CN111465395A - 治疗或预防血管舒缩症状的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开分别涉及用于在对象中治疗或预防血管舒缩症状的包含较低剂量的作为活性成分的4‑({(1‑环丙基异喹啉‑3‑基)[4‑(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐的组合物，以及包括以较低剂量施用所述化合物或其药学上可接受的盐的方法。

Description

治疗或预防血管舒缩症状的组合物和方法

技术领域

本公开分别涉及用于在对象中治疗或预防血管舒缩症状的包含较低剂量的作为活性成分的4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐的组合物，以及包括以较低剂量施用所述化合物或其药学上可接受的盐的方法。

背景技术

血管舒缩症常常被报道，例如绝经期症状。血管舒缩症状包括盗汗、热潮红和潮红。主要且最常见的血管舒缩症状为热潮红。一般而言，热潮红（或潮热或盗汗）是热感觉的间歇性发作。热潮红是围绝经期或绝经后的妇女经历的最常见症状，并且通常也被正在进行或已经进行癌症治疗的男性与妇女（例如正在接受抑制性激素的产生或活性的乳癌或***癌治疗的患者）经历。参见非专利文献1和2。研究表明，在热潮红之前可能先发生核心体温升高。参见非专利文献3。

血管舒缩症状的发作可能还与发汗、潮红、恶寒、焦虑和心悸相关。例如，热潮红的症状包括突然感到发热（常常伴随着出汗、皮肤发红或潮红中的一种或多种）以及感到湿冷及恶寒。热潮红的特征可以是短暂、轻微的发热至热浪，以及大量出汗。典型的热潮红发生于在胸部突然开始感到发热，其随后向上扩展，涵盖颈部及面部，并还可能扩展遍及全身。其他人可能在整个身体上部都感觉到突然开始发热。热潮红还有可能伴随着头晕、恶心、头痛和心悸。在夜晚也可能发生伴随着出汗的热潮红。这些被称为盗汗，并且与慢性失眠和不佳的主观睡眠质量相关。参见非专利文献4。近来的多道睡眠描记术（polysomnography）研究已经确定，在夜晚发生的热潮红与睡眠片段化增加相关，其可能导致例如睡眠剥夺、疲劳和急躁易怒。由此，热潮红可能中断睡眠和工作并干扰生活质量。

血管舒缩症状的严重性因人而异，并且在同一人中也会因时而异。例如，热潮红可能由多种因素诱发，如炎热的天气、压力、饮食、饮酒、激素变化、医学状况或医学治疗。发作可能持续数秒至数分钟，或在极少数情况下最长达一小时或更久。血管舒缩症状可能一年发生数次至一周发生数次，或频繁至每小时一次或多次。

已经在围绝经期和绝经后妇女中对热潮红进行了广泛的研究。研究表明，大约60%至80%的妇女在围绝经期及绝经后经历热潮红。在该群体中，40%至60%报道中度至重度热潮红，且10%至20%感到几乎无法忍受。由此，为了维持众多妇女的生活质量，需要有效地治疗或预防血管舒缩症状（例如热潮红）。

男性和妇女也可能经历作为医学病症的症状或治疗的症状的血管舒缩症状。例如，许多癌症患者经历作为癌症症状或癌症治疗的症状的血管舒缩症状。

例如，经受雄激素剥夺疗法（ADT）的患有***癌的男性可能具有热潮红。对于显著比例的接受ADT的男性而言存在重大生活质量问题。已经报道大约40%至80%的此类男性罹患热潮红，并且30%至40%报道在此类发作期间有重大不适。参见非专利文献5。

此外，对男性而言在衰老过程中也可能自发地经历令人烦躁的热潮红。一项2003年的对1.885名年龄为55、65和75岁的瑞典男性的研究表明，这些男性中的大约三分之一经历过热潮红，并且那些男性中的一半感到症状令人烦躁。参见非专利文献6。

存在数种已知的针对血管舒缩症状的治疗；但是，现有的治疗并非完全有效，并且可能导致严重并发症的风险增加。尽管***替代疗法可以在妇女中有效地尽量减少或预防血管舒缩症状，许多妇女担心激素替代疗法的潜在风险。这对于罹患乳癌或具有乳癌家族病史和/或凝血疾病病史的妇女而言尤其如此。选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）、血清素和去甲基肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、加巴喷丁和可乐定也可用于治疗血管舒缩症状，但在治疗症状时并非总是有效，并且许多与不期望的副作用相关。

引文列表

非专利文献

[NPL 1] R. E. Williams等人, “Frequency and severity of vasomotor symptomsamong peri- and postmenopausal women in the United States”, Climacteric, 11:32-43 (2008)

[NPL 2] Laura J. Hanisch等人, “Increases in core body temperature precedehot flashes in a prostate cancer patient”, Psycho-Oncology, 18:564-567 (2009)

[NPL 3] Karen Elkind-Hirsch, “Cooling off hot flashes: uncoupling of thecircadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breastcancer survivors,” Menopause: The Journal of The North American MenopauseSociety, 第11卷, 第4期, 第369-371页(2004)

[NPL 4] Hadine Joffe等人, “A Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist ModelDemonstrates That Nocturnal Hot Flashes Interrupt Objective Sleep,” Sleep, 第36卷, 第12期, 第1977-1985页(2013)。

[NPL 5] Naseem A. Aziz, “Evaluation of Core and Surface BodyTemperatures, Prevalence, Onset, Duration and Severity of Hot Flashes in Menafter Bilateral Orchidectomy for Prostate Cancer”, Int. Braz. J. Urol., 34:15-22 (2008)。

