ES2856892T3 - Compuestos de di-isopropil-fosfinoil-alcano (DAPA) como agentes topicos para el tratamiento de molestias sensoriales - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de di-isopropil-fosfinoil-alcano (DAPA) como agentes tópicos para el tratamiento de molestias sensoriales
Campo técnico
La presente invención pertenece generalmente al campo de los compuestos terapéuticos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a ciertos di-isopropil-fosfinoil-alcanos como se describen en la presente descripción (DIPA-1-7, DIPA-1-8, y DIPA-1-9, denominados colectivamente en la presente descripción como "compuestos DIPA") que son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos (por ejemplo, enfermedades) que incluyen: molestia sensorial (por ejemplo, causado por irritación, picazón, o dolor); una disestesia cutánea; dermatitis; soriasis; molestia ocular; molestia por calor; estrés por calor; sofocos y/o sudores nocturnos (síntomas vasomotores) en mujeres posmenopáusicas; hipotermia posoperatoria; escalofríos posanestésicos; fatiga; cansancio; depresión; disfunción congnitiva; y para mejorar la función cognitiva. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos y composiciones, por ejemplo, en terapia.
Antecedentes
En la presente descripción se citan una serie de publicaciones para describir y divulgar con más detalle la invención y el estado de la técnica al que pertenece la invención.
A lo largo de esta especificación, que incluye las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de cualquier otra forma, la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Debe tenerse en cuenta que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra forma. Así, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales portadores.
Los intervalos se expresan frecuentemente en la presente descripción desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otra modalidad incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra modalidad. Esta descripción incluye información que puede ser útil para comprender la presente invención. No es una admisión de que la información proporcionada en la presente descripción sea de la técnica anterior o relevante para la invención actualmente reivindicada, o que cualquier publicación a la que se haga referencia específica o implícitamente sea de la técnica anterior.
Agentes refrigerantes químicos
El aire que entra en la cara con un ventilador o un acondicionador de aire puede reducir el cansancio y aumentar el estado de alerta. Una toalla húmeda aplicada en la frente puede aliviar la molestia causado por la fiebre o el dolor de cabeza. Estos métodos logran sus efectos reduciendo físicamente la temperatura de los tejidos y activando señales al cerebro con el mensaje de que el ambiente externo es fresco.
Un producto químico que produce sensaciones de enfriamiento/frío en la piel del rostro sin cambiar la temperatura de los tejidos podría lograr los mismos objetivos. El término "agente de enfriamiento químico" puede ser ambiguo porque, por ejemplo, los productos químicos tales como el etanol o el cloruro de etilo aplicados a la piel provocan un enfriamiento por evaporación y una reducción de la temperatura del tejido.
El inventor ha identificado compuestos que, cuando se aplican a la piel, simulan de forma potente los efectos de la abstracción del calor sin una disminución de la temperatura del tejido (ver, por ejemplo, Wei 2012). Los efectos se observan con dosis aplicadas de menos de 5 mg, y el nivel de enfriamiento robusto e intenso logrado en la piel es inusual y no ha sido reconocido previamente.
Se conoce desde hace algún tiempo que una temperatura ambiental por debajo de 21,1 °C (70 °F) es óptima para el rendimiento laboral, y que la mejor temperatura está en el intervalo de 18,3 a 20 °C (65 a 68 °F) (ver, por ejemplo, Dawson y otros, 2009). Experimentalmente, puede demostrarse una mejora en el rendimiento a 20 °C frente a un ambiente de 23 °C (ver, por ejemplo, Tham y Willem, 2010). Así, un ambiente fresco óptimo reduce la fatiga y mejora el rendimiento del trabajo. Al localizar el efecto de enfriamiento dinámico en la piel del rostro que rodea los ojos y en los márgenes de los párpados, el inventor ha descubierto que este efecto de alerta y mejora puede enfocarse y magnificarse.
La piel de la cara y la órbita son especialmente sensibles a la información termosensible y una caída de la temperatura ambiente por debajo de 15 a 18 °C activa las estructuras y vías del cerebro para la excitación/vigilancia. El inventor propuso que la aplicación de un agente sensorial que provoca una sensación de "frescor dinámico" despertará un organismo y contrarrestará el cansancio. Este cambio de mentalidad es la base del efecto antifatiga inducido químicamente. La estrategia es la de un agente sensorial cutáneo tópico, y no la de un producto oftálmico. Sentirse agotado, cansado, y fatigado es una experiencia común y se considera un inconveniente que puede resolverse tomando una siesta, bebiendo una taza de café, o deteniendo cualquier actividad que lo provocó. En muchos trastornos, sin embargo, la fatiga es un síntoma inespecífico con consecuencias adversas.
La fatiga, y sus déficits operativos, se reconocen en esta definición por la Administración Federal de Aviación: "La fatiga es una afección caracterizada por un aumento de la molestia con disminución de la capacidad de trabajo, reducción de la eficiencia de logro, pérdida de potencia o capacidad de trabajo, reducción de la eficiencia de logro, pérdida de potencia o capacidad de respuesta a la estimulación, y normalmente se acompaña de una sensación de fatiga y cansancio" (ver, por ejemplo, Salazar, 2013).
Las afecciones que causan fatiga incluyen: ansiedad, aburrimiento, depresión, alteración del ritmo circadiano o del sueño, esfuerzo físico intenso, actividad mental excesiva, tratamiento para el cáncer, enfermedades crónicas, y estrés por calor (ver, por ejemplo, Salazar, 2013; Stasi y otros, 2003). La definición usada por el Instituto Nacional del Cáncer para la fatiga es una afección marcada por cansancio extremo e incapacidad para funcionar debido a la falta de energía. La fatiga puede ser aguda o crónica (más de 1 mes de duración) y, dependiendo de los síntomas, la gravedad, y la duración, que la acompañan, puede clasificarse además como ligero, moderada, o grave. La fatiga es una sensación subjetiva y su síntoma principal es una queja de cansancio. Ver, por ejemplo, National Cancer Institute, 2013.
Se han usado fármacos tales como cafeína, anfetaminas, metilfenidato, nicotina, donepezilo, y modafinilo para tratar la fatiga. Estos compuestos actúan de forma invasiva sobre la química cerebral. Es decir, los fármacos requieren el acceso del agente activo al torrente sanguíneo, y desde allí al sistema nervioso central, para actuar sobre las enzimas o los receptores. Los fármacos tales como las anfetaminas y la nicotina pueden generar adicción. Incluso la cafeína puede sobreestimular el sistema nervioso y provocar palpitaciones, irritabilidad, tolerancia, y dependencia. Existe la necesidad de métodos alternativos para el tratamiento del cansancio y la fatiga.
Un efecto adicional que se ha observado para el compuesto descrito en la presente descripción es una potente supresión de la molestia sensorial en la piel queratinizada irritada, con picazón, o dolorosa. Esta actividad en la piel tiene aplicaciones en el tratamiento de trastornos cutáneos, especialmente por irritación, picazón, y dolor.
Óxidos de fosfina conocidos
Rowsell y otros, 1978, describieron una gama de óxidos de fosfina que tienen un efecto refrescante fisiológico sobre la piel y las membranas mucosas del cuerpo, particularmente la nariz, la boca, la garganta y el tracto gastrointestinal. Ver, por ejemplo, allí la tabla en las columnas 3 y 4. Diez (10) de los compuestos que se muestran allí (ver la siguiente tabla) tienen un grupo isopropilo (que se muestra como iso^H z). Ninguno de los compuestos es DIPA-1-7, DIPA-1-8, o DIPA-1-9. De hecho, ninguno de los compuestos tiene dos grupos isopropilo.
Wei, 2005, describe el uso de ciertos óxidos de fosfina y el tratamiento de la molestia ocular mediante la administración de gotas para los ojos que contienen esos compuestos. Ver, por ejemplo, allí la Tabla 1 en la página 4. Cinco (5) de los compuestos que se muestran allí (ver la siguiente tabla) tienen un grupo isopropilo (que se
muestra como ÍSO-C3H7). Ninguno de los compuestos es DIPA-1-7, DIPA-1-8, o DIPA-1-9. De hecho, ninguno de los compuestos tiene dos grupos isopropilo.
Siddall y otros, J. Chem. Ing. Datos, 1965, vol. 10, Núm. 3, págs. 303-305, describe métodos de síntesis de varios óxidos de fosfina trisustituidos. El 4to compuesto de la Tabla I en la página 304 se denomina allí "óxido de n-octildi-2-propilfosfina". Este compuesto parece ser un óxido de trialquilfosfina, O=PR3, donde uno de los grupos R es n-octilo, y cada uno de los dos grupos R restantes es 2-propilo (es decir, isopropilo), denominado en la presente descripción como DIPA-1-8. En ninguna parte del documento hay ninguna enseñanza o sugerencia de un uso (y mucho menos un uso terapéutico) de estos compuestos de fosfina.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración de una cabeza humana, que muestra los sitios faciales para la prueba: (a) infraorbitario, (b) mejilla bucal, (c) cigomático, (d) mejilla parótido-maseterina, (e) frontal y (f) periorbitario. Tomado de Pilsl y otros, 2012.
La Figura 2 es un gráfico de respuesta (Unidades de fluorescencia relativa; % del máximo) en función del logaritmo de la concentración del compuesto de prueba (agonista denotado), expresado en pM, para cada uno de 1-5 (círculos), 1-6 (cuadrados), DIPA-1-7 (triángulo invertido), DIPA-1-8 (diamantes) o DIPA-1-9 (triángulo hacia arriba y hacia la derecha).
La Figura 3 muestra trazos de gráficos que ilustran, en el primer trazo ("Silvestre"), la inhibición de la despolarización inducida por capsaicina del vago de ratón aislado por DIPA-1-7, superfundido a una concentración de 1 mg/mL, y en la segunda traza ("TRPM8 KO"), la ausencia significativa de inhibición en el vago de ratón aislado TRPM8 KO (con desactivación del gen, knockout) por DIPA-1-7, superfundido a una concentración de 1 mg/mL.
Resumen de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos:
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula:
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula:
Un segundo aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto del primer aspecto y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad del segundo aspecto, la composición comprende dicho compuesto a una concentración de 0,005 2,0 % p/vol.
En una modalidad del segundo aspecto, la composición es una composición líquida, y comprende dicho compuesto a una concentración de 0,5-20 mg/mL.
Un tercer aspecto de la invención es un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto del primer aspecto y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la invención es un hisopo, toallita, almohadilla, o toalla que lleva un compuesto del primer aspecto o una composición del segundo aspecto.
Un quinto aspecto de la invención es un parche de liberación controlada adecuado para su aplicación a la piel que lleva un compuesto del primer aspecto o una composición del segundo aspecto.
Un sexto aspecto de la invención es un recipiente presurizado para administrar una pulverización aerosolizada que contiene un compuesto del primer aspecto o una composición del segundo aspecto.
Un séptimo aspecto de la invención es un pulverizador activado manualmente unido a un depósito que contiene un compuesto del primer aspecto o una composición del segundo aspecto.
Un octavo aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos:
para el uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En una modalidad del octavo aspecto, el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula:
En una modalidad del octavo aspecto, el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula:
En una modalidad del octavo aspecto, el tratamiento es el tratamiento de: molestia sensorial; una disestesia cutánea; dermatitis; soriasis; molestia nasal; molestia ocular; molestia por calor; estrés por calor; sofocos y/o sudores nocturnos (síntomas vasomotores) en una mujer posmenopáusica; hipotermia posoperatoria; escalofríos posanestésicos; fatiga; cansancio; depresión; disfunción congnitiva; o para mejorar la función cognitiva.
En una modalidad del octavo aspecto, el tratamiento es el tratamiento de la molestia ocular, en donde la molestia ocular se causa por la astenopía; fatiga ocular; cirugía ocular; un irritante o contaminante en el aire que interactúa con la superficie del ojo; uso prolongado de lentes de contacto; exposición excesiva al sol; conjuntivitis; o el síndrome de ojos secos.
Descripción
En la presente descripción se describen ciertos di-isopropil-fosfinoil-alcanos descritos en la presente descripción (denominados colectivamente en la presente descripción como "compuestos DIPA").
También se describe en la presente una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto DIPA, como se describe en la presente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. También se describe en la presente un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende la etapa de mezclar un compuesto DIPA, como se describe en la presente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en la presente un compuesto DIPA, como se describe en la presente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, por ejemplo, para el uso de un método de tratamiento de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) como se describe en la presente.
También se describe en la presente el uso de un compuesto DIPA, como se describe en la presente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, por ejemplo, el tratamiento de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) como se describe en la presente.
También se describe en la presente un método de tratamiento, por ejemplo, de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) como se describe en la presente, que comprende administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto DIPA, como se describe en la presente, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica.
También se describe en la presente un kit que comprende (a) un compuesto DIPA, como se describe en la presente, preferentemente proporcionado como una composición farmacéutica y en un contenedor adecuado y/o con un empaque adecuado; y (b) instrucciones de uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto.
Como apreciará un experto en la técnica, las características y modalidades preferidas de un aspecto de la descripción también pertenecerán a otros aspectos de la descripción.
Descripción detallada
En la presente descripción se describen ciertos compuestos (los compuestos DIPA descritos en la presente) que, cuando se administran sobre la piel del rostro, especialmente sobre las superficies periorbitaria y malar, provocan selectiva y potente sensaciones de "frescor dinámico" durante al menos varias horas. Los compuestos DIPA pueden
usarse para contrarrestar la fatiga y mejorar la función cognitiva. Los compuestos DIPA se administran por vía tópica, por lo que los efectos se logran sin una invasión directa de la química del cerebro. El frescor dinámico puede repetirse sin una disminución significativa de los efectos y puede mantenerse durante todo el día. Las sensaciones en la piel del rostro no interfieren con la capacidad del individuo para conciliar el sueño. Los compuestos DIPA tienen aplicaciones en el tratamiento de las molestias de la piel, especialmente la irritación, picazón, y dolor de la piel. Los compuestos DIPA también pueden ser especialmente útiles para contrarrestar la fatiga por estrés por calor, enfermedades crónicas, o para mejorar el rendimiento laboral. Los compuestos DIPA también pueden usarse para contrarrestar los sofocos y los "sudores nocturnos" (síntomas vasomotores) que ocurren en mujeres posmenopáusicas.
Compuestos DIPA
Los compuestos descritos en la presente son ejemplos de óxidos de fosfina (que tienen la siguiente fórmula general) y, más particularmente, son ejemplos de di-alquil-fosfinoil-alcanos (en donde cada uno de R1, R2, y R3 es un grupo alquilo).
Más específicamente, los compuestos descritos en la presente son los siguientes compuestos (denominados colectivamente en la presente descripción como "compuestos DIPA"):
DIPA-1-7 es un líquido incoloro con una densidad de ~0,85 g/cm3. Es fácilmente soluble en agua o solución salina hasta 20 mg/mL. Cuando se aplica a la piel del rostro como una solución acuosa a 1-10 mg/mL, hay poca irritación. El contacto de la piel periorbitaria, infraorbitaria, o malar con una solución a una concentración de 1-10 mg/mL produce una sensación de "frescor dinámico" que se siente dentro de un minuto después de la aplicación. A continuación de una sola aplicación a una concentración de 1-10 mg/mL, esta sensación contrarresta la fatiga durante cinco o más horas.
Los potentes efectos sensoriales de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 son sorprendentemente específicos y no se ven con análogos estructuralmente similares. DIPA-1-8 tiene una acción más prolongada que DIPA-1-7, pero tiene una menor intensidad de enfriamiento dinámico. Tanto DIPA-1-7 como DIPA-1-8 (y en particular DIPA-1-7) son especialmente útiles para el tratamiento de disestesias de la piel (por ejemplo, irritación de la piel, picazón en la piel, o dolor en la piel), molestia ocular, molestia por calor, y estrés por calor.
DIPA-1-9 causa la menor cantidad de irritación y, por lo tanto, es especialmente útil para el tratamiento de la molestia ocular, posiblemente incluso administrado como gotas para los ojos.
1-6 no actúa durante tanto tiempo como DIPA-1-7, pero se absorbe más fácilmente a través de la piel y, por lo tanto, es especialmente útil para aplicaciones sistémicas, por ejemplo, en el tratamiento de sofocos y/o sudores nocturnos (síntomas vasomotores) en mujeres posmenopáusicas.
Síntesis química
Los compuestos DIPA se prepararon mediante el siguiente método general: se obtuvieron 100 mL (23,7 g, -200 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio (o cloruro de sec-butilmagnesio en el caso de los derivados de di-sec-butilo) de Acros, como una solución al 25 % en tetrahidrofurano (THF) y se colocó bajo nitrógeno en un matraz de 500 mL (con barra de agitación). Se añadió gota a gota una solución de dietilfosfito en THF (de Aldrich, D99234; 8,25 g, 60,6 mmol en 50 mL). Después de aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta ebullición. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más, seguido de una adición gota a gota de la solución de yoduro de n-alquilo apropiada en THF (de TCI; 60 mmol en 20 mL). Después, la mezcla reactiva se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se transfirió a un embudo de decantación, se acidificó con ácido acético (-10 mL) y se extrajo dos veces con éter. La capa de éter se lavó con agua y se evaporó (RotaVap Buchi, temperatura del baño 40 °C). El aceite de color pardo claro se destiló a alto vacío. Los productos finales, se verificaron por masa según se determinó por espectrometría de masas, fueron líquidos transparentes que fueron incoloros o ligeramente amarillentos.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante este método:
(continuación)
Composiciones
También se describe en la presente una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto DIPA, como se describe en la presente, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en la presente un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende mezclar un compuesto DIPa , como se describe en la presente, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la composición comprende el compuesto DIPA a una concentración de 0,005-2,0 % p/ vol.
