TWI739850B - 處理或預防血管舒縮症狀用之組成物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係涉及處理或預防血管舒縮症狀(諸如潮熱)用之組成物及方法，其係分別包含瞬時受體電位梅拉斯達汀8(Transient Receptor Potential Melastatin 8,TRPM8)拮抗劑及投予TRPM8拮抗劑。

Description

處理或預防血管舒縮症狀用之組成物及方法
本發明係涉及在對象中處理或預防血管舒縮症狀用之組成物及方法，其係分別包含瞬時受體電位梅拉斯達汀8(Transient Receptor Potential Melastatin 8,TRPM8)拮抗劑及投予TRPM8拮抗劑。
血管舒縮症狀係經常被報導，例如更年期的症狀。血管舒縮症狀包括盜汗、潮熱、及潮紅。主要且最常見的血管舒縮症狀為潮熱。一般而言，潮熱(或熱潮紅或盜汗)為熱感的間歇性發作。潮熱為近更年期或更年期後的女性最常經歷到的症狀，且正接受或曾接受針對癌症之處理之男性及女性(例如正接受性激素的抑制生產或活性之乳癌或***癌處理之患者)亦經常經歷到。參見非專利文獻1及2。研究提出在潮熱之前可能會先發生核心溫度(core body temperature)的上升。參見非專利文獻3。
血管舒縮症狀的發作可能亦與發汗、潮紅、發冷、焦慮、及心悸相關。舉例而言，潮熱的症狀包括突然感到發熱(時常伴隨著出汗、皮膚發紅或潮紅中之一或多 者)、以及感到濕冷及發冷。潮熱可以短暫輕微的發熱至熱浪及大量出汗為特徵。典型的潮熱發生於在胸部突然開始感到發熱，其接著向上擴展至涵蓋頸部及面部且亦可能擴展遍及全身。其他則可能整個身體上部感覺到突然開始發熱。潮熱亦可能伴隨著頭暈、噁心、頭痛、及心悸。在夜晚亦可能發生伴隨出汗之潮熱。此等被稱為盜汗且與慢性失眠及較差的主觀睡眠品質有所連結。參見非專利文獻4。最近的睡眠多項生理檢查(polysomnography)研究已斷定在夜晚發生之潮熱係與睡眠片段化增加有所關聯，其可能導致例如睡眠剝奪、疲勞、及急躁易怒。因此，潮熱可能中斷睡眠及工作且干擾生活品質。
血管舒縮症狀的嚴重度係因人而異且在相同的人中因時而異。舉例而言，潮熱可由數種因素所誘發，諸如炎熱的天氣、壓力、飲食、飲酒、激素變化、醫療狀況、或醫療處理。發作可持續數秒至數分鐘或在少數情況下會長達一小時或更久。血管舒縮症狀可一年發生數次至一週發生數次至頻繁到每小時發生一或多次。
潮熱已在近更年期及更年期後的女性中被廣泛地研究。研究已顯示出約60%至80%的女性在近更年期及更年期後期間內經歷潮熱。在此族群內，40%至60%報導有中度至重度潮熱，且10%至20%感到幾乎無法忍受。因此，為了維持眾多女性的生活品質，需要有效地處理或預防血管舒縮症狀(例如潮熱)。
男性及女性皆亦可能經歷血管舒縮症狀作 為醫療狀況的症狀或處理的症狀。舉例而言，許多癌症患者係經歷血管舒縮症狀作為癌症的症狀或癌症處理的症狀。
舉例而言，接受雄激素剝除療法(androgen deprivation therapy,ADT)之具***癌之男性可能患有潮熱。此對於顯著比例的接受ADT之男性而言為重大的生活品質問題。已報導約40%至80%的該種男性罹患潮熱且30%至40%在該種發作期間報導有重大不適。參見非專利文獻5。
有數種已知的針對血管舒縮症狀之處理；然而，現有的處理並非完全有效且可能致使嚴重的併發症之風險增加。儘管***補充療法可在女性中有效地最小化或預防血管舒縮症狀，但許多女性擔心激素補充療法之潛在風險。此對於罹患乳癌或具有乳癌家族病史、及/或凝血疾患病史之女性而言尤其如此。選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)、血清素及去甲基腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor,SNRI)、加巴噴丁(gabapentin)及可尼丁(clonidine)亦可用於處理血管舒縮症狀，但在處理症狀時並非總是有效且多數與不良的副作用相關。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1] R. E. Williams et al., "Frequency and severity of vasomotor symptoms among peri- and postmenopausal women in the United States," Climacteric, 11：32-43 (2008)