[NPL 6] Hot flushes in a male population aged 55, 65, and 75 years,living in the community of Linkoeping, Sweden. Menopause. 第10卷, 第1期, 第81-87页(2003)。

发明概述

技术问题

由此，需要新的安全且有效的针对血管舒缩症状的治疗。本发明人发现了通过以较低剂量施用4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸（在下文中称为“化合物A”）的新的针对血管舒缩症状的治疗，该化合物是瞬时受体电位melastatin-8（TRPM8）拮抗剂。

据认为，化合物A或其药用盐因TRPM8阻断作用而显示出低体温作用，由此对血管舒缩症状有效果，但是，预料不到地发现化合物A或其药用盐即使在不能发挥低体温作用的较低剂量下仍然对人的血管舒缩症状存在治疗或预防效果。因此，化合物A或其药用盐可以以预料不到的较低剂量向患有血管舒缩症状的对象施用以改善（即抑制）血管舒缩症状的发生频率。

瞬时受体电位（TRP）通道是通过多种物理刺激（例如温度、渗透性、机械）和化学刺激活化的非选择性阳离子通道。TRP通道超家族的一个子集是感温的，各通道在离散的温度范围内被活化，所述范围累积跨越有害的冷至有害的热。TRPM8属于TRP通道超家族的melastatin亚组。TRPM8对寒冷的温度和薄荷醇敏感，并由此也被称为冷和薄荷醇受体-1（CMR-1）。McKemy等人, “Identification of a cold receptor reveals a general rolefor TRP channels in thermosensation”, Nature, 第416卷, 第6876期, 第52-58页(2002)。已知TRPM8受到凉至冷的温度（8至28℃）以及受到化学物质如薄荷醇和Icilin的刺激。

TRPM8位于初级伤害感受性神经元（A-δ及C-纤维）上，并还受炎症介导的次级信使信号的调控。Abe等人, “Ca2±-dependent PKC activation mediates menthol-induceddesensitization of transient receptor potential M8”, Neuroscience Letters, 第397卷, 第1-2期, 第140-144页(2006)；Premkumar等人, “Downregulation of TransientReceptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-MediatedDephosphorylation”, The Journal of Neuroscience, 第25卷, 第49期, 第11322-11329页(2005)。TRPM8在三叉和背根神经节的感觉神经元中高度表达。还已知TRPM8在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、***和免疫细胞中表达。

TRPM8拮抗剂及其在治疗中的用途已经公开在先前的专利文献中（参见例如美国专利号8,987,445；美国专利号9,096,527；国际专利公开号WO2014/042238）中。这些公开内容报道了诸如用于治疗慢性疼痛（例如神经性疼痛）、泌尿系疾病、胃肠道疾病和头痛的用途。但是，这些公开内容均没有描述使用TRPM8拮抗剂治疗或预防血管舒缩症状。

问题的解决方案

本公开涉及在需要其的对象中治疗或预防血管舒缩症状的方法，包括向对象施用较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐。

本公开还涉及包含用于在对象中治疗或预防血管舒缩症状的较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的组合物。

附图被并入本说明书中并构成本说明书的一部分。

附图概述

[图1] 图1显示了计划的I期随机双盲安慰剂对照研究的研究设计，以评估本文中所述化合物A的多种剂量在经历血管舒缩症状的女性对象中的安全性、耐受性和药代动力学。

[图2] 图2显示了在14天治疗期内在首期给药后24小时内血管舒缩症状（VMS）频率的平均观察值的经时变化。在图2中，每个三角或正方形符号分别显示5毫克化合物A或安慰剂的结果。

[图3] 图3显示了在安慰剂组（图3A）或5毫克施用组（图3B）中在第1或7诊视日在给药后24小时内核心体温经时相对于基线的变化。在图3的每个图中，每个正方形或空心圆符号分别显示5毫克化合物A或安慰剂在第1或7诊视日的结果。

[图4] 图4显示了在20毫克施用组（图4A）或50毫克施用组（图4B）中在第1或7诊视日在给药后24小时内核心体温经时相对于基线的变化。在图4的每个图中，每个正方形或空心圆符号分别显示在第1或7诊视日的结果。

[图5]图5显示了随机双盲安慰剂对照研究的研究设计，以评估4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐对绝经后妇女的血管舒缩症状的频率和严重程度的影响。

[图6]图6显示了在5毫克施用组中在第1、7、10和14诊视日的给药前和给药后24小时内核心体温的经时变化。在该图6中，实心圆符号显示了在基线日（诊视日-1）合并为一条曲线的化合物A的所有给药组的结果，且每个空心菱形、空心正方形、空心圆形和十字符号分别显示了在第1、7、10和14诊视日5毫克化合物A的结果。

[图7]图7显示了虚拟临床试验中的定量药理学结果，且具体而言，在第1天和第14天对5、10、20和50毫克化合物A的多个剂量的模拟药理作用。在该图7中，上、中和下图分别显示了24小时内核心体温、皮肤血液流速（作为与身体核心传热效率相关的可测量值）和血管舒缩症状（VMS）频率的平均模拟值的经时变化。

实施方案描述

描述

要理解的是，上述一般性描述和以下的详细描述仅仅是示例性和说明性的，而非限制要求保护的本发明。还应当理解的是，本公开不限于特定的活性剂、制剂、给药方案等等，因为这些可能有所变化。