En una modalidad, la composición es una composición líquida o semilíquida (loción, crema o ungüento) y comprende el compuesto DIPA a una concentración de 0,5-20 mg/mL.
En una modalidad, la composición es una composición líquida y comprende el compuesto DIPA a una concentración de 1-5 mg/mL.
En una modalidad, la composición es una composición líquida y comprende el compuesto DIPA a una concentración de 5-10 mg/mL.
En una modalidad, la composición es una composición líquida y comprende el compuesto DIPA a una concentración de 10-20 mg/mL.
La composición puede proporcionarse con un empaque adecuado y/o en un contenedor adecuado.
Por ejemplo, la composición puede proporcionarse como un hisopo, toallita, almohadilla, o toalla (por ejemplo, adecuadamente sellada en una envoltura) que lleva un compuesto DIPA o una composición que comprende un compuesto DIPA.
Similarmente, la composición puede proporcionarse como un parche, por ejemplo, un parche de liberación controlada, por ejemplo, adecuado para su aplicación a la piel, por ejemplo, la piel por encima de la fosa supraclavicular o el músculo esteronomastoideo.
Similarmente, la composición puede proporcionarse como una pulverización aerosolizada administrado desde un recipiente presurizado.
Similarmente, la composición puede proporcionarse en un pulverizador activado manualmente (por ejemplo, con un pequeño orificio adecuado) unido a un depósito que contiene un compuesto DIPA o una composición que comprende un compuesto DIPA, por ejemplo, capaz de administrar una unidad de volumen (por ejemplo, de 0,05 a 0,15 mL), por ejemplo, a la superficie de la piel.
Uso en métodos de terapia
También se describe en la presente un compuesto DIPA, como se describe en la presente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, por ejemplo, para el uso de un método de tratamiento de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) como se describe en la presente.
Uso en la fabricación de medicamentos
También se describe en la presente el uso de un compuesto DIPA, como se describe en la presente, en la fabricación de un medicamento, por ejemplo, para su uso en un método de tratamiento, por ejemplo, para el uso de un método de tratamiento de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) como se describe en la presente.
En una modalidad, el medicamento comprende el compuesto DIPA.
Métodos de tratamiento
También se describe en la presente un método de tratamiento, por ejemplo, un método de tratamiento de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) como se describe en la presente, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto DIPA, como se describe en la presente, preferentemente en forma de composición farmacéutica.
Trastornos tratados
En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: molestia sensorial (por ejemplo, causado por irritación, picazón, o dolor); una disestesia cutánea; dermatitis; soriasis; molestia ocular; molestia por calor; estrés por calor; sofocos y/o sudores nocturnos (síntomas vasomotores) en mujeres posmenopáusicas; hipotermia posoperatoria; escalofríos posanestésicos; fatiga; cansancio; depresión; disfunción congnitiva; y para mejorar la función cognitiva. Trastornos tratados - Molestia sensorial, etc.
En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de la molestia sensorial.
El término "molestia sensorial", como se usa en la presente descripción, se refiere a irritación, picazón, dolor, u otras disestesias (sensaciones anormales; tales como sensaciones de ardor o sentir la presencia de un cuerpo extraño, o hormigueo) de las superficies corporales. El término implica la activación de nociceptores ubicados en las terminaciones nerviosas sensoriales del cuerpo. Los nociceptores son estimulados, por ejemplo, por temperaturas altas o bajas, presión mecánica, sustancias químicas (por ejemplo, capsaicina, acidez, contaminantes, etc.), lesiones, inflamación y mediadores inflamatorios. Un compuesto, como DIPA-1-7, que disminuye la molestia sensorial, puede denominarse agente antinociceptivo.
En una modalidad, la molestia sensorial es irritación, picazón, o dolor.
En una modalidad, la molestia sensorial es causada por una disestesia cutánea.
En una modalidad, la disestesia de la piel es irritación de la piel, picazón en la piel, o dolor en la piel.
En una modalidad, la molestia sensorial es causada por dermatitis.
En una modalidad, la molestia sensorial es causada por dermatitis atópica.
En una forma de modalidad, la molestia sensorial es causada por dermatitis atópica canina.
En una modalidad, la molestia sensorial es causada por la psoriasis.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una disestesia cutánea.
En una modalidad, la disestesia de la piel es irritación de la piel, picazón en la piel, o dolor en la piel.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la dermatitis.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la dermatitis atópica.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la dermatitis atópica canina.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la psoriasis.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la molestia ocular.
En una modalidad, la incomodidad ocular es causada por la astenopía; fatiga ocular; cirugía ocular; un irritante o contaminante en el aire que interactúa con la superficie del ojo; uso prolongado de lentes de contacto; exposición excesiva al sol; conjuntivitis; o el síndrome de ojos secos.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la molestia por calor.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la molestia por calor para mejorar el rendimiento atlético. En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento del estrés por calor.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de sofocos y/o sudores nocturnos (síntomas vasomotores) en una mujer posmenopáusica.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la hipotermia posoperatoria o los escalofríos posanestésicos. En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento para transmitir una sensación de frescor a la piel de un ser humano.
Trastornos tratados - Fatiga, etc.
En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de la fatiga, el cansancio, o la depresión.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de la fatiga.
En una modalidad, la fatiga es la fatiga causada por una enfermedad crónica, el envejecimiento, una disfunción neurológica, o una disfunción psicológica.
En una modalidad, la fatiga es la fatiga causada por el cáncer o por un tratamiento relacionado con el cáncer.
En una modalidad, la fatiga es la fatiga causada por ansiedad, depresión, estrés por calor, disfunción cognitiva, esfuerzo físico excesivo, o esfuerzo mental excesivo.
En una forma de modalidad, la fatiga es la fatiga asociada con una capacidad disminuida para pensar, concentrarse, estudiar, o realizar un trabajo.
Trastornos tratados - Disfunción cognitiva, etc.
En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de la disfunción cognitiva.
En una modalidad, el tratamiento es un tratamiento para mejorar la función cognitiva (por ejemplo, en los sanos así como en los enfermos).
En una modalidad, la función cognitiva mejorada es la coordinación ojo-mano mejorada en un deporte.
En una modalidad, la función cognitiva mejorada es un rendimiento mejorado en un juego de azar o de habilidades mentales.
Tratamiento
El término "tratamiento", como se usa en la presente descripción en el contexto del tratamiento de un trastorno, se refiere generalmente al tratamiento de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso del trastorno, e incluye una reducción en la tasa de progreso, una interrupción en la tasa de progreso, el alivio de los síntomas del trastorno, la mejora del trastorno, y la cura del trastorno. También se incluye el tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, el uso con pacientes que aún no han desarrollado el trastorno, pero que están en riesgo de desarrollarlo, se abarca por el término "tratamiento". También se incluye el tratamiento para mejorar los niveles basales de rendimiento cognitivo o físico de individuos que se consideran normales o sanos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente descripción, se refiere a la cantidad de un compuesto, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto, que es eficaz para
producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
Terapias combinadas
El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en los que se combinan dos o más tratamientos o terapias, por ejemplo, de forma secuencial o simultánea. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente también pueden usarse en terapias de combinación, por ejemplo, junto con otros agentes.
También se describe en la presente un compuesto DIPA como se describe en la presente, en combinación con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) agentes terapéuticos adicionales. La combinación particular quedaría a criterio del médico o farmacéutico que seleccionaría las dosis con el uso de su conocimiento general común y los regímenes de dosificación conocidos por un médico experto.
Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen: un glucocorticosteroide antiinflamatorio; un analgésico; un descongestionante de amina simpaticomimética; un antihistamínico; un anestésico local; un lubricante oftálmico; un ingrediente protector solar; un agente antiacné; un agente queratolítico; un agente antihemorroidal; un agente para la picazón o molestia vulvar; un antibiótico; un humectante para la piel; o un agente antienvejecimiento de la piel.
Kits
También se describe en la presente un kit que comprende (a) un compuesto DIPA como se describe en la presente, o una composición que comprende un compuesto DIPA como se describe en la presente, por ejemplo, proporcionado preferentemente en un contenedor adecuado y/o con un empaque adecuado; e (b) instrucciones de uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto o composición.
Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las cuales el ingrediente activo es un tratamiento adecuado.
Las instrucciones escritas (por ejemplo, folleto o etiqueta del paquete) pueden incluir las instrucciones de dosificación y administración, detalles de la composición de la formulación, farmacología clínica, resistencia al fármaco, farmacocinética, absorción, biodisponibilidad, y contraindicaciones.
Métodos de diagnóstico
Los compuestos DIPA descritos en la presente también pueden usarse en el diagnóstico, por ejemplo, diagnóstico de alodinia, por ejemplo, alodinia por frío. Más específicamente, los compuestos DIPA pueden usarse como agentes de diagnóstico para el diagnóstico (por ejemplo, diagnóstico diferencial) de la alodinia por frío.
La alodinia es un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor. Por ejemplo, la temperatura y los estímulos físicos pueden provocar alodinia y, frecuentemente, ocurre después de una lesión en un sitio.
Aún no se conoce una herramienta de diagnóstico simple para diferenciar el dolor neuropático (por ejemplo, alodinia) del dolor somático. Puede usarse un compuesto DIPA, tal como DIPA-1-7, aplicado a la piel, para proporcionar un diagnóstico diferencial de, por ejemplo, alodinia por frío.
Rutas de administración
El compuesto DIPA o la composición farmacéutica que comprende el compuesto DIPA puede administrarse de forma adecuada a un sujeto por vía tópica, por ejemplo, como se describe en la presente.
El término "aplicación tópica", como se usa en la presente descripción, se refiere a la administración sobre superficies del cuerpo en contacto con el aire, que incluye la piel, las superficies anogenitales, las superficies epiteliales de transición de la órbita, los labios, la nariz y el ano, y el tracto aerodigestivo (membranas nasales, cavidad bucal, superficies faríngeas y esofágicas), tractos respiratorios inferiores, y la luz del tracto gastrointestinal. Los lugares de aplicación particularmente preferidos son las superficies inervadas por los nervios trigémino y glosofaríngeo que incluyen el cuero cabelludo, la piel del rostro, la piel periorbitaria, los labios, las cavidades nasal y oral, y la garganta. Los sitios preferidos adicionales son las superficies del cuello, los codos y las rodillas, que se asocian frecuentemente con el prurito del eccema atópico y la psoriasis. Aún otro sitio preferido es el cuero cabelludo, que puede ser un sitio de inflamación en la psoriasis y la dermatitis seborreica.
En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es un tratamiento mediante administración tópica.
En una modalidad, el tratamiento es un tratamiento mediante administración tópica a la piel.
En una modalidad, el tratamiento es un tratamiento mediante administración tópica a la piel del rostro.
En una modalidad, el tratamiento es un tratamiento mediante administración tópica a la piel periorbital, la piel de los párpados, la piel del malar, la piel de la frente, o el cuero cabelludo.
En una modalidad, el tratamiento es un tratamiento mediante administración tópica a la superficie de la piel de la órbita, hueso frontal, o cigomático.
En una modalidad, el tratamiento es un tratamiento mediante administración tópica a la superficie de la piel del ano y/o los genitales masculinos o femeninos.
En una modalidad, el tratamiento es un tratamiento mediante administración tópica a la piel por encima de la fosa supraclavicular o el músculo esternomastoideo.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un mamífero, por ejemplo, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un roedor (por ejemplo, un conejillo de india, un hámster, una rata, un ratón), un murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aviar (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un ser humano.
En una modalidad preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Formulaciones
Si bien es posible que un compuesto DIPA se administre solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos un compuesto DIPA, como se describe en la presente, junto con uno o más de otros compuestos ingredientes farmacéuticos aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen portadores, diluyentes, excipientes, adyuvantes, rellenos, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes) farmacéuticamente aceptables, agentes enmascaradores, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y agentes edulcorantes. La formulación puede comprender además otros agentes activos.
Así, también se describen en la presente descripción composiciones farmacéuticas y métodos para preparar composiciones farmacéuticas, como se describió anteriormente. Si se formula como unidades discretas (por ejemplo, hisopo, toallita, almohadillas, toallas, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, ser humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada portador, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Pueden encontrares portadores, diluyentes, excipientes, etc. adecuados en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va edición, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1990; y Manual de excipientes farmacéuticos, 5ta edición, 2005.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. Generalmente, las formulaciones se preparan por la asociación uniforme e íntimamente del compuesto con portadores (por ejemplo, portadores líquidos, portador sólido finamente dividido, etc.) y después dando forma al producto, si es necesario.
Las formulaciones pueden estar adecuadamente en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, tabletas (que incluyen, por ejemplo, tabletas recubiertas), gránulos, polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas (que incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y blanda), sellos, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizaciones, neblinas, o aerosoles.
Además, el compuesto DIPA puede usarse como un adyuvante en una formulación farmacéutica o cosmética.
Dosis
Un experto en la técnica apreciará que las dosis apropiadas de los compuestos DIPA y las composiciones que comprenden los compuestos DIPA pueden variar de un paciente a otro. Determinar la dosis óptima generalmente implicará el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto DIPA particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad del trastorno, y la especie, sexo, edad, peso, estado de salud general, e historial médico previo del paciente. La cantidad de compuesto DIPA y la vía de administración quedarán en última instancia a criterio del médico, farmacéutico, veterinario o clínico, aunque generalmente la dosis se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que logren el efecto deseado sin causar una sustancia efectos secundarios dañinos o nocivos.
La administración puede efectuarse en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el curso del tratamiento. Los métodos para determinar los medios y las dosis de administración más eficaces son bien conocidos por los expertos en la técnica y variarán con la formulación usada para la terapia, el propósito de la terapia, la(s) célula(s) objetivo que se tratan, y el sujeto que se trata. Pueden realizarse administraciones únicas o múltiples con el nivel de dosis y el patrón seleccionados por el médico, veterinario o clínico que trata.
Objetivos de la administración
Mediante experimentos, se descubrió que los objetivos óptimos para la administración tópica de un agente para contrarrestar la fatiga y lograr efectos sensoriales máximos se encuentran en los campos receptivos de las ramas oftálmica y maxilar del nervio trigémino. Los sitios preferidos en la cara son periorbitario > cigomático = infraorbitario, marcados (f), (c), y (a), respectivamente, en la Figura 1. El sitio periorbitario marcado (f) incluye la piel de los párpados y las pestañas.
La Figura 1 es una ilustración de una cabeza humana, que muestra los sitios faciales para la prueba: (a) infraorbitario, (b) mejilla bucal, (c) cigomático, (d) mejilla parótido-maseterina, (e) frontal y (f) periorbitario. Tomado de Pilsl y otros, 2012.
Para contrarrestar la fatiga o el estrés por calor, el ingrediente activo se administra preferentemente a (a), (c), o (f). Alternativamente, si el agente de enfriamiento debe usarse para sofocos y/o sudores nocturnos (síntomas vasomotores) en mujeres posmenopáusicas, también puede aplicarse a la piel por encima de la fosa supraclavicular o el pecho. Para reducir la molestia sensorial en la piel, el agente de enfriamiento puede aplicarse directamente a los sitios de lesión y/o inflamación.
Los sitios secundarios son la piel sobre el hueso frontal y el cuero cabelludo (marcado (e)), pero se requieren concentraciones más altas de agente de enfriamiento para (e). Los otros sitios de la piel, a saber, mejilla bucal, mejilla parótida-masetero, periauricular, y mentón, carecen de sensibilidad, y sitios tales como el surco nasolabial, la región nasal, temporal, y el cuello son topográficamente inconvenientes para la administración del agente de enfriamiento. En la práctica, el agente de enfriamiento puede pulverizarse o aplicarse (por ejemplo, con un hisopo o almohadilla o dentro de una loción, crema o ungüento) sobre la piel de la órbita, el pómulo (cigomático) o sobre la piel debajo del ojo, entre el pómulo y la nariz. Los campos receptivos importantes provienen de las subdivisiones del nervio trigémino, a saber, el nervio cigomático-facial del nervio maxilar (V2) y las ramificaciones supraorbitaria y supratroclear del nervio frontal (V1).
Una característica inusual de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 es que dejan un reservorio en la piel después de la aplicación, de modo que después de que las sensaciones iniciales se han disipado, la sensación de enfriamiento dinámico regresa cuando la piel está nuevamente húmeda. Esta característica es especialmente beneficiosa para el uso de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 en condiciones de temperatura ambiental elevada. Cuando la sudoración se activa por el calor, el sudor vuelve a solubilizar DIPA-1-7 y DIPA-1-8 y mejora y perpetúa el efecto sensorial. Este mecanismo de retroalimentación autorregulador hace que el efecto de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 sea más robusto, eficaz, y prolongado. Métodos de administración
La administración de los compuestos DIPA puede lograrse con el compuesto disuelto en un vehículo sólido o semisólido, por ejemplo, una crema o ungüento, o en un vehículo líquido, por ejemplo, en una solución, una loción, en un hisopo, toallita húmeda, o como una niebla en aerosol.
Para un vehículo sólido o semisólido, una concentración preferida del compuesto DIPA es 0,01 a 2,0 % p/vol. A menos que se indique de cualquier otra forma, p/vol se mide en unidades de g/cm3, por lo que se obtiene un 0,01 % p/vol a partir de 0,1 mg (0,0001 g) de compuesto DIPA en 1 cm3 de composición; y se obtiene un 2 % p/vol a partir de 20 mg (0,02 g) de compuesto DIPA en 1 cm3 de composición.
Para un vehículo líquido, un volumen administrado preferido es de 0,05 a 0,15 mL. Un volumen de este tipo, administrado, por ejemplo, como una pulverización, no provoca mucha humedad o residuos en el lugar de administración.
