.32μmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在25℃下搅拌0.5小时，再将化合物1-10(97.3mg,488.3μmol)加到体系中继续搅拌1小时。反应完毕后得化合物1-11的反应液直接用于下一步。MS ESI计算值C 24H 37N 5O 3S 3Si[M+H] +568，实测值568。
步骤9：于0℃下向上述化合物1-11的反应液中滴加浓盐酸(5.0mL，浓度37％)并搅拌10分钟，反应完毕后用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。得的粗品经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物1。MS ESI计算值C 18H 23N 5O 3S 3[M+H] +454，实测值454。
步骤10：化合物1(20mg)经制备超临界流体色谱法分离(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm,10μm)；流动相:[A:二氧化碳，B:[0.1％氨水-甲醇]；梯度：B％:30％-30％)得到式(I)化合物(SFC分析方法：色谱柱:Chiralpak AS-3 150mm*4.6mm I.D.,3μm；流动相:[A:二氧化碳，B:乙醇(0.05％二乙胺)]；梯度：B％：5％～40％,5min；B％：40％,2.5min；B％：5％,2.5min，保留时间5.53min，ee＝100％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.41(brs,1H),7.73(brs,2H),7.23(s,1H),6.87(s,1H),3.35(s,6H),2.78(brt,J＝7.3Hz,4H),2.67(brs,4H),1.86-1.97(m,4H).MS ESI计算值C 18H 23N 5O 3S 3[M+H] +454，实测值454。
实施例2：式(I)化合物钠盐的制备
将式(I)化合物(80mg,176.37μmol)悬浮于水(2mL)中，再加入氢氧化钠水溶液(0.1M，1.76mL)，溶解，25℃搅拌1小时后，冷冻干燥得到式(I)化合物钠盐。
实施例3：式(II)化合物A晶型的制备
方法一：向式(I)化合物(90g)悬浮于丙酮/水混合溶剂(1350mL,2:1,v/v)，25-30℃下搅拌24小时，过滤，将滤饼悬浮于水(1350mL)中，25-30℃下搅拌24小时，减压过滤，将滤饼于40℃、<-0.09MPa下真空干燥48小时，得到固体，经XRPD测试为式(II)化合物A晶型。XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，TGA谱图如图3所示。
方法二：向式(I)化合物(20mg)悬浮于丙酮/水混合溶剂(1.2mL,2:1,v/v)，25-50℃下搅拌24小时，离心分离得到固体，经XRPD测试为式(II)化合物A晶型。
方法三：向式(I)化合物(20mg)中加入二甲基亚砜，室温下溶解，然后缓慢滴加异丙醇直到固体出现，离心分离得到固体，经XRPD测试为式(II)化合物A晶型。
方法四：向式(I)化合物(20mg)中加入N,N-二甲基甲酰胺，室温下溶解，然后缓慢滴加水直到固体出现，离心分离得到固体，经XRPD测试为式(II)化合物A晶型。
实施例4：式(I)化合物B晶型的制备
将式(II)化合物A晶型(20mg)加入甲醇(1.2mL)中，室温悬浮搅拌约5天后获得，将固体转至室 温敞口(室温：18-20℃，湿度：25-35％RH)干燥约1天后，得到固体，经XRPD测试为式(I)化合物B晶型。XRPD谱图如图4所示，DSC谱图如图5所示，TGA谱图如图6所示。
实施例5：式(I)化合物C晶型的制备
将式(II)化合物A晶型(20mg)加入间二甲苯/乙酸乙酯(1.2mL，1:1,v/v)中，50℃悬浮搅拌约4天后获得，转至室温敞口(室温：21-23℃，室湿：43-46％RH)干燥约2天后，得到固体，经XRPD测试为式(I)化合物C晶型。XRPD谱图如图7所示，DSC谱图如图8所示，TGA谱图如图9所示。
实施例6：式(I)化合物的单晶X射线衍射检测分析
Figure PCTCN2022134641-appb-000022
取式(I)化合物(0.0154g)溶解于甲醇(2mL)中，加入DMSO(0.25mL)，将样品溶液置于4mL半密封样品瓶中，在室温下缓慢挥发。20天后得到无色针状晶体。收集晶体，用Bruker D8VENTURE衍射仪收集衍射强度数据。单晶数据显示，单晶为式(I)化合物，可以确定式(I)化合物的绝对构型。式(I)化合物的立体结构椭球图见附图11。式(I)化合物的晶体结构数据和参数见表7。
表7 式(I)化合物的晶体数据
Figure PCTCN2022134641-appb-000023
实施例7：式(II)化合物A晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2020版四部通则9001)，为评估式(II)化合物A晶型的固体稳定性，对A晶型进行了影响因素(高温、高湿及光照)、60℃/75％RH及40℃/75％RH条件的稳定性考察。将A晶型分别在高温(60℃，敞口)、高湿(25℃/92.5％RH，敞口)条件下各放置10天，按照ICH条件(可见光总照度达到1200000Lux·hrs、紫外光总照度达到200W·hrs/m 2)敞口放置在可见光及紫外光下(遮光对照组样品同时放置并用锡箔纸包裹)，在60℃/75％RH(敞口)条件下放置1、2个月，在40℃/75％RH(敞 口)条件下放置1、2个月。对所有稳定性样品进行了XRPD测试，以检测晶型的变化。
准确称取该晶型约10mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，摊成薄薄一层，敞口放置于影响因素试验条件下和加速条件下。光照(可见光1200000Lux·hrs，紫外200W·hrs/m 2)条件下放置的样品采用透明玻璃瓶，完全暴露，用于XRPD检测的样品单独放置。结果如表8所示。
