IT202100011237A1 - Composti inibitori dell’inflammasoma nlrp3 e loro uso - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?COMPOSTI INIBITORI DELL?INFLAMMASOMA NLRP3 E LORO USO?
Campo tecnico dell?invenzione
L?invenzione riguarda composti inibitori dell?inflammasoma NLRP3, in particolare utili nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi mediati dall?inflammasoma NLRP3.
Stato della tecnica
La scoperta che il sistema immunitario e i processi infiammatori correlati alla sua attivazione cronica sono alla base di un vasto numero di malattie che rappresentano la maggior morbidit? e mortalit? a livello globale ? stata una delle principali scoperte mediche degli ultimi venti anni
Le malattie infiammatorie croniche sono oggi riconosciute come la principale causa di morte nel mondo con pi? del 50% delle morti attribuibili a malattie accompagnate da diversi stati infiammatori (acuti o cronici), come ad esempio ischemia miocardica acuta, ictus, diabete di tipo 2, insufficienza renale cronica, steatoepatite non alcolica (NASH), numerose malattie autoimmuni e neurodegenerative e alcune forme di cancro
GBD 2017 Causes of Death Collaborators 2018]. L?infiammazione ? un processo attivato dal sistema immunitario dell?ospite in risposta a stimoli riconosciuti come nocivi, come ad esempio la presenza di sostanze irritanti, organismi patogeni e loro prodotti, e in risposta a fenomeni di morte cellulare eccessiva. Gli inflammasomi sono complessi intracellulari che si comportano da ?sensori? del sistema immunitario innato e svolgono il ruolo di principali promotori del responso infiammatorio attraverso l?innesco di una cascata di eventi che causa la secrezione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina (IL)-1beta (interleuchina-1? o IL-1?) e IL-18 e la morte cellulare per piroptosi. Tra gli inflammasomi, l?inflammasoma NLRP3 ? il pi? studiato perch? implicato in numerosi processi patologici.
L?inflammasoma NLRP3 ? un complesso multiproteico costituito dalla proteina NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing 3) che si assembla nel citosol con la proteina ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) e la procaspasi-1 formando un aggregato oligomerico chiamato inflammasoma, capace di causare l?autoproteolisi della procaspasi-1 generando la forma attiva della proteasi chiamata caspasi-1. Questa ? poi in grado di scindere la pro-IL-1beta e la pro-IL-18 generando IL-1beta e IL-18 che causano un potente responso infiammatorio. Inoltre, la caspasi-1 attivata da NLRP3 scinde la proteina Gasdermina-D formando la Gasdermina-N, quest?ultima ? in grado di formare dei pori nella membrana cellulare che portano alla morte cellulare attraverso il processo noto come piroptosi
ed al rilascio di materiale proinfiammatorio nello spazio extracellulare.
L?attivazione aberrante e la iperattivazione di NLRP3 sono inequivocabilmente coinvolte in numerose patologie infiammatorie sia acute che croniche
Il ruolo fisiologico di NLRP3 non ? ancora stato completamente chiarito e ad oggi non sono state descritte mutazioni inattivanti il gene nlrp3. Viceversa, mutazioni attivanti nel gene nlrp3 (NALP3 o CIAS-1), generano una proteina NLRP3 che risulta continuamente attivata. Tali mutazioni sono il fattore eziologico di un insieme di patologie autoinfiammatorie note come criopirinopatie (CAPS)
Dati ottenuti attraverso studi su modelli animali e supportati da studi su pazienti hanno evidenziato come l?attivazione di NLRP3 conduce ad uno stato infiammatorio cronico che pu? causare, accompagnare e favorire numerosi processi patologici di largo impatto sulla salute pubblica . Le principali patologie correlate ad un?aumentata e non controllata attivazione di NLRP3 sono: (i) patologie metaboliche e cardiovascolari quali aterosclerosi diabete di tipo 2 infiammazione indotta da obesit? ed insulino resistenza
, ischemia del miocardio , ictus ; (ii) patologie infiammatorie croniche che colpiscono in modo grave e progressivamente degenerativo diversi organi e tessuti. Tra queste patologie l?attivazione non controllata di NLRP3 ? stata riscontrata in malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa , diverse forme di artrite inclusa l?artrite reumatoide il Lupus Eritematosus Sistemico, la sindrome di Sj?gren, la spondilite anchilosante, la sclerosi sistemica , la gotta la steatoepatite non-alcolica (NASH) e la fibrosi epatica
; (iii) malattie infiammatorie delle vie aeree
incluse le severe complicanze infiammatorie polmonari correlate all?infezione da Sars-CoV-2 (COVID-19) ; (iv) malattie neurodegenerative quali morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, trauma cranico e la sclerosi multipla ; (v) altre patologie quali sepsi infiammazione corneale sterile [Shimizu et al. 2019] e alcune sindromi mielodisplastiche sono state correlate ad una iperattivazione dell?inflammasoma.
Queste osservazioni cliniche e sperimentali hanno rivelato come l?inflammasoma NLRP3 sia un target di estremo interesse per la scoperta di nuovi farmaci per il trattamento di patologie che, ad oggi, non hanno ancora a disposizione una cura ottimale
Farmaci biologici bloccanti l?IL-1beta (anakinra, canakinumab e rilonacept) sono gi? presenti sul mercato ed utilizzati per il trattamento di diverse patologie infiammatorie. L?anakinra ? approvato per il trattamento delle criopirinopatie, dell?artrite reumatoide, della Febbre Mediterranea Familiare (FMF) resistente al trattamento con colchicina e della sindrome di Schnitzler. Il canakinumab ? approvato per il trattamento delle criopirinopatie, della Febbre Mediterranea Familiare (FMF), della sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS), della sindrome da iperimmunoglobulineamia D/deficienza di mevalonato chinasi (HIDS/MKD), dell?artrite giovanile idiopatica, dell?artrite gottosa e della malattia di Still dell?adulto. Lo studio clinico CANTOS (NCT01327846) ha inoltre evidenziato un?attivit? significativa nella riduzione degli eventi cardiovascolari secondari e dell?ictus e nella prevenzione della mortalit? per eventi cardiovascolari (-31%) in pazienti a rischio cardiovascolare. Nello studio CANTOS si ? inoltre evidenziata una riduzione del 77% della morte per tumore polmonare dopo trattamento con canakinumab. Il rilonacept ? approvato dall?FDA per il trattamento delle criopirinopatie (Febbre Mediterranea Familiare (FMF) e sindrome di Muckle-Wells (MWS). Bench? sia efficace, l?utilizzo clinico dei bloccanti dell?IL-1beta presenta alcuni limiti riconosciuti e problematiche ancora irrisolte. I limiti principali della terapia basata sull?utilizzo dei bloccanti dell?IL-1beta sono:
1) il blocco totale degli effetti di IL-1beta, ottenuto con i bloccanti in commercio, rende i pazienti pi? suscettibili alle infezioni. La terapia clinica con anakinra e canakinumab ha evidenziato un aumento dei rischi di infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario causati da Escherichia coli e da Streptococci. Altri effetti collaterali rilevanti associati alla terapia IL-1beta bloccante sono la neutropenia e la piastrinopenia.
2) La limitata stabilit? e la farmacocinetica non ottimale dei bloccanti biologici dell?IL-1beta fa s? che il loro utilizzo clinico richieda la somministrazione di questi farmaci per via iniettiva generalmente da effettuare presso strutture ospedaliere. Questo limita fortemente la compliance del paziente. La frequenza di somministrazione pu? variare da quella giornaliera (anakinra) a quella settimanale (rilonacept) a quella ogni otto settimane (canakinumab) per una terapia che deve essere protratta per tutta la vita.
3) Il costo della terapia con bloccanti dell?IL-1beta ? elevato.
4) I bloccanti della IL-1beta non bloccano il responso infiammatorio mediato dalla IL-18 e la morte cellulare per piroptosi che amplifica e sostiene il responso infiammatorio.
Lo sviluppo di molecole di sintesi in grado di inibire l?attivazione della via di segnale infiammatoria attraverso il blocco diretto dell?inflammasoma NLRP3 consentirebbe di superare i limiti delle terapie attualmente disponibili e di ampliare il numero di patologie trattabili con questi farmaci. In particolare, il blocco selettivo dell?inflammasoma NLRP3 bloccherebbe a monte la via di segnale che porta al rilascio di IL-1beta ottenendo cos? una riduzione nella secrezione di questa citochina infiammatoria. Il blocco generalizzato di IL-1beta, che si ottiene con i bloccanti attualmente in commercio, porta ad immunosoppressione ed aumento del rischio di infezioni. Bloccando l?inflammasoma NLRP3 si consentirebbe ad altri inflammasomi (AIM2, NLRC4, NLRP1) presenti nelle cellule del sistema immunitario innato di produrre IL-1beta. Questo minimizzerebbe i rischi di grave immunosoppressione ed infezione.
Piccole molecole in grado di bloccare NLRP3 potrebbero avere propriet? chimicofisiche tali da consentire la loro somministrazione per via orale semplificando enormemente la posologia del trattamento terapeutico ed aumentando la compliance dei pazienti.
Inoltre, il costo di una terapia con NLRP3 inibitori di sintesi sarebbe minore del costo della terapia con bloccanti biologici di IL-1beta con un notevole risparmio per il sistema sanitario nazionale.
A differenza dei bloccanti dell?IL-1beta, gli inibitori di NLRP3 possono anche bloccare i responsi infiammatori dovuti alla secrezione dell?IL-18 e la morte cellulare per piroptosi che amplifica e sostiene il processo infiammatorio rilasciando ?detriti cellulari? (Danger-Associated Molecular Patterns; DAMP) e altri mediatori pro-infiammatori attraverso la lisi della cellula. In virt? di questo meccanismo molecolare il numero delle patologie trattabili con un inibitore di NLRP3 ? sicuramente superiore a quello delle malattie trattabili con un semplice inibitore di IL-1beta. Questo beneficio degli inibitori selettivi di NLRP3 ? stato dimostrato lavorando con topi knock-out per NLRP3 dove ? stato evidenziato come non ci fosse un rischio di infezione superiore rispetto ai topi wild-type. I topi privi di NLRP3 non hanno inoltre mostrato difetti metabolici sottolineando la sicurezza della strategia terapeutica
Nonostante siano state scoperte alcune molecole in grado di inibire, pi? o meno selettivamente l?attivazione o l?assemblaggio dell?inflammasoma NLRP3, ad oggi non esistono farmaci inibitori dell?inflammasoma NLRP3 sul mercato
. La molecola pi? avanzata nel suo sviluppo ? il dapansutrile (OLT-1177; Olatec Therapeutics LLC, New York, NY, USA). Questo inibitore NLRP3 ? attualmente in fase 2a di sviluppo ed ? in studio clinico per il trattamento dell?artrite gottosa (EUDRACT number: 2016-000943-14). I risultati fin qui pubblicati sono positivi ed evidenziano buona sicurezza, tollerabilit? ed attivit? . L?azienda Inflazome (Inflazome UK Ltd, Cambridge, UK) sta sviluppando inzomelid e somalix, NLRP3 inibitori entrambe in fase 1 di sviluppo clinico (WO 2016/131098, US 10,538,487 e EP 3,259,253). Queste molecole sono derivate dalla modulazione della molecola MCC950, l?attuale NLRP3 inibitore di riferimento per studi farmacologici.
Pertanto, esiste tuttora la necessit? di individuare composti in grado di inibire l?inflammasoma NLRP3, utili nella prevenzione e/o nel trattamento malattie e/o disturbi mediati dall?inflammasoma NLRP3.
Elenco e breve descrizione delle figure
La Figura 1 mostra l?effetto del trattamento con INF176 (1-20 ?M) su (A) piroptosi di macrofagi umani stimolata con LPS/ATP; (B) rilascio di IL-1beta dai macrofagi umani stimolati con LPS/ATP. *p< 0,05 vs ATP. Statistica: t-student.
La Figura 2 mostra l?effetto del trattamento di INF176 alla dose di 25 e 50 mg/kg su (A) variazione del peso corporeo e (B) peso della milza. *p<0,05 vs CTR (controllo) e <a>p<0,05 vs DSS. Statistica: analisi ANOVA seguita da test post hoc di Tukey.
La Figura 3 mostra l?effetto del trattamento di INF176 alla dose di 25 e 50 mg/kg su: (A) lunghezza del colon, (B) indice di malattia (DAI), (C) livelli di mieloperossidasi (MPO) nel colon, (D) e livelli di interleuchina-1beta (IL-1?) nel colon. *p<0,05 vs CTR (controllo) e <a>p<0,05 vs DSS. Statistica: analisi ANOVA seguita da test post hoc di Tukey. dei composti.
La Figura 4 mostra l?effetto del trattamento di INF176 alla dose di 50 mg/kg su: (A) latenza di fuga, (B) numero di attraversamenti nel quadrante, (C) numero di entrate nel quadrante, (D) espressione di proteina p-tau nei tessuti di cervello. (E) livelli di proteina ? amiloide 1-42 (A?1-42) nei tessuti di cervello. <a>p<0,05 vs SAMR1 (controllo), *p<0,05 vs SAMP8. Statistica: analisi ANOVA seguita da test post hoc di Tukey.
La Figura 5 mostra l?effetto del trattamento di INF176 alla dose di 50 mg/kg su: (A) numero di pellet espulsi in un?ora, (B) contrazioni coliche evocate da stimoli elettrici, (C) contrazioni coliche colinergiche evocate da stimoli elettrici, (D) contrazioni coliche tachichininergiche evocate da stimoli elettrici. <a>p<0,05 vs SAMR1 (controllo), *p<0,05 vs SAMP8. Statistica: analisi ANOVA seguita da test post hoc di Tukey.
La Figura 6 mostra l?effetto del trattamento di INF176 alla dose di 50 mg/kg sui livelli di interleuchina-1beta (IL-1?) nel colon. Statistica: analisi ANOVA seguita da test post hoc di Tukey.
La Figura 7 mostra il cromatogramma dell?analisi HPLC effettuata per determinare la stabilit? di INF177 in PBS in presenza di glutatione 10x.
La Figura 8 mostra il cromatogramma dell?analisi HPLC effettuata per determinare la stabilit? di INF177 in PBS in presenza di cisteamina 10x.
Sommario dell?invenzione
Oggetto della presente invenzione sono composti di formula generale (I), e relative sotto-formule:
in cui R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, q, p, X e Y sono come di seguito definiti, e loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele;
e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili.
L?invenzione ? inoltre diretta a composizioni contenenti almeno un composto di formula generale (I), (Ia), (Ib) o (Ic) come di seguito definite e almeno un eccipiente o veicolo farmaceuticamente accettabile.
Ulteriore oggetto dell?invenzione sono i composti di formula generale (I) per l?uso come medicamento, in particolare per inibire l?inflammasoma NLRP3.
Secondo un ulteriore aspetto, l?invenzione ? relativa i composti di formula generale (I) per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi infiammatori, autoimmuni, neurodegenerativi, cardiovascolari, metabolici e neoplastici. Descrizione dettagliata dell?invenzione
Oggetto della presente invenzione sono composti di formula generale (I):
in cui:
A ? un C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; eterociclo da 5 a 10 membri, saturo o parzialmente saturo, monociclico o biciclico; C6-C14-arile, monociclico o biciclico o triciclico; eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico, preferibilmente monociclico o biciclico; preferibilmente A ? C6-C10-arile, monociclico o biciclico; pi? preferibilmente A ? fenile;
R1 e R2, uguali o diversi tra loro, possono occupare una qualsiasi posizione su A, e possono essere idrogeno; alogeno come F, Cl, Br o I; C1-C4-alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C1-C4-alcossi lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; un gruppo nitro; nitrile; un gruppo amidico, sostituito o non sostituito; un gruppo amminico, sostituito o non sostituito; un gruppo estereo, sostituito o non sostituito; un gruppo trifluorometilico; preferibilmente R1 e R2 sono idrogeno o alogeno come F, Cl, Br o I; pi? preferibilmente R1 e R2 sono cloro; ancor pi? preferibilmente R1 ? idrogeno ed R2 ? cloro; preferibilmente R1 o R2 sono in posizione 2 quando A ? fenile;
pu? essere un legame singolo o un legame doppio;
R3 pu? essere -H, -OH, -OR9, -O(CO)R9, dove R9 pu? essere idrogeno, un C1-C4alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; preferibilmente R3 ? idrogeno o ?OH; pi? preferibilmente R3 ? idrogeno;
nel gruppo <X pu? essere N, O, S, S(O) o SO>2<;>
R4 pu? essere un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; C6-C14-arile, monociclico o biciclico; eterociclo da 5 a 10 membri, saturo o parzialmente saturo, monociclico o biciclico; eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico, preferibilmente monociclico o biciclico; preferibilmente R4 ? C6-C10-arile, monociclico o biciclico, o C3-C6-cicloalchile; pi? preferibilmente R4 ? cicloesile o fenile;
q pu? essere 0 (zero) o 1; quando q ? uguale a 1, X ? N e R5 ? idrogeno; un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico;
in alternativa, il gruppo pu? essere un residuo amminoacidico in cui: - X ? un atomo di N, S o O della catena laterale di un amminoacido, preferibilmente naturale, scelto tra: serina; tirosina; treonina; lisina; cisteina; q ? zero (R5 quindi non ? presente) ed R4 ? la restante parte dell?amminoacido che pu? essere protetto o non protetto sui gruppi NH2 e/o COOH terminali; in un aspetto preferito il gruppo NH2 terminale ? acetilato; in un aspetto preferito, il residuo amminoacidico ? N-acetilcisteina oppure N-Boc cisteina metil estere; oppure
- X ? l?atomo di N del gruppo amminico terminale legato al carbonio stereogenico in alfa di un amminoacido, preferibilmente naturale, protetto o non protetto, scelto tra: alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cisteina, glicina, acido glutammico, glutammina, istidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina; q ? uguale a 1, R5 ? idrogeno; e R4 rappresenta la restante parte della struttura amminoacidica, protetta o non protetta, ad esempio acetilata sull?atomo di N della catena laterale o esterificata con un gruppo C1-C4-alchile lineare o ramificato, preferibilmente metile, sul gruppo carbossilico terminale;
in alternativa, quando nel gruppo X ? N, R4 ed R5 possono essere uniti a formare con l?atomo di N un anello C3-C10-eterociclico, saturo, parzialmente saturo o insaturo, monociclico o biciclico; preferibilmente R4 ed R5 formano con l?atomo di N un anello C3-C6-eterociclico monociclico; pi? preferibilmente R4 ed R5 con l?atomo di N formano un anello piperidinico o pirrolidinico; ancor pi? preferibilmente R4 ed R5 con l?atomo di N formano un anello pirrolidinico;
Y pu? essere scelto tra O, N o S; preferibilmente ? O o N; pi? preferibilmente ? N; quando Y ? un atomo di ossigeno o di zolfo, nel gruppo -(R7-R8)p p ? uguale a zero e R6 pu? essere idrogeno, un gruppo C1-C8-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; un C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; un arilalchile, sostituito o non sostituito; un eteroarile da 6 a 14 membri, monociclico o biciclico; preferibilmente R6 ? idrogeno o un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; pi? preferibilmente R6 ? un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, saturo e non sostituito; ancor pi? preferibilmente R6 ? etile;
quando Y ? un atomo di azoto, p ? uguale a 1, R6 ed R7, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra idrogeno, un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, saturo o insaturo, sostituito o non sostituito; un gruppo, sostituito o non sostituito, arile, arilalchile o eteroarile; preferibilmente possono essere un gruppo fenilalchile sostituito; pi? preferibilmente ?(CH2)2-fenil-SO2NH2; ancor pi? preferibilmente R6 ? idrogeno ed R7 ? ? (CH2)2-fenil-SO2NH2.