Para un vehículo líquido, una concentración preferida del compuesto DIPA está en el intervalo de 0,5 a 20 mg/mL. Para la órbita, una concentración preferida es de 1 a 5 mg/mL. Para la piel del cigomático e infraorbitaria, una concentración preferida es de 5 a 10 mg/mL. Para la piel de la frente y el cuero cabelludo, una concentración preferida es de 10 a 20 mg/mL.
Una cantidad preferida del compuesto DIPA administrado en el sitio de aplicación es de 0,01 a 5 mg; por ejemplo, de 0,1 a 5 mg.
La limpieza del compuesto DIPA en la piel objetivo puede hacerse con toallitas premedicadas, que son bien conocidas en productos de cuidado personal, por ejemplo, para limpiar la piel de un bebé después de un cambio de pañal o para quitar el maquillaje de la cara (por ejemplo, las toallas limpiadoras y desmaquillantes Clean Sweep de Pond de 6 "x 8" (15 cm x 20 cm)). Por lo general, estas toallitas se empaquetan como una unidad sellada de un solo uso o en un dispensador de unidades múltiples. Para unidades individuales, los materiales de envoltura adecuados son aquellos que son relativamente impermeables al vapor, para evitar que la toallita se seque y puedan formar un sello "desprendible". Ejemplos de materiales de toallita adecuados para practicar este descubrimiento incluyen poliamida (nailon 20 %)-poliéster, rayón (70 %)-tejido formado de poliéster (30 %), polipropileno no tejido, tereftalato de polietileno (PET), mezclas de poliéster y polipropileno, algodón, o microfibras (fibras sintéticas que miden menos de un denier o un decitex).
Alternativamente, puede suministrarse una solución que contenga un compuesto DIPA en una botella de depósito con aplicadores individuales o como una unidad individual preenvasada. Por ejemplo, los aplicadores Puritan 803-PCL son aplicadores ideales con punta de algodón unidos a una varilla de poliestireno de 3 pulgadas (-7,5 cm) para administrar un compuesto DIPA sobre la piel periorbital. Ejemplos de cómo estos aplicadores pueden empaquetarse individualmente son el SwabDose™ de Unicep Corporation (1702 Industrial Drive, Sandpoint, Idaho, Estados Unidos), y los Pro-Swabs de American Empire Manufacuring (3828 Hawthorne Court, Waukegan, Illinois, Estados Unidos). Cada punta del aplicador se satura sumergiendo el material absorbente de la punta (por ejemplo, 40 a 100 mg de algodón) en 0,5 a 1,5 ml de una solución acuosa de un compuesto DIPA y se envasa en un recipiente individual.
Para la aplicación en la cara, se le indica al individuo que aplique suavemente la crema, loción, o toallita húmeda sobre, o que pulverice, la piel del rostro objetivo con los párpados cerrados u otra(s) superficie(s) de la piel. Las instrucciones para la aplicación pueden incluir enseñar al individuo a repetir la aplicación, o "completar", para asegurar que se administra suficiente composición al objetivo. Una vez que el sujeto ha aprendido qué esperar, el individuo puede ajustar la dosis (por ejemplo, por frotación de los bordes medial o lateral de la órbita), según sea necesario, para lograr el efecto deseado. Se ha observado que las personas aprenden a aplicar eficazmente el agente de enfriamiento después de una o dos pruebas y lo hacen sin riesgos de molestias (por ejemplo, molestias en los ojos).
Para su aplicación en la piel anogenital u otras superficies altamente sensibles, el compuesto DIPA puede pulverizarse con una bomba manual activada a mano, por ejemplo, para administrar volúmenes de aproximadamente 0,15 mL por activación.
Mecanismos de acción
DIPA-1-7 y DIPA-1-8 producen un efecto antifatiga y brindan alivio del estrés por calor y la molestia de la piel al provocar una sensación de "frescor dinámico" en los lugares de aplicación. La sensación no es una sensación constante de frescor, frío, o frío helado, sino de robusta frescura, como si de repente una brisa refrescante, fresca soplara sobre la piel (por ejemplo, en la cara). Este efecto es intenso. La base neurofisiológica de esta sensación, los posibles mecanismos de los receptores y la importancia del enfriamiento dinámico por acciones antifatiga, estrés anticalóricas, y antipruriginosas se discuten con más detalle en la presente descripción.
Neurofisiología:
Las fibras pequeñas mielinizadas (A5) y amielínicas (fibras C) aumentan la tasa de activación aferente cuando la temperatura de la piel desciende, por ejemplo, entre 35 °C y 15 °C. Estas señales neuronales que detectan la abstracción del calor se transmiten al sistema nervioso central y generan una percepción consciente de frialdad y frío. Cuando la temperatura de la piel se eleva de 35 °C a 40 °C, las tasas de disparo aumentan en las fibras C y estas fibras indican calor (ver, por ejemplo, Hutchison y otros, 1997). Los mecanismos receptivos y las "líneas de cables" para frescor/frío y cálido se separan y son distintos, pero se inhiben recíprocamente en el cerebro y quizás también en la periferia. Los receptores sensoriales son específicos de la modalidad y no responden a la estimulación mecánica. A nivel molecular, se cree que los sitios de unión objetivo de los agentes de enfriamiento se encuentran en los receptores de los canales iónicos que se despolarizan en respuesta a una caída de temperatura. La
abstracción de calor disminuye el umbral para la descarga del receptor y la despolarización facilitada inicia las respuestas axonales que crean la señal neuronal.
La respuesta central de estas neuronas se ha registrado y estudiado a partir del cuerno dorsal medular superficial de la rata que responde a la estimulación térmica inocua de la cara y la lengua de la rata. Los cambios escalonados de -A5 °C estimularon las células con tasas de disparo estáticas y células que tenían principalmente propiedades dinámicas (ver, por ejemplo, Davies y otros, 1985). Estudios similares en gatos y humanos mostraron que las disminuciones escalonadas de la temperatura (cambios dinámicos), tan bajas como A0,5 °C/segundo, fueron fácilmente detectables por neuronas y por mediciones psicofísicas (ver, por ejemplo, Davies y otros, 1983).
A partir de un estudio de los patrones de picos de descarga neuronal (impulsos/segundo), quedó claro que las respuestas de disparo dinámicas y no estáticas a un cambio de temperatura eran los estímulos más poderosos para generar sensaciones de frialdad/frío (ver, por ejemplo, Hutchison y otros, 1997). Es decir, el cerebro "ve" -A °C/t y no °C absoluto. Así, un agente de enfriamiento que simula -A °C t en la descarga nerviosa producirá un "enfriamiento dinámico".
Relación del enfriamiento dinámico con la antifatiga:
El enfriamiento dinámico (versus el enfriamiento estático/frío) es esencial para un efecto antifatiga. Por ejemplo, si uno está cansado y conduce un vehículo, encender el aire acondicionado y soplar aire en la cara contrarrestará la fatiga. Pero simplemente encender el aire acondicionado para bajar la temperatura ambiente y enfriar el interior del vehículo no hará mucha diferencia.
La terapia tópica para mejorar el rendimiento y contrarrestar la fatiga descrita en la presente evita la necesidad de fármacos sistémicos que actúen de forma invasiva sobre la química cerebral. Los beneficios de la terapia tópica se ilustran en los estudios de caso descritos en la presente.
Mecanismos del receptor:
Existe una opinión general de que los receptores de canales de iones "TRP-" (A1, M8 y V1 a 4) son los principales elementos fisiológicos para la detección de temperatura fisiológica. El receptor TRPM8 es el que responde a agentes sensoriales/enfriamiento tales como el mentol y la icilina (ver, por ejemplo, McKemy, 2002). TRPM8 es una proteína con residuos de 1104 aminoácidos y tiene seis dominios transmembrana. La activación de este receptor mediante la reducción de los resultados de temperatura ambiente en la apertura de un poro entre el 5to y 6to bucle de transmembrana y la entrada de catión no específico en la célula. La despolarización de los receptores TRPM8 en las neuronas sensoriales puede transmitir señales principalmente a través de fibras A5 (y algunas C).
Si bien este concepto del papel de TRPM8 en la fisiología sensorial puede ser válido para cambios físicos en la temperatura, la interpretación de los efectos sensoriales de agentes químicos tales como el mentol y la icilina es más compleja. El mentol no solo estimula TRPM8 in vitro, sino también TRPV3, un receptor asociado con el calor (ver, por ejemplo, Macpherson y otros, 2006). El mentol también inhibe TRPA1. La icilina estimula no solo TRPM8, sino también TRPA1, y la icilina inhibe TRPV3 (ver, por ejemplo, Sherkheli y otros, 2012) y la transmisión glicinérgica (ver, por ejemplo, Cho y otros, 2012). Así, el mentol y la icilina son agentes de enfriamiento "promiscuos" y sus efectos sensoriales específicos pueden no asociarse con ninguna proteína receptora en particular. El inventor ha examinado una gran base de datos de agentes de enfriamiento pero, sorprendentemente, solo 1-6 y DIPA-1-7 produjeron un enfriamiento dinámico súper robusto en la piel. DIPA-1-8 también produce un fuerte enfriamiento y sus acciones son prolongadas, pero no tiene los efectos de enfriamiento súper "asombrosos" de 1-6 y DIPA-1-7. Otros agentes de enfriamiento son menos estimulantes o tienen una duración de acción más corta y, así, son menos adecuados para los usos contemplados en la presente descripción.
Puede concluirse que DIPA-1-7 y DIPA-1-8 se unen a un sitio en un receptor de canal iónico dependiente de voltaje ubicado en una terminación nerviosa que es sensible a una disminución de la temperatura física. Este evento facilita la despolarización neuronal a una señal de enfriamiento/frío y se transmite un potencial de acción a través de las fibras A5 y C hacia el sistema nervioso central. Si la terminación nerviosa se encuentra en la piel del rostro, la señal puede registrarse desde la superficie dorsal del núcleo del trigémino en el tallo cerebral. Una mayor transmisión e integración rostral de señales dan lugar a la percepción de frialdad/frío y su asociación topográfica con el sitio de estimulación.
Cuando se examinan las relaciones estructura-actividad (SAR) de los compuestos DIPA, se observa que cuando Ri = R2 = isopropilo y R3 = n -hexilo (C6) o n -heptilo (C7), entonces se observa enfriamiento dinámico. También se obtiene un fuerte enfriamiento de larga duración con R3 = n- octilo (C8). Sin embargo, cuando Ri = R2 = sec-butilo y R3 = n-butilo a n-octilo (C4 a C8), se observa parcialmente un enfriamiento dinámico, pero con mucha menos intensidad. Como se muestra en los estudios descritos en la presente, esta distinción entre compuestos de di-secbutilo y di-iso-propilo también se observa en estudios con animales sobre el comportamiento de temblor, un indicador de las acciones de enfriamiento en la rata (porque el temblor se inhibe por el calor).
El comportamiento del temblor es una contracción alternante rápida de los músculos de supinación y pronación alrededor del eje espinal, y puede observarse y contarse fácilmente. Los animales con pelo y plumas, cuando están húmedos y fríos, se sacuden como un perro mojado (ver, por ejemplo, ver, por ejemplo, Dickerson y otros, 2012; Ortega-Jimenez y otros, 2012; Wei, 1981). El "temblor de perro mojado" se ha estudiado en detalle en animales. Las ratas pueden mover la cabeza, la parte superior del torso o el temblor puede ser lo suficientemente violento como para afectar todo el cuerpo y hacer que el animal pierda el equilibrio. DIPA-1-7 y DIPA-1-8 provocan el tipo vigoroso de temblor. El propósito o valor de supervivencia del temblor para los organismos con pelo y plumas es eliminar las gotas de agua atrapadas en la piel o cerca de ella. La eliminación de las gotas de agua sobre o cerca de la piel por el temblor reduce la necesidad del organismo de gastar energía para eliminar el agua por evaporación. El comportamiento probablemente equivalente al temblor en los humanos es temblar, una condición causada por sensaciones generalizadas de frialdad/frío. Los sujetos humanos que se recuperan de la hipotermia profunda de la anestesia manifiestan fuertes temblores; una afección llamada escalofríos posanestésicos.
La icilina (1-[2-hidroxi]-4-[3-nitrofenil]-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-2-ona) induce un temblor vigoroso en ratas. Sorprendentemente, dos potentes agentes de enfriamientos de p-mentanocarboxamida éster etílico del ácido [(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiónico, [éster isopropílico del ácido ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-acético], que tienen valores de EC50 similares a la icilina en el receptor TRPM8, no provocan temblores (cuando se inyectan a 50 mg/kg s.c. en ratas macho y se observa durante 1 hora). La activación de la icilina en el receptor TRPM8 se anula por una mutación G805A en el segundo al tercer bucle transmembrana, pero no se afectan los efectos del mentol. Es probable que DIPA-DIPA-1-7 y DIPA-1-8 también tengan sitios específicos de unión y activación en el receptor TRPM8 que no se comparten por las carboxamidas de mentol o p-mentano, pero estudios recientes han demostrado que DIPA- y DIPA-1-7 todavía son activos en los receptores TRPM8 con la mutación G805A.
Los estudios descritos en Watson y otros, 1978, muestran que la presencia de una porción de oxígeno polar capaz de actuar como aceptor de un enlace de hidrógeno del receptor es esencial para la bioactividad. Un cálculo del orbital molecular de Hückel (con el uso de Molecular Modeling Pro v6.0.3, ChemSW Inc, Fairfield, CA 94534, Estados Unidos) en los análogos de isopropilo frente a los análogos de sec-butilo favorece una carga negativa parcial ligeramente mayor (0,007e) en el oxígeno en el entidades sec-butilo, lo que sugiere que los sustituyentes sec-butilo facilitan una mayor afinidad del oxígeno al sitio de unión del hidrógeno del receptor. Así, es posible que el isopropilo, con una afinidad "más floja", pueda asociarse y disociarse con el receptor más rápidamente, favoreciendo la generación de una respuesta dinámica de inicio y compensación del receptor. Esta rápida interacción con el sitio de unión favorecerá una estimulación más "dinámica" e intensa de enfriamiento y dará lugar al fenómeno conocido como temblor.
Otra posibilidad es que DIPA-1-7 tenga una doble acción sobre los receptores TRP, por lo que estimula a TRPM8 y, en concentraciones más altas, estimula a TRPV1. La doble acción proporcionará una sinergia frío-calor que podría conducir a una mayor sensación de enfriamiento dinámico.
Ensayos de receptores TRPM8, TRPA1, y TRPV1:
Los efectos in vitro de los compuestos de prueba se evaluaron en el canal hTRPM8 clonado (codificado por el gen TRPM8 humano, expresado en células CHO) con el uso de un kit de calcio Fluo-8 y un instrumento lector de placas de imágenes de fluorescencia (FLIPRTETRA™). Para examinar la especificidad de los compuestos de prueba, se realizaron más pruebas en los canales TRPV1 (gen TRPV1 humano expresado en células HEK293) y canales TRPA1 (gen TRPA1 humano expresado en células CHO). Los ensayos se realizaron por ChanTest Corporation, 14656 Neo Parkway, Cleveland, Oh 44128, Estados Unidos.
Selección de ingrediente activo
Idealmente, un ingrediente farmacéutico activo (API) formulado para administrarse a la piel queratinizada debe ser estable, no tóxico y de acción prolongada y potente para activar los mecanismos que resultan en un efecto antifatiga, anticalórico, o antinociceptivo. El API debe disolverse y dispersarse uniformemente en una composición de modo que durante la fabricación la formulación mantenga una concentración constante. El producto final debe cumplir con los estándares de limpieza y esterilidad. Para propósitos de formulación, el API puede ser un líquido en condiciones estándar de temperatura y presión (STP) y que se disuelve uniformemente en soluciones acuosas a pH neutro y/o isotonicidad. La esterilidad del producto final puede lograrse de manera óptima con el uso de reactivos purificados y la filtración a través de filtros con microporos, calentamiento, o irradiación. Pueden añadirse excipientes estándar, tales como agentes emulsionantes, solución salina isotónica, disolventes, agentes estabilizantes, y conservantes, para optimizar las formulaciones, pero los ingredientes importantes deben ser preferentemente solubles en medios acuosos tales como agua purificada o un disolvente dermatológico estándar.
Para un individuo dado, la sensación percibida es función del agente de enfriamiento particular, la dosis, el vehículo usado para transportar el agente de enfriamiento, el método de administración tópica, y la naturaleza de las superficies objetivo. El inventor ha examinado una serie de compuestos candidatos en la piel del rostro (ver, por
ejemplo, Wei, 2011) y ha identificado 1-6, DIPA-1-7, y DIPA-1-8 por tener las propiedades deseadas preferidas de un agente ideal antifatiga, anticalórico, y antinociceptivo.
Para resumir, los conceptos que conducen a 1-6, DIPA-1-7, y DIPA-1-8 como agentes adecuados son:
• La definición de una justificación para usar una sensación de "frescor dinámico" alrededor de la órbita y cigomática para combatir la fatiga, y describir la neurofisiología y los mecanismos de esta acción. Este efecto sensorial es inusual y se encuentra en los compuestos DIPa , pero no se encuentra con compuestos estructuralmente similares.
• Diseñar un método de administración para el API que evite el contacto con los nociceptores en la córnea porque eso resultará en picadura/dolor y será aversivo y no práctico.
• Encontrar un compuesto ideal (API) mediante un experimento: DIPA-1-7 y DIPA-1-8 son solubles en agua (se obtiene una solución transparente de hasta 20 mg/mL en agua destilada), estables al calor y ejercen una sensación de "frescor dinámico" durante cinco a siete horas a una concentración aplicada de 1 a 10 mg/mL. La taquifilaxia no se desarrolla para repetir aplicaciones.
• Definir los objetivos de receptor de estos compuestos in vitro y la selectividad del API elegido.
