KR20230131230A - 신경병성 감작 장애의 치료 - Google Patents
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Abstract
무엇보다도, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 1-디-이소프로필-포스피노일-알칸(DIPA) 화합물을 대상체의 안구 표면에 적어도 1주일 동안 국소 적용하는 단계를 포함하고, 여기서 DIPA 화합물은 액체 비히클에 용해되고 안구 표면에 DIPA 화합물을 집중적으로 전달하도록 적응되는, 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 1월 11일자로 출원된 미국 가출원 번호 제63/205,848호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
발명의 배경
Charles Sherrington 경은 약 1900년에 통증을 "긴급 보호 반사의 정신적 부속물"로 정의했다. "통증"의 현대적 정의는 국제 통증 연구 협회(IASP)에 의해 실제적 또는 잠재적인 조직 손상과 관련되거나 이와 유사한 불쾌한 감각 및 감정적 경험으로 정의된다.
새로운 정의에 수반되는 업데이트된 사항은 다음과 같다: 통증은 항상 생물학적, 심리적, 사회적 요인에 의해 다양한 정도로 영향을 받는 개인적인 경험이다; 통증과 통각은 다른 현상이다; 감각 뉴런의 활동만으로는 통증을 추론할 수 없다.
개인은 그들의 삶의 경험을 통해 고통의 개념을 학습한다. 고통으로서의 경험에 대한 개인의 보고는 존중되어야 한다.
통증은 일반적으로 적응 역할을 하지만, 기능과 사회적 및 심리적 웰빙에 악영향을 미칠 수 있다.
언어적 설명은 통증을 표현하는 여러 행동 중 하나일 뿐이며; 의사소통 능력이 없다고 해서 인간이나 비인간 동물이 고통을 경험할 가능성을 부정하지는 않는다.
Sherrington 및 IASP 정의에는 통증의 심리적 및 경험적 측면, 즉 마음에 의해 인식되는 사건이라는 인식과 강조가 있다.
신경생리학 및 분자생물학의 발전은 통증의 메커니즘에 대한 이해를 가속화했다. 다봉형 C 섬유라고 불리는 무수초 소-직경의 감각 섬유의 방출 증가에 의해 통증이 활성화된다는 것이 현재 인식되고 있다. 통증은 통각수용성 또는 신경병성으로 분류된다. 통각수용성 통증은 외상, 염증 및 면역 장애와 같은 세포 손상에 의해 유발된다. 신경병성 통증은 통증 신호를 전달하는 신경 섬유의 손상에 의해 유발된다. 통증을 수반할 수 있는 감각은 자극, 소양증(가려움증), 불쾌감 및 불만감이다. 이 적용에서, 통각의 심리적 부속물은 "감각적 불편함" 또는 감각 이상으로 분류된다.
만성 통증은 3개월 초과로 지속되는 지속성 또는 재발성 통증으로 정의된다. 강도, 통증-관련 고통 및 기능 장애에 따라 등급을 매길 수 있는 각 환자의 통증 중증도와 같은 선택적 지정자가 있다. 만성 통증의 종류에는 암 통증, 수술 후 및 외상 후 통증, 근골격계 통증, 두통 및 구강안면 통증, 내장 통증 및 신경병성 통증이 포함된다.
신경병성 통증(neuropathic pain)은 통증 자극에 대한 증가된 반응(통각과민) 또는 일반적으로 무통증 자극에 대한 통증 반응(이질통)으로서 자발적이거나 유발될 수 있다. 통각과민 또는 이질통의 과민성에서 증가된 통증 증폭을 "감작"이라고 하며, 이는 말초 신경(말초 감작) 또는 중추 신경계(중추 감작)에서 발생할 수 있다. IASP는 이제 이러한 용어를 표준화한다. 전통적으로 과민증은 알레르기 및 자가면역을 포함하여 면역 체계에 의해 생성된 바람직하지 않은 반응을 나타내기 때문에 "과민성"이라는 용어는 통증 설명에 사용되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "감작(sensitization)"은 정상적인 입력에 대한 통각 수용성 뉴런의 증가된 반응성, 및/또는 일반적으로 역치이하 입력에 대한 반응의 동원을 지칭한다.
"중추 감작"은 중추 신경계의 통각 수용성 뉴런의 정상 또는 역치이하 구심성 입력에 대한 증가된 반응성을 지칭한다.
"말초 감작"은 수용 영역의 자극에 대한 말초에서의 통각수용성 뉴런의 증가된 반응성 및 감소된 임계값을 지칭한다.
신경병성 안구 통증(Neuropathic Ocular Pain; NOP)은 안구 표면(각막, 윤부, 결막 및 눈꺼풀 마진의 상피로 정의됨)으로부터의 통증을 지칭한다. NOP의 한 가지 메커니즘은 각막 신경에 대한 반복적인 직접 손상에서 비롯된다.
통각수용체의 상향 조절로 신경 말단의 비정상적인 재생은 말초 감작의 원인이 될 수 있다. 지속적인 통증은 중추 감작 및 고통을 유발할 수 있다. NOP는 안구 손상이 치유된 후 감지할 수 있는 해부학적 장애가 없는 경우(소위 각막 "착색 없는 통증") 발생할 수 있다. NOP는 각막 신경병증, 각막 신경통, 각막신경통 및 각막 이질통으로 불려왔다. 오늘날 만성 통증은 국제 질병 분류 11판에서 보다 표준화된 용어를 사용하고 있으며, 여기서 만성 통증의 분류는 21장의 MG30 섹션에 있다. NOP는 만성 신경병성 통증으로 분류된다.
NOP는 환자의 삶의 질에 심각한 부정적인 영향을 미친다. 통증, 빛에 대한 민감성, 자극감이 강렬하고 일정하고 지속적이며 TV 시청, 독서, 운전, 및 작업과 같은 일상 활동을 수행하는 능력을 손상시킨다. 신체 및 사회적 기능이 감소하고 고통이 있다. 다수의 NOP 환자는 기존의 치료에 반응하지 않는 만성 안구건조증을 앓고 있다. 그러나 NOP는 눈물 분비 속도의 변화 또는 눈물의 질 또는 안정성의 변화(예를 들어, 마이봄샘 기능장애)와 같은 안구 건조증의 징후 없이 발생할 수 있다. 특히 치료하기 어려운 병태는 굴절 후 또는 백내장 수술로 인한 NOP이다. 통증이 지속적이고 다루기 힘들며 정신을 지배하기 때문에 환자는 절박해지고 자살 충동을 느끼게 된다. 잘 알려진 최근 사례는 라식 수술로 인한 NOP 후 자살한 디트로이트 출신의 35세 TV 기상학자이자 두 어린 자녀의 어머니인 J.S이다. NOP에 대한 철저한 최신 논의는 미국 플로리다주 마이애미 대학의 Anat Galor의 논문에서 찾을 수 있다(Galor, A. et al., The Ocular Surface, 2018, 16, 31-44; Mehra D., Anat Galor, Ophthalmology and Therapy, 2020, 9 (3): 427-47).