下面更详细地描述本公开的特定方面。本申请中使用和本文中阐明的术语和定义意在表示在本公开中的含义。

本文中所用的术语“较低剂量”可以是化合物A或其药学上可接受的盐的剂量，只要在该剂量下，可以改善（即抑制）血管舒缩症状的发生频率，同时在施用化合物A或其药学上可接受的盐时不显示低体温作用。其每日剂量的典型实例包括10 mg或更低、优选1 mg至10 mg、且更优选1 mg至5 mg或5 mg至10 mg。

化合物A或其药学上可接受的盐的每日剂量可以是为10 mg或更低的任何剂量，且具体包括10 mg、9.5 mg、9 mg、8.5 mg、8 mg、7.5 mg、7 mg、6.5 mg、6 mg、5.5 mg、5 mg、4.5mg、4 mg、3.5 mg、3 mg、2.5 mg、2 mg、1.5 mg、1 mg、0.5 mg、0.25 mg、0.1 mg或0.05 mg。其每日剂量的优选实例包括10 mg、9.5 mg、9 mg、8.5 mg、8 mg、7.5 mg、7 mg、6.5 mg、6 mg、5.5 mg、5 mg、4.5 mg、4 mg、3.5 mg、3 mg、2.5 mg、2 mg、1.5 mg或1 mg。同样，其每日剂量的优选实例包括10 mg、9.5 mg、9 mg、8.5 mg、8 mg、7.5 mg、7 mg、6.5 mg、6 mg、5.5 mg或5mg。此外，其每日剂量的优选实例包括5 mg、4.5 mg、4 mg、3.5 mg、3 mg、2.5 mg、2 mg、1.5mg或1 mg。其中，该每日剂量优选为10 mg、5 mg或1 mg，并且5 mg的每日剂量是特别优选的。

除非上下文另行说明，本文中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。

术语“大致”和“大约”是指与提及的数字或值几乎相同，包括考虑测量性质或精确性时测量的量的可接受程度的误差。本文中所用的术语“大致”和“大约”应大体上理解为涵盖规定量、频率或值的±20%。除非另行说明，本文中所给的数字量是近似值，意味着在没有明确陈述时可以推知术语“大约”或“大致”。本文中所用的“血管舒缩症状”在本领域中是已知的，并包括所有热潮红，无论轻度、中度或重度。血管舒缩症状还可以包括但不限于盗汗和潮红。

本文中所用的术语“热潮红”是指发作性热感觉，任选伴随着潮红和出汗，还任选伴随着心动过速和恶寒。本文中所用的“热潮红”可以指与绝经期、与医学病症的症状或效果、与医学病症的治疗副作用（例如作为癌症治疗的副作用）或与热潮红的任何其它诱因或成因相关的热潮红。该术语还包括“潮热”。“盗汗”是在睡眠期间发生的热潮红。

本文中所用的术语“治疗”或“预防”血管舒缩症状或血管舒缩症状的“治疗”或“预防”包括以下的一种或多种：（1）减少、最小化或消除血管舒缩症状的发生或频率；（2）在它们发生时缓和血管舒缩症状；（3）减少或最小化血管舒缩症状的一种或多种症状的严重程度（或缓解）或消除血管舒缩症状的一种或多种症状；和（4）延迟血管舒缩症状的进展或发展。本文中描述的组合物和方法可以治疗或预防在夜晚发生的血管舒缩症状（例如热潮红）（即盗汗）。在这些实施方案中，本文中描述的治疗或预防还可以包括减少开始睡眠的时间、增加总睡眠时间、减少睡眠干扰或觉醒的次数和增加更深水平的睡眠。

本文中所用的术语“对象”可以是人或动物。

本文中所用的术语“核心体温”是指对象的内部体温。核心体温可以使用本领域中已知的技术测量。在一些实施方案中，使用侵入性工具，如将温度探针置入食道、肺动脉或膀胱。在一些实施方案中，核心体温是在消化器官处测量。在一些实施方案中，核心体温在非侵入性位置测量，如直肠、口腔、腋窝、颞动脉或外耳道。在一些实施方案中，核心体温固定地在相同位置测量，例如在评价对象的核心体温降低的发生和/或程度时。

术语“施用”、“给药”或“投药”是指向个体提供、给予、投予和/或开具根据本公开的药物的步骤，或个体接收、施用、摄取和/或服用根据本公开的药物的步骤。根据本公开的活性剂或组合物的施用途径可以通过任何施用途径，例如经口、胃肠外、经粘膜、鼻内、吸入或经皮。

术语“围绝经期妇女”是指处于以下时间间隔内的妇女：其中妇女的身体由或多或少规律的***周期及月经转变为永久***或绝经期。所述时间间隔可以是在绝经期前数月、至数年、至15年或更久的时段。“围绝经期”也被称为绝经期过渡期。“绝经后妇女”是指已经经历绝经期，即经历连续十二个月无月经的妇女。本文中所用的“绝经期妇女”包括本文中定义的围绝经期妇女与绝经后妇女。在这些妇女中绝经期可以是自然发生的（如随着年龄增长）、外科手术引起的（如移除两个卵巢）或由化学治疗所引发的（如用***拮抗剂，例如氟维司群、雷洛昔芬、他莫昔芬或托瑞米芬进行治疗）。

本发明人发现通过以较低剂量施用作为TRPM8拮抗剂的化合物A的血管舒缩症状的新治疗方法。不希望受任何特定理论的束缚，本发明人认为，化合物A在不能发挥低体温作用的较低剂量下对血管舒缩症状具有治疗或预防效果的原因之一可能是由于以下可能的理论。