• Definir una preparación de nervio aislado in vitro que muestra una acción antinociceptiva de DIPA-1-7, y mostrar que este efecto se anula en el nervio de un ratón con desactivación del gen de TRPM8.
• Definir un modelo animal (de "temblores de perro mojado") que ilustrará las propiedades de "frescor dinámico" y permitirá un estudio más profundo de los mecanismos de acción.
• Conducir pruebas en voluntarios humanos que demuestren la eficacia de los compuestos DIPA para reducir la fatiga causada por enfermedades crónicas y estrés por calor, y para aumentar los niveles de energía mental en la persona normal.
• Conducir pruebas en voluntarios humanos que demuestren que DIPA-1-7 es eficaz para aliviar las molestias sensoriales de la piel y, así, puede usarse como agente antinociceptivo o antipruriginoso, o como herramienta de diagnóstico para evaluar las disestesias cutáneas.
Aplicaciones
Los compuestos DIPA, cuando se aplican a la piel queratinizada, tienen efectos sensoriales/de enfriamiento que imitan la abstracción del calor, pero sin cambios en la temperatura del tejido. Estos compuestos, especialmente 1-6, DIPA-1-7, y DIPA-1-8, también pueden penetrar la barrera cutánea y entrar en la circulación sistémica para ejercer una acción de enfriamiento. Estos efectos se obtienen en pequeños volúmenes, por ejemplo, de 0,1 a 0,5 mL, aplicados a una concentración de 1 a 20 mg/mL, o de 0,1 a 2 % p/vol. El inicio del efecto es rápido, menos de 5 minutos, y la sensación de frialdad es robusta, refrescante, y fuerte. Los compuestos con bioactividad similar en la piel queratinizada no se usan actualmente en aplicaciones cosméticas o terapéuticas.
Estrés por calor:
El confort térmico es un término técnico usado por los ingenieros de aire acondicionado para definir "un estado mental en los seres humanos que expresa satisfacción con el medio ambiente circundante". Mantener el confort térmico para los ocupantes de edificios u otros recintos es uno de los objetivos importantes de los arquitectos e ingenieros de diseño. Para la mayoría de las personas, la temperatura ambiente para el confort térmico es de 25 °C (77 °F). Estudios cuidadosos han documentado que el rendimiento laboral y la productividad (salida/entrada) caen en un 2 % por cada incremento de 1 °C por encima de 25 °C hasta 33 °C. A temperaturas de oficina de 28-30 °C (82-86 °F), existe un aumento de la sudoración y quejas de dolor de cabeza, somnolencia y embotamiento, dificultad para concentrarse, y molestia físico. Por ejemplo, los estudios han demostrado que aumentar la temperatura del aire interior de un centro de llamadas de 25 °C a 26 °C disminuyó la tasa de respuesta de llamadas de 7,79 a 7,64 llamadas/h, una pérdida del 1,9 % (ver, por ejemplo, Tanabe y otros, 2007). Una temperatura ambiente superior a 25 °C es, así, una forma de estrés por calor.
El consumo de energía de los edificios en China representa al menos una cuarta parte del uso de energía del país, y las ventas de sistemas de aire acondicionado en Brasil e India están aumentando exponencialmente. Este aumento en el uso de energía ha generado más preocupaciones sobre el calentamiento global, pero como la mayoría de la población trabaja ahora en interiores, los costos de energía deben equilibrarse con la productividad de los trabajadores. Básicamente, la eficiencia de un trabajador es mejor cuando se mantiene fresco. Un método para combatir la lasitud mental en un ambiente caluroso, sin incurrir en gastos de energía, tendría beneficios económicos. En los Estudios de Casos descritos en la presente, se encontró que la aplicación de DIPA-1-7 a la piel facial de un estudiante, preparándose para los exámenes, fue útil para superar las molestias del calor.
Desempeño atlético:
Es un deseo natural de los seres humanos querer desempeñarse mejor, ya sea física o mentalmente. Recientemente, ha habido un gran interés en el uso de la crioterapia para mejorar el rendimiento deportivo. La crioterapia se define como "... la disminución de la temperatura del tejido (local o generalmente) mediante la
extracción de calor del cuerpo para lograr un objetivo terapéutico..." Ahora se acepta que el preenfriamiento externo mediante la abstracción del calor, por ejemplo, por inmersión en hielo o usando un chaleco lleno de hielo, puede mejorar la resistencia al trabajo en un ambiente caluroso (ver, por ejemplo, Marino y otros, 2002). Puede mostrarse un aumento en la producción de trabajo físico de ~ 5 % para tareas de aproximadamente 30 minutos (ver, por ejemplo, Grahn y otros, 2005). El agotamiento por calor limita el trabajo y esto ocurre cuando la temperatura corporal central se acerca a los 40 °C (104 °F). El preenfriamiento (o enfriamiento interno, por ejemplo, al beber un hielo en suspensión) ralentiza la tasa de acumulación de calor.
Sorprendentemente, la mejora en el rendimiento deportivo puede lograrse mediante la percepción de frialdad, sin modificar la temperatura central. Los investigadores demostraron que los corredores de maratón entrenados que usaban un collar de enfriamiento comercial (Black Ice LLC, Lakeland TN) extendieron el tiempo para alcanzar el agotamiento volitivo en un 13,5 % (ver, por ejemplo, Tyler y otros, 2011). El enfriamiento del cuello atenuó el nivel percibido de tensión térmica y retrasó el punto de terminación voluntaria del ejercicio. Los participantes toleraron una temperatura corporal y una frecuencia cardíaca más altas cuando se enfriaron las regiones del cuello.
En varios estudios con mentol, una sustancia química que produce sensaciones de frialdad sin un cambio en la piel o la temperatura central, se notó que una mayor percepción de enfriamiento, sin un cambio en la temperatura corporal central, también puede mejorar el rendimiento físico. Este efecto fue inesperado y se atribuyó a que el mentol era un placebo "positivo" (ver, por ejemplo, Gillis y otros, 2010; Schlader y otros, 2011). La superficie de la cara está densamente inervada con terminaciones nerviosas que detectan la temperatura. El sistema de detección de frescor/frío periférico se asocia con descargas de fibras nerviosas específicas y se regula con precisión para que pueda discriminarse fácilmente ± 1 °C. Más del 92 % de las unidades termoceptivas en la cara, especialmente alrededor de los labios, responden al enfriamiento y estas neuronas son tónicamente activas a temperatura ambiente (ver, por ejemplo, Hutchison y otros, 1997).
El mentol causa irritación cuando se pulveriza sobre la piel al 2 % o más. El rendimiento del ejercicio no mejora después de la pulverización, aunque los sujetos informan una sensación refrescante. Es probable que un agente tal como DIPA-1-7 o DIPA-1-8, aplicado en la cara, la región del cuello o el pecho, disminuya la incomodidad por el calor y mejore el rendimiento deportivo.
Fatiga relacionada con la enfermedad:
La fatiga se reconoce como un problema importante para los pacientes con enfermedad progresiva avanzada, especialmente cáncer, ya que la fatiga afecta negativamente el bienestar físico, psicológico, social y espiritual, y la calidad de vida (QOL) (ver, por ejemplo, Minton y otros, 2010). Este síntoma se identifica como una afección que requiere prioridad de manejo e investigación. Para la fatiga relacionada con el cáncer: una definición de consenso es "una sensación de cansancio común, persistente, y subjetivo relacionado con el cáncer o con el tratamiento del cáncer que interfiere con el funcionamiento habitual".
Se han desarrollado instrumentos de evaluación específicos para la fatiga como el Inventario Breve de Fatiga, la Escala de Fatiga del Cáncer, el Instrumento de Evaluación de la Fatiga, y el Inventario de Fatiga Multidimensional. Las preguntas importantes que se hacen a los pacientes son:
(1) ¿Se siente o alguna vez se ha sentido inusualmente cansado? (2) En caso afirmativo, ¿puede indicar qué tan cansado se siente en promedio en una escala de 0 a 10? (3) ¿Cuánto afecta este cansancio a sus actividades de la vida diaria?
Los síntomas relacionados con la fatiga son: quejas de debilidad generalizada o pesadez de las extremidades, disminución de la concentración o atención, disminución de la energía, aumento de la necesidad de descansar, disminución del interés en realizar actividades habituales, insomnio o hipersomnia, experiencia del sueño como poco refrescante o no reparador, dificultad para completar las tareas diarias atribuidas a sentirse cansado, problemas percibidos con la memoria a corto plazo, y cambios en la reactividad emocional (por ejemplo, tristeza, frustración, o irritabilidad). Si cinco o más de estos síntomas están presentes todos los días o casi todos los días durante un período de 2 semanas, entonces se hace un diagnóstico de fatiga médica.
Con el uso de estos cuestionarios se ha estimado que la fatiga está presente en el momento del diagnóstico en aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer, y puede aumentar al 60-96 % de los pacientes con cáncer durante el tratamiento.
Además del cáncer, otras enfermedades graves en las que se ha examinado la fatiga para intervenciones incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de las neuronas motoras, fibrosis quística, demencia, enfermedad de Parkinson, virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida, y esclerosis múltiple. Las posibles causas reconocidas de fatiga incluyen anemia, deshidratación, infección, desnutrición, dolor, depresión, trastornos del sueño, ansiedad, hipotiroidismo, progresión de la enfermedad, y atrofia y pérdida de condición muscular. Una característica de la fatiga en estos pacientes incluye sentirse cansado sin esfuerzo e incluso después de descansar. Los pacientes se quejan de una capacidad reducida para realizar las actividades normales de la vida diaria, una recuperación física lenta de las tareas, y una concentración disminuida.
El manejo de la fatiga incluye fármacos tales como antidepresivos, analgésicos, estimulantes, ansiolíticos y suplementos nutricionales. Los métodos no farmacológicos incluyen asesoramiento sobre prácticas mejoradas del sueño, ejercicios físicos, y técnicas de relajación. La eritropoyetina y la darbepoyetina, fármacos que estimulan la producción de glóbulos rojos, son eficaces, pero pueden disminuir la supervivencia, y este efecto adverso limita su uso. En las revisiones de la literatura, ningún fármaco que funcione como estimulante del sistema nervioso central aparte del metilfenidato exhibe beneficios claramente identificados para contrarrestar la fatiga (ver, por ejemplo, Payne y otros, 2012). La fatiga se considera una afección que requiere prioridad de investigación porque otros efectos adversos del tratamiento del cáncer, a saber, el dolor y las náuseas, se controlan relativamente bien, pero la fatiga no.
La aplicación tópica de un agente de "frescor dinámico" como DIPA-1-7 o DIPA-1-8 puede tener utilidad para contrarrestar la fatiga, refrescar, y vigorizar.
Mejora cognitiva:
Es un deseo natural de los seres humanos querer desempeñarse mejor, ya sea física o mentalmente. Los productos químicos diseñados para mejorar el rendimiento pertenecen a dos categorías: los que aumentan las capacidades físicas, por ejemplo, los esteroides anabólicos o las vitaminas, y los que aumentan las funciones cognitivas. Los fármacos que son "potenciadores cognitivos" (CE) también se denominan fármacos nootrópicos o neuropotenciadores e incluyen sustancias tales como cafeína, anfetaminas, metilfenidato, nicotina, donepezilo, y modafinilo. Los CE se diseñan para mejorar la capacidad del individuo para tareas tales como pensamiento abstracto, atención, actitud, lluvia de ideas, comprensión, reconocimiento, pensamiento creativo, pensamiento crítico, aumento de la curiosidad, funciones ejecutivas, toma de decisiones, memoria eidética, emociones y sentimientos, metas y establecimiento de metas, imaginación, inteligencia, introspección, pensamiento lateral, aprendizaje, memoria, cálculo mental, motivación, percepción, personalidad y recordación (recuerdo).
La percepción consciente del mundo visual depende del sistema visual para capturar patrones de imagen en la retina y administrarlos al cerebro para la cognición y la comprensión. El funcionamiento cognitivo es la suma de memoria, inteligencia, creatividad y atención. La atención humana se divide además en tono de atención (el estado de vigilancia) y atención selectiva (la capacidad de concentrarse y ejecutar una tarea sin distraerse). La red cerebral de atención y su farmacología ha sido objeto de revisiones (ver, por ejemplo, Lanni y otros, 2008). Se han investigado los mecanismos neurotransmisores de algunos CE. Los fármacos tales como las anfetaminas y el metilfenidato aumentan la vigilancia a través de las vías catecolaminérgicas y la nicotina y el donepizilo pueden afectar la atención selectiva a través de las vías colinérgicas. El sistema visual es especialmente importante para la supervivencia de un organismo y los neurofisiólogos estiman que al menos el 90 % de la actividad cerebral del organismo se concentra en procesar e interpretar la información sensorial visual.
No todas las sustancias químicas que afectan el cerebro/el comportamiento mejoran el rendimiento. Por ejemplo, el alcohol (etanol) y el cannabis no son potenciadores cognitivos. Una disminución en el rendimiento cognitivo se denomina disfunción (o deterioro) cognitiva y puede manifestarse como fatiga, somnolencia, pérdida de memoria e incapacidad para aprender, tomar decisiones, completar tareas, o seguir instrucciones. La disfunción cognitiva conduce a una disminución de la productividad laboral, accidentes en el sistema de transporte, incapacidad para desempeñarse y fatiga/somnolencia durante el día. Muchas afecciones pueden conducir disfunción y deterioro cognitivo que incluyen envejecimiento, ansiedad, depresión, enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares, enfermedad de Parkinson, narcolepsia, insomnio, alteración de los ritmos circadianos, apnea obstructiva del sueño, y depresión.
El uso de fármacos tales como los CE en el ambiente saludable, por ejemplo, en el académico y empresarial, ha sido objeto de un gran debate reciente (ver, por ejemplo, Talbot, 2009; Greely, 2008). Actualmente, los fármacos usados requieren el acceso del agente activo al torrente sanguíneo, y a las enzimas o receptores del sistema nervioso central. Aquí, el método propuesto de CE se logra mediante la administración tópica de un agente con un efecto de "frescor dinámico" sobre la superficie externa de la piel del rostro y no hay invasión directa de la química cerebral. Puede preguntarse por qué las funciones cognitivas deberían mejorarse con un compuesto DIPA. Si le pregunta a una persona de un clima frío (por ejemplo, Noruega, Rusia, o Corea) si el aire helado en la cara lo despertará y pensará con más claridad, declararán que esto es una experiencia conocida y un hecho obvio. El clima helado hace que la gente piense con más claridad. El frescor dinámico producido por DIPA-1-7 es un evento de alerta similar. Sin deseos de estar limitado a ninguna teoría en particular, el inventor propone la siguiente hipótesis como explicación de este fenómeno. Hace aproximadamente 200 millones de años, ciertos organismos adquirieron la capacidad de controlar la producción de calor metabólico (endotermia) y de mantener una temperatura corporal interna constante (homeotermia). Esta transición evolutiva, de una fisiología de "sangre fría" a una de "sangre caliente", permitió a estas especies adaptarse mejor y sobrevivir en un medio ambiente variable. Aunque los seres humanos evolucionaron principalmente en un hábitat cálido, la migración también ha expuesto a la especie al frío. La frialdad es la primera señal que advierte de la necesidad de conservar el calor y es una señal neuronal dominante y penetrante para asegurar la supervivencia del organismo porque la maquinaria metabólica del organismo funciona
de manera eficiente y depende de una temperatura constante. En presencia de frío, un organismo piensa y planifica su supervivencia. Este circuito se integra en el cerebro y sirve como plantilla para mejorar la función cognitiva.
Molestia sensorial de las superficies corporales:
Las potentes sensaciones de "frescor dinámico" producidas por DIPA-1-7 y DIPA-1-8 se evaluaron adicionalmente para determinar los efectos antipicazón (y otros antinociceptivos) en la piel. Como se muestra en los Estudios de Casos descritos en la presente, una solución de 20 mg/mL, aplicada con un aplicador con punta de algodón, detuvo potencialmente la picazón y la molestia causada por la dermatitis de contacto en tres personas.
Un medicamento tópico que puede aliviar la molestia sensorial tiene muchas aplicaciones, que incluyen:
(a) alivio de la irritación, picazón y dolor de diversas formas de dermatitis (atópica, de contacto, e irritante);
(b) dolor de la piel quemada, traumatizada, enferma, anóxica, o irritada (por ejemplo, piel dañada por cirugía láser, úlceras diabéticas, quemaduras solares, radiación), y de procedimientos relacionados con el desbridamiento de heridas;
(c) picor y molestia por infecciones de la piel, picaduras de insectos, quemaduras solares, tratamiento fotodinámico de la piel (por ejemplo, queratosis actínica, carcinoma de células basales), liquen escleroso;
(d) prurito debido a xerosis, psoriasis, o dermatitis seborreica;
(e) mucositis, estomatitis, queilitis, picazón en los labios por llagas de fiebre o gingivitis;
(f) prurito anal, molestia hemorroidal, dolor de fisuras anales, dolor o picazón de fístulas anales, dolor de hemorroidectomía, inflamación perineal, inflamación de la piel anogenital y molestia debido a diversas causas locales tales como incontinencia, dermatitis del pañal, inflamación perineal;
(g) prurito y dolor vulvar (por ejemplo, por candidiasis o idiopática, como vestibulitis vulvar y vulvodinia), dispareunia, infecciones anogenitales, que incluyen verrugas y enfermedades de transmisión sexual, infecciones fúngicas, infecciones virales de la piel (especialmente en pacientes inmunodeprimidos);
(h) molestia de las fosas nasales y de las vías respiratorias superiores o nasales por obstrucción respiratoria, por ejemplo, congestión, rinitis, asma, bronquitis, enfisema y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, disnea, apnea del sueño y ronquidos; y
(i) conjuntivitis, irritación de la superficie ocular, dolor por abrasiones corneales, y dolor por cirugía ocular.