정의에 따르면, 만성 신경병성 통증은 3개월 이상 지속되는 병태이다. NOP 환자의 경우, 이는 일반적으로 3개월 동안 모든 것을 시도했지만 성공하는 경우 제한적임을 의미한다. 예를 들어, 인공 눈물, 연고 및 젤을 사용한 안구 표면 치료가 권장된다. 그런 다음 누점 플러그, 국소 및 전신 항생제, 항염증 스테로이드, 사이클로스포린 및 리피테그라스트와 같은 항염증제가 뒤따른다. 신경 성장 인자 및 자가 혈청은 신경-재생 치료를 위한 예측 절차이다. 또 다른 조치 과정은 다양한 성공률로 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린, 노르트립틸린), 항경련제(예를 들어, 카르바마제핀), NSAIDS, 트라마돌 및 가바펜틴/프레가발린과 같이 중추신경계에 영향을 미치는 약물을 투여하는 것이다. NOP가 편두통과 관련이 있는 경우, 편두통 치료가 NOP 완화에 도움이 될 수 있다. NOP의 새롭고 효과적인 치료가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애(neuropathic ocular pain disorder)를 치료하기 위한 방법 및 국소 약제를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 1-디-이소프로필-포스피노일-알칸(DIPA) 화합물을 대상체의 안구 표면에 국소 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. DIPA의 합성 및 수용체 생물검정은 US 10,195,217호에 기술되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다. DIPA는 적어도 1주일 동안 안구 표면에 적용되며, 여기서 DIPA 화합물은 액체 비히클에 용해되고, 액체 비히클은 DIPA 화합물을 안구 표면에 집중적으로 전달하도록 적응된다.
일부 실시형태에서, DIPA 화합물은 0.5 내지 5 mg/ml의 농도로 액체 비히클에 용해되고, 액체 비히클은 DIPA 화합물을 안구 표면에 전달한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클은 수용액이다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클은 물 또는 등장성 식염수이다.
일부 실시형태에서, DIPA 화합물은 0.5 내지 5 mg/ml의 농도로 액체 비히클에 용해된다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클에 용해된 DIPA 화합물은 와이프(wipe)와 함께 대상체의 안구 표면에 전달된다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클에 용해된 DIPA 화합물은 대상체의 안구 표면에 1일 4회 적용된다.
일부 실시형태에서, DIPA 화합물은
이다.
일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 안구 건조증(dry eye disease)에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 눈 수술에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 눈의 외상에 의해 유발된다.
제2 양태에서, 본 발명은 DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9(즉, 1-[디이소프로필-포스피노일]-노난)일 수 있는 치료적 유효량의 DIPA 화합물을 함유하는 수용액을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하기 위한 국소 약제를 제공한다.
일부 실시형태에서, 수용액 중 DIPA 화합물의 농도는 0.5 내지 5 mg/mL이다.
일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 안구 건조증에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 눈 수술에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 눈의 외상에 의해 유발된다.
제3 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 DIPA 화합물(예를 들어, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9)의 용도를 제공하며, 여기서 약제는 치료적 유효량의 DIPA 화합물(예를 들어, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9) 및 액체 비히클을 포함하고, 여기서 액체 비히클은 대상체의 안구 표면에 DIPA 화합물을 집중적으로 전달하도록 적응된다.
본 발명의 이들 및 다른 특징, 양태 및 이점은 하기 설명 및 첨부된 청구범위를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
본 출원의 실시형태는 이제 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다:
도 1은 눈꺼풀 마진의 TRPM8을 표적으로 하는 크리오심(cryosim)-3을 함유하는 거즈의 국소 적용 방법을 보여준다.
도 2는 안구 건조증 환자의 안구 통증 완화에 있어서 TRPM8 작동제의 작용 메카니즘을 예시하는 개략도이다.
도 1은 눈꺼풀 마진의 TRPM8을 표적으로 하는 크리오심(cryosim)-3을 함유하는 거즈의 국소 적용 방법을 보여준다.
도 2는 안구 건조증 환자의 안구 통증 완화에 있어서 TRPM8 작동제의 작용 메카니즘을 예시하는 개략도이다.
발명의 상세한 설명
상기 발명의 내용 및 상세한 설명 섹션 및 하기 청구범위에서, 본 발명의 특정 특징이 참조된다. 본 명세서에서 본 발명의 개시는 이러한 특정 특징들의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 특징이 본 발명의 특정 양태 또는 실시형태, 또는 특정 청구항의 맥락에서 개시되는 경우, 그 특징은 또한 가능한 범위까지 본 발명의 특정 양태 및 실시형태와 조합하여, 및/또는 본 발명의 특정 양태 및 실시형태의 맥락에서, 그리고 본 발명에서 일반적으로 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 1-디-이소프로필-포스피노일-알칸(DIPA) 화합물을 적어도 1주일 동안 대상체의 안구 표면에 국소 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 DIPA 화합물은 액체 비히클에 용해되고, 여기서 액체 비히클은 DIPA 화합물을 안구 표면에 집중적으로 전달하도록 적응된다.
제2 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 DIPA 화합물(예를 들어, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9)을 함유하는 수용액을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하기 위한 국소 약제를 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 DIPA 화합물(예를 들어, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9)의 용도를 제공하며, 여기서 약제는 치료적 유효량의 DIPA 화합물(예를 들어, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9) 및 액체 비히클을 포함하고, 여기서 액체 비히클은 대상체의 안구 표면에 DIPA 화합물을 집중적으로 전달하도록 적응된다.
신경병성 안구 통증 장애가 있는 환자는 신경병성 안구 통증(NOP)을 경험한다. 신경병성 안구 통증(NOP)은 안구 표면(각막, 윤부, 결막 및 눈꺼풀 마진의 상피로 정의됨)으로부터의 통증을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 안구 건조증에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 눈 수술에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 신경병성 안구 통증 장애는 눈의 외상에 의해 유발된다.