已经证明在TRPM8受体阻断的情况下发生的血管舒缩症状减轻取决于生物***的一系列因果相互作用。TRPM8阻断对这些***的效果是可扩展的。

可以经由给药的静态、可变和动态应用实现TRPM8受体阻断增量的前瞻性和故意的修改，由此产生各种方法，通过这些方法，可以在试验和临床用途中修改TRPM8阻断分子对其靶标的大小、时机和递送。经由几种给药途径的任一种，包括口服、直肠、***、静脉内、鞘内、鼻内、经颊、吸入、局部和注入身体的各种方法（例如但不限于这些实例）进行的给药的脉动、间歇、可调和连续方式（例如但不限于这些实例）将产生多种生理反应，由此，感觉***、心血管***、呼吸***、肠胃***、生殖***、皮肤***、周围和中枢神经***、体温调节***、昼夜节律调节***、交感神经***和副交感神经***、内分泌***、肾脏和泌尿***的各个方面（例如但不限于这些实例）可用于减少、改善、打断、中断或预防血管舒缩症状的各种表现。

由周围皮肤向下丘脑的温度感觉信号传导的TRPM8相关修饰，以及对所得温度效应机制级联的影响，将对分别遭受这些症状的个体和研究人群中血管舒缩症状的过程、时机、严重程度、频率、相关性和医学重要性产生科学与医学上可证明的变化。

相关生理特性包括但不限于核心和周围体温、昼夜节律的幅度、频率和规律、TRPM8受体的所有表现、TRPM8受体的相互作用与阻断的所有表现、TRPM8信号传导的完整性的所有方面、以及温度调节的所有方面。

TRPM8抑制或阻断的效果最终通过控制各种生理***的能力得以体现，以便更好地促进热量穿过多个隔室传递，对热的效果在热力学定律预测的那些的范围内。

通过几种途径中的任一种递送的TRPM8抑制剂或阻断剂的可扩展和潜在动态施用量的剂量能够急剧并经时保持或控制核心和周围温度，以便可以连续且动态改变昼夜节律温度曲线。该急剧、连续和可动态修改的温度的过程取决于温度调节***以各种方式感知TRPM8信号传导的强度、持续时间和暂时性方面的变化的能力。在具有血管舒缩症状的普通患者中存在正常与预期的昼夜温度节律和循环的描述性的扁平化。具体而言，正常日间温度变化的范围变窄。

四个热腔室至关重要：1．存在能量和热量发生腔室。2．存在核心身体（头部、胸部和腹部）腔室。3．存在外周皮肤腔室。4．存在外部环境腔室。

在神经元温度调节模型（Temperature, 1: 142-9. (2014)）中概述的生理学背景下，可以由人体传热模型中描述的要素理解人体温调节（hTR）的集成模型（改良的Gagge氏两节点模型，ASHRAE Transactions, 77: 247-62. (1971)；Metabolic heat productionmodel with circadian rhythm, J. Pharmacol. Exp. Ther., 317: 209-19. (2006)）。

该模型可以图示在下图中：

在健康的正常功能中，存在热循环，由此热依次移动穿过这些腔室，并且由此热在24小时节律内积累并消散。热量通常从中央腔室向外周皮肤消散，且随后向环境消散，从傍晚到夜间核心温度通常降低，随后在醒来前自然增长并变暖。当正常循环受到干扰，并且热不能有效地转移到外周皮肤并消散到外部腔室中时，温度会上升，并会征用非优选的散热途径。当面部、头部、胸部和其它区域被紧急征用时，血液转移到这些区域表面，且热经由表面血管舒张和导致的出汗以紧急且低效的方式消散到外部腔室中。这一过程主观上被认为是“热潮红”，且等同于累积的体热的“紧急释放阀”。在“热潮红”爆发时消散的热不足以恢复正常的生理昼夜节律温度曲线，但是确实可以返回到功能稳态。这是一个“短期”解决方案。

阻断TRPM8可以在治疗上放大以恢复体内稳态。产热减少，这与大大减少的经由“热潮红”低效释放热的需求相关，因此与药理稳态相关。阻断还可以放大以恢复更正常的生理温度曲线，预测这可以产生附加的心血管与睡眠益处。

应用幅度、频率、脉动、脉冲、衰减和功率的工程原理，可以通过许多方式影响温度曲线。在实际表现中，TRPM8信号传导的小的阻断（低剂量）就足以调节体温调节***进行补偿，而无需为体内稳态采用热潮红。因此，在这种情况（低剂量）下，核心温度没有可测的变化。在化合物A的一些剂量（睡前大约5-10毫克/天）下，当专门定时以便在温度循环的预期“降温”阶段发挥效果时，引入药物似乎重建了更正常的昼夜节律，重建正常的昼夜节律温度循环，该循环最通常在患有血管舒缩症状的患者中失去（扁平化）（J Steroid BiochemMol Biol. 2014年7月; 142: 115-120）。

重建良好和有效的温度节律和热流过程可以作为低于治疗前“扁平化”温度曲线的药理学上确定的温度骤降来可视化，随后在治疗前扁平化曲线上方存在更正常的峰值，由此接近健康的昼夜节律状态。

随着曲线的重建，热量更好地从核心转移到环境中，从而避免了对“热潮红”以便紧急“卸载”热的需要。

对许多个体而言，热潮红在入睡时和在睡眠的第一小时最令人烦恼，此时与大脑的相互作用通常指示身体降温，但是由于正常的被动和主动降温失效（并且可能）热机无法减缓产热。可能在热潮红中表现出昼夜节律驱动降温和身体无法充分降温之间的该明显失配。