Es de especial interés el uso de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 para el picor del cuero cabelludo, por ejemplo, en la dermatitis seborreica y la psoriasis; estos puntos finales son necesidades médicas no satisfechas. DIPA-1-7 también puede usarse para refrescar la piel antes de la aplicación o después de la eliminación de cosméticos de la piel, para reducir los efectos irritantes del peróxido de benzoilo en el tratamiento del acné y para reducir la secreción de sebo y la aparición de un "piel grasosa.
Síntomas vasomotores ("sofocos/sudores nocturnos" en mujeres posmenopáusicas):
Enrojecimiento (vasodilatación) y sudoración se produce en el cuerpo cuando el sistema termorregulador del cerebro percibe la necesidad de bajar la temperatura corporal. Después de la menopausia, al menos un tercio de las mujeres experimentan "sofocos" (es decir, episodios breves pero repetitivos de sensación de calor y enrojecimiento, y sudoración durante el día y la noche). Los estrógenos de reemplazo pueden aliviar los síntomas, pero existen dudas sobre si la terapia de reemplazo hormonal (TRH) es segura. Los episodios de sudoración que ocurren por la noche y en las primeras horas de la mañana son especialmente incómodos porque las sábanas se mojan y es molesto cambiar las sábanas de forma diaria o frecuente. Los episodios de "sofocos/sudores nocturnos" pueden ocurrir con una frecuencia de 14 episodios por semana. Aparte de la TRH, los métodos alternativos actuales de terapia, tales como el yoga, la acupuntura y los fitoestrógenos, no han demostrado ser eficaces.
Los compuestos DIPA son agentes potentes que pueden atravesar la barrera cutánea y absorberse por el torrente sanguíneo y ejercer efectos sistémicos. Un posible método para tratar los síntomas vasomotores puede ser administrar tópicamente 1-6 o DIPA-1-7 a través de un parche de liberación controlada. Los efectos sistémicos del compuesto DIPA darán lugar a sensaciones de enfriamiento para contrarrestar la activación de los mecanismos centrales de pérdida de calor (vasodilatación y sudoración). El parche puede aplicarse por la noche a una ubicación conveniente del cuerpo, por ejemplo, la piel por encima de la fosa supraclavicular o la piel por encima del músculo esternocleidomastoideo, y el compuesto DIPA liberado inhibiría entonces los "sudores nocturnos". Alternativamente, el compuesto DIPA (por ejemplo, 1-6, DIPA-1-7, o DIPA-1-8) puede aplicarse a la piel como una crema o loción. Agente de diagnóstico para la Alodinia:
Los pacientes con dolor neuropático con frecuencia sufren de sensaciones dolorosas inducidas por un enfriamiento de la piel normalmente inocuo, una afección llamada alodinia por frío (ver, por ejemplo, Wasner y otros, 2008). La alodinia por frío se observa en algunos pacientes diabéticos con dolor, pero falta una herramienta de diagnóstico simple para diferenciar el dolor neuropático del dolor somático. Un agente tal como DIPA-1-7 aplicado a la piel puede ser útil para tal diagnóstico y ayudar en la selección del mejor método de terapia. Se ha usado una solución
de mentol al 40 % en alcohol como un agente de desafío, pero los resultados en la clínica han sido ambiguos (ver, por ejemplo, Binder y otros, 2011).
Prevención de la hipotermia posoperatoria y los temblores posanestésicos:
Los pacientes quirúrgicos con hipotermia perioperatoria ligera (33 a 36,4 °C) y escalofríos posanestésicos tienen un mayor riesgo de resultados adversos, que incluyen eventos tales como disminución de la cicatrización de heridas, aumento del sangrado, y eventos cardíacos mórbidos (ver, por ejemplo, Buggy y otros, 2000). Un estudio ha sugerido que un agonista de TRPM8 tal como el mentol, al producir sensaciones de frío, puede elevar la temperatura central (ver, por ejemplo, Tajno y otros, 2011). Un agente tal como DIPA-1-7, al aumentar la sensibilidad al frío, puede ser útil como tratamiento farmacológico contra la hipotermia posoperatoria. En la rata, la inyección de DIPA-1-7 induce temblores, elevación de la temperatura corporal, y un acortamiento de la duración de la anestesia con pentobarbital, medida por la recuperación del reflejo de enderezamiento. Estas acciones farmacológicas contrarrestarán los efectos depresivos de los anestésicos sobre la temperatura corporal.
Adyuvante farmacéutico:
En productos farmacéuticos o cosmecéuticos, el término "adyuvante" es una sustancia, tratamiento, o procedimiento adicional que se usa para aumentar la eficacia o seguridad de la sustancia, tratamiento, o procedimiento principal o para facilitar su desempeño. Los compuestos DIPA alivian las molestias sensoriales de la piel, tienen actividad antinociceptiva y son activos menos de 1 minuto después de la aplicación. Son adyuvantes ideales para productos farmacéuticos y cosméticos aplicados a la piel.
Si la sustancia primaria es un irritante, el adyuvante puede usarse para disminuir la irritación y, por lo tanto, mejorar la tolerancia y el cumplimiento del paciente. Por ejemplo, puede añadirse un adyuvante tal como DIPA-1-7 a una preparación antiacné que contiene peróxido de benzoilo. El peróxido de benzoilo, la sustancia principal, actúa como un agente pelador de la piel, aumenta la renovación celular, y reduce la P. acnes, pero es irritante y puede causar ardor, hinchazón, y dolor cuando se aplica sobre la piel. Similarmente, el imiquimod (Aldara®), que se usa como una sustancia principal para tratar las verrugas genitales y el cáncer de piel, puede causar ampollas y dolor, y un adyuvante tal como DIPA-1-7 o DIPA-1-8 puede aumentar la aceptación y el cumplimiento del paciente en el uso de este fármaco.
Puede usarse un adyuvante tal como DIPA-1-7 para aumentar la eficacia "aparente" de otro ingrediente principal y, de ese modo, mejorar la satisfacción del paciente y la adherencia a un programa de dosificación. Por ejemplo, DIPA-1-7 en aproximadamente 0,5 a 2 %, deja de picar minutos después de la aplicación. Si se combina con un esteroide antiinflamatorio, la preparación puede ser más deseable que el esteroide antiinflamatorio solo, que tarda más en actuar. Los esteroides antiinflamatorios, tales como la hidrocortisona, la triamcinolona y el clobetasol, se usan para la molestia sensorial de la piel en trastornos como picaduras de insectos, dermatitis de contacto, eccema atópico, y psoriasis. La presencia de DIPA-1-7 como un adyuvante, además de ayudar a detener la picazón, puede ayudar a reducir la dosis o la frecuencia de aplicación del ingrediente principal, pero lograr un efecto terapéutico equivalente. Este beneficio del adyuvante será especialmente beneficioso en el uso de esteroides cutáneos debido a los efectos indeseables bien conocidos de la degradación del colágeno, adelgazamiento de los tejidos, y mayor susceptibilidad a las infecciones. Tiene valor un adyuvante que reduce la dosis o promueve una mayor eficacia del ingrediente principal. Otros antipruriginosos primarios son el acetato de aluminio, y el cloruro de estroncio o el nitrato de estroncio.
Para los trastornos de la piel, las composiciones del presente descubrimiento también pueden usarse como adyuvantes para procedimientos tales como fototerapia, terapia con láser, crioterapia, o terapia con UV de la piel. Los productos farmacéuticos que pueden usarse, en combinación o en secuencia con compuestos adyuvantes de DIPA incluyen agentes esteroides antiinflamatorios, agentes analgésicos antiinflamatorios, antihistamínicos, vasoconstrictores de amina simpaticomimética, anestésicos locales, antibióticos, agentes antiacné, retinoides tópicos, fármacos para genitales, verrugas y cáncer de piel, fármacos para arrugas y piel envejecida, agentes antihemorroidales, fármacos para el prurito vulvar, humectantes para la piel, y agentes para la queratólisis.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios esteroides incluyen hidrocortisona, clobetasol, propionato de clobetasol, halobetasol, prednisolona, dexametasona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, acetato de hidrocortisona, acetato de prednisolona, metilprednisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluticasona, fluorometolona, dipropionato de beclometasona, etc.
Los ejemplos de agentes analgésicos antiinflamatorios incluyen salicilato de metilo, salicilato de monoglicol, aspirina, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno, sulindac, fenclofenaco, clidanac, flurbiprofeno, fentiazac, bufexamac, piroxicam, pentazocina.
Los ejemplos de antihistamínicos incluyen clorhidrato de difenhidramina, salicilato de difenhidramina, difenhidramina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de prometazina, etc.
Los ejemplos de vasoconstrictores de amina simpaticomimética incluyen clorhidrato de fenilefrina, oximetazolina, nafazolina, y otros agonistas del receptor de imidazolina usados para la actividad descongestionante nasal y para la rojez y vasodilatación de las superficies oculares.
Los ejemplos de anestésicos locales incluyen clorhidrato de dibucaína, dibucaína, clorhidrato de lidocaína, lidocaína, benzocaína, clorhidrato de pramoxina, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, clorhidrato de oxiprocaína, mepivacaína, clorhidrato de piperocaína, etc.
Los ejemplos de ingredientes humectantes para la piel incluyen las tres categorías de humectantes, emolientes y conservantes. Los humectantes, tales como urea, glicerina y alfa hidroxiácidos, ayudan a absorber la humedad del aire y la mantienen en la piel. Los emolientes, tales como la lanolina, el aceite mineral y la vaselina, ayudan a llenar los espacios entre las células de la piel, lubricando y suavizando la piel. Los conservantes ayudan a prevenir el crecimiento de bacterias en los humectantes. Otros ingredientes que pueden contener los humectantes incluyen vitaminas, minerales, extractos de plantas y fragancias.
Los ejemplos de antibióticos incluyen neomicina, eritromicina, y el agente antivírico docosanol (Abreva®), y agentes experimentales tales como N, N -dicloro-dimetiltaurina. Los agentes tópicos antiacné incluyen peróxido de benzoílo, resorcinol, monoacetato de resorcinol, y ácido salicílico. Otros agentes para contrarrestar el acné incluyen retinoides tópicos tales como el adapaleno y la isotretinoína (Retin-A, Differen, y Tazorac). Los ejemplos de queratolíticos incluyen agentes tales como alfa-hidroxiácidos, ácido glicólico, y ácido salicílico.
El compuesto adyuvante DIPA puede usarse para medicamentos que son útiles para la terapia humana, así como para usos veterinarios.
Estudio 1
Toxicidad
Se realizaron estudios toxicológicos preliminares sobre DIPA 1-7. No fue mutagénico en la prueba de Ames (Cepas TA 98 y TA100, con y sin activación hepática) (pruebas realizadas por Apredica, Watertown, MA, Estados Unidos). Se administró DIPA-1-7, disuelto en etanol al 3 %/1,2-propanodiol al 97 %, o vehículo solo, perioral 20 mg/kg durante 7 días (N=10 por grupo) a ratas macho, y el día 8, los animales se sacrificaron con pentobarbital sódico y se extrajeron y pesaron los órganos principales (cuerpo, corazón, hígado, pulmones, riñón, testículos, cerebro). Los tejidos del corazón (ventrículo y válvulas cardíacas) y las muestras de hígado se tiñeron con hematoxilina y eosina y se examinó la histología. No hubo diferencias significativas en el peso corporal o de los órganos entre los dos grupos y la histología del corazón y el hígado fueron normales.
Estudio 2
Temperatura del tejido
Los compuestos descritos en la presente simulan las sensaciones de abstracción de calor, pero no alteran la temperatura de los tejidos. La temperatura media de la piel de la frente de los sujetos (N=5) se midió después de la aplicación de DIPA-1-7 (con una toallita a una concentración de 20 mg/mL en agua destilada) en la piel de la frente. Los resultados se resumen en la siguiente tabla. Los sujetos notaron el efecto de enfriamiento de DIPA-1-7 en la piel que duró de 30 a 45 minutos; sin embargo, no se afectó la temperatura de la piel.
Estudio 3
Efectos sensoriales de los compuestos en la piel del rostro
Cuando se aplica un compuesto de prueba a la piel, es posible caracterizar las sensaciones resultantes. La calidad de las sensaciones que producen los compuestos individuales favorece determinadas características que son
distintas. La calidad de las sensaciones provocadas, sus descriptores, y su mecanismo de acción propuesto se resumen en la siguiente tabla. Para cualquier compuesto, puede haber cierta superposición en la actividad, pero generalmente un compuesto ocupa solo una o dos categorías de sensaciones. Por ejemplo, la icilina es exclusivamente fresca, con muy poco "frío". 1-6 y DIPA-1-7 son excepcionales en la producción de un " frescor dinámico" agradable y robusto. DiPa-1-8, 2-6, 2-7 son fuertes agentes productores de frío.
Incluso después de la compensación de la acción de enfriamiento/frío, algunos de los compuestos tienen un "efecto de depósito". Experimentalmente, esto se mide 1 hora después de la compensación colocando una toalla caliente y luego fría sobre el sitio de aplicación y determinando si el inicio del enfriamiento/frío regresa durante al menos 30 minutos. Si esto ocurre, entonces hay un "efecto de depósito" positivo. El "efecto de depósito " también puede provocarse con el movimiento del aire, pero las condiciones para el movimiento del aire son difíciles de estandarizar. El "efecto de depósito" de DIPA-1-7 en la piel se debe muy probablemente al fármaco residual que se reactiva para estimular las neuronas sensoriales dinámicas/estáticas.
En los estudios descritos en la presente, la sensación de frialdad/frío se clasifica como 0, 1, 2, o 3 con: 0 como sin cambios; 1 como una ligera frialdad o frío; 2 como señal clara de frialdad o frío; y 3 como enfriamiento fuerte o frío. Las sensaciones se registran a intervalos de 5 a 15 minutos, hasta obtener al menos dos ceros sucesivos.
El inicio de la acción del fármaco se toma como el tiempo para alcanzar 2 unidades de intensidad de frialdad.
La duración de la acción sensorial se define como el tiempo de compensación menos el tiempo de inicio. La compensación de la acción del fármaco se define aquí como el momento en que la intensidad de la frialdad cae por debajo de 2, después de superar previamente las 2 unidades. Un compuesto inactivo se define como uno que no excede las 2 unidades de enfriamiento durante 5 minutos o más después de la aplicación. El punto final de compensación es a veces inestable para compuestos que actúan durante dos o más horas, porque la sensación de frialdad/frío puede fluctuar debido a variables ambientales tales como la luz solar, la ventilación, la actividad, y el "efecto de depósito". Por ejemplo, DIPA-1-8 y 2-8 tienen una acción excepcionalmente prolongada sobre la piel. Se determinaron los efectos de los compuestos de prueba sobre la piel periorbital, la piel del malar (cigomático) y la piel de la frente.
Los compuestos se probaron en piel periorbital. Los compuestos de prueba se aplicaron a los párpados cerrados usando gasa de algodón (0,4 g, rectangular, 50 mm x 60 mm; de CS-being, Daisan Cotton, Japón). Los compuestos de prueba se usaron a una concentración de 1 mg/mL en agua destilada. La duración del efecto sensorial se midió con un cronómetro. El grado de "frescor dinámico" se calificó de 0 a ++, con etapas intermedios de y +. Un efecto antifatiga estuvo presente solo si había suficiente "frescor dinámico".
Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Los compuestos se probaron en la piel del cigomático y de la frente. Los compuestos de prueba se aplicaron a la piel de la frente y del cigomático con el uso de gasa de algodón (0,4 g, rectangular, 50 mm x 60 mm; de CS-being, Daisan Cotton, Japón). Los compuestos de prueba se usaron a una concentración de 20 mg/mL en agua destilada. El inicio y la duración del efecto sensorial se midieron con un cronómetro. El grado de "frescor dinámico" se calificó de 0 a ++, con etapas intermedios de y +. Un efecto antifatiga estuvo presente solo si había suficiente "frescor dinámico".
Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Cada uno de 3-1 y 3-2 se probó y se encontró inactivo en la piel periorbital y del cigomático/de la frente.
En particular, DIPA-1-7 produjo selectivamente la sensación inusual de "frescor dinámico" y también tuvo efectos antifatiga. A partir de los datos mostrados anteriormente, se puede ver que, entre estos compuestos, DIPA-1-7 evocó "frescor dinámico" tanto en la superficie periorbital como en el cigomático/de la frente. Otro compuesto con propiedades similares fue DIPA-1-8, pero este compuesto fue más frío/frío helado, aunque tuvo la propiedad deseable de una acción de mayor duración sobre la superficie del cigomático/de la frente. La larga duración de acción de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 sobre la piel añade valor como agente antifatiga, especialmente para la fatiga de enfermedades crónicas. Como se muestra en los estudios de caso que se describen más abajo, una sola aplicación de DIPA-1-7 es suficiente para contrarrestar la fatiga y el estrés por calor durante al menos tres o cuatro horas. Un valor especial de DIPA-1-9 es el cómodo enfriamiento que proporciona y su larga duración de acción después de la aplicación periorbital, y la ausencia de ardor. Así, tiene un nicho terapéutico especial para el alivio de las molestias oculares.
Un estudio de las relaciones estructura-actividad no reveló ningún atributo de DIPA-1-7 que hubiera predicho sus propiedades únicas. Por ejemplo, el frescor dinámico se ve con 2-5 en la superficie orofaríngea, pero 2-5 no provoca esta sensación cuando se aplica la piel con una toallita.