안구 표면의 신경생물학 및 작용 메커니즘: 약 2억 년 전, 특정 살아있는 유기체는 대사 열 생산을 제어하고(흡열) 일정한 내부 체온을 유지하는(항온) 능력을 획득했다(McNab, B.K. The evolution of endothermy in the phylogeny of mammals. American Naturalist 112: 1-21, 1978.). "냉혈"에서 "온혈" 생리학으로의 이러한 진화적 전환은 그러한 종들이 다양한 환경에서 더 잘 적응하고 생존할 수 있게 했다. 이러한 변화와 관련하여 체온, 특히 눈과 상기도의 온도를 모니터링 및 제어하고 마시는 것, 갈증을 느끼는 것, 그리고 눈물 분비를 조절하는 감각 시스템을 개발 및 개선했다. 차가움(coolness)은 눈, 얼굴, 코, 귀, 및 목과 같은 유기체의 표면에서 유래하는 전반적인 신경 신호이다. 예를 들어, 포유류의 얼굴 피부에서 열감각 입력의 약 92%는 차가운 뉴런에서 유래한다. 이들 뉴런은 15~18℃에서 긴장성으로 활성화된다(Hutchison, W.D. et al., J. Neurophysiol. 77: 3252-3266, 1997; Takashima, Y. et al., J. Neurosci., 27, 14147-14157, 2007).
차가움과 추위의 주요 검출기는 TRPM8로 알려진 통합 막 단백질이다(Bautista, D.M. et al., Nature 448: 204-208, 2007). 낮은 온도에 반응하는 또 다른 수용체는 TRPA1이다. TRPM8을 함유하는 뉴런의 해부학적 구조는 마우스에서 매핑되었다(Dhaka et al., J. Neurosci. 28: 566-575, 2008; Schecterson et al., Molecular Vision 26:576-587, 2020). 말초의 TRPM8-함유 신경 섬유는 표피의 표층에 위치하며, 척수와 뇌간의 표면층으로 돌출된다. 각막과 눈꺼풀의 신경 섬유 말단도 매핑되었다. TRPM8 뉴런 시스템은 C-섬유 범주에 속하는 통각수용성 뉴런과 뚜렷하게 분리된다. TRPM8 신경 섬유는 대부분 수초화되어 있으며, 전도 속도에 따라 A-δ로 분류된다.
TRPM8 말초 냉/저 구심성은 Hensel의 고전 연구에서 처음으로 주의 깊게 설명되었다. 그는 냉기를 개별적으로 적용하면 특정 신경 섬유 방전과 관련될 수 있는 신체의 "냉점" 밀도를 매핑했다. 열 감지는 지각 및 생물학적 반응 시스템과 밀접하게 연결되어 있다. 따라서, 뜨거운 샤워는 40℃에서 편안하지만, 43.4℃에서, 개체는 더위를 피하려고 한다. 43.4℃는 또한, 열/통증 수용체 및 C-섬유 방출의 활성화, 모세혈관 후세정맥에서 혈장 내용물의 누출, 및 세포의 혼란한 산소 소비 시작에 대한 지점이다. 냉/한 감각에 대해서도 동일한 정확한 식별이 발생한다. 따라서, 약 18℃에서, 개체는 추위를 호소하기 시작했고, 더 많은 옷을 입었고, 온도조절 장치를 켰다. 실험 상황에서 동물은 ±1℃의 온도 차이를 쉽게 감지한다. 화학 작동제는 또한 냉각 강도 범위를 선택한다. 일부는 약간 시원하고 따끔거리며, 다른 일부는 상쾌하게 시원하며, 다른 일부는 그저 춥다.
신체 표면의 물리적 냉/한의 항통각수용성 특성은 자극, 가려움증 및 통증을 감소시키는 것이다. 따라서, 에어컨, 냉수 및 얼음을 사용하여 더위, 외상, 통증 및 특정 유형의 염증으로 인한 감각적 불편함을 완화할 수 있다. 냉/한에 필요한 열 회수 전달은 기체, 액체 또는 고체 물질로 달성될 수 있으며, 증발, 대류 또는 에너지 전도 메커니즘을 활용한다.
뇌에서, 통각수용성 및 비-통각수용성 모두의 뉴런으로부터의 입력 사이에 조절된 상호작용이 존재한다. 입력 기원에 대한 정확한 지형 인식도 있다. 작은 핀으로 인한 통증이나 내향성 속눈썹(삼모증) 또는 내향성 발톱으로 인한 피해를 정확하게 식별하는 것을 본다. 유기체의 정상적인 기능이 완전히 파괴될 수 있으므로, 안구 표면 신경의 신경병증은 심각한 영향을 미칠 것으로 예상된다. 여기서 약리학적 전략은 TRPM8 신경 입력을 사용하여 NOP에서 통각수용성 지각의 중추 감작을 차단하고 끊는 것이다. 유해한 자극에 대한 인식을 방해함으로써, 통증에 대한 개체의 정신과 불안이 감소되고, 만성 통증 상태가 전반적으로 개선된다. 언급된 가설은 Aδ-섬유를 통한 한/냉 신호가 유해한 신호의 증폭 및 그의 후속 병인을 차단하는 데 활용된다는 것이다.
이론에 제한되지 않고, 본원에서 제안된 메커니즘의 유추는 조직에 각각 다른 다이얼링 메커니즘과 케이블 전도 시스템을 가진 3개의 전화선이 있는 것과 같다. 하나는 빠르게 전도되는 터치와 압력을 위한 것이다. 하나는 다소 느린 차가움과 추위를 위한 것이다(Aδ는 약 2~6미터/초로 전도됨). 하나는 느리게 전도되는 자극, 가려움증, 통증에 대한 것이다(< 2미터/초, 주로 C-섬유). 유추에서, 두 전화선 중 하나는 중앙 교환기에서 다른 하나의 신호를 방해한다. 이 발견의 화합물인, 1-디이소프로필-포스피노일-노난(크리오심-3) 또는 1-디이소프로필포스피노일-옥탄(크리오심-2)을 사용하여 차가움과 추위의 신호를 담당하는 전화선을 자극하는 다이얼링 메커니즘으로 제안되었다. 이 전화선을 사용하여, 생성된 신호는 C-섬유선에서 나오는 유해 신호의 증폭을 줄이고 만성 통증에 유익한 효과를 줄 것으로 예상된다.
상기 고려사항 및 실시예 1의 데이터에 기초하여, TRPM8 작동제가 중추 신경계로의 Aδ-섬유 입력을 개시하고 통각수용성 정보의 흐름을 변경한다는 것이 제안된다. 이 작용 방식은 통각수용체로부터의 신호 입력의 생성 또는 전송에 간섭이 없기 때문에 간접적이다. 냉/한 신호는 18℃에서 긴장적으로 활성화되고 얼굴 피부의 열감각 입력의 92%를 구성한다는 점에 유의해야 한다. 후각 뉴런에서, TRPM8 세포의 50%는 18~19℃의 좁은 온도 범위에서 활성화된다. 따라서, TRPM8의 방출 빈도의 약간의 증가는 그것의 순전한 부피 때문에 중추 신경계에서 감각 전달 및 통합을 지배할 것이다. 이러한 냉각 신호의 쇄도는 통각수용성 시스템의 증가된 감작을 변경시킬 수 있다.