R8 pu? essere scelto tra H, COOH, COOR9, C(O)R9, CN, CONH(R9), S(O)NHR9, S(O)2NHR9, dove R9 ? come sopra definito;
in alternativa, R6 e R7 possono essere uniti a formare un anello eterociclico da 3 a 8 membri;
R8 ? come sopra definito;
e loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele;
e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili;
a condizione che:
- quando A ? fenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, etile, n-propile, terbutile, cicloesile, fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 3-clorofenile, 3-bromofenile, 2-bromofenile, benzile;
- quando A ? 4-metossifenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, etile, fenile;
- quando A ? 2-clorofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da fenile;
- quando A ? 3-clorofenile ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile;
- quando A ? 4-clorofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, etile, fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 3-clorofenile, 3-bromofenile, 2-bromofenile, benzile;
- quando A ? 4-metilfenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, fenile, 4-clorofenile, 4bromofenile, 3-clorofenile, 3-bromofenile;
- quando A ? 2-nitrofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile e fenile;
- quando A ? 4-isopropil-fenile o 4-metossicarbonilfenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? ter-butile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da fenile;
- quando A ? 4-metossifenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? idrogeno, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da fenile;
- quando A ? 2-clorofenile, 4-nitrofenile, 3-bromo-fenile, 4-metil-fenile o 2-tienile,
? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile o etile, q e p sono zero e X ? SO2, R4 ? diverso da fenile;
- quando A ? fenile, 4-clorofenile, 4-metossifenile, 3,4-dimetossifenile, 3-
metilfenile, 1-naftile, 2-furil o 4-bromo-fenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? fenile e q e p sono zero, R6 ? diverso da metile;
- quando A ? fenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? 4-metilfenile e q e p sono zero, R6 ? diverso da metile;
- quando A ? 4-bromofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? 4-metilfenile, 4-clorofenile, metile o etile, q e p sono zero, R6 ? diverso da metile;
- quando A ? 4-bromofenile ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? S, R4 ? etile, q e p sono zero, R6 ? diverso da metile;
- quando A ? 4-fluorofenile, 4-trifluorometil-fenile, 4-cianofenile o 2,4-diclorofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? fenile e q e p sono zero, R6 ? diverso da etile.
Secondo una forma di realizzazione dell?invenzione, ? un legame singolo e A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, q, p, X e Y sono come sopra definiti.
Secondo un?ulteriore forma di realizzazione, quando ? un doppio legame, X ? N oppure O, A ? fenile, R1 ? in posizione 2 e preferibilmente ? un alogeno, pi? preferibilmente cloro, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, q, p e Y sono come sopra definiti. Quando R6 e R7 formano un anello i composti hanno formula (Ia):
in cui
A, R1, R2, R3, R4, R5, R8, q, e X sono come sopra definiti;
n e m, uguali o diversi, posso essere 0 (zero) o un intero compreso tra 1 e 3; quando n ed m sono uguali a zero, si genera un ciclo a tre membri; oppure n ed m, uguali o diversi tra loro, possono essere 1, 2 o 3 formando anelli a 4-8 membri; secondo un aspetto preferito n ? 2 ed m pu? essere 1 o 2; pi? preferibilmente n ? 2 e m ? 1;
preferibilmente, quando Y ? N, R6 ed R7 possono essere uniti a formare con l?atomo di N un anello eterociclico da 3 a 6 membri monociclico sostituito; pi? preferibilmente R6 e R7 con l?atomo di N formano un anello piperidinico o pirrolidinico, sostituito; ancor pi? preferibilmente R6 e R7 con l?atomo di N formano un anello piperidinico sostituito in posizione 3 o 4.
Un aspetto pre ferito dell?invenzione sono i composti di formula generale (Ib):
in cui
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, q, p, X e Y sono come sopra definiti,
loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele;
e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili.
Sono particolarmente preferiti i composti in cui Y ? N di formula generale (Ic):
in cui
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, q, p e X sono come sopra definiti,
loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele;
e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili.
Secondo la presente invenzione, ?C1-C8-alchile? indica una catena alchilica contenente da 1 a 8 atomi di carbonio, lineare o ramificata, satura o insatura. ?C1-C4-alchile? indica una catena alchilica contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, lineare o ramificata, satura, ad esempio metile, etile, propile, isopropile, butile, sec-butile, ter-butile, o insatura, ad esempio etenile, 1-propenile, 2-propenile, 1-butenile, 2-butenile, 3-butenile, etinile, 1-propinile, 2-propinile, 1-butinile, 2-butinile, 3-butinile, preferibilmente etinile, 1-propinile, 2-propinile, 1-butinile, 2-butinile, 3-butinile. Il gruppo ?C1-C8-alchile? o ?C1-C4-alchile? pu? essere sostituito da un alogeno (Cl, F, Br, I), OH, gruppo ciano, gruppo nitro, gruppo ammino o C1-C4-alchil-ammino, C1-C4-alchile, C1-C4-alcossi, C1-C4-allile, C1-C4-aloalchile, C1-C4-aloalcossi.
?C1-C4-alcossi? indica un radicale alchilico contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, lineare o ramificato, saturo o insaturo, legato a un atomo di ossigeno. Il gruppo ?C1-C4-alcossi? pu? essere sostituito da C1-C4-alchile.
?C3-C10-cicloalchile? indica un anello idrocarburico saturo o parzialmente saturo contenente da 3 a 10 atomi di carbonio, monociclico, preferibilmente ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, o biciclico, preferibilmente decalina, tetralina. ?C3-C6-cicloalchile? indica un anello idrocarburico saturo o parzialmente saturo contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, monociclico, preferibilmente ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile. Il gruppo ?C3-C10-cicloalchile? pu? essere sostituito da un alogeno (Cl, F, Br, I), OH, gruppo ciano, gruppo nitro, gruppo ammino o C1-C4-alchilammino, C1-C4-alchile, C1-C4-alcossi, C1-C4-allile, C1-C4-aloalchile, C1-C4-aloalcossi.
?C6-C14-arile? indica un anello aromatico avente da 6 a 14 atomi di carbonio monociclico o biciclico o triciclico, preferibilmente monociclico o biciclico, pi? preferibilmente ? fenile, naftile; ancor pi? preferibilmente ? fenile.
?C6-C10-arile? indica un anello aromatico avente da 6 a 10 atomi di carbonio monociclico o biciclico.
?eterociclo da 5 a 10 membri? indica un anello, saturo o parzialmente saturo, monociclico o biciclico, contenente uno o pi? eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno o zolfo, preferibilmente l?eterociclo contiene almeno un atomo di azoto.
?eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico? indica un anello aromatico monociclico o policiclico contenente uno o pi? eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno o zolfo. Preferibilmente, l?anello eteroarile monociclico contiene almeno un atomo di azoto. Preferibilmente ?eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico? ? monociclico o biciclico. Pi? preferibilmente ? un eteroarile monociclico, ad esempio scelto tra tiofene, furano, pirrolo, ossazolo, isossazolo, tiadiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirimidina.
I sistemi biciclici possono essere ?sistemi di anelli condensati?, ?sistemi di anelli a ponte?, ?sistemi ad anello biciclici spiro?.
Il termine ?alogeno? si riferisce a fluoro, cloro, bromo e iodio.
Secondo l?invenzione, un gruppo arile, eteroarile o arilalchile, come ad esempio un gruppo fenilalchile, pu? essere sostituito con un alogeno (Cl, F, Br, I), OH, gruppo ciano, gruppo nitro, gruppo ammino o C1-C4-alchil-ammino, C1-C4-alchile, C1-C4-alcossi, C1-C4-allile, C1-C4-aloalchile, C1-C4-aloalcossi.
Un gruppo amidico, amminico o estereo, pu? essere sostituito con C1-C4-alchile.
Secondo la presente invenzione, indica che i due atomi di carbonio che uniscono A al gruppo carbonilico possono essere legati attraverso un legame singolo o doppio a formare una catena satura o insatura. Quando i due atomi di carbonio sono legati da legame doppio i sostituenti presenti sul doppio legame possono assumere sia configurazione E (trans) che Z (cis). Quando i due atomi di carbonio sono legati da un legame singolo i sostituenti possono assumere una qualsiasi disposizione nello spazio.
I composti dell?invenzione che hanno uno o pi? atomi di carbonio stereogenici (asimmetrici) possono esistere come stereoisomeri (isomeri ottici), ossia come enantiomeri o come diastereoisomeri o loro miscele. Secondo la presente invenzione, i composti possono essere in forma di enantiomeri otticamente puri; diastereoisomeri puri; miscele di enantiomeri; miscele di diastereomeri; miscele racemiche, racemi o miscele racemate di enantiomeri. Inoltre, secondo la presente invenzione, i composti possono essere in forma di isomeri conformazionali o rotameri.
Gli amminoacidi si intendono nella loro configurazione D oppure L.
Secondo la presente invenzione, un ?gruppo protettore? pu? essere scelto tra quelli riportati in ?Greene?s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007 John Wiley & Sons Inc.? pagg. 533-646 e pagg.
696-926 e ?Amino Acid-Protecting Groups? Chem. Soc. Rev. 2009, 109, 2455?2504, gruppi protettori del gruppo amminico sono per esempio terzbutil-ossi-carbonile (Boc), acetile, e gruppi protettori del gruppo carbossilico terminale sono ad esempio metile, etile, ter-butile, benzile.
I composti secondo la presente invenzione possono essere trasformati nei corrispondenti sali farmaceuticamente accettabili mediante reazione con corrispondenti acidi, organici o inorganici, o basi, organiche o inorganiche, oppure con amminoacidi, come lisina o arginina.
Esempi di acidi inorganici o basi inorganiche farmaceuticamente accettabili sono: acido cloridrico, bromidrico, solforico, fosforico, nitrico, idrossido di sodio, idrossido di potassio, idrossido di calcio.
Esempi di acidi organici o basi organiche farmaceuticamente accettabili sono: acido ossalico, tartarico, maleico, succinico, citrico, fumarico, acetico, metansulfonico, benzoico, carbonico, pamoico, tris-(2-idrossimetil)-amminometano (trometamina), metilato di sodio.
I composti di formula generale (I), (Ia), (Ib) o (Ic) sono scelti preferibilmente tra quelli indicati in Tabella 1:
Tabella 1
Secondo un aspetto ulteriormente preferito, i composti dell?invenzione sono scelti tra INF37syn, INF37anti, INF38s, INF38a, INF42, INF43, INF45, INF49, INF56, INF57, INF61, INF82, INF85, INF176, INF177, INF180, INF202, INF203, INF192, INF219, INF220, pi? preferibilmente tra INF43, INF49, INF56, INF57, INF61, INF85, INF176, INF177, INF192, INF219, INF220.
Si ? sorprendentemente trovato che i composti di formula generale (I), (Ia), (Ib) e (Ic) come sopra definite sono utili nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi mediati dall?inflammasoma NLRP3.
Come mostrato negli Esempi, gli esperimenti condotti hanno evidenziato che i composti dell?invenzione sono dotati di una attivit? inibitoria verso l?inflammasoma NLRP3. Questa attivit? rende i composti dell?invenzione utili nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi in cui l?attivazione dell?inflammasoma NLRP3 contribuisce all?insorgenza e/o alla progressione di dette malattie o detti disturbi.
Oggetto della presente invenzione ? l?uso di un composto di formula generale (I), (Ia), (Ib) o (Ic) come sopra definite, come medicamento in particolare per inibire l?inflammasoma NLRP3. Inibire l?inflammasoma NLRP3 significa ridurre l?attivit? dell?inflammasoma e in particolare la capacit? dell?inflammasoma NLRP3 di produrre IL-1beta.
Secondo un ulteriore aspetto, l?invenzione ? relativa ai composti di formula generale (I), e relative sotto formule (Ia), (Ib) e (Ic), come sopra definite, per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi infiammatori, autoimmuni, neurodegenerativi, cardiovascolari, metabolici e neoplastici.
Secondo un aspetto preferito, i composti dell?invenzione sono utili nella prevenzione e/o nel trattamento dell?infiammazione associata a malattie e/o disturbi autoimmuni, neurodegenerativi, cardiovascolari, metabolici o neoplastici.
Inoltre, i composti dell?invenzione sono utili nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi, o infiammazione ad essi associata, come ad esempio:
<- >sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS) che comprendono la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS), la sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la sindrome cronica infantile neurologica cutanea articolare (CINCA), anche nota come malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale (NOMID).
- asma, artrite infiammatoria cronica o acuta, osteoartrite, artrite reumatoide, artropatia acuta o cronica, psoriasi, infiammazione corneale sterile, sclerosi sistemica, spondilite anchilosante, sepsi, malattie infiammatorie croniche intestinali, sindrome dell'intestino irritabile, infiammazione indotta da infezioni virali (ad esempio causate dal virus SARS-CoV-2 (COVID-19);
- morbo di Alzheimer, sclerosi multipla, malattia di Parkinson (MP), sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e sintomi correlati (ad esempio disturbi gastrointestinali); - malattie cardiovascolari (ad esempio ipertensione, infarto del miocardio, cardiomiopatia diabetica, aterosclerosi, pericardite, ischemie);
- steatoepatite non alcolica (NASH), malattie epatiche e disturbi correlati ad esempio la fibrosi epatica;
- obesit?, diabete di tipo I / tipo II, malattie renali e disturbi correlati (ad esempio disturbi gastrointestinali);
- tumori (ad esempio tumore allo stomaco, tumore testa-collo, tumore del polmone, melanoma), sindromi mielodisplastiche;
Composti preferiti per l?uso secondo l?invenzione sono riportati in Tabella 2:
Tabella 2
I composti dell?invenzione di formula (I) possono essere utilizzati in associazione con altri agenti terapeutici, come ad esempio antinfiammatori, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), biologici, anti-diabetici, anti-Alzheimer, anti-Parkinson, anti-sclerosi, per ottenere una maggiore efficacia terapeutica, una riduzione della quantit? di farmaco da somministrare al paziente, e di conseguenza anche una minore incidenza di effetti avversi associati.
L?invenzione ? inoltre relativa a composizioni contenenti almeno un composto di formula generale (I), (Ia), (Ib) o (Ic) e almeno un eccipiente o veicolo farmaceuticamente accettabile.
La dose giornaliera di principio attivo da somministrare pu? essere una singola dose oppure pu? essere una quantit? efficace suddivisa in pi? dosi da somministrare ad esempio nell?arco della giornata. Il regime di dosaggio e la frequenza di somministrazione per il trattamento delle patologie sopra descritte con il composto dell?invenzione e/o con le composizioni farmaceutiche della presente invenzione saranno selezionati in base a una variet? di fattori, inclusi ad esempio et?, peso corporeo, sesso e condizioni mediche del paziente nonch? gravit? della malattia, via di somministrazione, considerazioni farmacologiche ed eventuale terapia concomitante con altri farmaci. In alcuni casi, possono essere usati livelli di dosaggio inferiori o superiori al suddetto intervallo e/o pi? frequenti, e questo logicamente sar? a giudizio del medico e dipender? dallo stato della malattia.
I composti dell'invenzione possono essere somministrati per via orale, parenterale, topica, iniettiva, ad esempio per iniezione intrarticolare.
I composti dell?invenzione possono essere ottenuti come descritto gli schemi di sintesi riportati di seguito.
I composti di formula generale (I) possono essere sintetizzati secondo gli Schemi 1-7 di seguito riportati.
Schema 1
La reazione per ottenere i composti di formula 3 pu? essere effettuata utilizzando un?aldeide opportunamente sostituita (1) che viene fatta reagire secondo una reazione di Morita-Baylis-Hillman (MBH) utilizzando una delle procedure riportate nella letteratura come ad esempio in Min Shi, Fei-Jun Wang, Mei-Xin Zhao and Yin Wei ?The Chemistry of the Morita?Baylis?Hillman Reaction?, RSC Catalysis Series No. 8, 2011, Published by the Royal Society of Chemistry. Nel passaggio (i) un composto di formula 1 viene fatto reagire con un estere ?,?-insaturo (2) in presenza di una base come 1,4-diazabiciclo [2.2.2] ottano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), trietilammina (Et3N), diisopropiletilammina (DIPEA) o di una fosfina come ad esempio trifenilfosfina, tritolilfosfina o tributilfosfina in un solvente scelto tra acetonitrile, tetraidrofurano (THF), diclorometano, metanolo, etanolo, 2-propanolo, butanolo, acqua o miscele di essi, ad una temperatura tra -40 ?C e 200 ?C per un tempo tra alcuni minuti e 30 giorni come indicato nello schema 1 per ottenere gli intermedi di formula 3.