化合物A与正常的昼夜节律驱动合作，通过与昼夜节律曲线匹配的定时施用，以及修改曲线的具体意图，以促进体温降低，或特别地和可替代地，促进被动和主动的身体降温，和/或减少热机的能量输出（通过中断TRPM8凉爽温度传感器）。

由于可以故意暂时修改受体的有效药效阻断（即短期vs长期），化合物A的剂量可以故意作为单次夜间剂量脉冲式施用，以驱动温度曲线的药理正常化，首先通过降温，且随后由于新陈代谢导致其被清除，在预期的早晨醒来时间前发生随后的生理变暖。脉冲式施用的强度有意包括大小、幅度、持续时间和强度的概念，这可以用各种药代动力学和药效学扩展来修改。此外，可以由此修改或调节节律（特别是人体昼夜节律）的波动力学的概念对化合物A产生有益临床效果的机制而言是固有的和核心的。其必须遵循的是，通过化合物A的治疗机制来减少血管舒缩症状的强度、频率、次数、大小和临床干扰。此外，与这些作用相关的是，在有证据表明在血管舒缩症状与负担的情况下睡眠受损的那些人中，睡眠方式正常化，并改善了睡眠效率。总之，这些效果支持在就寝前每晚施用10毫克或更少、特别是1至10毫克的剂量，因为这种效果可以减少热潮红，恢复了昼夜节律，并使睡眠正常化。同时，更大剂量的化合物A可能会延长降温时间，且存在更多暂时延长，降低核心温度，有利于改善包括热潮红的血管舒缩症状，最终导致生活品质的临床相关改善，施用特定和足够低剂量的化合物A的脉冲特性和定时施用已经显示出恢复更自然的24小时昼夜节律共振曲线和频率的独特效果，并具有相关的热力学效率。

这些关系可以基于先前研究化合物A的过程中收集的人类临床数据来进行数学表达和建模。

这些关系可以通过方程在数学上进一步描述，这些方程的元素在本文中列出（参见表1），并且该方程是以下效果的模型：较低剂量的化合物A通过代谢产热降低大约50%，导致血管舒缩症状的数量、频率和强度降低来发挥其主要作用。

由此，被较低剂量的化合物A修改的热传递的热力学模型遵循并采用基于热力学第一定律的微分方程。

进一步描述了模型中产热、传递和损失的速率方程：

进一步描述了受控出汗率（由自主***调节）的方程：

还描述了血流速率（由自主***调节）的方程：

随后在昼夜节律模型的背景下描述了这些效果：

综上所述，该模型为化合物A提供减轻血管舒缩症状的有益效果的效果提供了支持，该效果基于产热的感觉统合和体内稳态减少，而不是降低核心体温的主要效果。该模型以每天10 mg或更少的剂量支持了预测的最佳人类临床效果（参见图7）。

本公开涉及在需要其的对象中治疗或预防血管舒缩症状的方法，包括向对象施用较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该血管舒缩症状是热潮红。在一些实施方案中，该对象是人类。该对象可以是男性或妇女。可以预见，该方法将用于容易患有、正在患有或预期患有血管舒缩症状如热潮红的对象。需要其的对象可能患有或预期患有与绝经期相关的血管舒缩症状、与医学病症的症状或作用相关的血管舒缩症状、与医学病症治疗的副作用相关的血管舒缩症状、或与血管舒缩症状的任何其它诱因或成因相关的血管舒缩症状。

对象包括但不限于绝经期妇女、正在摄入或预期摄入抗***药物（如他莫昔芬或芳香酶抑制剂）的对象、预期或已经经历外科手术的对象、或正患有或预期患有任何其它病症或正接受或预期接受会导致激素水平变化的任何其它治疗的对象。

对象进一步包括但不限于肿瘤患者。例如，对象可以包括预期接受、正接受或已经接受癌症治疗（如通过外科手术或放射治疗）的那些。例如，对象可以包括预期接受、正在接受或已经接受性腺剥除疗法或性腺激素抑制疗法的那些。当对象正在接受或已经接受癌症治疗时，癌症治疗可以是影响对象的激素水平的治疗，例如对乳癌、卵巢癌和***癌的激素疗法治疗。癌症的激素疗法的实例包括：选择性***受体拮抗剂，包括他莫昔芬（Nolvadex(注册商标)）、雷洛昔芬（Evista(注册商标)）、拉索昔芬（Fablyn）和托瑞米芬（Fareston(注册商标)）；抗***药物，包括氟维司群（Faslodex(注册商标)）；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑（Arimidex(注册商标)）、来曲唑（Femara(注册商标)）、伏氯唑（Rivizor）、福美司坦（Lentaron）、法倔唑（Afema）和依西美坦（Aromasin(注册商标)）；促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂，包括戈舍瑞林（Zoladex(注册商标)）、亮脯利特（Lupron(注册商标)）；促黄体生成激素（LH）阻断剂，包括布舍瑞林、亮丙瑞林（Prostap(注册商标)）、组氨瑞林（Vantas(注册商标)）、地洛瑞林（Suprelorin(注册商标)）、那法瑞林（Synarel(注册商标)）和曲普瑞林（Decapeptyl(注册商标)）；抗雄激素，包括氟他米特（Drogenil(注册商标)）、尼鲁米特（Nilandron(USA)/Anandron(Canada)）和比卡鲁胺（Casodex(注册商标)）；***释放激素（GnRH）阻断剂，包括地加瑞克（Firmagon(注册商标)）；和阿比特龙（Zytiga(注册商标)）。