크리오심의 경우, 약물 전달 방법은 국소적이며 통각수용체를 함유하는 수용 영역 또는 바로 인접한 감각 영역에 집중된다. 일부 실시형태에서, 액체 비히클에 용해된 DIPA 화합물은 와이프와 함께 대상체의 안구 표면에 전달된다. 일부 실시형태에서, 액체 비히클에 용해된 DIPA 화합물은 대상체의 안구 표면에 1일 1, 2, 3 또는 4회 적용된다. 항신경병성 작용 방식은 간접적이며, 즉, 신호 전달에 직접적인 영향을 미치지 않는다. 크리오심-3은 각질화되지 않은 조직에 작용하도록 설계된다. 그것의 수용 영역은 삼차 신경의 안과 분지의 신경 말단이며, 특히 안와상 신경의 수용 영역에 있다. 이 방법의 개략도는 도 1 및 도 2에 도시되어 있다. 냉각제는 안구 가장자리에 있는 TRPM8 뉴런의 수용 영역에 적용된다(도 1). 전용 TRPM8 섬유는 안와상 신경의 구심성에 있다(녹색). 이러한 신호가 뇌간의 삼차신경핵에 도달하면, 냉각신호가 섬모체 신경의 구심성(적색)을 통해 전달되는 통각수용성 신호를 가로막고 억제한다[도 2].
본원에 사용된 크리오심을 선택하고 합성하는 방법은 2019년 4월 11일에 공개된 Wei 16/350 559, US 2019/0105335에 설명되어 있다. 본 발명의 실시를 위한 바람직한 실시형태는 1-[디이소프로필-포스피노일]-노난(동의어: 크리오심-3, 1-디이소프로필-포스포릴노난, CAS 등록 번호 1503744-37-8-7)이다. 크리오심-3은 미국 캘리포니아주 벌링게임 소재 Phoenix Pharmaceuticals의 97% 초과 순도로 입수할 수 있는 합성 분자이다.
일부 실시형태에서, DIPA 화합물은 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중합체, 에스테르, 또는 산이다.
일부 실시형태에서, DIPA 화합물은 다른 성분, 예컨대 다른 활성제, 방부제, 완충제, 희석제, 염, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 성분과 혼합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성이 부족하지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 중의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 제조하고/하거나 투여하기에는 질량이 너무 작은 강력한 약물의 부피를 늘리기 위해 사용될 수 있다. 또한, 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여되는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당업계에서 일반적인 형태의 희석제는 제한 없이 인간 혈액의 조성을 모방하는 인산염 완충 식염수와 같은 완충 수용액이다.
본원에 사용된 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 에탄올(EtOH), 또는 PEG400은 대상체의 세포 또는 조직으로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진하는 일반적으로 사용되는 담체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다. 어떤 용어도 의료 종사자(예를 들어, 의사, 공인 간호사, 임상간호사, 의사 보조원, 요양원 또는 호스피스 종사자)의 감독(예를 들어, 지속적 또는 간헐적)을 특징으로 하는 상황을 요구하거나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하는데 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율의 DIPA 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그러나, DIPA 화합물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의 또는 개인 코치가 결정할 수 있음을 이해해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 다른 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물, 대상체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 사용된 DIPA 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 투여 기간; DIPA 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학이나 스포츠 과학 분야에서 잘 알려진 유사한 요소들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 다를 것이다. 또한, "치료적 유효량"은 연구자 또는 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템 또는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 양이다.
통상의 기술자는 병태가 완전히 근절되거나 예방되지 않더라도, 대상체에서 병태 또는 그의 증상 및/또는 효과가 부분적으로 개선되거나 완화되면, 양이 "유효한" 것으로 간주될 수 있다는 것을 인식한다. 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표는 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하기 위한 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "집중 전달(focused delivery)"은 지정된 해부학적 부위로의 소량의 액체의 "부위별 전달(site-specific delivery)"을 의미한다. 활성 성분은 투여 부위 또는 그 부근에 머무를 것으로 예상된다. 예를 들어, 2 mg/mL의 C3가 함유된 면봉을 닦으면 눈꺼풀 마진에 부하가 제거된 부피는 약 20~40 마이크로리터가 된다. 이 부피는 속눈썹을 눈꺼풀의 이행 상피에 있는 TRPM8 수용체로 위킹 다운시킬 것이다. 깜박임은 C3을 각막에 분배하기 위해 눈꺼풀 "와이퍼"를 추가로 활용할 수 있다. 전반적으로 이 소량의 전달은 안구 표면에만 집중된다.
일부 실시형태에서, DIPA 화합물은 0.5 내지 5 mg/ml의 그의 농도로 액체 비히클에 용해되고, 액체 비히클은 DIPA 화합물을 안구 표면으로 전달한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클은 수용액이다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클은 물 또는 등장성 식염수이다.
일부 실시형태에서, DIPA 화합물은 0.5 내지 5 mg/ml의 농도로 액체 비히클에 용해된다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증에 따라 광범위할 수 있다. 투여량은 대상체의 필요에 따라 1일 또는 그 이상의 기간 동안 1회의 단일 또는 2회 이상의 연속 투여일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, DIPA 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료 표준 내 작동제의 투여 빈도와 비교하여 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, DIPA 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, DIPA 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한 치료 요법의 총 시간은 표준 치료를 사용한 치료 요법의 총 시간에 비해 더 적을 수 있다.
통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 상황에서, 특히 공격적인 질환이나 감염을 효과적으로 그리고 적극적으로 치료하기 위해 상기 언급된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나 심지어 훨씬 초과하는 양으로 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
주치의는 독성 또는 기관 기능장애로 인해 투여를 종료, 중단 또는 조정하는 방법과 시기를 알고 있음에 주목해야 한다. 반대로 주치의는 임상 반응이 적절하지 않은 경우(독성 제외) 더 높은 수준으로 치료를 조정해야 한다는 것도 알고 있을 것이다. 관심 장애 관리에서 투여 용량의 크기는 치료할 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 병태의 중증도는 예를 들어 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 또한, 용량 및 아마도 용량 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다.
각막, 윤부, 결막 및 눈꺼풀 마진의 상피로 정의되는 안구 표면의 말초 감각 신경은 삼차 신경의 안분지로부터 발생한다. 눈꺼풀과 각막은 고밀도의 신경 말단을 가지고 있으며, 평방 밀리미터당 약 7000개의 신경 말단으로 추정된다. 이 밀도는 피부의 약 300~600배이다. 이 신경 말단은 처음에는 수초화되지만 각막 상피를 관통하면서 수초를 잃는다.