[非專利文獻2] Laura J. Hanisch et al., "Increases in core body temperature precede hot flashes in a prostate cancer patient, "Psycho-Oncology, 18：564-567 (2009)
[非專利文獻3] Karen Elkind-Hirsch, "Cooling off hot flashes: uncoupling of the circadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breast cancer survivors, "Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, Vol. 11, No. 4, pp. 369-371 (2004)
[非專利文獻4] Hadine Joffe et al., "A Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Model Demonstrates That Nocturnal Hot Flashes Interrupt Objective Sleep,"Sleep, Vol. 36, No. 12, pp. 1977-1985 (2013)
[非專利文獻5] Naseem A. Aziz, "Evaluation of Core and Surface Body Temperatures, Prevalence, Onset, Duration and Severity of Hot Flashes in Men after Bilateral Orchidectomy for Prostate Cancer, "Int. Braz. J. Urol., 34:15-22 (2008)
因此，需要全新的安全且有效的針對血管舒縮症狀之處理。本發明者等人發現全新的針對血管舒縮症狀之處理，其係藉由投予屬於瞬時受體電位梅拉斯達汀 -8(TRPM8)拮抗劑之活性劑。
瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP)通道為受到各式各樣的物理性(例如溫度、滲透性、機械性)及化學性刺激所活化之非選擇性陽離子通道。一部分的TRP通道超家族為熱應答性，各通道在有害的冷累積橫跨至有害的熱之離散的溫度範圍內被活化。TRPM8隸屬於TRP通道超家族的梅拉斯達汀亞群(melastatin subgroup)。TRPM8對寒冷的溫度及薄荷醇敏感，因此亦被稱為冷及薄荷醇受體-1(cold and menthol receptor-1,CMR-1)。McKemy et al.,"Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation,"Nature,Vol.416,No.6876,pp.52-58(2002)。已知TRPM8受到涼至冷的溫度(8至28℃)以及受到諸如薄荷醇及依色林(icilin)之化學物質所刺激。
TRPM8係位於初級傷害感受性神經元(A-δ及C-纖維)且亦受到發炎介導性次級傳遞訊息所調控。Abe et al.,"Ca2±-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8,"Neuroscience Letters,Vol.397,No.1-2,p.140-144(2006)；Premkumar et al.,"Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation,"The Journal of Neuroscience,Vol.25,No.49,p.11322-11329(2005)。TRPM8係在三叉及背根神經節的感覺神經元中高度表現。亦已知TRPM8表現在腦、肺、膀胱、胃腸道、血 管、***、及免疫細胞。
TRPM8拮抗劑及其治療上之用途已揭示於先前的專利文獻(參見例如美國專利第8,987,445號；美國專利第9,096,527號；國際專利公開案第WO2014/042238號)中。此等揭示內容報導諸如用於處理慢性疼痛(例如神經性疼痛)、泌尿道疾病、胃腸道疾病、及頭痛之用途。然而，此等揭示內容皆未闡述利用TRPM8拮抗劑處理或預防血管舒縮症狀。
本發明係涉及一種在對此有所需求的對象中處理或預防血管舒縮症狀用之方法，其係包含對該對象投予有效量的TRPM8拮抗劑。
本發明亦涉及一種組成物，其係包含有效量的TRPM8拮抗劑用以在對象中處理或預防血管舒縮症狀及醫藥上可接受的載劑。
所附圖式係併入本說明書中且構成本說明書之一部分。
第1圖係示出投予TRPM8拮抗劑(特別是本文所述之化合物A)對大鼠中之直腸溫度之效果。