L?intermedio di formula 3 viene poi convertito, attraverso il passaggio (ii), nei composti di formula 4 per trattamento con un agente elettrofilo S-W, dove W ? un gruppo uscente come definito in Smith M.B. and March J. ?Advanced Organic Chemistry 5<th >ed.
2001, Wiley & Sons, pag. 449. A titolo esemplificativo, possono essere utilizzati agenti elettrofili come l?anidride acetica, l?anidride trifluoroacetica, l?anidride trifluorometansulfonica. La reazione viene condotta in un solvente come ad esempio diclorometano, THF o 1,4-diossano in presenza o meno di una base per un tempo compreso tra alcuni minuti e 24 ore. Le basi preferite per la reazione sono la 4-dimetilamminopiridina (DMAP) o il DBU. Il composto 4 viene poi convertito (passaggio iii) nel prodotto 5 per riduzione con un agente riducente quale ad esempio sodio boroidruro, sodio cianoboroidruro, sodio triacetossiboroidruro in un solvente come THF, dietiletere, metanolo, acqua o loro miscele. Alla miscela di reazione pu? essere addizionato un catalizzatore quale ad esempio il DABCO. La reazione viene condotta a temperature comprese tra -20 e 100 ?C per un tempo compreso tra alcuni minuti e 24 ore.
Schema 2
In alternativa i composti di formula 5 possono essere ottenuti, come descritto nello schema 2, facendo reagire un composto di formula 6, dove W ? un gruppo uscente come definito in Smith M.B. and March J. ?Advanced Organic Chemistry 5th ed.2001, Wiley & Sons, pag.449. W ? preferibilmente rappresentato da un atomo di un alogeno. Il composto di formula 6 viene fatto reagire con un fosfonoacetato opportunamente sostituito (7) in presenza di una base come ad esempio il sodio idruro, la sodio ammide o il potassio tertbutossido in un solvente adatto come ad esempio la dimetilformammide (DMF), il dimetilsolfossido (DMSO), il THF o l?1,4-diossano ad una temperatura compresa tra -40 ?C e 200 ?C per un tempo tra alcuni minuti e 72 ore. L?intermedio 8 ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice e fatto reagire con un eccesso di paraformaldeide in presenza di una base come ad esempio K2CO3, Na2CO3 o Cs2CO3 in acqua ad una temperatura compresa tra 0 e 100 ?C per un tempo compreso tra alcuni minuti e 72 ore per ottenere il prodotto di formula 5.
Schema 3
Il composto 3 pu? essere convertito nei prodotti di formula I? e II mediante reazione con un opportuno nucleofilo R4XH o R4R5XH in ambiente basico come illustrato nello schema 3. La reazione viene condotta in un solvente come THF, diclorometano, acetonitrile, DMF, DMSO in presenza di una base come ad esempio DABCO, DBU, Et3N, DIPEA, potassio tert-butossido, sodio idruro ed in atmosfera di un gas inerte come azoto o argon. La reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra -20 e 180 ?C, preferibilmente a temperatura ambiente. La reazione fornisce una miscela di prodotti che pu? contenere diverse forme stereoisomeriche dei prodotti desiderati. I prodotti di formula I? e II vengono separati mediante cromatografia preparativa su gel di silice.
Schema 4
I composti di formula I? e II possono essere ossidati utilizzando i reagenti ossidanti adatti e noti agli esperti nell?arte come ad esempio quelli descritti in Burke S.D e Danheiser R.L. eds. ?Handbook of Reagents for Organic Synthesis ? Oxidizing and Reducing Agents?, John Wiley and Sons Ltd 1999 pagine 15-518 e referenze citate. Tra i reagenti preferiti possono essere utilizzati acido meta-cloroperossibenzoico (mCPBA), acqua ossigenata, ammonio persolfato, potassio perossomonosolfato (oxone) in un solvente organico come ad esempio diclorometano, acido acetico, oppure in acqua o in miscele di essi. I tempi di reazione possono variare da alcuni minuti a 72 ore. La reazione pu? essere condotta a temperature comprese tra -78 e 180 ?C. Si ottengono cos?, dopo purificazione per cromatografia, i composti aventi formula III-VI.
Schema 5
La sintesi dei composti di formula VII ? X ? descritta nello schema 5. Il composto di formula 4 viene fatto reagire con un opportuno nucleofilo R4XH o R4R5XH in ambiente basico come illustrato nello schema 5. La reazione viene condotta in un solvente come THF, diclorometano, acetonitrile, DMF, DMSO in presenza di una base come ad esempio DABCO, DBU, Et3N, DIPEA, potassio tert-butossido, sodio idruro ed in atmosfera di un gas inerte come azoto o argon. La reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra -20 e 180 ?C, preferibilmente a temperatura ambiente, ottenendo i composti aventi formula VII. Questi composti sono poi sottoposti ad idrolisi in ambiente basico (i) utilizzando una base come idrossido di sodio, idrossido di potassio o idrossido di litio in un solvente come acqua, THF, 1,4-diossano o miscele di essi a temperature comprese tra -20 e 100 ?C per un tempo compreso tra alcuni minuti e 72 ore per ottenere i composti di formula VIII. In alternativa, l?idrolisi (i) pu? essere effettuata trattando un composto di formula VII con un acido come ad esempio l?acido trifluoroacetico, l?acido cloridrico, l?acido bromidrico, l?acido metansolfonico in un solvente come diclorometano, 1,4-diossano, acqua o miscele di essi a temperature comprese tra -20 e 100 ?C per un tempo variabile da alcuni minuti a 72 ore. Si ottengono cos? i composti aventi formula VIII. La reazione (ii) descritta nello schema 5 pu? essere effettuata trattando un composto di formula VIII con un opportuno agente attivante o accoppiante scelto ad esempio tra quelli descritti in Pearson A.J. e Roush W.J. editori, ?Handbook of Reagents for Organic Syntyhesis ? Activating Agents and Protecting Groups?, John Wiley and Sons Ltd 1999 pagine 1-482 e referenze citate. I reagenti attivanti preferiti sono cloruro di tionile, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio esafluorofosfato (HBTU), 1-idrossibenzotriazolo (HOBt), 1-[Bis(dimetilamino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-ossido esafluorofosfato (HATU), benzotriazol-1-ilossitripirrolidinofosfonio esafluorofosfato (PyBoP), carbonildiimidazolo (CDI), 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimmide (EDC), dicicloesilcarbodiimmide (DCC), N-idrossisuccinimmide (NHS) usati da soli o in miscela in un solvente adatto come ad esempio, diclorometano, DMF, DMSO, acetonitrile e THF o in miscele di essi. La reazione pu? essere effettuata in presenza di una base adatta come ad esempio Et3N, DIPEA, DMAP per un tempo compreso tra alcuni minuti e 3 ore a temperature comprese tra -20 e 120 ?C. Alla soluzione del composto di formula VIII attivato vengono addizionati i composti di formula 9 o 10 e la miscela viene lasciata sotto agitazione ad una temperatura compresa tra -20 e 120 ?C per un tempo compreso tra alcuni minuti e 90 ore. Si ottengono cos? i prodotti aventi formula IX e X.
Schema 6
La sintesi dei composti di formula XI-XIII ? stata ottenuta come riportata nello schema 6. Un composto di formula 5 ? stato fatto reagire con un opportuno nucleofilo R4XH o R4R5XH in ambiente basico come illustrato nello schema 6. La reazione viene condotta in un solvente come THF, diclorometano, acetonitrile, DMF, DMSO in presenza di una base come ad esempio DABCO, DBU, Et3N, DIPEA, potassio tert-butossido, sodio idruro ed in atmosfera di un gas inerte come azoto o argon. La reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra -20 e 180 ?C, preferibilmente a temperatura tra 20 e 40 ?C. La reazione fornisce una miscela di prodotti che pu? contenere diverse forme stereoisomeriche dei prodotti desiderati di formula XI che, ove necessario, vengono separati mediante cromatografia preparativa su gel di silice. I composti di formula XI vengono poi sottoposti ad idrolisi in ambiente basico utilizzando una base come idrossido di sodio, idrossido di potassio o idrossido di litio in un solvente come acqua, THF, 1,4diossano o miscele di essi a temperature comprese tra -20 e 100 ?C per un tempo compreso tra alcuni minuti e 72 ore per ottenere i composti di formula XII. In alternativa, l?idrolisi (i) pu? essere effettuata trattando un composto di formula XI con un acido come ad esempio l?acido trifluoroacetico, l?acido cloridrico, l?acido bromidrico, l?acido metansolfonico in un solvente come diclorometano, 1,4-diossano, acetato di etile, acqua o miscele di essi a temperature comprese tra -20 e 100 ?C per un tempo variabile da alcuni minuti a 72 ore. La reazione (ii) descritta nello schema 6 pu? essere effettuata trattando un composto di formula XII con un opportuno agente attivante o accoppiante scelto ad esempio tra quelli descritti in Pearson A.J. e Roush W.J. editori, ?Handbook of Reagents for Organic Syntyhesis ? Activating Agents and Protecting Groups?, John Wiley and Sons Ltd 1999 pagine 1-482 e referenze citate. I reagenti attivanti preferiti sono cloruro di tionile, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio esafluorofosfato (HBTU), 1-idrossibenzotriazolo (HOBt), 1-[Bis(dimetilamino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-ossido esafluorofosfato (HATU), benzotriazol-1-ilossitripirrolidinofosfonio esafluorofosfato (PyBoP), carbonildiimidazolo (CDI), 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimmide (EDC), dicicloesilcarbodiimmide (DCC), N-idrossisuccinimmide (NHS) usati da soli o in miscela in un solvente adatto come ad esempio, diclorometano, DMF, DMSO, acetonitrile e THF o in miscele di essi. La reazione pu? essere effettuata in presenza di una base adatta come ad esempio Et3N, DIPEA, DMAP per un tempo compreso tra alcuni minuti e 3 ore a temperature comprese tra -20 e 120 ?C. Alla soluzione del composto di formula XII cos? attivato vengono addizionati i composti di formula 10 e la miscela viene lasciata sotto agitazione ad una temperatura compresa tra -20 e 120 ?C per un tempo compreso tra alcuni minuti e 90 ore. Si ottengono cos? i prodotti aventi formula XIII.
Schema 7
La sintesi dei composti di formula XI - XIII pu? anche essere ottenuta attraverso la riduzione catalitica dei composti di formula IX e X come illustrato nello schema 7. In questa procedura la reazione viene condotta sciogliendo il composto di formula IX o X in un solvente come metanolo, etanolo, 2-propanolo, n-butanolo, etile acetato, THF, 1,4-diossano o loro miscele e addizionato con un catalizzatore adatto come ad esempio Pd supportato su carbone, Pt supportato su carbone, PtO2 o in generale quelli adatti descritti in Burke S.D e Danheiser R.L. eds. ?Handbook of Reagents for Organic Synthesis ? Oxidizing and Reducing Agents?, John Wiley and Sons Ltd 1999 pagine 15-518 e referenze citate. La miscela viene posta sotto agitazione vigorosa sotto atmosfera di gas H2 ad una pressione compresa tra 1 ? 50 bar ad una temperatura compresa tra 0 ?C e 120 ?C per un tempo compreso tra alcuni minuti e 72 ore. Si ottengono cos? i composti aventi formula XI e XIII. Per ottenere i composti di formula XII, i composti di formula XI vengono sottoposti ad idrolisi seguendo le stesse procedure precedentemente descritte nello schema 6 passaggio (i).
Gli esempi di seguito riportati illustrano ulteriormente l?invenzione.
Esempi
Esempi di sintesi
Materiali e metodi
Tutte le reazioni sono state monitorate mediante cromatografia su strato sottile (TLC) su lastre Merck 60 F254 (0,25mm), le quali sono state rivelate con luce UV e/o spruzzando una soluzione di KMnO4 (0,5 g in 100 mL di NaOH 0,1 N), Verde di Bromocresolo (0,04 g in 100 mL di EtOH, poi trattato con NaOH 1N). Le purificazioni mediante flash cromatografia sono state eseguite utilizzando gel di silice Merck con particelle di 60 mesh. I reagenti ed i solventi commercialmente disponibili sono stati usati senza ulteriori purificazioni.
Gli spettri <1>H e <13>C sono stati registrati su un Jeol ECZ 600 M30, rispettivamente a 600 e 150 MHz. Le costanti di accoppiamento (J) sono espresse in Hertz (Hz) e i valori di chemical shifts (?) sono forniti in ppm rispetto al solvente deuterato usato come standard interno.
Le abbreviazioni usate per descrivere la molteplicit? sono: s=singoletto, d=doppietto, m=multipletto dd= doppietto di doppietti; mentre per quanto riguarda le abbreviazioni per identificare i protoni ArH=protoni aromatici, PipH=protoni piperidinici.
Gli spettri di massa ESI a bassa risoluzione sono stati registrati su un Micromass Quattro Micro TP API equipaggiato con una sorgente ESI.
La purezza dei prodotti finali ? stata determinata attraverso HPLC in fase inversa (RP-HPLC). Le analisi sono state eseguite con un sistema cromatografico HP1100 (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA) dotato di una pompa quaternaria (G1311A), un degasatore a membrana (G1379A), un detector diode-array (DAD) (G1315B) integrato nel sistema HP1100. I dati delle analisi sono stati processati tramite il sistema HP ChemStation (Agilent Technologies). La colonna analitica impiegata ? una LiChrosper 100 C18-e (250x4.6 mm, 5?m) (Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Germania) utilizzando come eluente quello indicato per ogni composto. Tutti i composti sono stati solubilizzati nella fase mobile ad una concentrazione di circa 0,1 mg/mL ed iniettati attraverso un loop di 20 ?L. I tempi di ritenzione (tR) sono stati ottenuti con una velocit? di flusso pari a 1,0 mL/min e l?effluente ? stato monitorato a due lunghezze d?onda (226 e 254 nm) e tarati sul riferimento a 800 nm. La purezza dei composti ? stata ricavata come il rapporto percentuale tra le aeree del picco principale e quelli delle eventuali impurezze alle due lunghezze d?onda, usando anche l?analisi della purezza DAD del picco cromatografico. Per ogni composto viene riportato in fase di caratterizzazione l?effettivo valore di purezza e l?eluente utilizzato per l?eluizione. I punti di fusione (mp) sono stati determinati in capillare di vetro utilizzando un?apparecchiatura per misura del punto di fusione B?chi 540.
Ulteriori abbreviazioni usate sono: petroletere 40-70 ?C (PE), etil acetato (EtOAc), dietiletere (Et2O), metanolo (MeOH), tetraidrofurano (THF), dimetilformammide (DMF), dimetilsolfossido (DMSO), fattore di ritenzione (Rf), tempo di ritenzione (tR), spettrometria di massa (MS), risonanza magnetica nucleare (NMR), anidride acetica (Ac2O), minuto (min).
Esempio 1 ? Sintesi di etil 2-((2-clorofenil)(idrossi)metil)acrilato (3a)
Ad una soluzione di 2-clorobenzaldeide (4,00 g; 28,46 mmol) in CH3CN (9,3 mL) vengono aggiunti etil acrilato (9,3 mL; 84,89 mmol) e acqua (54 mL). Alla miscela viene successivamente aggiunto DABCO (3,2 g; 28,46 mmol) e la reazione viene lasciata sotto agitazione per 7 giorni a 20 ?C. La miscela viene diluita con CH2Cl2 (30 mL) ed estratta con HCl 1N (3 x 30 mL), soluzione satura di NaCl (30 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta. Il residuo ? purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con una miscela di PE/EtOAc 9/1. Si ottiene il prodotto come olio incolore (5,42 g; resa 79 %). MS/CI (isobutano) m/z: 241-243 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ? 7,60?7,12 (m, 4H, ArH); 6,33 (s, 1H, C=CH); 5,97 (s, 1H, CHOH); 5,60 (s, 1H, C=CH); 4.20 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,44 (s, 1H, OH); 1,25 (t, 3H, CH2CH3); <13>C-NMR (CDCl3): ? 166,5; 140,9; 138,4; 132,8; 129,4; 129,0; 128,2; 127,0; 126,6; 69,2; 61,1; 14,0.
Esempio 2 - Sintesi di tert-butil 2-((2-clorofenil)(idrossi)metil)acrilato (3b)
Ad una soluzione di 2 cloro-benzaldeide (3,20 mL; 28,46 mmol) in CH3CN (90 mL), vengono addizionati tert-butil acrilato (13,22 mL; 91,06 mmol), H2O (10 mL) e DABCO (3,19 g; 28,46 mmol). La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 7 giorni. Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta e il residuo ripreso con CH2Cl2 (25 mL) e lavato con HCl 1N (3 x 25mL), soluzione satura di NaCl (30 mL), anidrificato (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su gel di silice usando come eluente PE/EtOAc 9/1. Si ottiene 3b come olio giallo pallido (2,9 g; resa 38 %). MS (ESI) m/z: 269-271 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ? 7,51 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H, ArH); 7,35 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H, ArH); 7,28 (d, J=7,6, 1,1 Hz, 1H, ArH); 7,25?7,23 (d, 1H, ArH); 6,25 (s, 1H, C=CH); 5,93 (s, 1H, OH-CH); 5,53 (s, 1H, C=CH); 1,43 (s, 9H, CH3); 1,25 (s, 1H, OH).
Esempio 3 - Sintesi di etil 2-(acetossi(2-clorofenil)metil)acrilato (4a)
Ad una soluzione di 3a (1,00 g; 4,16 mmol) e DMAP (102 mg, 0,831 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) a 0 ?C viene addizionata lentamente nell?arco di un?ora l?anidride acetica (0,509 g; 4,99 mmol) sciolta in CH2Cl2 (10 mL) mantenendo la miscela sotto agitazione a 20 ?C. La miscela di reazione viene estratta con acqua (15 mL) e NaHCO310% p/v (3 x 30 mL), poi con soluzione satura di NaCl (30 mL). La fase organica viene anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante flash cromatografia su gel di silice usando una miscela PE/EtOAc 9/1 come eluente. Si ottiene il prodotto 4a come olio incolore (0,783 g; resa 67 %). MS/CI (isobutano) m/z: 283-285 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,47-7,26 (m, 4H, ArH); 7,06 (s, 1H, CH); 6,47 (s, 1H, C=CH); 5,63 (s, 1H, C=CH); 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 2,12 (s, 3H, CH3); 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3).