신경총은 약 80%의 무수 C 섬유와 약 20%의 수초 신경 섬유(A-δ 섬유)를 포함한다. 다형성(polymodal) 통각수용체는 70% C 무수 섬유이며, 열, 기계적, 내인성 및 외인성 염증 자극을 포함한 다양한 자극에 반응한다. 대조적으로, 특히 속눈썹 모낭의 기저에 있는 눈꺼풀 표면에 있는 수초화된 A-δ 섬유는 무해한 냉각을 전달하도록 암호화한다.
각막의 신경 말단의 복잡성과 복잡함은 Schecterson 등의 최근 논문에 설명되어 있다. (Molecular Vision 26:576-587, 2020). 통각수용성 섬유는 TRPV1 및 TRPA1이라는 TRP 채널과 연결되어 있다. 별도의 파이버 시스템으로 TRPM8이 존재하기도 한다. TRPM8은 냉각을 위한 센서인 일체형 막 단백질이다. 피부와 호흡소화관에서 TRPM8의 활성화는 부위별 냉각 신호를 뇌로 전달한다. 각막 신경 섬유에 대한 TRPM8의 정확한 생리학적 역할은 아직 알려지지 않았다.
이전 연구에서, 본 출원의 발명자는 크리오심-3 (1-디이소프로필-포스피노일노난)으로 불리는 설계된 선택적 TRPM8 작동제의 적용이 경증 내지 중등도의 안구 건조증을 앓는 환자의 눈의 불편함을 완화시킬 것임을 발견하였다(Yang, J.M.; et al., BMC Ophthalmol 2017, 17, 101.). 이것은 감각 신경에 의해 중재되는 급성 직접적 항통각수용성 작용으로, (예를 들어, 차가운 수건으로부터의) 차가움이 불편함을 감소시킬 것이다. 이제, 놀랍게도, 본 출원의 발명자는 크리오심-3이 NOP 환자에게도 효과적이라는 것을 발견했다. 약물의 항통각수용성 효과가 항신경병증 작용을 예측하거나 이와 상관관계가 없다는 점을 분명히 해야 한다. 예를 들어, 오피오이드(예를 들어, 모르핀) 및 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS, 예를 들어, 이부프로펜)는 항통각수용성이지만, 신경병성 통증에는 효과가 없다. 신경병성 통증은 3개월 이상의 만성 병태이다. 차가움 또는 추위는 당뇨병성 궤양과 같은 병태에서 신경병성 통증을 악화시킬 수 있다. 따라서, NOP에서 크리오심-3의 효능은 이례적이었다.
또한, NOP 환자의 크리오심-3 치료는 질환-변형 효과가 있는 것으로 나타났다. NOP 환자는 실질적으로 개선되어, 환자의 삶의 질이 향상되었으며, 이는 크리오심-3 사용 종료 후에도 지속되었다. 이것은 또 예상치 못한 것이었다.
NOP 치료의 성공은 감작 과정이 약화되는 것을 요구하는데; 즉, 유해 신호의 증폭이 억제된다. 말초 감작과 중추 감작은 국소 마취 안약, 예를 들어 프로파라카인 하이드로클로라이드 용액(Alcaine®)을 사용하여 구별될 수 있다. 알카인에 의해 일부 환자의 증상이 일시적으로(30분 미만) 차단될 수 있지만 NOP는 주로 중추 감작에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 즉, NOP 환자는 안구 표면의 지속적인 불편함을 경험하고, 시간이 지남에 따라 유해 신호에 몰두하게 되고 특히 저녁 시간에 정신적으로 신호를 증폭시킨다. 중추 감작의 징후인 눈의 불편함에 대한 이러한 정신적 집착은 NOP를 악화시킨다.
NOP를 치료하기 위해, 본 출원의 발명자는 적어도 1주 동안 크리오심-3을 안약으로 1일 4회(q.i.d.)의 정기적인 일정으로 적용하는 것이 중요하다는 것을 발견하였다. 치료가 1개월로 연장되었을 때 추가 개선이 나타났다. 이점에 대한 환자 교육과 함께 이 정기적인 적용이 임상 개선을 달성하는 데 핵심이었다.
요약하면, 적어도 1주일 동안 안구 표면에 대한 크리오심-3의 규칙적인 적용에 기초하여 NOP에 대한 새롭고 효과적인 치료법이 밝혀졌다. 이 발견의 세부사항은 실시예 1에 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 달리 명시되지 않는 한 전체 내용이 인용되어 포함된다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 달리 명시되지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선한다.
본원에서 사용된 용어는 특정한 경우만을 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한 복수형도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함하는", "포함하다", "갖는", "가지다", "~와 함께" 또는 이들의 변형어가 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 범위 내에서, 이러한 용어는 "포함하는"이라는 용어와 유사한 방식으로 포함되는 것으로 의도된다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물을 지칭한다. "동물"에는 어류, 조개류, 파충류, 특히 포유류와 같은 냉혈 및 온혈 척추동물과 무척추동물이 포함된다. "포유류"에는 제한 없이, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 유인원, 및 인간이 포함된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
"치료하는", "치료", "치료적" 또는 "요법"이라는 용어는 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치료 또는 제거를 의미하지는 않는다. 질환 또는 병태의 바람직하지 않은 징후 또는 증상의 완화는 어느 정도까지 치료 및/또는 요법으로 간주될 수 있다.
이질통: 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증.
무통증(Analgesia): 일반적으로 고통스러울 자극에 반응하는 통증의 부재.
감각 이상: 자발적이든 유발되든 불쾌한 비정상적인 감각.
통각과민: 일반적으로 통증을 유발하는 자극으로 인한 통증 증가.
신경병성 통증: 체감각 신경계의 병변 또는 질환에 의해 유발되는 통증.
통각: 유해한 자극을 암호화하는 신경 과정.
통각수용체: 유해 자극을 변환하고 암호화할 수 있는 말초 체감각 신경계의 고역치 감각 수용체.
통각수용성 뉴런: 유해 자극을 암호화할 수 있는 체감각 신경계의 중추 또는 말초 뉴런.
통각수용성 통증: 비신경 조직에 대한 실제 또는 위협적인 손상으로부터 발생하고 통각수용체의 활성화로 인한 통증.
통각수용성 자극: 통각수용체에 의해 변환되고 암호화되는 실제로 또는 잠재적으로 조직-손상 이벤트.
통각수용체: 유해 자극을 변환하고 암호화할 수 있는 말초 체감각 신경계의 고역치 감각 수용체.