第2圖係示出用以評估多劑量的本文所述之化合物A在經歷血管舒縮症狀之雌性對象中之安全性、耐受性及藥物動力學之計畫性第I期隨機雙盲安慰劑對照研究之研究 設計。
第3圖係示出在14天的處理期期間在第一次投藥後24小時內的時間內之血管舒縮症狀(Vasomotor Symptom，VMS)頻率之中間觀測值的變化。在第3圖中，三角形或正方形符號各分別表示50mg的化合物A或安慰劑之結果。
第4圖係示出於訪視日第1、7、10或14天在投藥後24小時內的時間內之核心溫度從基線起的變化。在第4圖中，正方形、三角形、空心圓形、或實心圓形符號各分別表示於訪視日第1、7、10或14天之結果。
應瞭解以上一般性說明及以下詳細說明皆僅為例示性及說明性而並不限制所請求之發明。亦應瞭解本發明並不限於特定的活性劑、調配物、投藥方案等，該等可有所差異。
以下更詳細地說明本發明之特定態樣。本申請案中所使用及本文中所闡明之術語及定義係意圖表示在本發明中之意義。
在本文中使用時，除非上下文另行表明，否則單數形「a」、「an」及「the」包括複數形照應。
術語「大約」及「約」意指與所提及之數目或數值幾乎相同，包括考量到測定的性質或精確度之所測得量之可接受程度的誤差。在本文中使用時，術語「大約」及「約」一般應理解為含括特定的量、頻率或數值的±20%。除非另行指明，否則本文中所給定之數量是大約 的，意指當未明確地指明時可推論出術語「約」或「大約」。在本文中使用時，「血管舒縮症狀」為該項技術中已知者且包括所有潮熱，無論是輕度、中度、或重度。血管舒縮症狀亦可包括但不限於盜汗及潮紅。
在本文中使用時，「潮熱」係指發作性熱感，其任意伴隨著潮紅及出汗，亦任意伴隨著心跳過速及發冷。在本文中使用時，「潮熱」可指與更年期、醫療狀況的症狀或效果、針對醫療狀況之處理的副作用(例如癌症處理的副作用)、或任何其他潮熱的誘因或成因相關之潮熱。該術語亦包括「熱潮紅」。「盜汗」為在睡眠期間發生之潮熱。
術語「活性劑」係指會誘發出所欲的效果之化學化合物。本發明係涉及TRPM8拮抗劑，然而將TRPM8拮抗劑與一或多種另外的活性劑一起進行投予之組合療法亦在本發明之範疇內。該種組合療法可藉由以單一組成物之形式投予不同的活性劑、以不同的組成物之形式同時投予不同的活性劑、或依序投予不同的活性劑而施行。會誘發出所欲的效果之本文中所揭示之活性劑及活性劑類別的衍生物及類似物係在本發明之範疇內。
在本文中使用時，「瞬時受體電位梅拉斯達汀8(TRPM8)拮抗劑」為在投予至個體後，具有TRPM8拮抗活性或轉化為具有TRPM8拮抗活性之代謝物之任何化合物，無論是選擇性或非選擇性。
在本文中使用時，「處理」或「預防」血管 舒縮症狀或血管舒縮症狀的「處理」或「預防」包括下列者中之一或多者：(1)減少、最小化、或消除血管舒縮症狀的發生或頻率；(2)在發生時緩和血管舒縮症狀；(3)減少或最小化血管舒縮症狀之一或多種症狀的嚴重度(或減輕)或消除血管舒縮症狀之一或多種症狀；以及(4)延緩血管舒縮症狀的進展或發展。本文中所述之組成物及方法可處理或預防在夜晚發生之血管舒縮症狀(例如潮熱)(即盜汗)。在此等具體例中，本文中所述之處理或預防亦可包括減少入睡的起始時間、增加總睡眠時間、減少睡眠干擾或覺醒的次數、及增加更深度的睡眠。
在本文中使用時，「對象」可為人類或動物。
在本文中使用時，「核心溫度」係指對象的內部體溫。核心溫度可使用該項技術中已知的技術予以測定。在某些具體例中，係使用侵入性工具，諸如將溫度探針置入食道、肺動脈、或膀胱。在某些具體例中，核心溫度係在消化器官進行測定。在某些具體例中，核心溫度係在非侵入性位置進行測定，諸如直腸、口腔、腋窩、顳顬動脈、或外耳道。在某些具體例中，核心溫度係固定地在相同的位置進行測定，例如在評定對象的核心溫度降低的發生及/或程度時。
術語「投予(administer)」、「投予(administration)」、或「進行投予(administering)」意指對個體提供、給予、投給及/或開處方根據本發明之藥物之步驟、或個體接收、施用、攝取、及/或服用根據本發明之 藥物之步驟。根據本發明之活性劑或組成物之投予途徑可經由任何投予途徑，例如經口、非經口、經黏膜、鼻內、吸入、或經皮。
在本文中使用時，「有效量」係指足以提供所欲的效果(即，在此情況，處理或預防本文中所述之血管舒縮症狀)之化合物的量。此外，「有效量」亦可指在未增添或未增強不欲的效果(即不良副作用)之情形下提供所欲的效果之化合物的量。在某些具體例中，以處理或預防本文中所述之在夜晚發生之血管舒縮症狀(例如潮熱)(即盜汗)為目標選擇有效量的TRPM8拮抗劑。如在臨床背景中所瞭解，藥物、化合物、或組成物的投予可與另一藥物、化合物、或組成物的投予聯合在一起。因此，「有效量」可被視為在投予一或多種活性劑之狀況下，且若配合一或多種其他製劑便可能或會達成所欲的結果，則單一製劑可被視為以有效量進行給予。