Esempio 4 - Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)acrilato (5a) (PROCEDURA A)
Ad una soluzione di 4a (0,968 g; 3,42 mmol) in THF/H2O 1/1 (40 mL), mantenuta sotto atmosfera inerte (N2), vengono aggiunti in successione NaBH4 (0,129 g; 3,42 mmol) e DABCO (0,384 g; 3,42 mmol). La reazione ? lasciata sotto agitazione per 1 ora. La miscela viene diluita con acqua (20 mL) ed estratta con EtOAc (3 x 60 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante flash cromatografia su gel di silice usando una miscela PE/EtOAc 95/5 come eluente, si ottiene il prodotto 5a come olio incolore (0,649 g; resa 84 %). MS/CI (isobutano) m/z: 225-227 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,55-6,99 (m, 4H, ArH); 6,27 (d, 1H, C=CH); 5,33 (d, 2H, C=CH); 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,76 (s, 2H, Ph-CH2); 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3).
Esempio 5 - Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)acrilato (5a) (PROCEDURA B)
A una soluzione di dietossifosforilacetato di etile (3,93 g; 17,6 mmol) in DMF anidra (30 mL) posta a 0 ?C in atmosfera inerte (N2) viene addizionato NaH 60% in olio minerale (0,820 g; 20,5 mmol). Dopo 2 ore viene addizionato il 2-clorobenzil bromuro (3,00 g; 14,6 mmol) e la reazione viene lasciata sotto agitazione in atmosfera inerte (N2) per 16 ore. La reazione viene addizionata con H2O (15 mL) e la miscela viene estratta con EtOAc (2 x 15 mL), lavata con soluzione satura di NaCl (15 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta. Il residuo ? purificato mediante flash cromatografia su silicagel usando una miscela PE/EtOAc 7/3 per far eluire il 2-clorobenzil bromuro non reagito poi utilizzando PE/EtOAc 1/1 per ottenere 3,42 g di prodotto 8a (resa 67 %). L?intermedio 8a non viene caratterizzato ulteriormente ma viene usato direttamente nel passaggio successivo.
Ad una soluzione dell?intermedio 8a (3,36 g; 9,66 mmol) e paraformaldeide (1,91 g; 0.064 mol) in H2O (60 mL) viene addizionata una soluzione di K2CO3 (4,00 g; 29,0 mmol) in H2O (60 mL) e la reazione viene lasciata sotto agitazione per 16 ore a 90 ?C. La miscela viene estratta con EtOAc (2 x 20 mL), lavata con soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante flash cromatografia su silicagel usando una miscela PE/EtOAc 7/3 per ottenere 1,63 g di prodotto 5a (resa 75 %). La caratterizzazione di questo composto ? identica a quella del prodotto ottenuto con la procedura A.
Esempio 6 - Sintesi di tert-butil 2-(2-clorobenzil) acrilato (5b)
Ad una soluzione di tert-butildietilfosfonoacetato (6,17 mL; 26,3 mmol) in DMF anidra (40 mL) mantenuta a 0 ?C e sotto atmosfera inerte (N2) viene addizionato NaH 60 % in olio minerale (1,23 g; 30,7 mmol). La miscela di reazione viene agitata per 2,5 ore a 25 ?C quindi viene addizionato il 2-clorobenzil bromuro (2,84 mL; 21,9 mmol) goccia a goccia a 0 ?C e la soluzione viene lasciata sotto agitazione magnetica per 2 ore a 25 ?C. La miscela di reazione ? stata raffreddata a 0 ?C ed ? stata aggiunta acqua (20 mL). Dopo 16 ore il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta. Il grezzo viene solubilizzato in dietiletere (30 mL) e lavato con H2O (2 x 10 mL), soluzione satura di NaCl (10 mL), anidrificato (Na2SO4) e concentrato sotto pressione ridotta per dare il tert-butil 3-(2-clorofenil)-2-(dietilossifosforil)propanoato (8b) (8,20 g; resa 99 %) come solido bianco che viene usato nel passaggio successivo senza ulteriore purificazione.
Ad una soluzione di 8b (8,20 g; 21,9 mmol) e paraformaldeide (5,25 mL; 175 mmol) in H2O (80 mL) viene addizionata una soluzione di K2CO3 (8,62 g; 62,4 mmol) in H2O (60 mL). La miscela di reazione viene scaldata a 90 ?C per 16 ore. La miscela ? stata raffreddata a temperatura ambiente ed estratta con EtOAc (3 x 40 mL). La fase organica viene lavata con soluzione satura di NaCl (15 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su silicagel usando PE/EtOAc 95/5 come eluente. Si ottiene il composto 5b (4,98 g; resa 90 %) come un olio incolore. MS (ESI) m/z: 275-277 [M+Na]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,36? 7,15 (m, 4H, ArH); 6,17 (s, 1H, C=CHH); 5,25 (m, 1H, C=CHH); 3,71 (s, 2H, CH2); 1,45 (s, 9H, CH3).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 166,1; 139,9; 136,9; 134,5; 130,9; 129,6; 127,8; 126,8; 126,0; 80,9; 35,5; 28,0.
Esempio 7 - Sintesi dei composti di formula INF38 (PROCEDURA GENERALE)
A una soluzione di 3a (0,200 g; 0,831 mmol) in THF distillato (15 mL), mantenuta sotto atmosfera inerte (N2), vengono addizionati DABCO (0,190 g; 1,69 mmol) e tiofenolo (0,103 mL; 0,997 mmol) e la reazione viene posta sotto agitazione a 20 ?C per 2,5 ore. La miscela viene estratta con CH2Cl2 (3 x 15 mL), HCl 1N (25 mL) e H2O (25 mL). La fase organica viene anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il composto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su silicagel eluendo con PE/EtOAc 95/5 poi con PE/EtOAc 9/1. Si isolano in questo modo il diastereoisomero syn INF38s (65 %) e il diastereoisomero anti INF38a (11 %).
Etil(2S,3S)-3-(2-clorofenil)-3-idrossi-2-(fenilsulfanilmetil)propanoato e Etil(2R,3R)-3-(2-clorofenil)-3-idrossi-2-(fenilsulfanilmetil)propanoato (INF38s).
MS/CI (isobutano) m/z: 351-353 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,37?6,96 (m, 9H, ArH); 5,42 (t, J = 3,0 Hz, 1H, CHOH); 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH3); 3,38?2,92 (m, 3H alifatici e OH); 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,6; 137,7; 135,5; 131,7; 129,6; 129,02; 128,98; 128,8; 128,2; 126,9; 126,0; 70,6; 61,3; 49,3; 29,8; 14,0. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Etil(2R,3S)-3-(2-clorofenil)-3-idrossi-2-(fenilsulfanilmetil)propanoato e Etil(2S,3R)-3-(2-clorofenil)-3-idrossi-2-(fenilsulfanilmetil)propanoato (INF38a).
MS/CI (isobutano) m/z 351-353 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,44?7,07 (m, 9H, ArH); 5,42?5,27 (dd, J = 7,8 Hz, 1H, CHOH), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H, OH); 3,39?3,25 (m, 1H, CHCH2); 3,22-3,07 (m, 2H, CH2S); 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,4; 138,9; 135,1; 131,9; 129,9; 129,5; 129,0; 127,3; 127,0; 126,6; 70,8; 61,1; 50,2; 33,5; 14,0. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 8 ? Sintesi di etil 3-(2-clorofenil)-3-idrossi-2-((fenilsulfinil)metil)propanoato (INF44)
Ad una soluzione di INF38s (0,130 g; 0,371 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) viene aggiunto mCPBA 75 % (0,085 g; 0,371 mmol). La reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 18 ore. La miscela di reazione viene estratta con una soluzione di NaOH 10 % p/v (3 x 20 mL), soluzione satura di NaCl (20 mL), la fase organica viene anidrificata (Na2SO4) ed il solvente allontanato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAC 7/3 come eluente. Si ottiene il prodotto INF44 come olio incolore (0,092 g; resa 68 %). MS/CI (isobutano) m/z: 367-369 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,54?7,11 (m, 9H, ArH); 5,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H, CHOH); 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 4,14?4,00 (m, 1H, CHCOOEt); 3,78 (s, 1H, OH); 3,41?3,16 (m, 2H, CH2SO); 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH2CH3). Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 9 ? Sintesi di etil 3-(2-clorofenil)-3-idrossi-2-((fenilsulfonil)metil)propanoato (INF45)
Ad una soluzione di INF38s (0,103 g; 0,306 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) viene aggiunto l?acido mCPBA 75 % (0,211 g; 0,918 mmol). La reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 18 ore. La miscela di reazione viene estratta con una soluzione di NaOH 10 % p/v (3 x 20 mL) e con soluzione satura di NaCl (20 mL). La fase organica viene anidrificata (Na2SO4) ed il solvente allontanato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAc 7/3 come eluente. Si ottiene il prodotto INF45 come solido bianco (0,098 g; resa 82 %). MS/CI (isobutano) m/z: 383-385 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,70-7,02 (m, 9H, ArH); 5,30 (d, J = 3,8 Hz, 1H, CHOH); 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,75 (dt, J = 10,2; 4,2 Hz, 1H, CHCOOEt); 3,32-3,06 (m, 2H, CH2SO2); 1,17 (t, 3H, J = 7,1 Hz , CH2CH3); <13>C-NMR (CDCl3): ?, 172,0; 138,6; 137,32; 137,29; 134,1; 134,0; 131,9; 130,5; 130,24; 130,20; 129,8; 129,6; 128,6, 128,3; 127,4; 70,9; 62,2; 52,7; 45,2; 45,2; 14,3. Mp: 78.8-83.1 ?C. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 10 ? Sintesi di etil (Z)-3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acrilato (INF42)
Ad una soluzione di 4a (0,60 g; 2,12 mmol) in CH2Cl2 (7,5 mL) mantenuta in atmosfera inerte (N2) vengono aggiunti tiofenolo (0,240 mL; 2,33 mmol) e trietilamina (0,355 mL; 2,55 mmol). La reazione viene lasciata sotto vigorosa agitazione per 30 minuti a 20 ?C. La miscela di reazione viene quindi diluita con H2O (5 mL) ed estratta con HCl 1N (3 x 20 mL) e soluzione satura di NaCl (20 mL). La fase organica viene anidrificata (Na2SO4) ed il solvente allontanato sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE puro e poi con una miscela di PE/EtOAc 95/5. Si ottengono due frazioni, la prima contenente la miscela dei due isomeri (E/Z) e la seconda contenente l?isomero Z puro (INF42; 0,260 g; resa 37 %). MS/CI (isobutano) m/z: 333-335 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,80 (s, 1H, C=CH); 7,34-7,14 (m, 9H, ArH); 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,91 (s, 2H, CH2S); 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3). Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 11 ? Sintesi di (Z)-etil 3-(2-clorofenil)-2-((fenilsulfinil)metil)acrilato (INF50)
Ad una soluzione di INF42 (0,150 g; 0,449 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) viene aggiunto mCPBA 75 % (0,105 g; 0,449 mmol) e la reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 18 ore. La miscela di reazione viene estratta con una soluzione di NaOH 10 % p/v (3 x 20 mL) e soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAC 9/1 come eluente. Si ottiene il prodotto INF50 come olio incolore (0,156 g; resa 88 %). MS/CI (isobutano) m/z: 349-351 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 8,08 (s, 1H, C=CH); 7,82?7,18 (m, 9H, ArH); 4,36?4,11 (m, 2H, CH2CH3); 3,91 (m, 2H, CH2SO); 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3); <13>C-NMR (CDCl3): ?, 166,6; 144,2; 143,4; 134,4; 132,9; 131,7; 131,3; 130,9; 129,9; 129,6; 127,3; 124,8; 124,5; 62,1; 57,3; 14,6. Citotossicit? (saggio MTT): IC509,7 ? 0,2 ?M.
Esempio 12 ? Sintesi di (Z)-etil 3-(2-clorofenil)-2-((cicloesiltio)metil)acrilato (INF56)
Ad una soluzione di 4a (0,050 g; 0,177 mmol) in DMF (5 mL) vengono aggiunti trietilammina (0,037 mL; 0,265 mmol) e cicloesilmercaptano (0,027 mL; 0.230 mmol) e la miscela viene lasciata sotto vigorosa agitazione a 60 ?C sotto atmosfera inerte (N2) per 18 ore. La reazione viene trattata con H2O (30 mL) ed EtOAc (50 mL), le fasi separate, e la fase organica lavata ulteriormente con H2O (3 x 60 mL). La fase organica viene anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela di PE/EtOAc 98/2 come eluente. Si ottiene il prodotto INF56 (0,0234 g; resa 39 %) come olio giallino che solidifica nel tempo. MS/CI (isobutano) m/z: 339-341 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,76 (s, 1H, C=CH); 7,61?7,14 (m, 4H, ArH); 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2CH3); 3,53 (s, 2H, CH2S); 1,86-1,47 (m, 5H, H cicloesile); 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3); <13>C-NMR (CDCl3): ?, 167,4; 136,9; 134,6; 134,2; 132,4; 130,9; 130,2; 130,0; 127,1; 61,7; 44,2; 33,8; 26,9; 26,5; 26,2; 14,7. Mp: 49.4-53.2 ?C. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 13 ? Sintesi di (E)-etil 3-(2-clorofenil)-2-(fenossimetil)acrilato (57)
Ad una soluzione di 5a (0,200 g; 0,707 mmol) in THF/H2O 1/3 (20 mL) vengono aggiunti K2CO3 (0,137 g; 0,991 mmol) e fenolo (0,080 g; 0,851 mmol). La reazione viene lasciata sotto vigorosa agitazione a 80 ?C per 18 ore. Trascorse 18 ore viene addizionata una soluzione di NaOH 2 % p/v (10 mL) e la miscela viene estratta con EtOAc (3 x 25 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente allontanato sotto pressione ridotta. Il composto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAc 9/1 come eluente. Si ottiene cos? INF57 come semisolido amorfo bianco (0,104 g; resa 48 %). MS/CI (isobutano) m/z: 316-318 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,88 (s, 1H, C=CH); 7,44-7,02 (m, 9H, ArH); 4,61 (s, 2H, CH2O); 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3). Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 14 ? Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)-3-(feniltio)propanoato (INF43)
Ad una soluzione di 5a (0,350 g; 1,45 mmol) in THF (15 mL) in atmosfera inerte (N2) vengono aggiunti DABCO (0,326 g; 2,91 mmol) e tiofenolo (0,358 mL; 3,49 mmol) e la reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica per 4 ore. La miscela viene diluita con CH2Cl2 (15 mL), estratta con HCl 1N (3 x 30 mL) poi soluzione satura di NaCl (30 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAc 98/2 come eluente. Si ottiene il prodotto INF43 come olio incolore (0,247 g; resa 50 %). MS/CI (isobutano) m/z: 335-337 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,44-7,07 (m, 9H, ArH); 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,37-2,92 (m, 5H, H alifatici); 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 174,0; 136,6; 136,0; 134,6; 131,7; 130,2; 130,0; 129,4; 128,6; 127,2; 126,8; 61,1; 45,9; 36,1, 35,9; 14,5. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 15 ? Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)-3-(fenilsulfinil)propanoato (INF48)
Ad una soluzione di INF43 (0,100 g; 0,300 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) viene aggiunto mCPBA 75 % (0,067 g; 0,300 mmol) e la reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 18 ore. La soluzione viene estratta con NaOH 1 % p/v (3 x 20 mL), soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAC 8/2 come eluente. Si ottiene il prodotto INF48 come olio incolore (0,087 g; resa 83 %). MS/CI (isobutano) m/z: 351-353 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,66?7,12 (m, 9H, ArH); 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,342,81 (m, 5H, H alif); 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,2; 144,2; 143,6; 134,6; 131,4; 130,1; 130,1; 129,7; 129,6; 128,8; 127,3; 124,6; 124,3; 61,6; 58,6; 40,3; 36,1; 14,4. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 35,1 ? 10,1 ?M.