对象还包括但不限于预期或已经经历外科手术诱发的激素变化（如子宫切除术、卵巢切除术和睾丸切除术）的对象。

较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐可以作为包含较低剂量的化合物A与药学上可接受的载体的组合物施用。在某些实施方案中，该组合物是药物组合物。

施用较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐或其组合物可以在需要的基础上进行，或可以按计划进行，如在进行中的给药方案中。例如，可以根据需要，例如在感觉到血管舒缩症状（如热潮红）发作时立即施用必要量的化合物A或其药学上可接受的盐或其组合物。计划施用可以在统一的时间表上，或在不统一的时间表上，其中在有症状的人群或接受治疗的个体中，施用频率与血管舒缩症状的昼夜节律相关。即使采用计划施用，如果仍发生血管舒缩症状，仍有可能按需施用该化合物。在一些实施方案中，较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐或其组合物每日施用，如每日一次或每日两次。在一些实施方案中，选择施用的时机和频率以针对本文中所述的在夜间发生的血管舒缩症状（例如热潮红）（即盗汗）的治疗或预防。在某些实施方案中，较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐或其组合物在傍晚施用，如包括在傍晚每日一次施用的给药方案。在一些实施方案中，较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐或其组合物在就寝前施用，如包括在就寝前每日一次施用的给药方案。

化合物A或其药学上可接受的盐或其组合物的施用不限于任何特定的施用途径，如经口施用。

其中化合物A或其药学上可接受的盐与一种或多种附加的活性剂一起施用的联合疗法也在本公开的范围内。此类联合疗法可以通过在单一组合物中施用不同活性剂、通过同时施用不同组合物中的不同活性剂、或通过依次施用不同活性剂来进行。诱发所需效果的本文中公开的活性剂的衍生物和类似物以及活性剂的类别在本公开的范围内。这里，术语“活性剂”是指诱发所需效果的化合物。

附加的活性剂的实例包括但不限于用于治疗或预防血管舒缩症状的活性剂或可用于治疗激素变化的其它病征和症状的活性剂，如***、***受体调节剂、***激动剂、雄激素受体调节剂、肽激素、神经激肽类药物（神经激肽-3受体拮抗剂等等）、镇静剂、***、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、弱安定剂、苯二氮䓬类药物、巴比妥酸盐、血清素（5-HT）激动剂、选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI）、5HT-2拮抗剂、非类固醇抗炎药物、口服避孕药、孕酮、孕激素、单胺氧化酶抑制剂、碳水化合物混合物等等，或物理方法如冷却剂。附加的活性剂的其它实例包括但不限于***、孕酮、可乐定、文拉法辛、醋酸甲地孕酮、米氮平、非类固醇抗炎药物如对乙酰氨基酚、前列地尔、阿司匹林、双氯芬酸、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸氨丁三醇、米索前列醇、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、螺内酯、螺内酯与氢***、或曲伐沙星；皮质类固醇；选择性环加氧酶-2抑制剂，如塞来考昔、依托考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔、美洛昔康、氟舒胺、尼美舒利、MK-663、NS 398、DuP 697、SC-58125、SC-58635、或RS 57067、阿地***、阿比特龙、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普***、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿那曲唑、苯他西泮、苯佐他明、比卡鲁胺、溴替***、安非他酮、布舍瑞林、丁螺环酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯二氮平、氯甲孕酮、氯米帕明、氯哌喹酮、氯拉卓酸、氯乙双酯、氯氮平、环丙西泮、地加瑞克、地马孕酮、地昔帕明、地洛瑞林、地克拉莫、***、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、屈洛昔芬、艾司***、***、***、乙氯维诺、依托咪酯、依西美坦、法倔唑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟他米特、氟伏沙明、氟西汀、福美司坦、膦西泮、氟维司群、格鲁米特、戈舍瑞林、哈拉西泮、组氨瑞林、羟嗪、艾多昔芬、丙米嗪、拉索昔芬、亮脯利特、锂、来曲唑、亮氨酸、亮脯利特、亮丙瑞林、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲***、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达氟、咪达***、那法瑞林、萘福昔定、奈法唑酮、硝米芬、尼鲁米特、尼索氨酯、硝西泮、痛敏肽、去甲替林、奥美昔芬、奥沙西泮、三聚乙醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、羟哌氯丙嗪、苯乙肼、***、普拉西泮、孕酮、普鲁米嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、雷洛昔芬、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、他莫昔芬、替马西泮、硫利达嗪、托瑞米芬、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、曲沃昔芬、***仑、曲普瑞林、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、丙戊酸盐、文拉法辛、伏氯唑、扎来普隆、唑拉西泮、唑吡坦、及其盐、及其组合等等、以及其混合物与组合。附加的活性剂的其它实例包括但不限于选择性***受体拮抗剂，包括他莫昔芬（Nolvadex(注册商标)）、雷洛昔芬（Evista(注册商标)）和托瑞米芬（Fareston(注册商标)）；抗***药物，包括氟维司群（Faslodex(注册商标)）；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑（Arimidex(注册商标)）、来曲唑（Femara(注册商标)）和依西美坦（Aromasin(注册商标)）；促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂，包括戈舍瑞林（Zoladex(注册商标)）、亮脯利特（Lupron(注册商标)）；促黄体生成激素（LH）阻断剂，包括布舍瑞林、亮丙瑞林（Prostap(注册商标)）、组氨瑞林（Vantas(注册商标)）和曲普瑞林（Decapeptyl(注册商标)）；抗雄激素，包括氟他米特（Drogenil(注册商标)）和比卡鲁胺（Casodex(注册商标)）；***释放激素（GnRH）阻断剂，包括地加瑞克（Firmagon(注册商标)）；和阿比特龙（Zytiga(注册商标)）。