在本文中使用時，「醫藥上可接受的」意指非為在生物學上或在其他方面不期望之物質。亦即，該物質可併入投予至個體之組成物中而不會引起不期望的生物學效果或以有害的方式與內含該物質之組成物之其他成分進行交互作用。
「近更年期的女性」係指處在下列間期之女性：該女性的身體由或多或少較規律週期的***及月經轉變成永久***或更年期。該間期可為在更年期前數個月、至數年、至15年或更久之時期。「近更年期」亦被稱 為更年期過渡期。「更年期後的女性」係指已歷經更年期，即經歷連續十二個月無月經之女性。在本文中使用時，「更年期的女性」包括本文中所定義之近更年期的女性及更年期後的女性兩者。在此等女性中更年期可為自然發生(諸如隨著年齡增長)、由外科手術所引起(諸如經移除二個卵巢)、或由化學處理所誘發(諸如經利用***拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、或托瑞米芬(toremifene))之處理)。
本發明者等人發現全新的針對血管舒縮症狀之處理，其係藉由投予屬於TRPM8拮抗劑之活性劑。不期望受任何特定理論所侷限，本發明者等人認為TRPM8拮抗劑係利用身體的被動散熱方法來預期性地減少核心溫度。在使用時，本發明者等人認為TRPM8拮抗劑將重新平衡感覺輸入(sensory input)，容許新的平衡至略低且新建立但仍正常的核心溫度。身體對於過度的熱調節轉移之需求將被預防，而本將以潮熱另行轉移至皮膚表面之熱將趨於不必要。
本發明係涉及一種在對此有所需求的對象中處理或預防血管舒縮症狀用之方法，其係包含對該對象投予有效量的TRPM8拮抗劑。在某些具體例中，該血管舒縮症狀為潮熱。在某些具體例中，該對象為人類。該對象可為雄姓或雌性。預想將該方法用於易患有、正患有、或被預期患有血管舒縮症狀(諸如潮熱)之對象。該對此有所需求的對象可能罹患或預期罹患與更年期、醫療狀況的症 狀或效果、針對醫療狀況之處理的副作用、或任何其他血管舒縮症狀的誘因或成因相關之血管舒縮症狀。
對象包括但不限於更年期的女性、正攝取或預期攝取抗***藥物(諸如他莫昔芬或芳香酶抑制劑)之對象、預期或曾歷經外科手術之對象、或正患有或預期患有任何其他病症或正接受或預期接受會導致激素層級的變化之任何其他處理之對象。
對象進一步包括但不限於腫瘤患者。舉例而言，對象可包括預期接受、正接受、或曾接受癌症處理(諸如經由外科手術或放射療法)者。舉例而言，對象可包括預期接受、正接受、或曾接受性腺切除療法或性激素抑制療法者。在該對象正接受或曾接受癌症處理時，該癌症處理可為會影響該對象的激素層級之處理，例如針對乳癌、卵巢癌及***癌之激素療法處理。針對癌症之激素療法之實例包括：選擇性***受體拮抗劑，包括他莫昔芬(tamoxifen)(Nolvadex®)、雷洛昔芬(raloxifene)(Evista®)、拉索昔芬(lasofoxifene)(Fablyn)及托瑞米芬(toremifene)(Fareston®)；抗***藥物，包括氟維司群(fulvestrant)(Faslodex®)；芳香酶抑制劑，包括阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex®)、來曲唑(letrozole)(Femara®)、伏氯唑(vorozole)(Rivizor)、福美司坦(formestane)(Lentaron)、法倔唑(fadrozole)(Afema)及依美司坦(exemestane)(Aromasin®)；促黃體生成激素釋放激素(luteinizing-hormone-releasing hormone,LHRH)促效劑，包括戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex®)、亮脯 利特(leuprolide)(Lupron®)；促黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)阻斷劑，包括布舍瑞林(buserelin)、亮脯瑞林(leuprorelin)(Prostap®)、組胺瑞林(histrelin)(Vantas®)、德舍瑞林(deslorelin)(Suprelorin®)、那法瑞林(nafarelin)(Synarel®)及曲普瑞林(triptorelin)(Decapeptyl®)；抗雄激素，包括氟他米特(flutamide)(Drogenil®)、尼魯米特(nilutamide)(Nilandron(USA)/Anandron(Canada))及比卡米特(bicalutamide)(Casodex®)；***釋放激素(gonadotrophin releasing hormone，GnRH)阻斷劑，包括地加瑞克(degarelix)(Firmagon®)；以及阿比特龍(abiraterone)(Zytiga®)。