Las propiedades sensoriales de los efectos antifatiga de los compuestos DIPA y su duración de acción no podrían haberse predicho basándose en correlaciones estándar de parámetros lipofílicos e hidrofílicos. Durante la duración de la acción sobre la piel del cigomático/de la frente, aumentar el número de carbonos en R3 aumentó la duración del
enfriamiento, como podría predecirse sobre la base de la lipofilia, pero los efectos periorbitales indican que la hidrofilicidad también es importante para las acciones antifatiga. En la sección sobre "Mecanismos del receptor", se discute la importancia de una carga parcial en el oxígeno del fosfinoil para el enlace de hidrógeno y un "encendidoapagado" o "asociación-disociación rápida" para activar el frescor dinámico. Los resultados aquí para los atributos selectivos de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 son inesperados, sorprendentes, y tienen aplicaciones prácticas para contrarrestar la fatiga y la antinocicepción.
Estudio 4
Actividad agonista de compuestos en TRPM8
Los efectos in vitro de los compuestos de prueba se evaluaron en el canal hTRPM8 clonado (codificado por el gen TRPM8 humano, expresado en células CHO) con el uso de un kit de calcio Fluo-8 y un instrumento lector de placas de imágenes de fluorescencia (FLIPRTETRA™). Los ensayos se realizaron por ChanTest Corporation (14656 Neo Parkway, Cleveland, OH 44128, Estados Unidos).
Los compuestos de prueba y las soluciones de control positivo se prepararon diluyendo soluciones madre en una solución salina fisiológica tamponada con HEPES (HBPS). El compuesto de prueba y las formulaciones de control se cargaron en placas de 384 pocillos revestidas de polipropileno o vidrio y se colocaron en el instrumento FLIPR (Molecular Devices Corporation, Union City, CA, Estados Unidos). Los compuestos de prueba se evaluaron a 4 u 8 concentraciones con n = 4 repeticiones por determinación. El compuesto de referencia de control positivo fue L-mentol, un agonista de TRPM8 conocido. Las células de prueba fueron células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas de forma estable con ADNc de TRPM8 humano.
Para el ensayo FLIPRTETRA™, las células se sembraron en placas de microtitulación de fondo transparente plano de pared negra de 384 pocillos (Tipo: Placa de cultivo celular BD Biocoat Poly-D-Lysine Multiwell) a aproximadamente 30 000 células por pocillo. Las células se incubaron a 37 °C durante la noche para alcanzar una monocapa casi confluente apropiada para su uso en un ensayo de fluorescencia. El procedimiento de prueba fue extraer el medio de cultivo y añadir 40 pL de HBPS que contenía Fluo-8 durante 30 minutos a 37 °C. Se añadieron a cada pocillo 10 l_il de compuesto de prueba, vehículo, o soluciones de control en HBPS y se leyeron durante 4 minutos.
Los datos de concentración-respuesta se analizaron mediante el software FLIPR Control que se suministra con el sistema FLIPR (MDS-AT) y se ajustaron a una ecuación de Hill de la siguiente forma:
donde: "Base" es la respuesta a concentraciones bajas del compuesto de prueba; "Máx" es la respuesta máxima a altas concentraciones; "xmedia" es la EC50, la concentración de compuesto de prueba que produce la activación semimáxima; y "tasa" es el coeficiente de Hill. Los ajustes por mínimos cuadrados no lineales se realizaron asumiendo un modelo de enlace simple uno a uno. El intervalo de confianza del 95 % se obtuvo con el uso del software GraphPad Prism 6.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Se encontró que todos los compuestos tienen una eficacia total sobre el receptor: es decir, hay hasta 100 % de activación y los niveles de dosis probados encajan en una relación dosis-respuesta sigmoidea.
Los resultados para los compuestos "diisopropilo" se ilustran en la Figura 2.
La Figura 2 es un gráfico de respuesta (Unidades de fluorescencia relativa; % del máximo) en función del logaritmo de la concentración del compuesto de prueba (agonista denotado), expresado en pM, para cada uno de 1-5 (círculos), 1-6 (cuadrados), DIPA-1-7 (triángulo invertido), DIPA-1-8 (diamantes) o DIPA-1-9 (triángulo hacia arriba y hacia la derecha).
DIPA-1-7 y DIPA-1-8 son significativamente más potentes que 1-5 y 1-6. Los intervalos de confianza del 95 % de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 son similares con intervalos de confianza de 95 % superpuestos. DIPA-1-7 es más eficaz para producir la sensación de "frescor dinámico" en la piel y en la superficie ocular. Además, las potencias de DIPA-1-7 y DIPA-1-8 son significativamente mayores que las potencias de 1-5 y 1-6.
De los 12 compuestos probados, todos mostraron una eficacia total sobre el receptor TRPM8, es decir, a concentraciones probadas más altas hubo una estimulación de ~ 100 % de la entrada de calcio, y los datos se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidea. La EC50 de los compuestos más potentes (1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, DIPA-1-9, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8) cayó dentro de un intervalo estrecho con intervalos de confianza del 95 % superpuestos. No hubo características distintivas en los datos de EC50 que permitieran predecir qué compuestos tienen propiedades de "frescor dinámico". Las modificaciones estructurales de 3-1 y 3-2 resultaron en una pérdida significativa de bioactividad.
Estudio 5
Estudios sobre el nervio vago aislado: actividad antinociceptiva directa
Para determinar si DIPA-1-7 actuó directamente sobre los nervios sensoriales, se probó en un modelo de nervio aislado desarrollado en el Imperial College de Londres, Reino Unido (ver, por ejemplo, Birrell y otros, 2009; Patel y otros, 2003). En este ensayo in vitro, se colocan segmentos del nervio vago de ratón sobre una plataforma y se registra la actividad eléctrica después de la aplicación tópica de capsaicina. La capsaicina es un irritante conocido que provoca dolor cuando se aplica a la piel y despolariza el vago aislado. Se mide la capacidad de las sustancias para inhibir esta despolarización inducida por capsaicina.
Brevemente, los segmentos de nervio vago, caudal al ganglio nudoso, se extrajeron de los ratones con unas pinzas finas y los segmentos se colocaron en una solución de Krebs oxigenada y se burbujearon con O2 al 95 % / CO2 al 5 %. El tronco nervioso desenvainado se montó en una cámara de registro con "espacio de grasa" y se superfundió constantemente con solución de Krebs con una velocidad de flujo de aproximadamente 2 mL/min, y se controló la actividad eléctrica del nervio con electrodos. La temperatura del perfundido se mantuvo constante a 37 °C mediante un baño de agua. Las despolarizaciones nerviosas se indujeron por superfusión del nervio con capsaicina (1 pM). Después de dos respuestas de despolarización reproducibles a la capsaicina, se aplicó DIPA-1-7 a 1 mg/mL (4 pM) durante 10 minutos en el perfundido seguido de capsaicina. A continuación, se lavaron los nervios con Krebs hasta que las respuestas volvieron a la línea de base y se desafiaron nuevamente con capsaicina. Los resultados y trazados obtenidos en ratones normales y con desactivación del gen de TRPM8 se muestran en la Figura 3.
La Figura 3 muestra trazos de gráficos que ilustran, en el primer trazo ("Silvestre"), la inhibición de la despolarización inducida por capsaicina del vago de ratón aislado por DIPA-1-7, superfundido a una concentración de 1 mg/mL, y en la segunda traza ("TRPM8 KO"), la ausencia significativa de inhibición en el vago de ratón aislado TRPM8 KO (con desactivación del gen, knockout) por DIPA-1-7, superfundido a una concentración de 1 mg/mL.
En los trazados que se muestran en la figura, los dos primeros picos muestran la respuesta de despolarización del vago de ratón a la capsaicina ("Caps"). Después de aplicar DIPA-1-7 (1 mg/mL), la respuesta se suprime en el vago de ratón normal ("Silvestre"), pero no en el vago de ratón TRPM8 knock-out ("TRPM8 KO").
El porcentaje de inhibición de la despolarización inducida por capsaicina del vago aislado de ratón normal causado por DIPA-1-7 fue de aproximadamente 75 %; el porcentaje de inhibición de la despolarización inducida por capsaicina del vago aislado de ratón TRPM8 knock-out causado por DIPA-1-7 fue de aproximadamente 20 %.
Este experimento demuestra claramente una acción farmacológica directa del DIPA-1-7 sobre el nervio sensorial, lo que es un resultado sorprendente e inesperado. Además, la respuesta disminuida en el ratón TRPM8 KO indicó que el objetivo del receptor fue TRPM8. Estos resultados proporcionan una fuerte evidencia de que DIPA-1-7 puede usarse como un agente antinociceptivo y el receptor objetivo es TRPM8.
La capsaicina es un agonista de TRPV1 y la búsqueda de un antagonista de TRPV1 eficaz ha sido la búsqueda súper intensa de muchas compañías farmacéuticas durante los últimos diez años o más. Aquí, se muestra que DIPA-1-7 es un antagonista "fisiológico" eficaz de TRPV1 a bajas concentraciones. DIPA-1-7, por sí mismo, no provocó despolarización, lo que indica que está libre de actividad agonista en este receptor de "dolor". Estos resultados indican claramente la utilidad de DIPA-1-7 como un agente antinociceptivo.
Estudio 6
Bioactividad en animales de laboratorio
Los animales con pelo y plumas, cuando están húmedos y fríos, se sacuden como un perro mojado (ver, por ejemplo, Dickerson y otros, 2012; Ortega-Jimenez y otros, 2012; Wei, 1981). Estos temblores son contracciones alternas rápidas de los músculos de supinación y pronación alrededor del eje espinal, y pueden observarse y contarse fácilmente. La "temblor de perro mojado" se ha estudiado en detalle en animales y se interpreta que este comportamiento tiene valor de supervivencia porque el temblor, al eliminar el agua de su piel, reduce la necesidad de gastar energía evaporativa para eliminar la humedad. La sensación desencadenante del temblor es así tener agua atrapada entre los folículos pilosos o las plumas. Los seres humanos tienen poco pelo en la piel y no tiemblan. El comportamiento probablemente equivalente al temblor en los humanos es temblar, una afección causada por sensaciones generalizadas de frialdad/frío y humedad.
Se ha revisado el temblor inducido por fármacos en animales (ver, por ejemplo, Wei, 1981). En las condiciones adecuadas, puede observarse temblor inducido por fármacos en la rata anestesiada con pentobarbital, y puede intensificarse con hipotermia y frío.
Los compuestos de prueba se evaluaron en cuanto a "temblor de perro mojado" como modelo de enfriamiento dinámico. Con el uso de un procedimiento estandarizado, se compararon los compuestos de prueba en su capacidad para estimular la respuesta de temblor. Se administraron 20 mg/kg de cada compuesto de ensayo mediante sonda oral a ratas albinas macho anestesiadas con pentobarbital. Se contó el temblor durante un período de 40 minutos a intervalos de 10 minutos.
Los datos se resumen en la siguiente tabla.
Tres de los cuatro compuestos "diisopropilo" provocaron un fuerte temblor. Los compuestos de "di-secbutilo" fueron relativamente inactivos, excepto 2-5 que provocaron un promedio de 4 sacudidas en el período de observación de 40 minutos. Por el contrario, 1-5, 1-6, y DIPA-1-7 produjeron una frecuencia de temblor promedio de 86, 56, y 36 sacudidas, respectivamente. La fuerte actividad de 1-5 fue inusual. Aplicado a la piel, 1-5 tiene un "frescor dinámico" refrescante, pero la duración de la acción de sólo unos 30 minutos fue significativamente menor que la de 1-6 y DIPA-1-7. La duración más corta de la acción de 1-5 limita su utilidad práctica. Es posible que su menor tamaño molecular facilite la absorción y permita un mayor acceso a los receptores objetivo y, por tanto, más temblor.
Estos resultados proporcionan la evidencia de laboratorio objetiva más fuerte de que algunos de los compuestos producen selectivamente un vigoroso "frescor dinámico" y otros no. El número total de carbonos en el compuesto, o el número de carbonos en el grupo alquilo más grande, no pareció ser un determinante crítico de la actividad.
La relación de la respuesta al temblor con la sensación de temperatura se estudió más a fondo en ratas anestesiadas con pentobarbital. Después de la inyección del anestésico, la temperatura rectal desciende y alcanza aproximadamente 35 °C aproximadamente 10 minutos después del inicio de la anestesia. Esto se puede revertir colocando al animal sobre una superficie caliente y manteniendo la temperatura corporal a 38 °C.
Se administraron 20 mg/kg de DIPA-1-7 mediante sonda oral a ratas albinas macho anestesiadas con pentobarbital. El temblor se contó durante un período de 40 minutos a intervalos de 5 o 10 minutos. En los animales no calentados, después de 40 minutos, DIPA-1-7 provoca 36 ± 5 sacudidas (N=6). En los animales calentados, la frecuencia de temblor se reduce significativamente a 5 ± 2 sacudidas (N=6).
Este estudio muestra que los temblores inducidos por DIPA-1-7 son inhibidos por el calor. El número de sacudidas provocadas por DIPA-1-7 se redujo en 2/3 cuando la rata anestesiada se colocó sobre una superficie cálida y la temperatura corporal se mantuvo a 38 °C. Así, la frecuencia de los temblores es contrarrestada por el calor, lo que indica su vínculo con las sensaciones de frío y escalofríos.
Estudio 7
Efectos sobre los sitios tópicos del cráneo
DIPA-1-7, el compuesto más potente para el enfriamiento dinámico, se probó en otros sitios tópicos del cráneo. Se aplicó una solución de 20 mg/mL, con una toallita de algodón, sobre la piel por encima de la mejilla bucal, la mejilla parótida-maseteriana, la sien, y la piel por encima de la región periauricular, y la mandíbula posterior con el uso de los puntos craneométricos apropiados (pterion, coronion, condilion y gonion, respectivamente) como puntos de referencia. Sorprendentemente, en todos estos sitios, además de la mejilla bucal, se observó poco enfriamiento, si lo hubo. Se observó un enfriamiento ligero en la mejilla bucal durante aproximadamente 30 minutos, pero este efecto puede deberse a la propagación de la solución sobre el campo receptivo del nervio infraorbitario. Así, la acción sobre la piel de la órbita y el cigomático/de la frente es selectiva e identifica los objetivos de administración importantes en la piel de la cabeza.
Se conoce que la cabeza es un lugar donde el enfriamiento ayuda a aliviar las molestias causadas por el calor. En un estudio descrito en Nakamura y otros, 2012, once sujetos masculinos se expusieron a calor ligero. Los sujetos, vestidos solo con pantalones cortos, ingresaron a una cámara climática mantenida a 32,5 ± 0,5 °C con una humedad relativa del 50 %. Aproximadamente 1,5 horas después de la entrada en la cámara, se inició un protocolo de
enfriamiento local con estimuladores perfundidos con agua colocados en la cabeza, el pecho, el abdomen, o el muslo. Los sujetos sintieron que el enfriamiento de la cara y el muslo era más efectivo que el enfriamiento del pecho y el abdomen al reducir la incomodidad por el calor.
En un estudio descrito en Essick y otros, se determinaron los umbrales para la detección de enfriamiento y dolor por frío en varios sitios de la cara, el antebrazo ventral y el cuero cabelludo para 34 adultos jóvenes. Los sitios más sensibles fueron en bermellón, lo que pudo detectar un cambio de temperatura de aproximadamente 0,5 °C, seguido de las áreas alrededor de la boca (labio superior e inferior, esquina de la boca) y mentón lateral. La piel de la zona media y periauricular fueron menos sensibles (capaces de detectar un cambio de temperatura de aproximadamente 2 °C), y el antebrazo y el cuero cabelludo fueron menos sensibles (capaces de detectar un cambio de temperatura de aproximadamente 3 °C). No se probaron las sensibilidades de la piel orbitaria, del cigomático y de la frente.
El uso de DIPA-1-7 en la piel orbital y del cigomático/de la frente, por ejemplo, en un entorno de oficina o en situaciones de estrés por calor, puede ser inconveniente si los sujetos usan maquillaje cosmético en estos sitios. Sorprendentemente, se encontró que DIPA-1-7, a 20 mg/mL, puede producir un efecto de enfriamiento dinámico cuando se aplica en el cuero cabelludo, especialmente cerca de la línea del cabello. Este efecto es suficiente para contrarrestar la fatiga provocada por el calor. Asimismo, frotar DIPA-1-7 sobre la piel en el centro del pecho, por encima del esternón, puede contrarrestar las molestias del calor. En estos lugares de aplicación, los cosméticos no se afectan, pero todavía se logra una frialdad vigorizante que contrarresta el efecto debilitante del calor.
La capacidad de DIPA-1-7 para provocar el enfriamiento del cuero cabelludo y la línea del cabello también es importante para tratar la picazón en estos sitios en afecciones como la psoriasis, la caspa, y la dermatitis seborreica. Estudios de casos
Los estudios de casos se describen más abajo que demuestran el uso de DIPA-1-7: (a) para mejorar la cognición, disminuir la lasitud mental y la fatiga, y energizar el rendimiento; (b) para contrarrestar el cansancio y la fatiga por enfermedades crónicas; (c) para contrarrestar la fatiga y/o la molestia del estrés por calor; (d) para contrarrestar el picor y el dolor de la piel, y (e) para reducir la gravedad de los "sudores nocturnos".
En estos estudios, los sujetos recibieron unidades de dosis que contenían de 1,5 a 1,75 mL de DIPA-1-7 almacenadas en tubos de microcentrífuga de 2,0 mL (Nova Biostorage Plus, Canonsburg, PA 15317) y gasa de algodón (0,4 g, rectangular, 50 mm x 60 mml; de CS-being, Daisan Cotton, Japón). El DIPA-1-7 se proporcionó como una solución en agua destilada o etanol al 2 % y agua destilada al 98 %, a una concentración de DIPA-1-7 de 1 mg/mL o 5 mg/mL. Los sujetos recibieron instrucciones sobre cómo colocar la solución en la gasa y cómo limpiar la gasa húmeda sobre las superficies de la piel con los ojos cerrados: 5 mg/mL para la piel orbitaria y del cigomático/de la frente, lejos del surco palpebral, y 1 mg/mL si el sitio primario fue la piel periorbitaria. Aproximadamente 0,35 mL y 0,15 mL se administran mediante estos métodos de aplicación, respectivamente.