在一些实施方案中，本公开包括包含用于治疗或预防血管舒缩症状的较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。在某些实施方案中，该组合物是药物组合物。该组合物可以与适于各施用方法的惰性载体一起使用，并可以配制成常规制剂（例如片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂、溶液、混悬剂、乳剂、注射剂、输注剂等等）。作为此类载体，可以提及例如粘结剂（例如***胶、明胶、山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮等等）、赋形剂（例如乳糖、糖、玉米淀粉、山梨糖醇等等）、润滑剂（硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等等）、崩解剂（例如马铃薯淀粉等等）等，其均是药学上可接受的。当该组合物用作注射溶液或输注溶液时，其可通过使用例如注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等等进行配制。

在某些实施方案中，本公开包括较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐或包含其的组合物作为用于在需要其的对象中治疗或预防血管舒缩症状的活性成分的用途。同样在某些实施方案中，本公开包括较低剂量的化合物A或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防血管舒缩症状的药物中的用途。

要理解的是，以上描述及下文的实施例意在例示而非限制本发明的范围。在本发明的范围内的其它方面、优点及修改对本发明所属领域的技术人员而言是显而易见的。

实施例

实施例1：I期随机双盲安慰剂对照研究，以评估多种剂量的化合物A在经历血管舒缩症状的女性对象中的安全性、耐受性和药代动力学

研究设计：这是一项Ib期随机双盲安慰剂对照研究。该研究设计显示在图1中。在初次筛选访问后，向符合条件的对象提供活动记录检查事件监视器（手表）以记录在筛选期间在2周内作为血管舒缩症状（VMS）事件的潮热发作，以便确认VMS资格标准（在2周内平均>7次VMS/天）。在筛选期间，对象可能需要返回现场以阅读或更换活动记录检查事件监视器。在审核VMS数据后被视为合格的对象被邀请前往临床研究单元（CRU）进行一个持续16天的居住期，包括14天的研究用药品（IMP）施用。在给药前1天（第-1天），令对象进入CRU。在第-1天不施用药物。在第1天，符合研究资格标准的对象以双盲方式随机接受一种剂量水平的化合物A（6名对象）或匹配的安慰剂（2名对象）。从第1天开始，每晚施用一次随机治疗，总共持续14天。

要施用的化合物A的预期剂量水平是：第1组为50 mg，第2组为20 mg且第3组为5mg。在第2组和第3组中进行到下一剂量水平和选择待施用的剂量是基于新出现的安全性和耐受性数据以及来自前一个剂量组的可用核心体温数据。如果满足剂量递增停止标准，则减少后续组的剂量。待评估的最低潜在剂量为5 mg且研究的最大剂量不超过50 mg。该三个组按顺序给药，如果需要的话，给予第四个附加的组，以研究其它剂量水平。

如果对象认为更方便，在第15天傍晚或第16天清晨完成所有24小时给药后程序之后，令对象从CRU离开，并在第21天返回接受随访。每个对象的总参与持续时间为最长63天（从第-42天的首次筛查访问至第21天的随访）。

终点：

初步评估

•安全性和耐受性：生命体征、ECG参数、临床实验室评估、身体检查、不良事件和总体耐受性评估

二次评估

•药代动力学评估

核心体温评估

•核心体温的相对于基线的变化。

探索性评估

•VMS的频率和睡眠评估。

•情绪与主观睡眠质量。

向经历血管舒缩症状（VMS）的女性对象施用五（5）mg化合物A，并作为上述评估，检查VMS频率和核心体温评估。

对于VMS的频率，在14天的治疗期内，在首次给药后的24小时内，随时间推移观察到了血管舒缩症状（VMS）频率中平均观察值的变化。这里将中度VMS和严重VMS计为VMS频率。表2中总结了每个访视日的VMS频率的平均观察值。在施用5 mg化合物A后第1、7、10和14天的核心体温的模式变化显示在图6中。

如图2中所示，绘制了安慰剂和化合物A的VMS频率的每个平均观察值。在图2中，每个三角形或正方形符号分别显示了5 mg化合物A或安慰剂的结果。如图2中所示，化合物A显著降低了VMS频率且化合物A具有立竿见影的效果，因为与***或选择性血清素再摄取抑制剂（如帕罗西汀）相比，在主动药物治疗的第一个晚上或更晚，即在施用几天内，显示了VMS频率的降低效果。

对于核心体温评估，在第1次或第7次访视时在给药后24小时内，随时间推移观察到对象的核心体温相对于基线的变化。安慰剂（图3A）和5 mg施用组（图3B）的测试结果显示在图3中。20 mg（图4A）和50 mg（图4B）施用组的测试结果显示在图4中。每个正方形或空心圆形符号分别表示访视第1天或第7天的结果。如图3和4中所示，与分别给予20 mg和50 mg的每个施用组相比，化合物A在5mg施用组中如安慰剂那样并未显示核心体温的显著降低。

实施例2：II期随机双盲安慰剂对照研究，以评估化合物A对经历血管舒缩症状的绝经后妇女对象中血管舒缩症状的频率和严重程度的效果

研究设计

这是一项用于剂量选择的II期随机双盲安慰剂对照研究。

将符合资格标准的对象纳入为期2周的单盲安慰剂准备期。所有符合条件的对象每天在就寝前接受单盲安慰剂。在安慰剂准备期后，符合资格标准的对象进入为期12周的安慰剂对照双盲治疗期。该双盲治疗期有4组，包括：安慰剂，以及1、5和10 mg化合物A。在就寝前施用单日剂量的研究药物。在双盲治疗期结束后30天，通过电话进行了研究结束（EOS）随访，以进行安全性随访。总持续时间为20周，包括筛选和随访期（参见图5）。