유해 자극: 정상 조직을 손상시키거나 정상 조직에 손상을 위협하는 자극.
통증 역치: 고통스러운 것으로 인지되는 자극의 최소 강도.
감작: 정상적인 입력에 대한 통각수용성 뉴런의 증가된 반응성 및/또는 일반적으로 역치이하 입력에 대한 반응의 동원.
중추 감작: 중추 신경계의 통각수용성 뉴런의 정상 또는 역치이하 구심성 입력에 대한 증가된 반응성.
말초 감작: 통각수용성 뉴런의 그의 수용 영역의 자극에 대한 주변에서 증가된 반응성 및 감소된 역치.
실시예 1
본 실시예는 인간 대상체에서 신경병성 안구 통증을 완화하기 위한 국소 TRPM8 작동제(크리오심-3)의 파일럿 연구이다.
요약: 각막과 눈꺼풀에 위치한 냉-감지 수용체인 TRPM8의 활성화는 다른 비정상적인 통각수용성 입력을 억제함으로써 안구 건조증(DE)에서 신경병성 안구 통증(NOP)을 완화할 가능성이 있다. DE-관련 NOP 완화에 대한 국소 TRPM8 작동제인 크리오심-3(C3)의 효과를 조사하였다. 방법: DE-관련 NOP 환자 15명의 전향적 파일럿 연구가 수행되었다. 이 환자들은 1개월 동안 하루에 4회 그들의 눈꺼풀에 국소 C3을 적용했다. 환자들은 임상 검사를 받았다. 그들은 또한 치료 후 기준선, 1주 및 1개월에 NOP에 대한 검증된 설문지인, 안구 통증 평가 조사(OPAS)를 완료했다. 결과: 1주째에 안구 통증 강도, 삶의 질(운전/TV 시청, 일반적인 활동, 수면, 삶의 향유/타인과의 관계) 및 관련 요인(화끈거림, 빛에 대한 민감성, 눈물 흘림)의 OPAS 점수가 유의하게 개선되었다. 안구 통증 강도, 삶의 질 및 관련 요인의 총 OPAS 점수는 1개월 후에도 개선된 상태를 유지했다. 쉬르머(Schirmer) 테스트 점수도 1개월 만에 향상되었다. 결론: TRPM8 작동제(C3)는 기존 치료에 반응하지 않는 DE-관련 NOP 환자를 치료하기 위한 새로운 약제가 될 수 있다.
안구 건조증(DE)은 눈물막의 항상성 상실 및 수반되는 안구 증상을 특징으로 하는 안구 표면의 다인자 질환이다[1]. 유병률은 10~70%이다[1]. 일부 DE 환자는 최소한의 안구 징후로 삶의 질(QoL)을 감소시키는 심한 통증을 경험한다[1]. 국소 제제는 염증 및 눈물막 삼투압을 줄이기 위해 DE 치료의 일부로 적용될 수 있다[2]. 일반적으로, 안구 통증이 국소적 치료로 호전되지 않는다면, 다른 특별한 원인을 의심해야 하며, 특히 신경병성 통증이 내재적 원인일 수 있다[3,4]. DE에서, 안구 통증이 임상 징후보다 불균형적으로 더 큰 것은 내재적인 신경병성 안구 통증(NOP) 특성을 시사한다[4].
일시적 수용체 전위(TRP) 양이온 채널은 화학적 및 온도 자극의 인식과 관련되어 있다[5]. TRP 계열 내에서, TRPM8은 삼차 신경의 안과 분지 신경 말단에 위치한 냉-감지 수용체이다[6]. TRPM8의 활성화는 다른 비정상적인 통각수용성 입력을 억제할 수 있기 때문에, 이 채널을 표적으로 하는 제제는 DE에서 NOP를 완화할 가능성이 있다[7,8]. 특히, TRPM8은 각막뿐만 아니라 눈꺼풀에도 분포하므로; 안약을 각막에 직접 점적하지 않고 눈꺼풀에 적용하는 국소 제제를 사용하여 활성화될 수 있다[6,9,10]. 우리의 이전 연구에서, 본 발명자들은 기저 눈물 분비를 증가시키고 합병증 없이 안구 불편감을 완화함으로써 DE의 치료에서 수용성 및 선택적 TRPM8 작동제인 국소 크리오심-3(C3)의 효과를 밝혔다[9]. 이 파일럿 연구에서, 본 발명자들은 DE 환자의 NOP 완화에 대한 국소 TRPM8 작동제(C3)의 효과를 조사하는 것을 목표로 했다.
방법
이 전향적인 비무작위 파일럿 연구는 헬싱키 선언의 신조에 따라 수행되었다. 전남대학교병원 임상심사위원회로부터 윤리적 승인을 받았다(CNUH-2018-274). 포함된 모든 환자로부터 사전 동의를 얻었다. 샘플 크기는 G*Power 소프트웨어(버전 3.1.9.4; Heinrich-Heine University, 독일 소재)를 사용하여 α = 0.05 수준 및 95% 검정력으로 통증 척도의 2점 차이를 감지하여 계산하였다. 따라서, 환자 13명의 전체 표본 크기는 충분한 것으로 밝혀졌다.
2018년 1월과 12월 사이에 평가를 받은 NOP 특징을 동반한 DE 환자를 등록하였다. DE는 OSDI 점수 ≥13 및 눈물 분해 시간(TBUT) ≤7초를 기준으로 진단되었다. 포함 기준은 다음과 같다: (1) 3개월 넘는 동안 기존의 국소 제제(즉, 윤활제, 항염증제, 분비촉진제 등)에 반응하지 않는 만성 안구 통증; (2) 고통스러운 DE 증상과 작열감 또는 따가움을 포함하여 특정 기술어를 수반하는 징후 사이의 불일치; 및 (3) Wong-Baker FACES 통증 평가 척도(WBFPS) 점수 ≥4. DE 이외의 안구 질환의 병력이 있고 통증과 기분 상태를 변경하는 전신 약물을 투여받은 환자는 제외되었다.
환자들은 통상적인 국소 치료를 받는 동안 추가 C3으로 치료받았다. C3 샘플(2 mg/mL)을 정제수에 희석하고, 거즈에 적신 후 자동화 장비를 사용하여 포장했다. 환자들은 1개월 동안 1일 4회, 감긴 눈꺼풀 마진에 거즈를 닦아 국소 C3을 도포하였다(도 1).