Para algunos compuestos de prueba (por ejemplo, 2-6 y 2-7), los residuos que permanecen en la piel orbital pueden entrar en la superficie ocular y causar escozor y molestia cuando un sujeto suda o se ducha. Este problema fue mínimo con DIPA-1-7 y DIPA 1-8. Se indicó a los sujetos que enjuagaran con agua o una toalla húmeda cualquier superficie que se volviera irritable; sin embargo, rara vez se observó irritación y molestia con DIPA-1-7 o DIPA-1-8 a estas concentraciones.
Estudio de casos 1
Un hombre de 65 años es un ávido jugador de billar y le gusta frecuentar los salones de billar de Londres y Hong Kong. Juega pequeñas apuestas con sus amigos, pero con la edad su juego se ha deteriorado y solo puede jugar unos ocho fotogramas en un día. Usa toallas de frío helado en la cara y gafas graduadas para ayudarlo durante los juegos, pero siente que es la falta de concentración y la planificación de secuencias de tiros lo que dificulta su juego y le impide completar "descansos" (una acumulación continua de puntos en una "carrera"). Se ofreció como voluntario para probar toallitas que contenían DIPA-1-7. Hubo una transformación notable en su juego. Se movió más rápido de un disparo a otro y la planificación y la ejecución fueron nítidas. El número de fotogramas por sesión aumentó al igual que su frecuencia de juego. Tuvo la pausa más larga de su carrera de 80 puntos y estuvo extasiado. Continúa usando las toallitas húmedas como ayuda para su juego de billar. También señaló que la mejora de sus instalaciones cognitivas podría renovarse y vigorizarse aplicando la toalla de frío helado en la cara (un ejemplo del "efecto depósito"). Sin embargo, señaló que era importante evitar la entrada excesiva de DIPA-1-7 en su superficie ocular porque eso a veces causaba irritación, especialmente si el uso era demasiado frecuente. Con la práctica, notó que la mejora cognitiva de su juego podría regularse y controlarse optimizando los procedimientos de administración. A un arquitecto jubilado de 70 años le gusta jugar al póquer una o dos veces por semana con sus amigos. Se ofreció como voluntario para probar toallitas que contenían 5 mg/mL de DIPA-1-7 para ver si mejoraba sus habilidades en el póquer. Hizo esto al principio sin decírselo a sus amigos. Inmediatamente después de la aplicación de la toallita notó que estaba más despierto que los otros jugadores. Podía recordar las cartas descartadas, podía calcular y recordar las probabilidades de varias manos (por ejemplo, la probabilidad de sacar con éxito una escalera de dos cartas de
cuatro cartas o un color de cuatro cartas), pero lo más importante, también podía sentir si su oponente tenía una mano fuerte o débil, y si estaba fanfarroneando. Se sentía lleno de energía, más aventurero, y dispuesto a correr riesgos fanfarroneándose a sí mismo. Tomó decisiones rápidamente y con más confianza. Sintió que su juego era más profundo y mejorado. Se sintió culpable por tener una ventaja injusta sobre sus amigos y animó a varios de los otros jugadores a probar las toallitas. Todos notaron las estimulantes sensaciones de frescor dinámico pero fueron menos seguros si sus habilidades en el póquer se mejoraron.
Un farmacólogo de 68 años dedica su tiempo a la investigación y al diseño y gestión de ensayos clínicos. Es dueño de su empresa de consultoría con ocho empleados y pasa al menos de 8 a 12 horas al día frente a un monitor de computadora. Tiene en su espacio de trabajo una máquina de café expreso y cajas de cigarros y puros. Usa café y tabaco para agudizar su pensamiento. Estuvo de acuerdo en aplicar las toallitas que contenían DIPA-1-7 a 1 mg/mL (solo periorbital) y 5 mg/mL (periorbital y del cigomático/de la frente) y notó que su cansancio desapareció durante al menos 6 a 8 horas y que fue capaz de concentrarse y pensar con mayor claridad. Dijo que las toallitas eran superiores tanto al café como al tabaco para mejorar su concentración. Ahora también usa las toallitas para el trabajo y antes de reuniones científicas y de negocios para mejorar su desempeño social y agudeza mental, y para reducir la fatiga.
Un policía jubilado de 72 años decidió volver a trabajar como guardia de seguridad porque necesitaba los fondos para cubrir los gastos universitarios de su nieta. Trabajaba desde el mediodía hasta las 8:30 pm y se quejaba de cansancio y fatiga que afectaba sus actividades. Dijo que estaba tan cansado que no podía quedarse despierto para ver partidos de fútbol televisados, a pesar de que era un ávido fanático. Se ofreció como voluntario para probar las toallitas que contienen DIPA-1-7 y dijo que definitivamente lo hacían más vigilante, especialmente cuando conducía a casa desde el trabajo. Dijo que encender el aire acondicionado del automóvil para que la ventilación de aire fresco estuviera dirigida a su rostro, junto con las mentas mentoladas y las toallitas, lo mantenía alerta y que ya no era una amenaza en las carreteras. Tenía un cuello de 47 cm (18,5 pulgadas) y roncaba mucho por la noche, pero la polisomnografía no reveló episodios de apnea del sueño. Sintió que al usar las toallitas en su órbita, algo de frialdad se escurría hacia sus membranas nasales (a través del conducto nasolacrimal), y que esta sensación de enfriamiento en su nariz le permitía respirar más libremente y dormir mejor por la noche. Actualmente, hace más ejercicio y trata de reducir la ingesta de alimentos para controlar su fatiga.
Varias personas también probaron las toallitas que contenían 1-6, DIPA-1-8, 2-6 y 2-7, y también encontraron que estos compuestos eran efectivos para mejorar el rendimiento y el pensamiento, pero los efectos se consideraron algo menos dramáticos, o con algo de picadura residual. De estos análogos, se consideró que DIPA-1-8 era la mejor alternativa a DIPA-1-7 para la mejora cognitiva. Si es posible, con la formulación adecuada, todos estos análogos podrían usarse como alternativas. En resumen, la observación sorprendente hecha aquí fue que el uso de estos compuestos, y en particular DIPA-1-7, puede mejorar las habilidades que requieren coordinación ojo-mano (por ejemplo, en el billar) y concentración (por ejemplo, en juegos de azar tal como el póquer).
Estudio de casos 2
Una ejecutiva de cuentas de 48 años era una profesional ocupada en una gran institución financiera. Su marido era un arquitecto de éxito. Tenía dos hijos adolescentes y constantemente le faltaba tiempo para hacer sus quehaceres. Al final del día, con frecuencia estaba agotada física y mentalmente y se dormía temprano después de la cena. Debido a las recientes dificultades matrimoniales, se sentía cansada y fatigada la mayor parte del tiempo, y su comportamiento doméstico y profesional, en la vestimenta y la etiqueta, comenzó a deteriorarse. Ella no sufría de ninguna enfermedad física crónica, pero fue calificada como con "fatiga moderada" en el Inventario Breve de Fatiga (BFI) después de varias entrevistas y su médico la consideró "deprimida". Ella se ofreció como voluntaria para usar las toallitas que contienen DIPA-1-7 y se le indicó que no usara más de una por día. Después de dos días de uso, informó que las toallitas mejoraron su estado de ánimo y su interés por los eventos externos. Ella era más enérgica y positiva. Completó sus asignaciones en el trabajo con prontitud y tenía mejor resistencia, y era más combativa y asertiva. Las personas más cercanas a ella, niños y compañeros de trabajo, también destacaron su mejor cambio de actitud y personalidad. Ella continúa usando las toallitas húmedas según sea necesario.
Un varón de 69 años padecía la enfermedad de Parkinson de 12 años de duración. Recibe atención médica experta y ha tomado una variedad de fármacos para ayudar a controlar su enfermedad con el tiempo. En los últimos años, los fármacos principales (por ejemplo, Sinemet®) se volvieron menos efectivos y él tenía menos movilidad y estaba más confinado en casa. En noviembre de 2009, se le implantaron electrodos para un tratamiento de estimulación cerebral profunda y este procedimiento aumentó su movilidad. Sin embargo, recientemente, a pesar de un cuidadoso ajuste de los parámetros de estimulación cerebral, su parkinsonismo ha regresado gradualmente y se queja de fatiga constante y estado de ánimo deprimido. Sus puntuaciones de BFI estaban en el intervalo de niveles de fatiga de "moderado a severo". Se ofreció como voluntario para probar las toallitas que contenían DIPA-1-7 (1 mg/mL y 5 mg/mL) y le dijeron que limitara su uso a una por día. Lo primero que notó el sujeto, después de usar las toallitas, fue que podía mantenerse despierto y alerta para poder ver sus dos programas de televisión favoritos "House" y "Hawaii Five-0" los lunes por la noche (de 9 a 11 pm). Dijo que normalmente tendría que hacer un esfuerzo extra para seguir el diálogo y la trama de "House", pero se quedaría dormido antes de que Hawaii Five-0 "se pusiera en marcha". Su actividad general y su estado de ánimo mejoraron y estaba más dispuesto a llevar a su
perro a pasear. Fue al campo de golf con más frecuencia para hacer chips y putt, pero dijo que todavía no podía girar para hacer swing con palos más largos fuera de la lona. Sus amigos notaron que estaba de mejor humor y participó más en eventos sociales. Atribuye su menor cansancio a las toallitas y espera su uso cada mañana. Dijo que su apetito había mejorado, que ya se sentía deprimido y que quería ser más activo.
A un hombre de 62 años se le diagnosticó una infección por el virus de la hepatitis C (VHC) hace 10 años y fue tratado con interferón PEG y ribavarina, pero no respondió debido a su composición genética. Se retiró temprano de su carrera profesional y estuvo relativamente libre de síntomas, excepto por una fatiga ligera que requirió una siesta obligatoria por la tarde de al menos dos horas. Sin embargo, hace seis meses, se detectó un hepatoma de 3 cm de diámetro mediante resonancia magnética en el margen de su lóbulo hepático inferior derecho. Primero fue tratado mediante embolización química transarterial con perlas liberadoras de doxorrubicina (TACE) y luego poco después con ablación por radiofrecuencia cuando se observó que sus niveles de a-fetoproteína estaban elevados, lo que sugiere que las células de hepatoma aún pueden estar presentes después de TACE. Estos procedimientos resultaron en una fatiga de moderada a severa, según la evaluación por el BFI, que permaneció persistente incluso dos meses después del último procedimiento de tratamiento. Su queja inicial de dolor severo después de la cirugía se manejó por el analgésico narcótico Vicodin®, pero ahora su queja principal es sueño alterado, fatiga diurna, incapacidad para concentrarse, y pérdida de memoria. Se le recetó el hipnótico Lunesta®, pero esto no ayudó a sus trastornos del sueño, por lo que ahora se le prescribe Zolpidem®, a pesar de los mayores riesgos de daño hepático por este fármaco. Se ofreció como voluntario para probar las toallitas que contenían DIPA-1-7 (1 mg/mL y 5 mg/mL) porque era un ávido lector, pertenecía a un club de lectura y quería mantener su mente activa cuando su movilidad estaba limitada físicamente por fatiga.
Después de usar las toallitas, comentó que estaba más alerta y podía concentrarse mejor al leer. Señaló que la aplicación de las toallitas sobre una superficie más amplia, especialmente en la piel de los pómulos y la órbita, mejoraba el efecto sensorial deseado. (Se amplía la administración del agente sensorial al campo receptivo neuronal). Observó que había terminado de leer la biografía de Kurt Vonnegut, pero que no se animó a abordar la biografía de Steve Jobs de Walter Issacson debido a su extensión (más de 600 páginas). Después de usar las toallitas, terminó de leer la biografía de Jobs en tres días y pudo recordar y discutir los detalles más finos del libro con sus amigos. Estaba especialmente intrigado por la forma en que Jobs fue tratado y respondió a su cáncer. Dijo que su dolor de la cirugía no mejoró con el uso de las toallitas medicinales y que todavía tenía dolores en las articulaciones, pero que mejoró su estado de ánimo y su capacidad para realizar las actividades diarias. Señaló que la duración de acción excepcionalmente prolongada del ingrediente activo en las toallitas puede ser útil en el tratamiento de otras enfermedades crónicas como la narcolepsia, las depresiones neuróticas y graves, y como un adyuvante en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Continúa usando las toallitas húmedas según sea necesario.
Estos estudios ilustran los beneficios potenciales de las toallitas medicinales, especialmente las que contienen DIPA-1-7, para contrarrestar el cansancio y la fatiga de las enfermedades crónicas.
Estudio de casos 3
En otra serie de estudios, se usó una toallita para la administración en lugar de una toallita de algodón. La toallita consistía en una envoltura de plástico (peso 1,1 g), una toalla de encaje no tejido de 23 cm x 26 cm (peso 3,4 a 3,5 g) y una composición líquida (14 a 15 mL) que se añade automáticamente y se sella en el envoltorio. La maquinaria automatizada para producir toallitas es bien conocida en la técnica. Aquí, las toallitas se produjeron por Kank Factor, LLC, San Francisco (721 Commercial Street, San Francisco CA 94108, www.3LWipes.com). Se incorporó a la toallita agua destilada (como controles de placebo) o DIPA-1-7 disuelto en agua destilada (a una concentración de 1 a 5 mg/mL). El volumen por autoaplicación dependía del sitio de aplicación, pero fue de aproximadamente 0,3 mL a 0,5 mL para la cara y la frente, pero podría ser mayor si también se incluyera la limpieza del torso.
Las toallitas se almacenaron en un refrigerador pero después se almacenaron a temperatura ambiente durante al menos 1 hora antes de su uso. Se podría obtener una esterilización eficaz de la toallita colocándola en un horno microondas durante 1 minuto (ver, por ejemplo, Tanaka y otros, 1998). A los sujetos se les indicó que sostuvieran la toallita con ambas manos y que se llevaran la toallita contra la cara, como se usa una pequeña toalla húmeda para la cara, y que mantuvieran los ojos cerrados. La piel de la cara se humedece y se medica mediante este procedimiento. Una vez que el sujeto ha aprendido qué esperar, el sujeto puede ajustar la dosis (por ejemplo, dando toques), según sea necesario, para lograr los efectos antifatiga/anticalórico deseados. Después de una o dos pruebas, las personas aprenden rápidamente cómo aplicar el agente sensorial sin ningún riesgo de incomodidad.
Durante una ola de calor del "verano indio" en el área de la bahía de San Francisco, la temperatura exterior fue de 30 a 33 °C con un cielo despejado y un sol intenso y brillante. La toallita, descrita anteriormente, se usó como sustrato para administrar DIPA-1-7 a la piel del pecho y las axilas de varios individuos que se quejaron vigorosamente de estrés por calor y molestia. Se observó un enfriamiento cómodo durante más de 3,5 horas con disminución de la sudoración. Estas personas pudieron trabajar normalmente en el calor en un entorno de oficina sin necesidad de enfriamiento adicional.
Un hombre de 70 años del norte de California se fue de vacaciones de golf de 7 días a Las Vegas en septiembre. Jugó al menos una ronda de golf cada día y, a veces, dos. No usó sombrero ni usó protector solar. En el tercer día de vacaciones, el sujeto mostró los signos y síntomas clásicos de las quemaduras solares: enrojecimiento y enrojecimiento de la piel del rostro, una sensación de calor persistente, dolor y sensibilidad en el rostro, un grado ligero de hinchazón alrededor de los ojos, y un dolor de cabeza punzante. Se ofreció como voluntario para probar una crema que contenía 1 % p/vol de DIPA-1-8 y se limpió aproximadamente 0,5 mL de la crema sobre las mejillas y el pómulo. Sorprendentemente, notó un alivio inmediato de la incomodidad de la piel que duró al menos cuatro horas. Su dolor de cabeza había desaparecido y dijo que su rostro se sentía "cómodo y normal". Usó la crema sobre la base de "según sea necesario" y también tomó medidas para reducir su exposición a la luz solar directa usando un sombrero de ala ancha y aplicando grandes cantidades de productos de protección solar.
Una estudiante de medicina de segundo año en el sur de Estados Unidos se estaba preparando para sus juntas en el verano. Durante el tiempo caluroso, sus costos de electricidad se triplicaron, por lo que ella y sus compañeros de cuarto no podían permitirse encender el aire acondicionado durante las horas de la noche. Ella dijo que podía soportar el calor usando una toalla húmeda alrededor de su cuello, pero el principal efecto adverso del calor era la alteración de la concentración mental para estudiar y la dificultad para dormir cómodamente. Aceptó probar la toalla que contenía DIPA-1-7 y descubrió que le proporcionaba sensaciones de enfriamiento prolongadas y refrescantes en la cara y el cuerpo. Comentó que su piel se sentía fresca y fría y que podía concentrarse mejor en sus estudios y retener información. También señaló que su novio dijo que tenía una mirada fresca y enérgica en los ojos, como la de Julia Roberts en su juventud, y que esta mirada la hacía más atractiva. Dijo que DIPA 1-7 puede tener valor como agente cosmético para realzar la belleza, así como una ayuda para mejorar la concentración y el estudio en una situación académica. También señaló que DIPA-1-7 podría ser útil de la misma manera que los collares helados colocados alrededor del cuello mejoran significativamente el rendimiento deportivo.