對象亦包括但不限於預期或曾歷經外科手術誘發之激素變異(諸如子宮切除術、卵巢切除術、及睪丸切除術)之對象。
該有效量的TRPM8拮抗劑可以包含該TRPM8拮抗劑及醫藥上可接受的載劑之組成物之形式進行投予。在某些具體例中，該組成物為醫藥組成物。
有效量的TRPM8拮抗劑或其組成物的投予可根據需要或可按照計畫(諸如依進行中的投藥方案)。舉例而言，該有效量可在需要時，諸如在感受到血管舒縮症狀(諸如潮熱)發病後立即進行投予。計畫性投予可按照一致性計畫或按照非一致性計畫(其中，投予頻率係與有症狀族群中或所處理之個體之血管舒縮症狀的晝夜節律有所關聯)。即便使用計畫性投予，若仍持續經歷血管舒縮症狀， 亦可根據需要投予該化合物。在某些具體例中，該有效量的TRPM8拮抗劑或其組成物係每日進行投予，諸如每日投予一次或每日投予二次。在某些具體例中，以處理或預防本文中所述之在夜晚發生之血管舒縮症狀(例如潮熱)(即盜汗)為目標選擇投予的時機及頻率。在某些具體例中，該有效量的TRPM8拮抗劑或其組成物係在夜間進行投予，諸如包含每日在夜間投予一次之投藥方案。在某些具體例中，該有效量的TRPM8拮抗劑或其組成物係在就寢時間前進行投予，諸如包含每日在就寢時間前投予一次之投藥方案。
TRPM8拮抗劑或其組成物的投予並不限於任何特定投予途徑，諸如經口投予。
本發明之TRPM8拮抗劑並不限於任何特定化合物或化合物類別。未具體提及但會顯現出TRPM8拮抗活性之化合物及化合物類別係在本發明之範疇內。TRPM8拮抗劑之實例包括但不限於磺胺類(sulfonamides)(US 8,987,445)、磺醯胺類(sulfamides)(WO2010/080397)、醯胺類(US 9,096,527)、2-芳基
Figure 106119449-A0202-12-0014-17
唑類(US2014/0371276)、2-芳基噻唑類(US2014/0371276)、螺環哌啶類(WO2010/103381)、萘基衍生物類(US 8,906,946)、及苯并咪唑衍生物類(WO2010/144680)，其全部揭示內容藉此以參考資料之方式併入本文中。舉例而言，該TRPM8拮抗劑可選自磺胺化合物。在某些具體例中，該磺胺化合物係由下式(I)表示：
Figure 106119449-A0202-12-0015-1
 其中：環A為雙環狀芳香族雜環，其係包含(a)與苯縮合之吡啶；或(b)與含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至6員單環狀芳香族雜環縮合之吡啶，且環A係於構成環A之吡啶環的氮原子所鄰接之碳原子處鍵結至磺醯基胺基部分，環B為(a)具有6至11個碳作為環原子之單環狀或雙環狀芳香族烴；(b)具有3至12個碳作為環原子之單環狀或雙環狀脂環族烴；(c)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至11員單環狀或雙環狀芳香族雜環；或(d)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之4至12員單環狀或雙環狀非芳香族雜環，環C為(a)苯；或(b)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至6員單環狀芳香族雜環，R1為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基， 其可視需要經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(e)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(f)鹵素；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基及鹵素之1至7個基團取代；(e)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(f)5至6員單環狀芳香族雜環基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(g)4至7員單環狀非芳香族雜環基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(h)鹵素；或(i)腈，R3a、R3b、R3c及R3d係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中，該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6 