Esempio 16 ? Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)-3-(fenilsulfonil)propanoato (INF49)
Ad una soluzione di INF43 (0,100 g; 0.300 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) viene aggiunto mCPBA 75 % (0,207 g; 0,898 mmol) e la reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 18 ore. La soluzione viene diluita con acqua (10 mL) ed estratta con una soluzione di NaHCO3 10 % p/v (3 x 20 mL), soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente allontanato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAc 8/2 come eluente. Si ottiene il prodotto INF49 come olio incolore (0,078 g; resa 72 %). MS/CI (isobutano) m/z: 367-369 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,95?6,98 (m, 9H, ArH); 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 3,75 (dd, J = 14,2; 9,8 Hz, 1H, Ph-CH); 3,27 (ddd, J = 17,7; 7,9; 2,7 Hz, 1H, CHCOOEt); 3,14 (dd, J = 14,3; 2,8 Hz, 1H, Ph-CH); 3,08? 2,92 (m, 2H, CH2SO2); 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3); <13>C-NMR (CDCl3): ?, 172,3; 138,7; 134,5; 134,2; 133,8; 131,1; 129,8; 129,2; 128,6; 128,2; 126,9: 61,3; 56,7; 40,2; 36,1; 13,9. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 17 ? Sintesi di etil 3-((2-((tert-butossicarbonil)amino)-3-metossi-3-oxopro pil)tio)-2-(2-clorobenzil)propanoato (INF55)
Ad una soluzione di (tert-butossicarbonil)cisteinato di metile (0,072 g; 0,07 mmol) e trietilammina (0,0427 mL; 0,307 mmol) in DMF (3 mL) mantenuta sotto atmosfera inerte (N2) viene addizionato 5a (0,053 g; 0,236 mmol). La reazione viene posta a 60 ?C per 18 ore. La miscela di reazione viene diluita con HCl 0,1 N (10 mL) quindi viene estratta con EtOAc (3 x 10 mL), anidrificata (Na2SO4), ed il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAc 9/1 come eluente, si ottiene cos? il composto INF55 (0,0454 g; resa 42 %). MS/CI (isobutano) m/z: 459-461 [M+1]<+>; <1>H-NMR (DMSO): ?, 7,44?7,06 (m, 4H, ArH); 5,38 (s, 1H, NH); 4,52 (s, 1H, CHNH); 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2CH3); 3,74 (s, 3H, COOCH3); 3,16?2,58 (m, 7H, H alif); 1,45 (s, 9H, C(CH3)3); 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3); <13>C-NMR (CDCl3): ?, 174,0; 171,8; 136,5; 134,6; 131,6; 130,0; 128,6; 127,1; 77,9; 77,4; 77,0; 61,2; 53,6; 53,0; 46,2; 46,0; 36,0; 35,6; 34,8; 28,6; 14,5. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 18 ? Sintesi di acido (S,Z)-2-Acetamido-4-((3-(2-clorofenil)-2-(etossica rbonil)allil)tio)butanoico (INF85)
Ad una soluzione di 4a (0,209 g; 0,740 mmol) in CH3CN/H2O 2/1 (6 mL), mantenuta sotto atmosfera inerte (N2), vengono addizionate trietilammina (0,190 mL; 1,85 mmol), N-acetilcisteina (0,302 mg; 1,85 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 16 ore. La miscela di reazione viene addizionata con NaOH 0,1 N (10 mL) ed estratta con EtOAc (25 mL). La fase acquosa viene acidificata con HCl 2 N ed estratta con EtOAc (3 x 30 mL). Le fasi organiche vengono lavate con soluzione satura di NaCl (25 mL), anidrificate (Na2SO4), ed evaporate a sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con CH2Cl2/EtOAc 1/1 (+0,1 % HCOOH) per fornire INF85 come olio incolore (0,099 g; resa 35 %). MS/ESI negativa m/z: 384-386 [M-H]-; <1>H NMR (CDCl3): ?, 8,38 (br, 1H, COOH); 7,83 (s, 1H, C=CH); 7,57-7,20 (m, 4H, ArH); 7,02 (d, J= 7,3 Hz, NH); 4,99-4,67 (m, 1H, CH); 4,33 (q, J= 7,1 Hz, CH2CH3); 3,57 (q, J= 12,1 Hz, CH2S); 3,17-2,87 (m, 2H, CHCH2S); 2,07 (s, 3H, CH3); 1,37 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3); <13>C NMR (CDCl3): ? 173,3; 172,5; 167,5, 138,7; 134,5; 133,5; 130,9; 130,6; 130,1; 127,4; 62,1; 52,5; 34,8; 30,1; 26,6; 22,7; 14,2. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 19 ? Sintesi di acido (Z)-3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acrilico (INF80)
Il composto INF42 (0,828 g; 2,49 mmol) viene disciolto in 1,4-diossano (10 mL) ed addizionato con NaOH 2N (10 mL). La miscela di reazione viene posta sotta agitazione a 20 ?C per 16 ore, quindi viene acidificata a pH=1 con HCl 2N (10 mL) ed estratta con EtOAc (3 x 50 mL). Le fasi organiche vengono lavate con soluzione satura di NaCl, anidrificate (Na2SO4), ed evaporate sotto pressione ridotta ottenendo il composto INF80 come solido color crema (0,759 g; resa 88 %). Mp: 97,6-99,9 ?C; MS/ESI negativa m/z: 303-305 [M-H]-; <1>H NMR (CDCl3): ?, 12,36 (br, 1H, COOH); 7,98 (s, 1H, C=CH); 7,39-7,20 (m, 9H, ArH); 3,93 (s, 2H, CH2S); <13>C NMR (CDCl3): ? 172,6; 140,2; 135,3; 134,4; 133,0; 131,2; 130,3; 130,1; 129,7; 129,6; 128,9; 127,0; 126,7; 32,0. Citotossicit? (saggio MTT): IC5092,8 ? 1,6 ?M.
Esempio 20 ? Sintesi di (Z)-3-(2-Clorofenil)-2-((feniltio)metil)-N-propilacrilam id (INF82)
Il composto INF80 (0,222 g; 0,731 mmol) viene sciolto in THF (5 mL) e alla soluzione ottenuta, mantenuta a 0 ?C, vengono addizionate DCC (0,151 g; 0,731 mmol) e NHS (0,0841 g; 0,731 mmol). La miscela viene posta sotto agitazione magnetica a 0 ?C per 10 minuti, quindi a 20 ?C per 2 ore. Alla miscela di reazione viene poi addizionata la propilammina (0,120 mL; 1,426 mmol) e la reazione viene agitata a 20 ?C per 16 ore. La sospensione ottenuta viene filtrata, il filtrato diluito con HCl 2N (10 mL) ed estratto con EtOAc (3 x 25mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate con soluzione satura di NaCl, anidrificate (Na2SO4), ed evaporate sotto pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando CH2Cl2/EtOAc 98/2 come eluente per fornire INF82 come olio incolore (0,131 g; resa 52 %). MS/ESI positiva m/z: 346-348 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,47 (s, 1H, C=CH); 7,39-7,26 (m, 9H, ArH); 6,42 (s, 1H, NH); 3,93 (s, 2H, CH2S); 3,35 (q, J=6,5 Hz, 2H, CH2); 1,70-1,52 (m, 2H, CH2); 0,97 (t, 3H, CH3); <13>C NMR (CDCl3): ?, 168,3; 135,3; 134,8; 134,6; 133,9; 133,3; 130,9; 130,5; 130,0; 129,9; 129,4; 127,4; 127,0; 42,1; 32,9; 23,2; 11,9. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 = 63,3 ? 1,3 ?M.
Esempio 21 ? Sintesi di acido (Z)-3-(2-clorofenil)-2-((cicloesiltio)metil)acrilico (INF86)
Ad una soluzione del composto INF56 (0,0401 g; 0,118 mmol) in 1,4-diossano (3 mL) viene addizionata una soluzione di NaOH 2N (3 mL) e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 16 ore. La miscela viene acidificata a pH=1 con HCl 2N (10 mL) quindi estratta con EtOAc (3 x 50 mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate con soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificate (Na2SO4), ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta per ottenere INF86 come olio incolore (0,0367 g; resa 95 %). MS/ESI negativa: 309-311 [M-H]-; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 10,42 (br, 1H, COOH); 7,97 (s, 1H, C=CH); 7,65-7,28 (m, 4H, ArH); 3,58 (s, 2H, CH2S); 2,60-2,58 (m, 1H, CH); 1,84-1,21 (m, 10H, cicloesile); <13>C-NMR (CDCl3): ?, 172,4; 139,0; 134,3; 133,5; 130,9; 130,5; 130,2; 129,7; 126,8; 43,9; 33,3; 26,2; 26,1; 25,8. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 22 ? Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)-3-(cicloesiltio)propanoato (INF110)
Ad una soluzione di 5a (0,630 g; 2,80 mmol) in THF anidro (20 mL), mantenuta a 20 ?C in atmosfera inerte (N2), vengono addizionati in successione DABCO (0,628 g; 5,60 mmol), DBU (0,835 mL; 5,60 mmol) e cicloesantiolo (0,822 mL; 6,72 mmol). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione a 20 ?C per 4 ore. La miscela viene diluita con CH2Cl2 (15 mL), trattata con HCl 1N (25 mL) e le due fasi separate. La fase acquosa viene ulteriormente estratta con CH2Cl2 (3 x 15 mL) e le fasi organiche riunite vengono lavate con soluzione satura di NaCl (30 mL), anidrificate (Na2SO4), ed evaporate sotto pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando come eluente PE/EtOAC 97/3 e poi PE/EtOAC 95/5 per fornire INF110 come olio incolore (0,247 g; resa 51 %). MS/ESI m/z: 341-343 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,40 ? 6,98 (m, 4H, ArH); 4,00 (q, 1H, J = 7,1 Hz, CH2); 3,17 ? 2,85 (m, 3H); 2,83 ? 2,47 (m, 3H); 1,85 (dd, 2H, J = 9,6; 8,3 Hz); 1,68 (dd, 2H, J = 9,1; 6,7 Hz); 1,53-1,43 (m, 1H); 1,36 ? 1,15 (m, 5H); 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3); <13>C-NMR (75 MHz, CDCl3): ?, 174,4; 136,8; 134,5; 131,7; 129,9; 128,5; 127,1; 61,0; 46,5; 44,2; 36,2; 34,0; 32,1; 26,4; 26,2; 14,5. Citotossicit? (saggio MTT): IC5066,0 ? 1,4 ?M.
Esempio 23 ? Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)-3-(cicloesilsulfonil)propanoato (INF111)
Ad una soluzione del composto INF110 (0,438 g; 1,29 mmol) in CH2Cl2 (15 mL) viene addizionato mCPBA 75 % (0,890 g; 3,87 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 16 ore. La miscela viene diluita con CH2Cl2 (15 mL) ed estratta con una soluzione di NaHCO3 al 10 % (3 x 15 mL). La fase organica viene lavata con soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificata (Na2SO4), ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando come eluente PE/EtOAC 8/2 per fornire INF111 come olio incolore (0,409 g; resa 85 %). MS/ESI m/z: 373-375 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,38 ? 7,21 (m, 1H); 7,17 ? 7,03 (m, 3H); 4,12 ? 3,96 (m, 2H, CH2); 3,55 ? 3,24 (m, 2H); 3,15 ? 2,81 (m, 3H); 2,79 ? 2,58 (m, 1H); 2,18 ? 1,57 (m, 6H); 1,47 ? 1,13 (m, 4H); 1,05 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,2; 135,3; 134,7, 131,7; 130,2; 129,1; 127,4; 61,9; 61,8; 50,4; 39,8; 36,4; 25,4; 25,3; 25,2; 14,3. Citotossicit? (saggio MTT): IC5098,1 ? 4,8 ?M.
Esempio 24 ? Sintesi di - Sintesi di etil 2-(2-clorobenzil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoato (INF61)
Ad una soluzione di 5a (0,838 g; 3,730 mmol) in CH3CN (10 mL) viene addizionata pirrolidina (0,530 g; 7,460 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 72 ore. Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo ottenuto viene purificato per flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con CH2Cl2/MeOH 98/2 per fornire INF61 come olio giallo pallido (0,836 g; resa 80 %). MS/CI (isobutano) m/z: 296-298 [M+1]<+>; <1>H-NMR (DMSO-D6): ?, 7,32-7,10 (m, 4H, Ar-H); 4,05-3,98 (m, 2H, OCH2CH3); 3,12-2,81 (m, 5H, CH2CHCH2N); 2,58-2,49 (m, 4H, Pyr-H); 1,72 (m, 4H, Pyr-H); 1,05 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 175,1; 137,4; 131,6; 129,8; 128,2; 127,0; 60,6; 58,6; 54,5; 45,9; 35,0; 30,1; 24,0; 14,5. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 25 ? Sintesi di Sintesi di etil 3-(2-clorofenil)-3-idrossi-2-(pirrolidin-1-ilmetil)propanoato (INF37)
Ad una soluzione di 3a (0,264 g; 1,10 mmol) in CH3CN (2 mL) viene addizionata pirrolidina (0,103 g; 1,45 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 24 ore. Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo viene ripreso con CH2Cl2 (25 mL), lavato con H2O (2 x 20 mL) ed anidrificato (Na2SO4). Il residuo oleoso ottenuto viene purificato per flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con CH2Cl2/MeOH 99/1 (+ 0,1 % Et3N) per fornire INF37 come olio verde pallido (0,246 g; resa 72 %). Si ottengono due frazioni identificate come:
INF37 (syn). MS/CI (isobutano) m/z: 312-314 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H); 7,40-7,17 (m, 3H, Ar-H); 5,57 (d, J = 13,2 Hz, CHOH); 3,96 (m, 2H, OCH2CH3); 3,36-3,29 (m, 1H, CHCH2N); 3,05-2,98 (m, 1H, CHCHHN); 2,82-2,61 (m, 5H, CHCHHN, 4 Pyr-H); 1,80 (m, 4H, Pyr-H); 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 171,4; 139,6, 132,5; 129,3; 128,8; 128,6; 126,9; 73,7; 60,6; 56,9; 51,8; 49,1; 23,4; 13,7. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
INF37 (anti). MS/CI (isobutano) m/z: 312-314 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar-H); 7,41-7,00 (m, 3H, Ar-H); 5,42 (d, J = 17,2 Hz, CHOH); 3,98 (m, 2H, OCH2CH3); 3,41-3,21 (m, 1H, CHCH2N); 3,16-3,01 (m, 1H, CHCHHN); 3,03-2,86 (m, 1H, CHCHHN); 2,83-2,62 (m, 4H, Pyr-H); 1,83 (m, 4H, Pyr-H); 1,03 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 172,7; 139,6; 131,7; 129,3; 128,8; 127,9; 126,8; 70,1; 60,7; 55,0; 54,4; 48,6; 23,5; 13,9. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 26 ? Sintesi di Etil (Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acriloil)piperidina-3-carbossilato (INF176)
Ad una soluzione di INF80 (0,100 g; 0,33 mmol) in DMF (5 mL) si aggiungono DIPEA (0,111 mL; 0,66 mmol), HOBt (4,43 mg; 0,03 mmol) e HBTU (0,187 g; 0,49 mmol), dopo 30 minuti si aggiunge l?etil nipecotato (0,050 mL; 0,33 mmol). La miscela di reazione viene lasciata reagire sotto agitazione per 18 ore a 20 ?C. La miscela viene diluita con 15 mL di dietiletere e la fase organica lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL) e anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc 9/1 e poi PE/EtOAc 8/2. Si ottiene INF176 come olio giallino (0,100 g; resa: 69 %). La purezza (HPLC) ? del 96 %; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 70/30; flusso 1,0 mL/min; tR= 8,558. Rf= 0,75. (PE/EtOAc/MeOH 7,5:2:0,5); MS (ESI) m/z: 444-446 [M+H]<+>; <1>H-NMR (DMSO-D6, 80 ?C): ?, 7,47?7,46 (m, 1H, Ar-H); 7,35-7,33 (m, 3H, Ar-H); 7,16-7,08 (m, 5H, Ar-H); 6,61 (s, 1H, C=CH); 4,20-4,18 (m, 1H, CH-pip); 4,04 (q, J= 7,1 Hz; 2H, O-CH2); 3,91-3,86 (m, 2H, S-CH2); 3,08-2,93 (m, 2H, N-CH2pip); 2,44 (m, 2H, CH2pip); 1,96-1,94 (m, 1H, CH2pip); 1,66?1,57 (m, 2H, CH2pip); 1,41-1,39 (m, 1H, CH2pip); 1,23 (t, J= 7,1 Hz; 3H, CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 172,6; 169,6; 135,3; 134,4; 133,4; 130,5; 129,65; 129,58; 129,2; 129,0; 128,5; 128,4, 126,8; 126,0; 60,7; 48,2*; 43,9; 41,3; 31,8; 27,7*; 24,8*; 14,3. *picchi sdoppiati per la presenza di isomeri rotazionali (rotameri). Citotossicit? (saggio MTT): IC5094,2 ? 6,9 ?M.
Esempio 27 ? Sintesi di etil (R,Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acriloil)piperidina-3-carbossilato (INF202)
Il composto INF202 ? ottenuto seguendo la stessa procedura descritta nell?esempio 26 per INF176 utilizzando INF80 (0,08 g; 0,262 mmol), DIPEA (0,088 mL; 0,525 mmol), HOBt (4,00 mg; 0,03 mmol), HBTU (0,149 g; 0,393 mmol) e (R)-etil nipecotato (0,044 mL; 0,288 mmol). Si ottiene INF202 (0,100 g; resa 88 %). MS (ESI) m/z: 444-446 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,41?7,38 (m, 1H, Ar-H); 7,31 (m, 1H, Ar-H); 7,26 (m, 2H, Ar-H); 7,15?7,06 (m, 5H, Ar-H); 6,58 (s, 1H, C=CH); 4,49 (m, 2H, O-CH2); 3,92 (dd, J=23,9; 7,3 Hz, 2H, N-CH2); 3,08?2,93 (m, 2H, S-CH2); 2,61 (m, 2H, N-CH2pip); 2,41 (dd, J=49,7; 24,3 Hz, 1H, CH); 1,80?1,66 (m, 2H, CH2pip); 1,63?1,40 (m, 2H, CH2pip); 1,23 (m, 3H).
Esempio 28 ? Sintesi di etil (S,Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acriloil)piperidina-3-carbossilato (INF203)
Il composto INF203 ? ottenuto seguendo la stessa procedura descritta nell?esempio 25 per INF176 utilizzando INF80 (0,08 g; 0,262 mmol), DIPEA (0,088 mL; 0,525 mmol), HOBt (4,00 mg; 0,03 mmol), HBTU (0,149 g; 0,393 mmol) e (S)-etil nipecotato (0,044 mL; 0,288 mmol). Si ottiene INF203 (0,086 g; resa 74 %). MS (ESI) m/z: 444-446 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,41?7,38 (m, 1H, Ar-H); 7,31 (m, 1H, Ar-H); 7,26 (m, 2H, Ar-H); 7,15?7,06 (m, 5H, Ar-H); 6,58 (s, 1H, C=CH); 4,49 (m, 2H, O-CH2); 3,92 (dd, J=23,9; 7,3 Hz, 2H, N-CH2); 3,08?2,93 (m, 2H, S-CH2); 2,61 (m, 2H, N-CH2pip); 2,41 (dd, J=49,7; 24,3 Hz, 1H, CH); 1,80?1,66 (m, 2H, CH2pip); 1,63?1,40 (m, 2H, CH2pip); 1,23 (m, 3H).