Estudio de casos 4
Dos científicos que trabajaban en el laboratorio tuvieron dermatitis alérgica de la mano en respuesta a detergentes y jabones. Las manos estaban inflamadas y le picaban mucho. Las aplicaciones de DIPA-1-7, 20 mg/mL, con un aplicador con punta de algodón detuvieron inmediatamente la picazón y este efecto duró al menos 2 horas, y la supresión podría renovarse mediante la aplicación repetida. Un científico, un dermatólogo de renombre mundial con muchas publicaciones sobre la picazón, notó que el DIPA-1-7 producía una sensación de "frío helado" en la piel inflamada y que nunca había encontrado un compuesto tan eficaz para detener la picazón tan rápido.
A un farmacólogo le gustaba trabajar en el jardín, pero las espinas de los tallos de buganvillas y rosales, y el pelo de las hojas de azalea, le irritaban la piel y le producían un intenso picor. Señaló que la molestia sensorial en la piel podría detenerse instantáneamente con 1-6 o DIPA-1-7, aplicado ya sea como una solución acuosa de 20 mg/mL o como una crema (mezclada con Eucerin Moisturizing Cream). Estos efectos también se podrían obtener con DIPA-1-8. También señaló que estos agentes podrían detener inmediatamente la irritación y la picazón causadas por las picaduras de insectos.
Un hombre de 40 años sufría de liquen escleroso del pene. Se trata de una dermatosis inflamatoria del glande y prepucio y, en este caso particular, se asoció con prurito intenso y disestesias (sensaciones de ardor). El paciente, bajo la supervisión y el cuidado de su dermatólogo, se ofreció a probar DIPA-1-8 en su lesión y se le suministró varias concentraciones de DIPA-1-8 disueltas en agua destilada. Después del autoexperimento, concluyó que las concentraciones de 1 a 1,5 mg/mL de DIPA-1-8 produjeron un alivio significativo, pero una concentración de 2 mg/mL de DIPA-1-8 fue demasiado fría e incómoda. Las soluciones se aplicaron con aplicadores con punta de algodón o toallitas de gasa. La ventaja de usar formulaciones de DIPA para la piel genital es la solubilidad en agua. Esto minimiza la necesidad de excipientes y la probabilidad de mayor irritación. El sujeto sugirió que una pulverización aerosolizada también puede ser un método conveniente de administración de fármacos.
Estos estudios ilustran las propiedades antinociceptivas de DIPA-1-7 y DIPA-1-8, especialmente sobre la picazón. DIPA-1-8 tuvo una duración de acción más prolongada que DIPA-1-7, y puede ser el agente preferido para aplicaciones dermatológicas.
Estudio de casos 5 (Referencia)
Una mujer de 66 años tuvo episodios ocasionales de sofocos/sudores nocturnos de aproximadamente 1 episodio cada dos semanas. Estaba en terapia de reemplazo hormonal (HRT) (estradiol 1 mg y medroxiprogesterona 2,5 g, una vez al día), pero decidió suspender la TRH después de que dos de sus amigas tenían cáncer de mama y una tenía cáncer de útero. Sus episodios de sudores nocturnos aumentaron a aproximadamente una vez cada dos días, y ella y su esposo se sintieron frustrados porque era necesario cambiar las sábanas con frecuencia. Ella accedió a probar una loción que contenía 1 % de 1-6. Esta loción se aplicó sobre la piel en la base de su cuello y en el centro de su pecho antes de irse a dormir por la noche. Si se despertaba por la noche, se repetía la aplicación. Ella dijo que la loción se sentía fresca, pero que no era incómoda. No se observaron episodios de sudores nocturnos durante tres semanas. Una conversación adicional con su médico la convenció de volver a la HRT y no ha experimentado sudores nocturnos durante al menos los últimos 9 meses.
Estudio de casos 6
Tres sujetos decidieron comparar sistémicamente 1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, y DIPA-1-9 por sus efectos sensoriales en la superficie ocular. Cada compuesto se preparó a 1 mg/mL en agua destilada. Se sumergió en la solución un aplicador con punta de algodón de un tamaño específico (Puritan 803-PCL) que consistía en una bola de algodón de 55 a 75 mg enrollada alrededor de la punta de una varilla de poliestireno de tres pulgadas. Después, se aplicó la punta, con los párpados cerrados, en la cara inferior del párpado superior, en las pestañas, con dos movimientos de limpieza lateral a medial. Después, se pidió a los sujetos que parpadearan. Al parpadear, la solución se distribuye uniformemente sobre la película precorneal. Este método de administración de "hisopo" descargó un total de ~ 35 pL de líquido en la superficie de ambos ojos. 1-6 causó escozor y molestia significativos y, por lo tanto, no se estudiaron más. DIPA-1-7 y DIPA-1-8 produjeron un enfriamiento fuerte y refrescante, que contrarrestó la irritación de los ojos y aumentó las funciones cognitivas. Por ejemplo, los sujetos sintieron que podían enfocarse en objetos distantes y disfrutar de la vista. Se sintieron mentalmente alertas y refrescados. Pero, tanto con DIPA-1-7 como con DIPA-1-8, quedaba un pequeño residuo en el párpado; posteriormente, el uso de una toalla para lavarse la cara puede provocar irritación ocular. Sorprendentemente, DIPA-1-9 no produjo ninguna irritación ocular cuando se pasó un paño sobre el párpado, ni dejó residuos. También produjo un enfriamiento refrescante, pero no con la misma intensidad que DIPA-1-7 o DlPA-1-8. Por otro lado, DlPA-1-9 tiene propiedades ideales para el tratamiento de la molestia ocular, por ejemplo, molestia causada por astenopía; fatiga ocular; cirugía ocular; un irritante o contaminante en el aire que interactúa con la superficie del ojo; uso prolongado de lentes de contacto; exposición excesiva al sol; conjuntivitis; o el síndrome de ojos secos.
Estudio de casos 7
Una hembra West Highland Terrier de 2 años desarrolló, durante el verano, una afección de picazón que condujo a rascarse continuamente las orejas y el vientre. El veterinario diagnosticó el comportamiento como atopia canina y le recetó antihistamínicos orales. Estos fármacos no controlaron la progresión de la picazón y se produjeron parches de piel en carne viva, con pérdida de pelo, en la base de la cola y en las extremidades traseras. Un esteroide antiinflamatorio tópico, la triamcinolona, proporcionó un éxito limitado y el perro todavía parecía miserable. Sorprendentemente, la aplicación de crema DIPA-1-7 (1 % p/vol) en las zonas inflamadas de la piel redujo inmediatamente el rascado y las zonas de la piel empezaron a sanar. Por el comportamiento del perro quedó claro que la picazón se redujo en gravedad. La reducción adicional del acceso del perro al exterior y el control de la posible exposición a pulgas y ácaros del polvo resultó en un control exitoso del trastorno de la piel del perro.
Referencias
En la presente descripción se citan una serie de publicaciones para describir y divulgar con más detalle la invención y el estado de la técnica al que pertenece la invención. Las citas completas de estas publicaciones se proporcionan más abajo.
Binder y otros, 2011, "Topical high-concentration (40 %) menthol-somatosensory profile of a human surrogate pain model", Journal of Pain, Vol. 12, págs. 764-773.
Birrell y otros, 2009, "TrpA1 agonists evoke coughing in guinea pig and human volunteers", Amer. J. Respiratory Critical Care Medicine, Vol. 180, págs. 1042-1047.
Buggy y otros, 2000, "Thermoregulation, mild perioperative hypo-thermia and post-anaesthetic shivering", Brit. J. Anaesth., Vol. 84, págs. 615-628.
Cho y otros, 2012, "TRPA1-like channels enhance glycinergic transmission in medullary dorsal horn neurons", J. Neurochem., Vol. 122, págs. 691-701.
Davies y otros, 1983, "Facial sensitivity to rates of temperature change: neurophysiological and psychophysical evidence from cats and humans", J. Physiol., Vol. 344, págs. 161-175.
Davies y otros, 1985, "Procesamiento sensorial en una vía térmica aferente", J. Neurophysiol., Vol. 53, págs.
429-434. Dawson y otros, 2009, "Nine switch of human alertness", www.circadian.com, presentación de Circadian Technologies, Inc., Houtston, TX, Estados Unidos, Octubre de 2009.
Dickerson y otros, 2012, "Wet mammals shake at tuned frequencies to dry", Journal of the Royal Society, Interface / the Royal Society, págs. 3208-3218.
Essick y otros, 2004, "Site-dependent and subject-related variations in perioral thermal sensitivity", Somatosensory & Motor Research, Vol. 21, págs. 159-175.
Gillis y otros, 2010, "The influence of menthol on thermoregulation and perception during exercise in warm, humid conditions", Eur. J. Appl. Physiol., Vol. 110, págs. 609-618.
Grahn y otros, 2005, "Heat extraction through the palm of one hand improves aerobic exercise endurance in a hot environment", J. Appl. Physiol., Vol. 99, págs. 972-978.
Greely, 2008, "Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy", Nature, Vol. 456, págs.
702-706. Hutchison y otros, 1997, "Quantitative analysis of orofacial thermoreceptive neurons in the superficial medullary dorsal horn of the rat", J. Neurophysiol., Vol. 77, págs. 3252-3266.
Lanni y otros, 2008, "Cognition enhancers between treating and doping the mind", Pharmacological Research, Vol. 57, págs. 196-213.
Macpherson y otros, 2006, ""More than cool: promiscuous relationships of menthol and other sensory compounds", Mol. Cell Neurosci., Vol. 32, págs. 335-343.
Marino y otros, 2002, "Methods, advantages, and limitations of body cooling for exercise performance", Brit. J. Sports Med., Vol. 36, págs. 89-94.
McKemy y otros, 2002, "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation", Nature, vol.416, págs. 52-58.
Minton y otros, 2010, "Drug therapy for the management of cancer-related fatigue", Cochrane. Database. Syst. Rev., CD006704.
Nakamura y otros, 2013, "Relative importance of different surface regions for thermal comfort in humans", Eur. J. Applied Physiology, vol. 113, págs. 63-76.
National Cancer Institute, 2013, "PDQ® Fatigue: Overview", last modified 05/02/2013 (disponible en: http://cancer.gov / cancertopics / pdq / supportivecare / fatigue / HealthProfessional).
Ortega-Jimenez y otros, 2012, "Aerial shaking performance of wet Anna's hummingbirds", Journal of the Royal Society, Interface / the Royal Society, Vol. 9, págs. 1093-1099.
Patel y otros, 2003, "Inhibition of guinea-pig and human sensory nerve activity and the cough reflex in guinea-pigs by cannabinoid (CB2) receptor activation", British J. Pharmacol., Vol. 140, págs. 261-268.
Payne y otros, 2012, "Interventions for fatigue and weight loss in adults with advanced progressive illness", Cochrane. Database. Syst. Rev., 1, CD008427.
Pilsl y otros, 2012, "Anatomy of the cheek: implications for soft tissue augmentation", Dermatologic surgery: American Society for Dermatologic Surgery, Vol. 38, págs. 1254-1262.
Rowsell y otros, 1978, "Phosphine oxides having a physiological cooling effect", Patente de Estados Unidos núm.
4.070.496, concedida el 24 de enero de 1978.
Salazar, 2013, "Fatigue in aviation, Medical Facts for Pilots", Federal Aviation Administration, número de publicación OK-07-193, preparado para el Instituto Médico Aeroespacial Civil de la FAA.
Schlader y otros, 2011, "The independent roles of temperature and thermal perception in the control of human thermoregulatory behavior", Physiol. Behav., Vol. 103, págs. 217-224.
Sherkheli y otros, 2012, "Supercooling agent icilin blocks a warmth-sensing ion channel TRPV3", Scientific World Journal, 2012: 982725.
Stasi y otros, 2003, "Cancer-related fatigue: evolving concepts in evaluation and treatment", Cancer, Vol. 98, núm.
9, págs. 1786-1801.
Tajno y otros, 2011, "Cooling-sensitive TRPM8 is thermostat of skin temperature against cooling", PloS one, Vol.
6, Núm. 3, e17504. doi: 10.1371/journal.pone.0017504.
Talbot, 2009, "Brain gain. The underground world of "neuroenhancing" drugs ", The New Yorker, 27 de abril de 2009.
Tanabe y otros, 2007, "Indoor environmental quality and productivity", Rehva Journal (Federation of the European Heating and Air Conditioning Associations), junio de 2007
Tanaka y otros, 1998, "Warming and sterilizing towels by microwave irradiation", Yonago Acta Medica, Vol. 41, págs. 83-88).
Tham y Willem, 2010, "Room air temperatures affects occupant's physiology, perceptions, and mental alertness", Building Environment, Vol.45, págs. 40-44.
Tyler y otros, 2011, "Cooling the neck region during exercise in heat", J. Athletic Training, Vol. 46, págs. 61-68.
Wasner y otros, 2008, "The effect of menthol on cold allodynia in patients with neuropathic pain", Pain Medicine (Malden, Mass.), Vol. 9, págs. 354-358.
Watson y otros, 1978, "New compounds with the menthol cooling effect", J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 29, págs.
185-200. Wei, 1981, "Pharmacological aspects of shaking behavior produced by TRH, AG-3-5, and morphine withdrawal", Federation Proc., Vol. 40, págs. 1491-1496.
Wei, 2005, "Ophthalmic compositions and method for treating eye discomfort and pain", publicación de patente de Estados Unidos núm. 2005/0059639 A1, publicado el 17 marzo de 2005.
Wei, 2011, "N-Alkylcarbonyl-amino acid ester and N-alkylcarbonyl-amino lactone compounds and their use", publicación de patente de Estados Unidos Núm. US 2011/082204 A1, publicada el 7 de abril de 2011.
Wei, 2012, "Sensory/cooling agents for skin discomfort", Journal of Skin Barrier Research, Vol. 14, núm. 2, págs.
5-12.
Claims (17)
4. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende dicho compuesto a una concentración de 0,005-2,0 % p/vol.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, que es una composición líquida, y comprende dicho compuesto a una concentración de 0,5-20 mg/mL.
7. Un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Un hisopo, toallita, almohadilla o toalla que lleva un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
9. Un parche de liberación controlada adecuado para su aplicación en la piel que lleva un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
10. Recipiente presurizado para administrar una pulverización aerosolizada que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
11. Pulverizador activado manualmente unido a un depósito que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
16. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, para el uso en el tratamiento de:
molestia sensorial; una disestesia cutánea; dermatitis; soriasis; molestia nasal; molestia ocular; molestia por calor; estrés por calor; sofocos y/o sudores nocturnos (síntomas vasomotores) en una mujer posmenopáusica; hipotermia posoperatoria;
escalofríos posanestésicos; fatiga; cansancio; depresión; disfunción congnitiva; o para mejorar la función cognitiva.
17. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, para el uso en el tratamiento de la molestia ocular, en donde la molestia ocular es causada por astenopía; fatiga ocular; cirugía ocular; un irritante o contaminante en el aire que interactúa con la superficie del ojo; uso prolongado de lentes de contacto; exposición excesiva al sol; conjuntivitis; o el síndrome de ojos secos.
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US11389462B2 (en) * | 2017-03-31 | 2022-07-19 | Edward Tak Wei | Method to reduce face mask and respirator discomfort |
US20150290029A1 (en) * | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Edward Tak Wei | Delivery Systems for Agents to treat Ocular Discomfort |
US9822136B2 (en) * | 2016-02-23 | 2017-11-21 | Edward T. Wei | Chemical inhibitors of sebocyte function |
TWI739850B (zh) * | 2016-06-13 | 2021-09-21 | 日商田邊三菱製藥股份有限公司 | 處理或預防血管舒縮症狀用之組成物及方法 |
KR102429810B1 (ko) * | 2017-08-23 | 2022-08-04 | 에드워드 택 웨이 | 피지샘 세포 기능의 화학적 억제제 |
CN111465395A (zh) * | 2017-12-19 | 2020-07-28 | 田边三菱制药株式会社 | 治疗或预防血管舒缩症状的组合物和方法 |
US11406649B2 (en) * | 2018-11-30 | 2022-08-09 | Iview Therapeutics, Inc. | Treatment of upper aerodigestive tract disorders and cough |
EP4118385A4 (en) | 2020-03-13 | 2024-04-24 | Julian Henley | ELECTRO-IONIC DEVICES FOR IMPROVED PROTECTION AGAINST AIR-SUSPENDED BIOPATHOGENS |
US20230195210A1 (en) * | 2020-03-25 | 2023-06-22 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Display device, display method and display program |
US11389397B2 (en) * | 2020-05-21 | 2022-07-19 | Edward Tak Wei | Method to reduce face mask and respirator discomfort |
KR20230131230A (ko) * | 2021-01-11 | 2023-09-12 | 아이뷰 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 신경병성 감작 장애의 치료 |
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GB1434728A (en) * | 1972-09-27 | 1976-05-05 | Wilkinson Sword Ltd | Compositions and articles containing phospine oxides having a physiological cooling effect and phosphine oxides for use therein |
GB1457671A (en) * | 1974-01-31 | 1976-12-08 | Wilkinson Sword Ltd | Flavour |
US6893626B2 (en) * | 2003-02-18 | 2005-05-17 | Edward T. Wei | Compositions for TRP-M8 binding and radioreceptor methods therewith |
US20050059639A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Wei Edward T. | Ophthalmic compositions and method for treating eye discomfort and pain |
CN101184725B (zh) | 2005-03-29 | 2012-03-21 | 魏德烽 | N-烷基羰基-氨基酸酯和n-烷基羰基-氨基内酯化合物以及它们的用途 |
ES2377785B2 (es) * | 2010-09-08 | 2012-09-26 | Universidad Miguel Hernández De Elche | Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco. |
JP2012152127A (ja) * | 2011-01-25 | 2012-08-16 | Shiseido Co Ltd | 皮膚バリア機能回復剤 |
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