在研究过程中进行了计划的安全性中期评估，以及计划的功效（无效性）和安全性中期分析；报名过程继续进行而没有中断。

•在双盲治疗期内，在大约25%的对象完成第12周时进行安全性中期评估。

•在双盲治疗期内，在大约50%的对象完成第12周时进行功效（无效性）和安全性中期分析。

在第4周和第12周评估了主要终点。

终点：共同主要功效终点

•中度至重度VMS的平均每日频率的相对于基线的变化，定义为在1周内中度至重度VMS数的总和除以有数据的天数。该每日评分在这里和在下文中均来自7天时期的平均评分。详情限定在统计分析计划（SAP）中。

•轻度至重度VMS的平均每日严重程度评分的相对于基线的变化。基线VMS严重程度评分定义为(2xFmo + 3xFse)/(Fmo + Fse)，且在双盲治疗期过程中特定一周的VMS严重程度评分定义为(1xFmi + 2xFmo + 3xFse)/(Fmi + Fmo + Fse)，其中Fmi、Fmo和Fse分别是在每个可适用的研究周内的轻度、中度和重度VMS的每日频率。

在第4周和第12周评估了共同主要终点。

次要功效终点

•第4周和第12周的响应者（即具有截止数*或与基线相比中度和重度VMS的平均每日频率大大降低的对象）的比例

•反应时间，定义为从随机分组到对象首次满足响应者标准（即截止数*或与基线相比中度和重度VMS的平均每日频率大大降低）的时间（以周为单位）

*备注：使用基于锚的方法计算截止数。使用患者整体变化印象（PGIC）作为锚点，截止数定义为使敏感性和特异性最大化的数值。

•失眠严重程度指数（ISI）总评分的由基线至第4周和第12周的变化。

其它功效终点

•在第4周和第12周的PGIC

•匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）的由基线至第4周和第12周的变化

•绝经期-特定生活质量（MENQOL）的由基线至第4周和第12周的变化

•36项简短健康调查（SF-36）的由基线至第4周和第12周的变化

•第4周和第12周的中度至重度VMS的平均每日严重程度评分的相对于基线的变化，定义为2xFmo + 3xFse。

药代动力学（PK）评估

在双盲治疗期间，在第5次访视时获得了用于评估化合物A的血浆浓度的血样。

安全性评估

•身体检查（包括***安全性评估）

•生命体征（血压、脉搏和鼓膜体温）

•ECG参数（包括心脏时间间期：心率、PR、QRS、QT、QTcF和QTcB）

•临床实验室评估（血液学、生物化学、凝血和尿液分析）

•生殖激素（促黄体激素[LH]、促卵泡激素[FSH]和***[E2]）

•不良事件（AEs）

•子宫内膜安全性（通过经***超声测得的子宫内膜厚度，以及通过子宫内膜活检测得的子宫内膜增生的发生率）

•抑郁和焦虑，分别通过8项患者健康问卷（PHQ-8）和7项广义焦虑症问卷（GAD7）测得。

通过考虑本文中公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施例对本领域技术人员将是显而易见的。说明书和实施例仅意在被视为示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求书指示。

Claims (28)

1.一种在需要其的对象中治疗或预防血管舒缩症状的方法，所述方法包括：

以10 mg或更少的每日剂量向所述对象施用4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述每日剂量在1 mg至10 mg的范围内。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述每日剂量在5 mg至10 mg的范围内。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述每日剂量在1 mg至5 mg的范围内。

5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述每日剂量为10 mg。

6.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述每日剂量为5 mg。

7.根据权利要求1、2和4的任一项所述的方法，其中所述每日剂量为1 mg。

8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述对象为人类对象。

9.权利要求8的方法，其中所述人类对象为绝经期妇女。

10.权利要求8的方法，其中所述人类对象为围绝经期妇女。

11.权利要求8的方法，其中所述人类对象为绝经后妇女。

12.权利要求8的方法，其中所述人类对象为癌症患者。

13.权利要求8的方法，其中所述人类对象正在接受或已经接受癌症治疗。

14.权利要求13的方法，其中所述癌症治疗是性腺剥除疗法或性腺激素抑制疗法。

15.权利要求8的方法，其中所述人类对象已经进行手术。

16.权利要求15的方法，其中所述手术是子宫切除术、卵巢切除术或睾丸切除术。

17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述血管舒缩症状是热潮红。

18.权利要求1-16任一项的方法，其中所述血管舒缩症状是盗汗。

19.权利要求1-18任一项的方法，其中在感测到血管舒缩症状发作后立即施用4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。

20.权利要求1-19任一项的方法，其中每天施用4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。

21.权利要求1-19任一项的方法，其中4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐每天施用一次。

22.权利要求1-19任一项的方法，其中4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐每天施用两次。

23.权利要求1-22任一项的方法，其中较低剂量的4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐与附加的活性剂一起施用。

24.权利要求1-23任一项的方法，其中4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐作为包含4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物来施用。

25.权利要求24的方法，其中所述组合物是药物组合物。

26.用于在需要其的对象中治疗或预防血管舒缩症状的包含10 mg或更低的较低剂量的4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。

27.权利要求26的药物组合物，进一步包含附加的活性剂。

28.4-({(1-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)苯甲酸或其药学上可接受的盐或包含其作为活性成分的组合物用于在需要其的对象中治疗或预防血管舒缩症状的用途。

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