Esempio 29 ? Sintesi di Acido (Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acriloil)piperidina-3-carbossilico (INF177)
Ad una soluzione di INF176 (0,047 g; 0,110 mmol) in diossano (1 mL) si aggiunge NaOH 2,5M (0,500 mL) e la reazione viene posta sotto agitazione a 20 ?C per 18 ore. Trascorso questo tempo viene poi addizionato HCl 1N (5 mL) e H2O (5 mL) e la miscela di reazione viene estratta con CH2Cl2 (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL), e anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il grezzo purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con CH2Cl2/MeOH 95/5. Si ottiene INF177 come solido gommoso (0,042 g; resa 96 %). Purezza (HPLC): 98 % eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 60/40; flusso 1,0 mL/min; tR=7,303. Rf= 0,2 (DCM/MeOH 95/5); MS (ESI) negativa m/z: 414-416 [M-H] -; <1>H-NMR (CD3OD): ?, 7,70 (s, 1H, ArH); 7,47 (d, J=12,1 Hz, 2H, ArH); 7,34 (d, J=12,4 Hz, 2H, ArH); 7,28?7,17 (m, 4H, ArH); 7,09 (s, 1H, C=CH); 4,07 (s, 1H, CH); 3,68 (s, 2H, S-CH2); 3,62 (t, J=5,9 Hz, 3H, Pip-H); 3,41-3,15 (m, 2H, Pip-H); 2,29-1,87 (m, 3H, Pip-H). <13>C-NMR (CD3OD): ?, 178,0; 170,2; 134,0; 133,2; 131,8; 130,4; 129,5; 129,4; 129,3; 129,1; 128,9; 128,6; 126,7; 125,9; 39,4; 31,8; 31,6; 29,6; 27,1; 22,6. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 30 ? Sintesi di etil (Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acriloil)piperidina-4-carbossilato (INF180)
Ad una soluzione di INF80 (0,289 g; 0,95 mmol) in DMF (15 mL) vengono addizionati DIPEA (0,322 mL; 1,90 mmol), HOBt (0,013 g; 0,095 mmol) e HBTU (0,539 g; 1,42 mmol) e dopo 30 minuti viene addizionato l?etil isonipecotato (0,146 mL; 0,95 mmol). La miscela di reazione viene lasciata reagire sotto agitazione magnetica per 16 ore a 20 ?C. La miscela di reazione viene diluita con 15 mL di dietiletere e la fase organica viene lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc 8/2. Si ottiene INF180 come solido gommoso (0,218 g; resa 52 %). Purezza (HPLC): 97%; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 70/30; flusso 1,0 mL/min; tR= 7,947. Rf= 0,7 (PE/EtOAc/MeOH 7:2:1); MS (ESI) m/z: 444-446 [M+H] <+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,41? 7,38 (m, 1H, Ar-H); 7,36?7,33 (m, 1H, Ar-H); 7,28 (d, J=3,5 Hz, 1H, Ar-H); 7,26 (d, J=12,3 Hz, 1H, Ar-H); 7,13 (t, J=7,2 Hz, 2H, Ar-H); 7,10?7,07 (m, 1H, Ar-H); 7,05 (d, J=7,9 Hz, 2H, Ar-H); 6,59 (s, 1H, C=CH); 4,16?4,08 (m, 3H, Hpip); 4,03 (s, 2H, Hpip); 3,00 (s, 2H, S-CH2), 2,55?2,45 (m, 1H, CH); 1,99?1,85 (m, 2H, Hpip); 1,80 (s, 1H, Hpip); 1,67 (s, 2H, Hpip); 1,25 (dd, J=9,5; 4,7 Hz, 3H, CH3).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 174,3; 169,9; 135,4; 134,41; 134,36; 133,50; 130,58; 129,7; 129,6; 129,0; 128,6; 128,5; 126,9; 126,2; 60,7; 47,0; 41,1; 32, 8; 27, 9; 14,3. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 31 ? Sintesi di acido (Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((feniltio)metil)acriloil)piperidina-4-carbossilico (INF187)
Ad una soluzione di INF180 (0,107 g; 0,24 mmol) in diossano (2 mL) viene addizionato NaOH 2,5M (1,14 mL) e la reazione viene condotta a 20 ?C per 18 ore sotto agitazione. La miscela di reazione viene diluita con HCl 1N (5 mL) e H2O (5 mL) ed estratta con CH2Cl2 (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con CH2Cl2/MeOH 95/5. Si ottiene INF187 come olio giallo pallido (0,062 g; resa 62 %). Purezza (HPLC): 98,6 %; eluente CH3CN/H2O 0,1 % CF3COOH, 60/40; flusso 1,0 mL/min; tR= 6,416. Rf= 0,3 (DCM/MeOH 95/5); MS (ESI) negativa m/z: 414-416 [M-H] -; <1>H-NMR (CD3OD): ?, 8,81 (t, J=8,5 Hz, 1H, ArH); 8,74?8,69 (m, 3H, ArH); 8,51?8,44 (m, 3H, ArH ); 8,42?8,32 (m, 2H, ArH); 7,97 (s, 1H, C=CH); 5,69 (d, J=10,7 Hz, 1H, CH ); 5,35 (d, J=13,1 Hz, 3H, Pip-H); 4,64 (s, 2H, S-CH2); 4,33?3,62 (m, 1H, Pip-H); 3,35?2,87 (m, 4H, Pip-H). <13>C-NMR (CD3OD): ?, 176,8; 170,3; 134,9; 134,2; 134,0; 133,2; 130,4; 129,7; 129,4; 129,3; 128,8; 128,6; 126,8; 126,0; 41,3; 40,6; 30,9; 27,7. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 32 ? Sintesi di acido 2-(2-clorobenzil)-3-(feniltio) propanoico (12)
Ad una soluzione di 5b (1,02 g; 4,04 mmol) in THF (42 mL), mantenuta sotto atmosfera inerte (N2), vengono addizionati DBU (1,21 mL; 8,07 mmol) e tiofenolo (0,988 mL; 9,69 mmol). La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica per 4 ore a 20 ?C. Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotto, il residuo ottenuto viene ripreso con CH2Cl2 (10 mL) e la fase organica lavata con HCl 1N (3 x 20 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/DCM 8/2. Si ottiene l?intermedio tert-butil 2-(2-clorobenzil)-3-(feniltio) propanoato (11) come olio incolore (1,12g; resa 77%). Rf=0,43 (PE/EtOAc 95/5); MS (ESI) m/z: 363-365 [M+H]<+>. L?intermedio 11, caratterizzato mediante spettrometria di massa viene usato direttamente nel passaggio successivo.
Ad una soluzione di 11 (1,08 g; 2,99 mmol) in CH2Cl2 (60 mL) viene addizionato CF3COOH (6 mL; 78,4 mmol) e la miscela lasciata sotto agitazione magnetica per 16 ore a 20 ?C. La fase organica viene lavata con H2O (2 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL), ed anidrificata (Na2SO4). Dopo evaporazione del solvente sotto pressione ridotta si ottiene l?acido 2-(2-clorobenzil)-3-(feniltio) propanoico (12) (0,812 g; resa 89%) come prodotto puro. MS (ESI) negativa m/z: 305-307 [M-H]-; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 8,45 (s, 1H, OH); 6,93?6,90 (m, 1H, Ar-H); 6,87 (t, J=1,7 Hz, 1H, Ar-H), 6,85 (t, J=1,6 Hz, 1H, Ar-H); 6,83 (d, J=1,7 Hz, 1H, Ar-H); 6,81 (dd, J=8,1; 1,7 Hz, 1H, Ar-H); 6,79?6,76 (m, 1H, Ar-H); 6,76 (t, J=1,7 Hz, 1H, Ar-H); 6,75 (s, 1H, Ar-H); 6,75?6,72 (m, 1H? Ar-H); 2,81? 2,76 (m, 1H, CH); 2,69 (dd, J=9,2; 4,6 Hz, 2H, CH2); 2,68?2,64 (m, 2H, CH2). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 179,5; 135,8; 135,3; 134,37; 131,41; 130,2; 129,9; 129,1; 128,5; 127,0; 126,8; 45,4; 35,4; 35,2.
Esempio 33 ? Sintesi di Etil 1-(2-(2-clorobenzil)-3-(feniltio)propanoil)piperidina-3-carbossilato (INF184 e INF185)
Ad una soluzione di 12 (0,146 g; 0,48 mmol) in DMF (7,3 mL) vengono addizionati DIPEA (0,163 mL; 0,96 mmol), HOBt (6,47 mg; 0,05 mmol) e HBTU (0,273 g; 0,72 mmol). Dopo 30 minuti viene addizionato l?etil nipecotato (0,075 mL; 0,48 mmol). La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica per 18 ore a 20 ?C. La miscela viene diluita con 15 mL di dietiletere, la fase organica lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL) e anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il grezzo purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc 8,5/1,5. Si ottiene una miscela di INF184 e INF185 come olio giallo (68 mg; resa 32 %).
La miscela di isomeri viene isolata in due aliquote differenti; ognuna delle quali risulta pi? concentrata di uno dei due diastereoisomeri. La 1? aliquota risulta composta dall?8% dell?isomero INF184 e dal 92% INF185. La 2? aliquota ? composta dall?86% dell?isomero INF184 e dal 14% di INF185; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 65/35; flusso 1,0 mL/min. I tempi di ritenzione risultano rispettivamente 17,440 minuti (INF184) e 18,405 minuti (INF185).
INF184 INF185 miscela di isomeri: <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,33?7,22 (m, 7H, ArH); 7,22?7,09 (m, 11H, ArH); 4,58 (m, 2H, CH2); 4,14?3,96 (m, 4H, CH2); 3,64 (d, J=13,5 Hz, 2H, CH2); 3,46 (m, 2H, CH2); 3,32 (m, 2H, CH); 3,17?3,01 (m, 4H, CH2); 3,02?2,90 (m, 2H, CH); 2,67?2,55 (m, 2H, CH2); 2,41?2,26 (m, 2H, CH2); 2,22?2,14 (m, 2H, CH2); 2,07?1,90 (m, 2H, CH2); 1,78?1,59 (m, 2H, CH2); 1,47?1,28 (m, 4H, CH2); 1,25?1,18 (m, 6H, CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,41; 172,94, 172,37; 172,22; 136,85; 136,47; 136,15; 136,10; 134;35; 134,24; 132,47; 132,00; 129,87; 129,83; 129,34; 129,27; 128,68; 128,64; 127,25; 127,17; 126,9; 126,44; 126,11; 60,94; 60,83; 47,50; 46,41; 44,22; 42,83; 42,33; 41,64; 40,18; 40,13; 37,73; 37,59; 36,62; 35,34; 27,87; 27,51; 24,88; 24,78; 14,50; 14,47. Citotossicit? (saggio MTT): IC5075,4 ? 2,6 ?M.
Esempio 34 ? Sintesi di etil 1-(2-(2-clorobenzil)-3-(feniltio)propanoil)piperidina-4-carbossilato (INF186)
Ad una soluzione di 12 (0,140 g; 0,46 mmol) in DMF (7,00 mL) vengono addizionati DIPEA (0,157 mL; 0,92 mmol), HOBt (6,21 mg; 0,05 mmol) e HBTU (0,261 g; 0,69 mmol). Dopo 30 minuti sotto agitazione a 20 ?c viene addizionato l?etil isonipecotato (0,070 mL; 0,46 mmol) e la miscela viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 18 ore. La miscela viene diluita con dietiletere (15 mL) e la fase organica viene lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL) ed anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con DCM/EtOAc 98/2, si ottiene cos? INF186 come olio incolore (0,126 g; resa 62 %). Purezza (HPLC) >99 %; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 60/40; flusso 1,0 mL/min; tR= 16,019. Rf= 0,23 (DCM/EtOAc 98/2); MS (ESI) m/z: 446-448 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,86?6,66 (m, 9H, ArH); 4,44?4,00 (m, 2H, CH2); 3,59?3,25 (m, 2H, CH2); 3,30?2,91 (m, 2H, CH2); 2,88?2,44 (m, 1H, CH); 2,25 (dd, J = 12,2; 9,6 Hz, 1H, CH); 2,16 (s, 6H, CH2); 1,77?1,30 (m, 2H, CH2); 1,26?1,08 (m, 3H, CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 174,0; 171,9; 135,9; 132,2; 132,0; 129,7; 129,1; 129,0; 128,9; 127,2; 127,0; 126,2; 60,7; 45,3; 41,6; 39,9; 37,4; 36,2; 27,9; 14,3. Citotossicit? (saggio MTT): IC5094,6 ? 4,0 ?M.
Esempio 35 ? Sintesi di acido 2-(2-clorobenzil)-3-(cicloesiltio) propanoico (14)
Ad una soluzione di 5b (1,06 g; 4,19 mmol) in CH2Cl2 (11 mL), mantenuta sotto atmosfera inerte (N2), vengono addizionati DBU (2,18 mL; 14,7 mmol) e cicloesantiolo (1,16 mL; 11,8 mmol), la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 18 ore. La miscela di reazione viene trattata con H2O (15 mL) e CH2Cl2 (15 mL) e le fasi vengono separate. La fase organica viene lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL) ed anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/DCM 8/2. Si ottiene cos? l?intermedio tert-butil 2-(2-clorobenzil)-3-(cicloesiltio) propanoato (13; 0,544 g; resa 35 %). Rf= 0,6 (PE/DCM 7/3); MS (ESI) m/z: 369-371 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3 ): ?, 7,33 (d, J= 3,6 Hz, 1H, ArH); 7,26? 7,20 (m, 1H, ArH); 7,14 (t, J= 7,3 Hz, 2H, ArH); 3,08?3,01 (m, 1H, CH2-CH-CH2); 2,97? 2,86 (m, 2H, CH2); 2,79 (dd, J= 12,5; 8,0 Hz, 1H, S-CH); 2,69?2,58 (m, 2H, CH2); 1,91 (d, J= 12,9 Hz, 2H,CH2); 1,73 (s, 2H, CH2); 1,59 (d, J= 10,6 Hz, 2H); 1,33 (s, 9H, CH3); 1,30?1,20 (m, 4H, cicloesil-H). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,6; 137,0; 134,5; 131,8; 129,9; 128,3; 126,9; 81,2; 47,0; 44,1; 36,3; 33,9; 32,4; 28,3; 26,4; 26,2.
Ad una soluzione di 13 (0,522 g; 1,42 mmol) in CH2Cl2 (30 mL) viene addizionato CF3COOH (3 mL; 39,6 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 16 ore. La fase organica viene lavata con HCl 1N (2 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL) ed anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc 7/3 per ottenere 14 come olio giallo (0,348 g; resa 79 %). MS (ESI) negativa m/z: 311-313 [M-H]-; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 8,52 (s, 1H, OH); 7,34 (dd, J= 5,5; 3,6 Hz, 1H, Ar-H); 7,26?7,21 (m, 1H, Ar-H); 7,17 (dd, J= 5,6; 3,5 Hz, 2H, Ar-H); 3,14?3,06 (m, 2H CH-CH2); 3,03 (dd, J= 13,4; 6,2 Hz, 1H, CH); 2,82 (dd, J= 13,2; 7,6 Hz, 1H, CH-CHb); 2,71 (dd, J= 13,1; 4,7 Hz, 1H CH-CHa); 2,63 (s, 1H, S-CH); 1,94?1,81 (m, 2H, cicloesil-H); 1,73 (s, 2H, cicloesil-H); 1,58 (d, J= 10,3 Hz, 2H, cicloesil-H); 1,31?1,16 (m, 4H, cicloesil-H). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 179,7; 136,2; 134,3; 131,5; 129,8; 128,4; 127,0; 46,0; 44,0; 35,4; 33,6; 31,3; 26,2; 25,9.
Esempio 36 ? Sintesi di etil 1-(2-(2-clorobenzil)-3-(cicloesiltio)propanoil)piperidina-3-carbossilato (INF192)
Ad una soluzione di 14 (0,330 g; 1,06 mmol) in DMF (16 mL) vengono addizionati DIPEA (0,359 mL; 2,11 mmol), HOBt (0,014 g; 0,11 mmol) e HBTU (0,599 g; 1,58 mmol). Dopo 30 minuti sotto agitazione a 20 ?C viene addizionato l?etil nipecotato (0,164 mL; 1,06 mmol) e la miscela viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 18 ore. La miscela viene diluita con dietiletere (15 mL) e la fase organica viene lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL) ed anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc 9/1, poi PE/EtOAc 8/2, si ottiene cos? INF192 come olio giallo pallido (0,279 g; resa 59 %). Purezza (HPLC) >99 %; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 80/20; flusso 1,0 mL/min; tR=13,237. Rf= 0,33 (PE/EtOAc 8/2); MS (ESI) m/z: 452-454 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,32 (t, J= 6,8 Hz, 1H, ArH); 7,23 (d, J= 32,3 Hz, 1H, ArH); 7,15 (d, J= 3,0 Hz, 2H, ArH); 4,77?4,36 (m, 1H, CH); 4,11 (s, 2H, CH2); 4,02?3,59 (m, 1H, CH); 3,41 (t, J= 37,6 Hz, 1H, CH); 3,24?2,82 (m, 4H, CH2); 2,76?2,27 (m, 5H, CH2); 2,18?1,99 (m, 1H); 1,90 (dd, J= 46,7; 33,2 Hz, 2H, CH2); 1,84?1,64 (m, 3H, CH2); 1,57 (t, J= 25,2 Hz, 2H, CH2); 1,53?1,38 (m, 2H, CH2); 1,30?1,27 (m, 3H, CH2); 1,25 (d, J= 6,8 Hz, 3H, CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,2; 172,4; 136,9; 134,2; 132,3; 131,8; 128,3; 126,9; 60,8; 47,9; 46,4; 44,5; 41,5; 37,7; 33,9; 33,6; 33,4; 27,2; 26,2; 25,9; 24,3; 14,3. Citotossicit? (saggio MTT): IC5059,8 ? 0,7 ?M.