0 내지 100 범위의 OSDI 설문지를 사용하여 시력-관련 QoL을 정량화하였다. TBUT(눈물 분해 시간)는 마지막으로 눈을 완전히 깜박인 시점부터 눈물막이 처음으로 파괴된 시점까지의 시간 간격을 3회 측정하여, 평균값을 분석에 사용하였다. 각막 염색 점수는 면적과 밀도 점수를 곱한 면적-밀도 지수를 사용하여 평가되었다. 쉬르머(Schirmer) 시험 점수는 젖음의 길이를 나타내며, 국소 마취(0.5% 프로파라카인) 하에 5분 동안 외안각에 배치된 보정된 멸균 스트립을 사용하여 측정하였다. 오른쪽 눈의 점수만 평가하였다.
DE 환자의 통증 중증도를 스크리닝하기 위해 WBFPS를 선택하였다. 환자들은 그들이 경험하고 있는 고통을 가장 잘 묘사하는 얼굴을 선택했다. 기준선, 치료 후 1주 및 1개월에, 환자들은 이전에 설명한 바와 같이 신경병성 통증에 대한 검증된 설문지인 OPAS도 완료했다[11]. 질문은 분석을 위해 섹션으로 나누었다: 안구 통증 강도에 관한 질문 4-9(0~60); 눈 이외의 통증에 관한 질문 10-11(0~20); QoL(독서 및/또는 컴퓨터 사용, 운전 및/또는 TV 시청, 일반적인 활동, 기분, 수면, 및 삶의 향유/타인과의 관계)을 평가하는 질문 13-19(0~10, 총점 0~60); 악화 인자(기계적 및 화학적 자극)를 평가하는 질문 20-21(각 점수 0~1, 총점 0~2); 및 관련 인자들(발적; 작열감; 빛에 대한 민감성; 및 찢어짐)을 평가하는 질문 22-25(각 점수 0~1, 총점 0~4). OPAS의 증상 완화에 대한 섹션은 제외하고, 질문 4-25만 분석하였다. 질문은 눈 통증 강도, 눈 이외의 통증, QoL, 악화 인자 및 관련 인자의 5개 섹션으로 구분되었다.
Windows용 PASW Statistics, 버전 18.0(SPSS Inc., 미국 일리노이주 시카고 소재)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 분포의 정규성은 Shapiro-Wilk 테스트를 사용하여 평가하였다. Wilcoxon의 부호-순위 검정과 Bonferroni의 사후 검정을 통한 분산의 반복-측정 분석은 치료 전후의 매개변수를 비교하는 데 사용하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
본 연구는 NOP 특징을 수반하는 DE를 갖는 20명의 환자를 등록하였다. 5명의 환자(25.0%)가 약물 비효과 또는 불내성 때문에 치료를 중단했다. 나머지 15명(75.0%)이 분석에 포함되었다. 그들의 평균 연령은 59.5 ± 13.0세였으며, 9명(60.0%)이 여성이었다. 5명의 환자는 안내 수술의 병력이 있었고, 1명의 환자는 안구 외상의 병력이 있었다.
치료 1주 후, 눈의 통증 강도, QoL(운전/TV 시청, 일반적인 활동, 수면, 및 삶의 향유/타인과의 관계) 및 관련 인자(작열감, 빛에 대한 민감도, 및 눈물 흘림)이 개선되었다. 안구 통증 강도, QoL(수면) 및 관련 인자(작열감 및 빛에 대한 민감도)의 총 안구 통증 평가 조사(OPAS) 점수는 1개월 후에도 개선된 상태를 유지했다. 그러나, 안구 이외의 통증 및 악화 인자의 점수는 치료 후 변화가 없었다(표 1). 임상 DE 매개변수 중 OSDI 및 쉬르머(Schirmer) 검사 점수는 치료 1개월 후 개선되었다(표 2). 이전 약물에 따른 통증 점수의 유의한 차이는 없었다(표 3).
DE는 안구 증상을 동반하는 안구 표면의 다인자 질환이다[1]. DE의 유병률은 지난 30년 동안 전 세계적으로 상당히 증가했다[1]. DE가 있는 일부 환자는 특정 비정상적인 안구 징후 없이 그들의 QoL에 영향을 미치는 안구 통증을 경험한다[1]. 통증의 분류는 근본적인 병인에 기반을 둔다: (1) 통각수용체의 활성화로 인해 조직에 대한 실제 또는 위협적인 손상으로 인해 유발되는 통각수용성 통증, 및 (2) 체감각 신경계의 병변 또는 질환으로 인해 유발되는 신경병성 통증[12]. 반복적인 말초 신경 손상은 말초 감작을 유발할 수 있으며, 말초 이소성 통증이 지속되면 중추 감작이 시작된다[4]. 안구 통증 증상이 임상 징후보다 훨씬 더 크다는 것은 전신 치료를 포함한 특정 관리가 필요할 수 있는 근본적인 NOP를 시사한다[4].
그러나, DE와 관련된 만성 NOP는 기존 약제로 치료하기 어려운 도전적인 임상 문제이다[4,13]. 사이클로스포린 A와 같은 기존의 국소 제제는 손상된 신경에서 전염증성 신경펩티드 및 사이토카인의 방출을 감소시켜, 통각수용성 통증 및 말초 감작에 영향을 줄 수 있다[13]. 그러나, 이러한 국소 치료제는 만성 NOP 환자의 각막신경 형태학적 상태 및 중추 감작의 호전에는 한계가 있는 것으로 나타났다. 현재의 전신 약제에는 주로 경구용 항우울제, 항경련제 또는 가바펜티노이드가 포함되지만; 그러나, 이러한 전신 치료는 발병 지연, 다양한 효능, 및 수용할 수 없는 부작용과 같은 몇 가지 제한 사항이 있다[4,13,14]. 또한, DE와 관련된 NOP에 대한 전신 신경병성 진통제의 사용을 뒷받침하는 데 사용할 수 있는 데이터가 제한적이다[14-16]. 이와 관련하여, DE에서 NOP를 치료하기 위해서는 빠르게 작용하고 효과적이며 안전한 국소 제제가 필요하다.