表8 式(II)化合物A晶型的固体稳定性试验结果
Figure PCTCN2022134641-appb-000024
结论：式(II)化合物A晶型在所有稳定性(高温，高湿，光照)条件下晶型均未发生明显变化，具有较好的稳定性。
实施例8：式(II)化合物A晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS intrinsic动态水分吸附仪
实验方法：
取式(II)化合物A晶型(约10mg)置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(II)化合物A晶型的DVS谱图如图10所示，在80％RH/25℃下的吸湿增重ΔW％为1.5％。
实验结论：
式(II)化合物A晶型在80％RH/25℃下的吸湿增重2％>ΔW％≥0.2％，略有吸湿性。
生物测试数据：
实验例1：利用THP-1细胞检测NLRP3拮抗剂的IC 50实验
供实验用的本发明化合物其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
1.实验原理：本实验利用人源的单核细胞系THP1，来研究NLRP3拮抗剂对细胞IL-1β分泌的抑制活性(IC 50)。利用PMA(巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯)分化单核细胞系THP1变成成熟的巨噬细胞，然后利用Toll样受体TLR4的激动剂LPS(脂多糖)来对细胞进行刺激，激活炎症小体NLRP3的转录活性，以及IL-1β前体pro-IL-1β的表达。在此时，加入NLRP3的拮抗剂，然后再加入ATP来使得NLRP3进一步成熟和活化，并激活下游的caspase-1。活化的caspase-1可以对pro-IL-1β进行酶切加工成为可被分泌的成熟IL-1β。NLRP3拮抗剂可以有效抑制ATP诱导的NLRP3的成熟和活化，以及下游caspase-1的活化，从而抑制IL-1β的成熟和分泌。
2.实验材料：
试剂和仪器信息见表9。
表9 试剂和仪器信息
名称 供应商 货号或编号 储存条件
PMA Sigma 79346 -20℃
LPS InvivoGen tlrl-eblps -20℃
ATP - - -20℃
1640培养基 Gibco 22400-089 4℃
FBS HyClone SV30087.03 -80℃
青链霉素 HyClone SV30010 4℃
β-巯基乙醇 Sigma M3148 室温
NEAA非必需氨基酸 Gibco 1140-050 4℃
人可溶性蛋白试剂盒 BD 558265 室温
Human IL-1βFlex Set BD 558279 室温
96孔平底板 Corning 3599 室温
96孔U底板 Corning 3799 室温
流式细胞仪 BD LSRFortessa -
3.实验步骤：
(1)将THP1细胞的密度调整到5*10 5细胞/mL，然后加入PMA，并且将终浓度调整为100ng/mL，200μL/孔接种至96孔平底板，37℃、5％CO 2刺激过夜(尽量<16小时)。
(2)第二天，将上清弃掉，然后小心用杜氏磷酸盐缓冲液清洗两次(200μL/次)。
(3)用LPS刺激细胞，LPS终浓度为：100ng/mL，200μL/孔加入96孔板，37℃、5％CO 2培养3h。
(4)将测试化合物加入孔内，筛选浓度分别为：5μM、1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM。在37℃、5％CO 2培养箱内孵育1h。
(5)每孔加入ATP，终浓度为5mM，37℃、5％CO 2培养过夜(>18小时)。
(6)第三天，取出上清5μL，稀释10倍，并利用CBA检测上清中IL-1β的含量。
4.实验结果：
化合物活性结果见表10。
表10 化合物NLRP3拮抗剂抑制活性结果
化合物 THP-1细胞IL-1β抑制活性IC 50(nM)
式(I)化合物 9.8
实验结论：本发明化合物展示了良好的NLRP3抑制活性。
实验例2：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在小鼠体内药代动力学
实验材料：C57BL/6J小鼠(雄性，6-8周龄)
实验操作：将试验化合物溶解后得到的澄清溶液分别经尾静脉注射和灌胃(溶媒为10％DMSO/10％solutol/80％水)给予雌性C57BL/6J小鼠体内(过夜禁食，6-8周龄)。给予受试化合物或对照化合物后，静脉注射组(IV)在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8和24小时，灌胃组(PO)在0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时，分别从下颌静脉采血并离心后获得血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlin TM Version 6.3药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。各参数含义：T 1/2：半衰期；C max：达峰浓度；AUC 0-last：从0时间到最后能检测到药物浓度时的血浆浓度-时间曲线下面积；F％：生物利用度；Vd：表观分布容积；Cl：清除率；T max：达峰时间。测试结果如表11所示：
表11 本发明化合物小鼠体内药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022134641-appb-000025
“--”表示未测试。
结论：本发明的化合物具良好的口服生物利用度，较高的暴露量，药代动力学性质良好。
实验例3：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在大鼠体内药代动力学
实验材料：SD大鼠(雄性，7-10周龄)