Esempio 37 ? Sintesi di etil (Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((cicloesiltio)metil)acriloil)piperidina-4-carbossilato (INF188)
Ad una soluzione di INF86 (0,195 g; 0,63 mmol) in DMF (9,5 mL) vengono addizionati DIPEA (0,213 mL; 1,26 mmol), HOBt (8,48 mg; 0,06 mmol) e HBTU (0,357 g; 0,94 mmol) e dopo 30 minuti sotto agitazione a 20 ?C viene addizionato l?etil isonipecotato (0,096 mL; 0,63 mmol). La miscela di reazione viene lasciata reagire sotto agitazione magnetica per 18 ore a 20 ?C. La miscela viene diluita con dietiletere (15 mL) e la fase organica lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL) ed anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc 8,5/1,5), si ottiene cos? INF188 come olio giallo pallido (0,199 g; resa 70 %). Purezza (HPLC): 96 %; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 70/30; flusso 1,0 mL/min; tR=17,767. Rf= 0,5 (PE/EtOAc/MeOH 8/1,5/0,5); MS (ESI) m/z: 450-452 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3 ): ?, 7,42?7,38 (m, 3H, Ar-H); 7,38?7,34 (m, 3H, Ar-H); 7,29 (dd, J= 7,4; 1,1 Hz, 1H, Ar-H); 7,19 (td, J= 7,7; 1,6 Hz, 1H, Ar-H); 6;56 (s, 2H, C=CH ); 5,56?5,06 (m, 3H, CH2); 4,16 (q, J= 7,1 Hz, 5H, CH2); 3,58 (s, 4H, S-CH2); 3,20 (m, 2H, CHpip); 2,59 (m, 4H, CH2); 2,50?2,44 (m, 4H, CH2); 2,00 (d, J= 11,6 Hz, 4H, CH2); 1,91 (m, 6H, CH3); 1,67 (s, 4H, CH2); 1,54 (m, 4H, CH2); 1,25 (m, 14H, CH2). Citotossicit? (saggio MTT): IC5058,6 ? 5,3 ?M.
Esempio 38 ? Sintesi di etil 1-(2-(2-clorobenzil)-3-(cicloesiltio)propanoil)piperidina-4-carbossilato (INF193)
Ad una soluzione di INF188 (0,100 g; 0,22 mmol) in EtOH assoluto (2,6 mL) viene addizionato Pd/C 10 % (2,37 mg) e la miscela viene posta sotto atmosfera di H2 alla pressione di 1 bar. La reazione viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 18 ore. Il catalizzatore viene filtrato su celite ed il filtrato viene evaporato sotto pressione ridotta ottenendo INF193 come olio giallo (0,090 g; resa 90 %).
Purezza (HPLC): 91 %; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 70/30; flusso 1,0 mL/min; tR=18,238. Rf= 0,2 (PE/EtOAc 9/1); MS (ESI) m/z: 452-454 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,34?7,29 (m, 2H, ArH); 7,22?7,17 (m, 1H, ArH); 7,17?7,14 (m, 2H, ArH); 7,14 (dd, J= 3,0; 0,8 Hz, 2H, ArH); 7,12?7,10 (m, 1H, ArH); 4,76?4,35 (m, 2H, CH2); 4,20?4,04 (m, 4H, CH2); 4,01?3,59 (m, 2H, CH); 3,52?3,28 (m, 2H, CH); 3,20?2,99 (m, 2H, CH); 2,99?2,80 (m, 5H, CH2); 2,73?2,57 (m, 5H, CH2); 2,54?2,28 (m, 3H, CH2); 2,15? 1,83 (m, 5H, CH2); 1,81?1,62 (m, 7H, CH2); 1,61?1,37 (m, 7H, CH2); 1,27 (dd, J= 13,2; 6,1 Hz, 7H, CH2); 1,25?1,21 (m, 8H, CH2); 1,05?0,95 (m, 1H, CH2). Citotossicit? (saggio MTT): IC5077,5 ? 7,3 ?M.
Esempio 39 ? Sintesi di etil (Z)-1-(3-(2-clorofenil)-2-((cicloesiltio)metil)acriloil)piperidina-3-carbossilato (INF194)
Ad una soluzione di INF86 (0,056 g; 0,18 mmol) in DMF (3 mL) vengono addizionati DIPEA (0,062 mL; 0,36 mmol), HOBt (2,43 mg; 0,02 mmol) e HBTU (0,102 g; 0,27 mmol). Dopo 30 minuti di agitazione a 20 ?C alla miscela viene addizionato l?etil nipecotato (0,028 mL; 0,18 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per 16 ore a 20 ?C. La miscela viene diluita con dietiletere (15 mL), la fase organica lavata con HCl 1N (3 x 15 mL), soluzione satura di NaCl (15 mL), ed anidrificata (Na2SO4). Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc 8/2. Si ottiene cos? INF194 come solido gommoso (0,052 g; resa 64 %). Purezza (HPLC): 89 %; eluente CH3CN/H2O 0,1% CF3COOH, 80/20; flusso 1,0 mL/min; tR= 11,690. Rf= 0,5 (PE/EtOAc/MeOH 8/1,5/0,5); MS (ESI) m/z: 450-452 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 7,41 (dd, J=7,6; 1,6 Hz, 1H, Ar-H); 7,31?7,25 (m, 3H, Ar-H); 6,59 (s, 1H, C=CH); 4,65 (s, 2H, CH2); 4,19 (m, 3H, CH2); 3,62 (t, J= 14,2 Hz, 2H, CH2); 3,19 (m, 2H, CH2); 2,64 (m, 2H, CH2); 2,45 (s, 1H, CH2); 2,28?2,11 (m, 1H, S-CH), 1,88?1,82 (m, 1H, CH); 1,61 (d, J= 5,5 Hz, 3H, CH2); 1,52 (d, J= 16,4 Hz, 2H, CH2); 1,26 (t, J= 7.0 Hz, 3H, CH3); 1,12 (m, 5H, CH2).<13>C-NMR (CDCl3): ?, 173,0; 171,4; 134,9; 134,4; 134,0; 131,0; 129,8; 129,7; 127,8; 127,2; 61,1; 47,9; 45,6; 43,0; 41,6; 35,4; 33,5; 27,9; 26,4; 26,0; 22,2; 14,6. Citotossicit? (saggio MTT): IC5078,3 ? 10,2 ?M.
Esempio 40 ? Sintesi di (Z)-1-(3-(2-Clorofenil)-2-((feniltio)metil)acriloil)piperidina-3-carbossammide (INF219)
Ad una soluzione di INF80 (0,108 g; 0,335 mmol) in DMF (3 mL) vengono addizionati DIPEA (0,177 mL; 1,065 mmol), HOBt (0,005 g; 0,034 mmol) e HBTU (0,202 g; 0,532 mmol). La miscela viene posta sotto agitazione a 20 ?C per 30 minuti quindi viene addizionata la piperidina-3-carbossammide (0,390 g; 0,390 mmol) e la miscela viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 16 ore. Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene trattato con una soluzione di NaHCO310 % p/v (15 mL) ed estratto con CH2Cl2 (3 x 10 mL). Le fasi organiche riunite sono state lavate con soluzione satura di NaCl (15 mL), anidrificate (Na2SO4), ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con CH2Cl2/EtOAc 8/2 per fornire INF219 (0,110 g; resa 75 %) come solido bianco. Mp: 60,5 ? 61,4 ?C; MS (ESI) m/z: 415-417 [M+H]<+>; <1>H-NMR (CDCl3) ?, 7,37 (s, 1H); 7,28-7,24 (m, 3H); 7.09-6,99 (m, 5H); 6,58 (s, 1H); 5,87 (s, 1H); 3,99-3,98 (m, 3H); 3,64-3,10 (m, 2H); 2,60-2,44 (m, 1H); 1,97-1,95 (m, 1H); 1,83-1,67 (m, 1H); 1,46 (d, 2H, J = 48,5 Hz); <13>C-NMR (CDCl3) ?, 175,1; 170,1; 135,0; 134,1; 133,8; 133,1; 130,3; 129,5; 129,4; 129,0; 128,8; 128,1; 126,7; 125,9; 48,1; 44,1; 41,7; 31,4; 27,2; 24,6. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 100 ?M.
Esempio 41 ? Sintesi di etil (Z)-3-(2-clorofenil)-2-((fenilsulfonil)metil)acrilato (INF51)
Ad una soluzione di INF42 (0,150 g; 0,449 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) viene aggiunto mCPBA 75 % (0,301 g; 1,35 mmol) e la reazione viene lasciata sotto agitazione magnetica a 20 ?C per 18 ore. La miscela di reazione viene estratta con una soluzione di NaOH 10 % p/v (3 x 20 mL) e soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificata (Na2SO4) ed il solvente allontanato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel usando una miscela PE/EtOAc 8:2 come eluente. Si ottiene il prodotto INF51 come olio incolore (0,149 g; resa 91 %). MS/CI (isobutano) m/z: 365-367 [M+1]<+>; <1>H-NMR (CDCl3): ?, 8,01 (s, 1H, C=CH), 7,89?7,20 (m, 9H, ArH); 4,39 (s, 2H, CH2SO2); 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH3); 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH3). <13>C-NMR (CDCl3): ?, 166,3; 143,2; 139,7; 134,4; 134,2; 132,7; 131,0; 130,3; 130,1; 129,5; 128,8; 127,4; 123,8; 62,1; 55,2; 14,4. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 20,1 ? 14,3 ?M.
Esempio 42 ? Sintesi di (Z)-3-(2-Clorofenil)-2-((feniltio)metil)-N-(4-sulfamoilfenetil)acrilamide (INF220)
Ad una soluzione di INF80 (0,100 g; 0,328 mmol) in DMF (5 mL) vengono addizionati DIPEA (0,111 mL; 0,656 mmol), HOBt (0,0044 g; 0,033 mmol) e HBTU (0,187 g; 0,492 mmol). La miscela viene posta sotto agitazione a 20 ?C per 30 minuti quindi viene addizionata la 4-(2-aminoetil)benzensulfonammide (0,066 g; 0,328 mmol) e la miscela viene lasciata sotto agitazione a 20 ?C per 5 ore. Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene diluito con dietiletere (20 mL) e lavato con HCl 1N (2 x 15 mL), quindi con H2O (2 x 15 mL). La fase organica viene lavata con soluzione satura di NaCl (15 mL), anidrificata (Na2SO4), ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante flash cromatografia su colonna di silicagel eluendo con PE/EtOAc/MeOH 7/2/1 per fornire INF220 (0,080 g; resa 50 %) come semisolido giallo pallido. MS (ESI) m/z: 487-489 [M+H]<+>; <1>H-NMR (DMSO-D6) ?, 7,74 (d, 2 H, J= 8,3 Hz, ArH); 7,51 (d, 1H, J= 7,9 Hz, ArH); 7,43 (d, 2H, J= 8,3 Hz, ArH); 7,37 (m, 1H, ArH); 7,29-7,19 (m, 9H, ArH e CH=C); 3,89 (s, 2H, CH2S); 3,43 (t, 2H, J= 7,1 Hz, NCH2CH2); 2,88 (t, 2H, J= 7,1 Hz, NCH2CH2); <13>C-NMR (CDCl3) ?, 168,1; 144,4; 140,5; 134,8; 134,2; 133,9; 133,5; 133,2; 130,5; 130,1; 129,9; 129,7 (2 picchi sovrapposti); 129,2; 127,2; 126,8; 40,8; 35,4; 32,3. Citotossicit? (saggio MTT): IC50 > 62,5 ? 4,2 ?M.
Esempio 43 ? Stabilit?
Il composto INF177 ? stato incubato alla concentrazione 100 ?M in PBS pH 7,4 (0.1% DMSO) a 37?C, in assenza ed in presenza di glutatione o cisteamina in eccesso (10x). La miscela di reazione ? stata sottoposta a ripetute analisi HPLC nel corso di 24 ore.
L?analisi HPLC ? stata effettuata utilizzando un sistema cromatografico HP 1200 costituito da una pompa quaternaria (modello G1311A), un degasatore (modello G1322A), un detector UV MWD (modello G1365D) ed un detector a fluorescenza (modello G1321A) integrati. I dati sono stati elaborati mediante il programma HP ChemStation system (Agilent Technologies).
Le analisi sono state effettuate utilizzando come fase stazionaria la colonna ZORBAX SB-Phenyl (250?4.6mm, 5 ?m; Agilent) e fase mobile CH3CN/H2O (+0,1% HCOOH), 70/30 (v/v) a flusso = 1,0 mL/min, iniettando 20 ?L di campione (Rheodyne, Cotati, CA); i cromatogrammi sono stati acquisiti alle lunghezze d?onda di 234 e 250 nm.
Come risulta evidente dai cromatogrammi riportati nelle Figure 7 e 8, in entrambe le condizioni non si osserva reattivit? apprezzabile:
- % composto > 98% (dopo 4 ore con glutatione e dopo 2,5 ore con cisteamina), - % composto non scende sotto il 96% neanche prolungando i tempi a 24 ore.
Saggi biologici
Materiali e metodi - Preparazione e trattamento delle cellule
Le THP-1, linea cellulare monocitica umana derivata da sangue periferico di un paziente maschio con leucemia monocitica acuta (www.atcc.org), sono state coltivate in medium RPMI 1640 (Aurogene, Roma, Italia), addizionato di siero fetale bovino (10%, Aurogene), L-glutammina (2mM, Aurogene), penicillina (100 UI/ml, Aurogene) e streptomicina (100mg/ml, Aurogene). Il medium ? stato cambiato ogni 2-3 giorni e le cellule sono state mantenute in incubatore a 37 ?C, al 5 % CO2, con opportuna umidit?.
Le cellule sono state seminate in piastre da 48 pozzetti (90.000 cellule/pozzetto) e differenziate con forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA ? 50 nM, 24 ore; Sigma-Aldrich). Il giorno successivo, le THP-1 differenziate sono state lavate due volte con soluzione salina bilanciata phosphate-buffer saline (PBS) e stimolate con lipopolisaccaride (LPS) (10 ?g/mL, 4 ore; Sigma-Aldrich), preparato in medium senza siero. Dopo 4 ore le cellule sono state incubate con i composti alla concentrazione 10 ?M, per 1 ora, lavorando in triplicato; INF176 e INF177 sono stati testati a tre diverse concentrazioni, 1-10-20 ?M. Infine, le cellule sono state stimolate con ATP 5 mM per 1,5 ore. I surnatanti sono stati quindi raccolti per le successive analisi.
Esempio 44 - Rilascio di lattato deidrogenasi (LDH)
Il rilascio della LDH nel surnatante ottenuto come descritto prima, ? stato quantificato utilizzando il CytoTox 96 nonradioactive cytotoxicity assay (Promega Corporation, Madison, MI, USA), saggio colorimetrico in cui l?attivit? della LDH ? misurata attraverso una reazione enzimatica NADH-dipendente:
lattato NAD<+ >? piruvato NADH, catalizzata da LDH NADH iodonitrotetrazolio ? NAD<+ >+ formazano, catalizzata da diaforasi.
Brevemente, al surnatante ? stato addizionato un ugual volume di CytoTox Reagent e, dopo 30 minuti di incubazione, la reazione ? stata bloccata aggiungendo la stop solution. La concentrazione di formazano ? determinata attraverso la misurazione dell?assorbanza, utilizzando un lettore di piastre (Victor X4 ? EnSight, PerkinElmer, Waltham, MA, USA), alla ? = 490 nm. La morte cellulare ? stata espressa in accordo alle indicazioni del produttore.
Esempio 45 - Rilascio di IL-1?
La misurazione del rilascio dell?IL-1? nel surnatante delle cellule trattate come descritto prima ? stata determinata utilizzando il kit Human IL-1 beta Uncoated ELISA (Invitrogen, Waltham, MA, USA), seguendo le indicazioni dell?azienda produttrice.
Brevemente, il primo giorno la piastra da 96 pozzetti (Nunc Immuno plate, Thermofisher) ? stata rivestita con l?anticorpo di cattura anti-IL-1?, incluso nel kit, lasciandola in incubazione 16 ore a 4 ?C, in agitazione. Il giorno successivo, dopo aver lavato i pozzetti con tampone PBS 0,05 % Tween-20 e dopo aver incubato con una soluzione di saturazione per 1 ora a temperatura ambiente, sono stati addizionati la proteina standard o i campioni in ogni pozzetto e la piastra ? stata incubata overnight, a 4 ?C, in agitazione. Il giorno seguente, dopo opportuni lavaggi con PBS 0,05 % Tween-20, ? stato aggiunto l?anticorpo secondario biotinilato anti-IL-1?, incluso nel kit; dopo un?ora, la piastra ? stata lavata ed ? stata aggiunta l?avidina coniugata con l?enzima Horseradish Peroxidase (HRP), per 30 minuti a temperatura ambiente, e, successivamente, il substrato tetrametilbenzidina (TMB) per 15 minuti. La reazione ? stata fermata con una soluzione di H2SO42N.
I livelli di interleuchina sono stati determinati misurando l?assorbanza a ?= 450 nm, utilizzando un lettore di piastre (Victor X4 - EnSight).
Esempio 46 - Citotossicit? (saggio MTT)
Le cellule THP-1 sono state seminate in una piastra da 96 pozzetti (15.000 cellule/pozzetto) e incubate con i composti in esame a quattro diverse concentrazioni (0,1-1-10-100 ?M), lavorando in triplicato. Le cellule sono state poste in incubatore a 37 ?C, al 5 % di CO2, e la vitalit? cellulare ? stata misurata dopo 72 ore di incubazione, utilizzando il saggio MTT. Si tratta di un saggio colorimetrico, basato sulla conversione del 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT; Sigma-Aldrich), solubile in acqua, in un formazano insolubile, di colore viola, da parte delle deidrogenasi mitocondriali presenti nelle cellule vive. Il formazano ? solubilizzato in isopropanolo acidificato e la concentrazione ? determinata misurando l?assorbanza con un lettore di piastre (Victor X4 ? Ensight, PerkinElmer) alla ?= 570 nm. La vitalit? ? stata espressa in percentuale rispetto alla vitalit? delle cellule di controllo, non trattate o trattate con il veicolo. L?IC50 ? stata calcolata utilizzando il software Graph Pad Prism.
Esempio 47 ? Attivit? anti-piroptotica e inibizione del rilascio di IL-1beta Il composto INF176 ? stato testato per misurare la sua capacit? di inibire la piroptosi cellulare NLRP3-dipendente in macrofagi umani usando il protocollo sperimentale precedentemente pubblicato [Cocco et al. 2017].
Le cellule THP-1 sono state differenziate in macrofagi per trattamento con PMA 50 nM (24 ore) quindi trattate con LPS (10 ?g/mL) per 4 ore. Le cellule sono state trattate con il composto (10 ?M) per 1 ora. La piroptosi ? stata indotta per trattamento con ATP 5 mM. Dopo 90 minuti la morte cellulare ? stata valutata mediante misura del livello di LDH nel surnatante cellulare utilizzando il CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay (Promega Corporation, Madison, MI, USA).