鹵烷氧基、苯基、5至6員單環狀芳香族雜環基、4至7員單環狀非芳香族雜環基(其中，該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代)、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中，該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環狀芳香族雜環基、4至7員單環狀非芳香族雜環基(其中，該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代)、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(e)C3-C7環烷氧基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(f)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(g)5至6員單環狀芳香族雜環基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代； (h)4至7員單環狀非芳香族雜環基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(i)苯氧基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(j)鹵素；或(k)羥基，或二個選自R3a、R3b、R3c及R3d之取代基彼此結合而形成側氧基，R5及R6係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)C1-C6鹵烷基；(d)C3-C7環烷基；或(e)C3-C7鹵環烷基，或R5及R6在其末端連同鄰接的碳原子彼此結合而形成3至7員單環狀脂環族烴，n為0、1或2；X為(a)羧基；(b)C1-C6烷氧基羰基；(c)羥基-C1-C6烷基；(d)胺基羰基，其中，氮原子可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈之一個基團取代；或(e)C2-C7烷醯基，其可視需要經1至3個鹵素取代；或其醫藥上可接受的鹽。
在該磺胺化合物之一具體例中，下式之部分結構：
Figure 106119449-A0202-12-0018-2
 為下式之基團：
Figure 106119449-A0202-12-0019-4
 環B為苯或吡啶，且下式之部分結構：
Figure 106119449-A0202-12-0019-5
 為下式之基團：
Figure 106119449-A0202-12-0019-6
 其中，R1為(a)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵素取代；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；或(d)鹵素，R2d為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵素取代；(c)C3-C7環烷基；或(d)C1-C6烷氧基，R3a及R3b係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C3-C7環烷基(其中，該環烷基可視需要經選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵素之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、及鹵素之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵素之1至7個基團取代；或(e)鹵素，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫， n為1；或其醫藥上可接受的鹽。
在某些具體例中，該磺胺化合物係選自下列者所組成之群組：4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苯甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苯甲基}(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-({[4-(三氟甲氧基)苯甲基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]苯甲酸、4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、及其醫藥上可接受的鹽。