实验操作：将试验化合物溶解后得到的澄清溶液分别经尾静脉注射(溶媒为5％Solutol/95％水)和灌胃(溶媒为5％Solutol/95％水pH＝9.48)给予雄性SD大鼠体内(自由进食)。给予受试化合物后，静脉注射组(IV) 在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8和24小时，灌胃组(PO)在0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时，分别从下颌静脉采血并离心后获得血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlin TM Version 6.3药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。各参数含义：T 1/2：半衰期；C max：达峰浓度；AUC 0-last：从0时间到最后能检测到药物浓度时的血浆浓度-时间曲线下面积；F：生物利用度，Vd：表观分布容积，Cl：清除率T max：达峰时间。测试结果如表12所示：
表12 本发明化合物大鼠体内药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022134641-appb-000026
结论：本发明的化合物具良好的口服生物利用度，较高的口服暴露量。
实验例4：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在比格犬体内药代动力学
实验材料：比格犬(雄性，>6个月以上)
实验操作：将试验化合物溶解后得到的澄清溶液分别经尾静脉注射(溶媒为in 5％Solutol/95％水，pH＝9.66)和灌胃(溶媒为5％Solutol/95％水，pH＝9.66)给予雄性性SD大鼠体内(自由进食)。给予受试化合物后，静脉注射组(IV)在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8和24小时，灌胃组(PO)在0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时，分别从下颌静脉采血并离心后获得血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlin TM Version 6.3药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。各参数含义：T 1/2：半衰期；C max：达峰浓度；AUC 0-last：从0时间到最后能检测到药物浓度时的血浆浓度-时间曲线下面积；F：生物利用度，Vd：表观分布容积，Cl：清除率T max：达峰时间。测试结果如表13所示：
表13 本发明化合物比格犬体内药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022134641-appb-000027
Figure PCTCN2022134641-appb-000028
结论：本发明的化合物具有优异的口服生物利用度，较高的口服暴露量。

Claims (29)

  1. 式(II)化合物，
    Figure PCTCN2022134641-appb-100001
    其中，m选自0～1.5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，m选自0，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4和1.5；或者，m选自0.3，0.4，0.5，0.6，0.7和0.8；或者，m选自0.5。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(II)化合物的A晶型，
    Figure PCTCN2022134641-appb-100002
    其特征在于，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°。
  4. 根据权利要求3所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.74±0.20°，15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°，21.40±0.20°，22.86±0.20°，23.46±0.20°。
  5. 根据权利要求4所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.74±0.20°，10.86±0.20°，15.26±0.20°，15.98±0.20°，17.54±0.20°，19.12±0.20°，21.40±0.20°，22.86±0.20°，23.46±0.20°，24.78±0.20°，26.44±0.20°，32.32±0.20°。
  6. 根据权利要求5所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.34°，8.74°，10.86°，12.86°，15.26°，15.98°，17.54°，18.00°，19.12°，20.28°，20.90°，21.40°，21.82°，22.86°，23.46°，24.78°，25.54°，26.44°，27.44°，28.18°，30.98°，32.32°，33.20°。
  7. 根据权利要求6所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
  8. 根据权利要求3～7任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在67.13℃±5℃和163.06℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
  9. 根据权利要求8所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
  10. 根据权利要求3～7任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在140.0℃±3℃时失重达1.72％。