Il composto INF176 ? in grado di inibire la piroptosi cellulare NLRP3-dipendente indotta da LPS/ATP in modo dose-dipendente con un?inibizione del 25,7 ? 5,9 ? 58,7 ? 7,6 % nel range di concentrazioni testate (Figura 1A). INF176 inibisce anche il rilascio di IL-1beta da macrofagi umani stimolati con sostanze pro-infiammatorie quali LPS/ATP. Anche tale effetto risulta dose-dipendente con un?inibizione del 35 ? 1,2 % alla massima concentrazione testata (Figura 1B).
Esempio 48 ? Attivit? anti-infiammatoria nella colite
Studi condotti in vivo, in un modello sperimentale murino di colite indotta da destrano solfato di sodio (DSS), hanno mostrato una buona efficacia di INF176 nel contrastare l?infiammazione intestinale. In particolare, la somministrazione per via orale (p.o) di INF176 alle dosi di 25 mg/kg/die e 50 mg/kg/die ha determinato un miglioramento dei parametri sistemici e tissutali associati alla colite (Figure 2-3). In particolare, INF176 contrasta la perdita di peso dell?animale e l?aumento del peso della milza, e riduce significativamente l?indice di attivit? di malattia (DAI), i livelli di interleuchina-1beta e di mieloperossidasi (indice del grado di infiltrazione di cellule infiammatorie) nei tessuti di colon (Figure 2-3).
Da notare che la somministrazione di INF176 migliora il rallentamento del transito colico in animali SAMP8 (Figura 5A). Inoltre, studi in vitro hanno mostrato che INF176 migliora significativamente le contrazioni coliche evocate da stimoli elettrici, potenziando significativamente sia le contrazioni coliche colinergiche che quelle tachichininergiche (Figura 5B, 5C, 5D). Il trattamento degli animali SAMP8 con INF176 riduce anche l?incremento dei livelli di IL-1? nel colon (Figura 6).
Esempio 49 ? Attivit? nel trattamento di malattie neurodegenerative
Il composto INF176 ? stato testato in vivo in un modello animale di topi con senescenza spontanea accelerata (SAMP8), utilizzato come modello di malattie neurodegenerative come il disturbo neurocognitivo minore (Mild Cognitive Impairment, MCI) che nella maggior parte dei casi evolve nella malattia di Alzheimer (MA).
La somministrazione cronica (2 mesi) del composto INF176 (50 mg/kg/die p.o) ad animali SAMP8, a partire dalle fasi pi? precoci della malattia prima della comparsa dei primi sintomi, contrasta significativamente il declino cognitivo (valutato con il test di Morris ed espresso come latenza di fuga, numero di attraversamenti nel quadrante, numero di entrate nel quadrante) e riduce significativamente l?espressione della proteina p-tau (considerato un marker di malattia) nei tessuti di cervello con risultati paragonabili al donepezil (DON) farmaco attualmente approvato ed utilizzato per il trattamento della MA (Figura 4A,4B, 4C).
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I):
- in cui A ? un C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; eterociclo da 5 a 10 membri, saturo o parzialmente saturo, monociclico o biciclico; C6-C14-arile, monociclico o biciclico o triciclico; eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico, preferibilmente monociclico o biciclico; preferibilmente A ? C6-C10-arile, monociclico o biciclico; pi? preferibilmente A ? fenile; R1 e R2, uguali o diversi tra loro, occupano una qualsiasi posizione su A, e sono scelti tra idrogeno; alogeno come F, Cl, Br o I; C1-C4-alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C1-C4-alcossi lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; un gruppo nitro; nitrile; un gruppo amidico, sostituito o non sostituito; un gruppo amminico, sostituito o non sostituito; un gruppo estereo, sostituito o non sostituito; un gruppo trifluorometilico; preferibilmente R1 e R2 sono idrogeno o alogeno come F, Cl, Br o I; pi? preferibilmente R1 e R2 sono cloro; ancor pi? preferibilmente R1 ? idrogeno ed R2 ? cloro; preferibilmente R1 o R2 sono in posizione 2 quando A ? fenile; ? un legame singolo o un legame doppio; R3 ? scelto tra -H, -OH, -OR9, -O(CO)R9, dove R9 pu? essere idrogeno, un C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; preferibilmente R3 ? idrogeno o ?OH; pi? preferibilmente R3 ? idrogeno; nel gruppo X ? scelto tra N, O, S, S(O) o SO2; R4 ? scelto tra un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; C6-C14-arile, monociclico o biciclico; eterociclo da 5 a 10 membri, saturo o parzialmente saturo, monociclico o biciclico; eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico, preferibilmente monociclico o biciclico; preferibilmente R4 ? C6-C10-arile, monociclico o biciclico, o C3-C6-cicloalchile; pi? preferibilmente R4 ? cicloesile o fenile; q ? 0 (zero) o 1; quando q ? uguale a 1, X ? N e R5 ? idrogeno; un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; in alternativa, il gruppo pu? essere un residuo amminoacidico in cui: - X ? un atomo di N, S o O della catena laterale di un amminoacido, preferibilmente naturale, scelto tra: serina; tirosina; treonina; lisina; cisteina; q ? zero ed R4 ? la restante parte dell?amminoacido opzionalmente protetto sui gruppi NH2 e/o COOH terminali; preferibilmente il gruppo NH2 terminale ? acetilato; preferibilmente il residuo amminoacidico ? N-acetilcisteina oppure N-Boc cisteina metil estere; oppure - X ? l?atomo di N del gruppo aminico terminale legato al carbonio stereogenico in alfa di un amminoacido, preferibilmente naturale, opzionalmente protetto, scelto tra: alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cisteina, glicina, acido glutammico, glutammina, istidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina; q ? uguale a 1, R5 ? idrogeno; e R4 rappresenta la restante parte della struttura amminoacidica, opzionalmente protetta, ad esempio acetilata sull?atomo di N della catena laterale o esterificata con un gruppo C1-C4-alchile lineare o ramificato, preferibilmente metile, sul gruppo carbossilico terminale; in alternativa, quando nel gruppo X ? N, R4 ed R5 sono uniti a formare con l?atomo di N un anello C3-C10-eterociclico, saturo, parzialmente saturo o insaturo, monociclico o biciclico; preferibilmente R4 ed R5 formano con l?atomo di N un anello C3-C6-eterociclico monociclico; pi? preferibilmente R4 ed R5 con l?atomo di N formano un anello piperidinico o pirrolidinico; ancor pi? preferibilmente R4 ed R5 con l?atomo di N formano un anello pirrolidinico; Y ? scelto tra O, N o S; preferibilmente ? O o N; pi? preferibilmente ? N; quando Y ? un atomo di ossigeno o di zolfo, nel gruppo -(R7-R8)p p ? uguale a zero e R6 ? scelto tra idrogeno, un gruppo C1-C8-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; un C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; un arilalchile, sostituito o non sostituito; un eteroarile da 6 a 14 membri, monociclico o biciclico; preferibilmente R6 ? idrogeno o un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; pi? preferibilmente R6 ? un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, saturo e non sostituito; ancor pi? preferibilmente R6 ? etile; quando Y ? un atomo di azoto, p ? uguale a 1, R6 ed R7, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra idrogeno, un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, saturo o insaturo, sostituito o non sostituito; un gruppo, sostituito o non sostituito, arile, arilalchile o eteroarile; preferibilmente sono un gruppo fenilalchile sostituito; pi? preferibilmente ?(CH2)2-fenil-SO2NH2; ancor pi? preferibilmente R6 ? idrogeno ed R7 ? ?(CH2)2-fenil-SO2NH2; R8 ? scelto tra H, COOH, COOR9, C(O)R9, CN, CONH(R9), S(O)NHR9, S(O)2NHR9, dove R9 ? come sopra definito; in alternativa, R6 e R7 sono uniti a formare un anello eterociclico da 3 a 8 membri; R8 ? come sopra definito; e loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele; e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili; a condizione che: - quando A ? fenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, etile, n-propile, terbutile, cicloesile, fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 3-clorofenile, 3-bromofenile, 2-bromofenile, benzile; - quando A ? 4-metossifenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, etile, fenile; - quando A ? 2-clorofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da fenile; - quando A ? 3-clorofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile; - quando A ? 4-clorofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, etile, fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 3-clorofenile, 3-bromofenile, 2-bromofenile, benzile; - quando A ? 4-metilfenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile, fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 3-clorofenile, 3-bromofenile; - quando A ? 2-nitrofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da metile e fenile; - quando A ? 4-isopropil-fenile o 4-metossicarbonilfenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? ter-butile, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da fenile; - quando A ? 4-metossifenile ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? idrogeno, q e p sono zero e X ? zolfo, R4 ? diverso da fenile; - quando A ? 2-clorofenile, 4-nitrofenile, 3-bromo-fenile, 4-metil-fenile o 2-tienile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, R6 ? metile o etile, q e p sono zero e X ? SO2, R4 ? diverso da fenile; - quando A ? fenile, 4-clorofenile, 4-metossifenile, 3,4-dimetossifenile, 3- metilfenile, 1-naftile, 2-furil o 4-bromo-fenile ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? fenile e q e p sono zero, R6 ? diverso da metile; - quando A ? fenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? 4-metilfenile e q e p sono zero, R6 ? diverso da metile; - quando A ? 4-bromofenile ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? 4-metilfenile, 4-clorofenile, metile o etile, q e p sono zero, R6 ? diverso da metile; - quando A ? 4-bromofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? S, R4 ? etile, q e p sono zero, R6 ? diverso da metile; - quando A ? 4-fluorofenile, 4-trifluorometil-fenile, 4-cianofenile o 2,4-diclorofenile, ? un doppio legame, R3 ? idrogeno, Y ? O, X ? SO2, R4 ? fenile e q e p sono zero, R6 ? diverso da etile. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, aventi formula generale (Ia):
- in cui A, R1, R2, R3, R4, R5, R8, q, X e Y sono come definiti nella rivendicazione 1, n e m, uguali o diversi tra loro, sono 0 (zero) o un intero compreso tra 1 e 3; preferibilmente n ? 2 ed m ? 1 o 2; pi? preferibilmente n ? 2 e m ? 1; preferibilmente, quando Y ? N, R6 ed R7 sono uniti a formare con l?atomo di N un anello eterociclico da 3 a 6 membri monociclico sostituito; pi? preferibilmente R6 e R7 con l?atomo di N formano un anello piperidinico o pirrolidinico, sostituito; ancor pi? preferibilmente R6 e R7 con l?atomo di N formano un anello piperidinico sostituito in posizione 3 o 4; e loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele; e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, aventi formula generale (Ib):
- in cui R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, q, p, X e Y sono come definiti nella rivendicazione 1, e loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele; e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili. 4. Composti secondo la rivendicazione 1, aventi formula generale (Ic):
- in cui R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, q, p e X sono come definiti nella rivendicazione 1, e loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele; e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili. 5. Composti secondo le rivendicazioni 1-4 scelti tra:
- 6. Composti di formula generale (I):
- in cui A ? un C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; eterociclo da 5 a 10 membri, saturo o parzialmente saturo, monociclico o biciclico; C6-C14-arile, monociclico o biciclico o triciclico; eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico, preferibilmente monociclico o biciclico; preferibilmente A ? C6-C10-arile, monociclico o biciclico; pi? preferibilmente A ? fenile; R1 e R2, uguali o diversi tra loro, occupano una qualsiasi posizione su A, e sono scelti tra idrogeno; alogeno come F, Cl, Br o I; C1-C4-alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C1-C4-alcossi lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; un gruppo nitro; nitrile; un gruppo amidico, sostituito o non sostituito; un gruppo amminico, sostituito o non sostituito; un gruppo estereo, sostituito o non sostituito; un gruppo trifluorometilico; preferibilmente R1 e R2 sono idrogeno o alogeno come F, Cl, Br o I; pi? preferibilmente R1 e R2 sono cloro; ancor pi? preferibilmente R1 ? idrogeno ed R2 ? cloro; preferibilmente R1 o R2 sono in posizione 2 quando A ? fenile; ? un legame singolo o un legame doppio; R3 ? scelto tra -H, -OH, -OR9, -O(CO)R9, dove R9 ? idrogeno o un C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; preferibilmente R3 ? idrogeno o ?OH; pi? preferibilmente R3 ? idrogeno; nel gruppo X ? scelto tra N, O, S, S(O) o SO2; R4 ? scelto tra un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; C6-C14-arile, monociclico o biciclico; eterociclo da 5 a 10 membri, saturo o parzialmente saturo, monociclico o biciclico; eteroarile da 5 a 14 membri monociclico o policiclico, preferibilmente monociclico o biciclico; preferibilmente R4 ? C6-C10-arile, monociclico o biciclico, o C3-C6-cicloalchile; pi? preferibilmente R4 ? cicloesile o fenile; q ? 0 (zero) o 1; quando q ? uguale a 1, X ? N e R5 ? idrogeno; un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; in alternativa, il gruppo ? un residuo amminoacidico in cui: - X ? un atomo di N, S o O della catena laterale di un amminoacido, preferibilmente naturale, scelto tra: serina; tirosina; treonina; lisina; cisteina; q ? zero ed R4 ? la restante parte dell?amminoacido opzionalmente protetto sui gruppi NH2 e/o COOH terminali; preferibilmente il gruppo NH2 terminale ? acetilato; preferibilmente, il residuo amminoacidico ? N-acetilcisteina oppure N-Boc cisteina metil estere; oppure - X ? l?atomo di N del gruppo aminico terminale legato al carbonio stereogenico in alfa di un amminoacido, preferibilmente naturale, opzionalmente protetto, scelto tra: alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cisteina, glicina, acido glutammico, glutammina, istidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina; q ? uguale a 1, R5 ? idrogeno; e R4 rappresenta la restante parte della struttura amminoacidica, opzionalmente protetta, ad esempio acetilata sull?atomo di N della catena laterale o esterificata con un gruppo C1-C4-alchile lineare o ramificato, preferibilmente metile, sul gruppo carbossilico terminale; in alternativa, quando nel gruppo X ? N, R4 ed R5 sono uniti a formare con l?atomo di N un anello C3-C10-eterociclico, saturo, parzialmente saturo o insaturo, monociclico o biciclico; preferibilmente R4 ed R5 formano con l?atomo di N un anello C3-C6-eterociclico monociclico; pi? preferibilmente R4 ed R5 con l?atomo di N formano un anello piperidinico o pirrolidinico; ancor pi? preferibilmente R4 ed R5 con l?atomo di N formano un anello pirrolidinico; Y ? scelto tra O, N o S; preferibilmente ? O o N; pi? preferibilmente ? N; quando Y ? un atomo di ossigeno o di zolfo, nel gruppo -(R7-R8)p p ? uguale a zero e R6 ? scelto tra idrogeno, un gruppo C1-C8-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; un C3-C10-cicloalchile, monociclico o biciclico; un arilalchile, sostituito o non sostituito; un eteroarile da 6 a 14 membri, monociclico o biciclico; preferibilmente R6 ? idrogeno o un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, saturo o insaturo; pi? preferibilmente R6 ? un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, saturo e non sostituito; ancor pi? preferibilmente R6 ? etile; quando Y ? un atomo di azoto, p ? uguale a 1, R6 ed R7, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra idrogeno, un gruppo C1-C4-alchile, lineare o ramificato, saturo o insaturo, sostituito o non sostituito; un gruppo, sostituito o non sostituito, arile, arilalchile o eteroarile; preferibilmente sono un gruppo fenilalchile sostituito; pi? preferibilmente ?(CH2)2-fenil-SO2NH2; ancor pi? preferibilmente R6 ? idrogeno ed R7 ? ?(CH2)2-fenil-SO2NH2; R8 ? scelto tra H, COOH, COOR9, C(O)R9, CN, CONH(R9), S(O)NHR9, S(O)2NHR9, dove R9 ? come sopra definito; in alternativa, R6 e R7 sono uniti a formare un anello eterociclico da 3 a 8 membri; R8 ? come sopra definito; e loro enantiomeri, diastereoisomeri, rotameri o loro miscele; e loro sali o solvati farmaceuticamente accettabili; per l?uso come medicamento. 7. Composti per l?uso secondo la rivendicazione 6, scelti tra:
- 8. Composti secondo le rivendicazioni 1-5, per l?uso come medicamento per inibire l?inflammasoma NLRP3.
- 9. Composti secondo le rivendicazioni 1-5, per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi infiammatori, autoimmuni, neurodegenerativi, cardiovascolari, metabolici e neoplastici.
- 10. Composti per l?uso secondo le rivendicazioni 6 o 7, come medicamento per inibire l?inflammasoma NLRP3.
- 11. Composti per l?uso secondo le rivendicazioni 6 o 7, nella prevenzione e/o nel trattamento di malattie e/o disturbi infiammatori, autoimmuni, neurodegenerativi, cardiovascolari, metabolici e neoplastici.
- 12. Composti per l?uso secondo le rivendicazioni 6-11, in cui le malattie e/o i disturbi sono scelti tra: <- >sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS) che comprendono la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS), la sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la sindrome cronica infantile neurologica cutanea articolare (CINCA), anche nota come malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale (NOMID); - asma, artrite infiammatoria cronica o acuta, osteoartrite, artrite reumatoide, artropatia acuta o cronica, psoriasi, infiammazione corneale sterile, sclerosi sistemica, spondilite anchilosante, sepsi, malattie infiammatorie croniche intestinali, sindrome dell'intestino irritabile, infiammazione indotta da infezioni virali (come quelle causate dal virus SARS-CoV-2 (COVID-19)); - morbo di Alzheimer, sclerosi multipla, malattia di Parkinson (MP), sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e sintomi correlati (come disturbi gastrointestinali); - malattie cardiovascolari (come ipertensione, infarto del miocardio, cardiomiopatia diabetica, aterosclerosi, pericardite, ischemie); - steatoepatite non alcolica (NASH), malattie epatiche e disturbi correlati come la fibrosi epatica; - obesit?, diabete di tipo I, diabete di tipo II, malattie renali e disturbi correlati (come disturbi gastrointestinali); - tumori (come tumore allo stomaco, tumore testa-collo, tumore del polmone, melanoma), sindromi mielodisplastiche.
- 13. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo le rivendicazioni 1-5 e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
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