在某些具體例中，該磺胺化合物為具有下 式之化合物：
Figure 106119449-A0202-12-0021-8
 (即4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸)(下文中稱為「化合物A」)；或其醫藥上可接受的鹽。
式(I)之磺胺化合物可藉由熟習該項技術者已知的方法予以合成。某些該等方法係詳述於例如美國專利第8,987,445及9,096,527號以及國際專利公開案第WO2014/042238號中。
儘管尚未完全瞭解明確的作用機制，已知此等磺胺化合物並非經由與大部分其他已知的針對血管舒縮症狀之處理相同的機制發生作用。就此而言，該磺胺化合物適合用作處理或預防血管舒縮症狀用之單獨或附加處理，或與已知會產生血管舒縮症狀作為副作用之其他活性劑組合使用以便最小化或消除此副作用。在某些具體例中，該TRPM8拮抗劑係選自式(I)所示之磺胺化合物，諸如化合物A或其醫藥上可接受的鹽，且處理或預防本文中所述之血管舒縮症狀包括降低對象的核心溫度，諸如降低約0.5℃至約1℃、約0.5℃至約1.5℃、或約0.5℃至約2℃，諸如多達0.5℃、多達1℃、多達1.5℃、或多達2℃、或該 等之間之任何數目。
再者，舉例而言，該TRPM8拮抗劑可選自醯胺化合物。在某些具體例中，該醯胺化合物係由下式表示：
Figure 106119449-A0202-12-0022-9
 其醫藥上可接受的鹽、其互變異構物、該互變異構物之醫藥上可接受的鹽、其立體異構物、或其混合物，其中：m為0、1、2或3；n為0或1；X1為C(R4)；X2為N；R1為C1-6烷基或經直接鍵結、經C1-2烷基連結、經C1-2烷基O連結之含有選自N、O及S之0、1、2、3或4個雜原子但不含超過一個O或S原子之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環狀或7、8、9、10或11員雙環狀環，該C1-6烷基及環係經獨立地選自鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6烷基-C(=O)Ra、C1-6烷基-C(=O)ORa、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、=S、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa之0、1、2或3個取代基取代，其中，該環係另外經0或1個直接鍵結、經SO2連結、經C(=O)連結或經CH2連結之含有選自N、O及S之0、1、2、3或4個雜原子但不含超過一個O或S原子且經選自鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、及-N(Ra)C(=O)Ra之0、1、2或3個基團取代之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環狀環取代；R2為-F或-CF3；R3為-OCF3或-CF3；R4在各情況係獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；或R3及R4共同形成含有0或1個N原子之四原子不飽和橋，其中，該橋係經0、1或2個R5取代基取代； R5在各情況係獨立地為鹵基、ORa、CH3或CF3；R6為F、C1-6烷基、或ORa；Ra在各情況係獨立地為H或Rb；以及Rb在各情況係獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該苯基、苯甲基及C1-6烷基係經選自鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基、及-N(C1-4烷基)C1-4烷基之0、1、2或3個取代基取代。
在某些具體例中，該醯胺化合物係選自下列者所組成之群組：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺；(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺；(S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺；(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；其醫藥上可接受的鹽、其互變異構物、該互變異構物之醫藥上可接受的鹽、及其混合物。