  11. 根据权利要求10所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
  12. 一种制备权利要求3～11任意一项所述的式(II)化合物A晶型的方法，
    Figure PCTCN2022134641-appb-100003
    包括如下步骤：
    (a)将式(I)化合物加入溶剂X中，搅拌溶解，再滴加溶剂Y；
    或者，将式(I)化合物加入溶剂X和溶剂Y的混合溶剂中；
    (b)15～80℃下搅拌1～24小时；
    (c)15～30℃下收集固体；
    其中，
    式(I)化合物的结构为
    Figure PCTCN2022134641-appb-100004
    溶剂X选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈；
    溶剂Y为水。
  13. 式(I)化合物的B晶型，
    Figure PCTCN2022134641-appb-100005
    其特征在于，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.31±0.20°，15.09±0.20°，16.90±0.20°，20.49±0.20°。
  14. 根据权利要求13所述的B晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.63±0.20°，9.31±0.20°，15.09±0.20°，16.90±0.20°，19.66±0.20°，20.49±0.20°，22.11±0.20°，22.62±0.20°。
  15. 根据权利要求14所述的B晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.63±0.20°，9.31±0.20°，11.23±0.20°，15.09±0.20°，15.88±0.20°，16.90±0.20°，19.66±0.20°，20.49±0.20°，22.11±0.20°，22.62±0.20°，26.47±0.20°，29.87±0.20°。
  16. 根据权利要求15所述的B晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.63°，9.31°，11.23°，15.09°，15.88°，16.90°，19.66°，20.49°，22.11°，22.62°，23.85°，26.47°，27.74°，29.87°，31.11°，32.02°。
  17. 根据权利要求16所述的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
  18. 根据权利要求13～17任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在171.6℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
  19. 根据权利要求18所述的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
  20. 式(I)化合物的C晶型，
    Figure PCTCN2022134641-appb-100006
    其特征在于，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21±0.20°，13.96±0.20°，16.65±0.20°。
  21. 根据权利要求20所述的C晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21±0.20°，13.96±0.20°，16.65±0.20°，17.41±0.20°，18.45±0.20°，22.94±0.20°，24.36±0.20°。
  22. 根据权利要求21所述的C晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21±0.20°，13.96±0.20°，16.12±0.20°，16.65±0.20°，17.41±0.20°，18.45±0.20°，21.13±0.20°，22.94±0.20°，24.36±0.20°，32.03±0.20°。
  23. 根据权利要求22所述的C晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.21°，10.51°，13.96°，16.12°，16.65°，17.41°，18.45°，21.13°，22.94°，24.36°，28.86°，32.03°，33.55°。
  24. 根据权利要求23所述的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
  25. 根据权利要求20～24任意一项所述的C晶型，其差示扫描量热曲线在176.0℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
  26. 根据权利要求25所述的C晶型，其DSC图谱如图8所示。
  27. 根据权利要求20～24任意一项所述的C晶型，其热重分析曲线在150.0℃±3℃时失重达1.39％。
  28. 根据权利要求27所述的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
  29. 根据权利要求1或2所述的式(II)化合物、权利要求3～11任意一项所述的式(II)化合物A晶型、权利要求13～19任意一项所述的式(I)化合物B晶型、根据权利要求20～28任意一项所述的式(I)化合物C晶型或根据权利要求12的方法制备得到的式(II)化合物A晶型在制备治疗NLRP3拮抗剂相关疾病的药物上的应用。
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