TRP 수퍼패밀리의 몇몇 구성원은 통각, 특히 만성 상태에서 중요한 역할로 인해 통증 조절을 위한 중요한 표적으로 부상했다[5]. TRP 수용체는 각막(TRPV1-4, TRPA1, TRPC4, 및 TRPM8), 결막(TRPV1, TRPV2, 및 TRPV4), 및 눈꺼풀(TRPM8)에서 확인되었다[6]. 또한, 많은 연구에서 TRP 채널의 기능 장애와 DE 사이의 연관성을 보고하였다[3,6,17]. TRPM8은 차가움을 감작하는 것과 관련된 주요 수용체이며, 증발 냉각 및 고삼투압 자극에 대한 반응을 통해 눈물샘 기능을 조절한다[10,18-20]. 여러 연구에서 얼음팩으로 안구 주위를 차갑게 하거나 차가운 인공 눈물을 눈에 점적하면 수술 후 안구 통증을 완화할 수 있다는 것이 밝혀졌다[21,22]. TRPM8 작동제와 길항제는 모두 통증 조절을 위한 치료제로 간주된다[5-7,23]. TRPM8 길항제는 한랭 이질통과 같은 급성 및 만성 통증을 개선하는 것으로 나타났다[23,24]. 그러나, TRPM8 길항제는 TRPM8 녹아웃 마우스를 사용한 실험 결과에서 알 수 있듯이 DE에서 바람직하지 않은 부작용으로 기저 눈물 분비를 감소시킬 수 있다[20]. TRPM8 작동제는 TRPM8의 과도한 활성화를 통해 항이질통 활성을 나타내어 하향조절을 유도할 수 있다[25]. 분자 수준에서 TRPM8 작동제 또는 길항제 [23,24] 작용을 기반으로 한 작용 메커니즘에 대한 이러한 유형의 동물 연구 및 가설은 혼란스러운 생각의 곤경에 빠지게 됨을 알 수 있다. NOP의 치료에 대한 최선의 답은 임상시험의 근거적 장점에서 찾을 수 있다.
이 파일럿 연구는 눈꺼풀로의 TRPM8 작동제(C3)의 국소 도포가 DE 환자에서 NOP를 완화시키는데 안전하고 효과적이라는 것을 보여주었다. 본 발명자들은 이전에 C3의 국소 적용이 기저 눈물 분비를 자극하고 가벼운 DE 환자의 안구 불편감을 완화한다는 것을 보여주었다[9]. 상부 눈꺼풀과 각막을 자극하는 TRPM8의 감각 섬유는 삼차 신경의 안과 분지에 위치한다[6]. 본 연구에서는 눈꺼풀 마진을 통한 TRPM8 신호전달이 뇌에서 각막뿐만 아니라 전체 안구 표면으로부터의 신호로 인식될 수 있다는 가설을 세웠다[9]. TRPM8의 활성화는 글루타메이트의 중앙 시냅스 방출로 이어지며, 그런 다음 신경 말단에서 억제 수용체를 통해 손상으로 활성화된 통각수용성 구심성 신경전달을 억압한다(도 2)[8]. 또한 이러한 작용이 배면각에 대한 신경병성 감작을 약화시킨다는 가설이 있다[8]. 또한 OSDI와 쉬르머(Schirmer) 검사 점수는 향상되었으나, TBUT와 각막 염색 점수는 C3 치료 후에도 변화가 없었다. TRPM8 작동제는 기저 눈물 분비를 증가시키고 신경 작용을 통해 안구 불편감을 감소시키는 것으로 알려져 있지만, 눈물막에 직접적인 영향을 미치지는 않는다[6,9]. 이러한 결과는 이전 연구와 일치했다[9].
눈꺼풀 마진으로의 C3의 국소 전달은 불편함 또는 역설적인 안구 통증과 같은 부작용을 유발하는 각막 노출을 최소화할 수 있다[9]. 또한, C3의 와이핑은 기존의 점안액 점적보다 환자에게 더 편안했고, 약 40분 동안 통증이 없는 냉감이 나타났다[9]. OPAS 점수도 치료 후 1주째에 감소하였으며, 이는 국소 약물이 전신 약물보다 더 빨리 효과를 나타냄을 나타낸다[14]. 또한, 일시적인 효과였지만 C3은 환자가 운전 중이거나 수면 중과 같이 DE로 인해 심한 통증을 경험했을 때 특히 효과적이어서, QoL이 향상되었다.
또한, 본 실시예의 환자들은 기존의 치료에 장기간(122.7일) 반응하지 않았으나, C3 치료 후 1주일 이내에 안구 통증이 개선됨을 보였다. 이러한 개선은 이전의 기존 치료법의 지연된 효과보다는 C3 치료의 직접적인 효과를 시사한다. 따라서, TRPM8 작동제(C3)는 기존의 국소 치료에 반응하지 않는 DE 환자의 NOP 치료를 위한 새로운 제제가 될 수 있다.
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Claims (20)
- 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애(neuropathic ocular pain disorder)를 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 1-디-이소프로필-포스피노일-알칸(DIPA) 화합물을 대상체의 안구 표면에 적어도 1주일 동안 국소 적용하는 단계를 포함하고, 여기서 DIPA 화합물은 액체 비히클에 용해되고, 액체 비히클은 DIPA 화합물을 안구 표면에 집중적으로 전달하도록 적응되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 DIPA 화합물은 0.5 내지 5 mg/ml의 농도로 액체 비히클에 용해되고, 상기 액체 비히클은 DIPA 화합물을 안구 표면에 전달하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 액체 비히클은 수용액인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액체 비히클은 물 또는 등장성 식염수인, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 DIPA 화합물은 0.5 내지 5 mg/ml의 농도로 액체 비히클에 용해되는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액체 비히클에 용해된 DIPA 화합물은 와이프(wipe)와 함께 대상체의 안구 표면에 전달되는, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액체 비히클에 용해된 DIPA는 대상체의 안구 표면에 1일 4회 적용되는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 DIPA 화합물은
인, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 DIPA 화합물은
인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 DIPA 화합물은
인, 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신경병성 안구 통증 장애는 안구 건조증 또는 눈 수술에 의해 유발되는, 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신경병성 안구 통증 장애는 눈의 외상에 의해 유발되는, 방법. - 치료적 유효량의 1-디-이소프로필-포스피노일-알칸(DIPA) 화합물을 함유하는 수용액을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하기 위한 국소 약제.
- 제13항에 있어서,
상기 수용액 중 DIPA 화합물의 농도는 0.5 내지 5 mg/mL인, 국소 약제. - 제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 DIPA 화합물은
인, 국소 약제. - 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신경병성 안구 통증 장애는 안구 건조증에 의해 유발되는, 국소 약제. - 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신경병성 안구 통증 장애는 눈 수술에 의해 유발되는, 국소 약제. - 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신경병성 안구 통증 장애는 외상에 의해 유발되는, 국소 약제. - 치료를 필요로 하는 대상체의 신경병성 안구 통증 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 1-디-이소프로필-포스피노일-알칸(DIPA) 화합물의 용도로서,
여기서 약제는 치료적 유효량의 DIPA 화합물 및 액체 비히클을 포함하고, 상기 액체 비히클은 대상체의 안구 표면에 DIPA 화합물을 집중적으로 전달하도록 적응되는, 용도. - 제19항에 있어서,
상기 DIPA 화합물은
인, 용도.
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