在某些具體例中，該TRPM8拮抗劑係選自磺胺化合物，諸如式(I)之磺胺化合物，諸如化合物A或其醫藥上可接受的鹽，且用於經口投予之有效量係選自每日約0.01至約100mg/kg，諸如每日約0.1至約10mg/kg或該等之間之任何量。在某些具體例中，該TRPM8拮抗劑係選自磺胺化合物，諸如式(I)之磺胺化合物，諸如化合物A，且用於經口投予之有效量為約10mg至約400mg，例如每日約10mg至約400mg。該有效量的TRPM8拮抗劑可有所差異且可能取決於數種因素，諸如特定的活性劑、組成物或劑型的類型、所選擇之投予途徑、及處理中之對象(包括諸如該對象的年齡、體重、性別、及醫療狀況之因素)。
在某些具體例中，該TRPM8拮抗劑係選自磺胺化合物，諸如式(I)之磺胺化合物，諸如化合物A或其醫藥上可接受的鹽，且該有效量的TRPM8拮抗劑或其組成物係根據需要，諸如在感受到血管舒縮症狀(諸如潮熱)發病後立即進行投予，或依進行中的投藥方案進行投予。在某些具體例中，該TRPM8拮抗劑係選自磺胺化合物，諸如式(I)之磺胺化合物，諸如化合物A或其醫藥上可接受的鹽，且該有效量的TRPM8拮抗劑或其組成物係每日進行投予，例如每日投予一次，諸如每日在夜間投予一次。在某些具體例中，該有效量的TRPM8拮抗劑或其組成物係每日進行投予，諸如每日投予一次。在某些具體例中，該TRPM8拮抗劑係選自磺胺化合物，諸如式(I)之磺胺化合物，諸如化合物A或其醫藥上可接受的鹽，且以處理或預防本文中 所述之在夜間發生之血管舒縮症狀(例如潮熱)(即盜汗)為目標選擇投予的時機及頻率。
可將一或多種另外的活性劑與該TRPM8拮抗劑一起進行投予，諸如以組合療法之形式。不同的活性劑的投予可以單一組成物之形式、藉由以不同的組成物之形式同時投予不同的活性劑、或藉由依序投予不同的活性劑而施行。
另外的活性劑之實例包括但不限於處理或預防血管舒縮症狀用或有用於處理激素變異的其他徵兆及症狀之活性劑，諸如***、***受體調節劑、***促效劑、雄激素受體調節劑、胜肽激素、鎮定劑、***、消懼劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、輕鎮靜劑、苯并二氮雜環庚烯、巴比妥酸鹽(barbiturate)、血清素(5-HT)促效劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、5HT-2拮抗劑、非類固醇消炎藥、經口避孕藥、助孕酮(progesterone)、助孕素(progestin)、單胺氧化酶抑制劑、碳水化合物混合物等，或物理方法，諸如冷卻劑。另外的活性劑之其他實例包括但不限於***、助孕酮、可尼丁(clonidine)、文拉法辛(venlafaxine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、米氮平(mirtazapine)、非類固醇消炎藥，諸如乙醯胺酚(acetaminophen)、前列地爾(alprostadil)、阿斯匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、三木甲胺克妥洛(ketorolac tromethamine)、米索前列醇(misoprostol)、萘 丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、螺內酯(spironolactone)、螺內酯與氫***(spironolactone with hydrochlorothiazide)、或曲發沙星(trovafloxacin)；皮質類固醇；選擇性環加氧酶-2抑制劑，諸如塞來考昔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、氟舒胺(flosulide)、尼美舒利(nimesulide)、MK-663、NS 398、DuP 697、SC-58125、SC-58635、或RS 57067、阿地唑侖(adinazolam)、阿比特龍(abiraterone)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑侖(alprazolam)、阿米替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿那曲唑(anastrozole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、比卡米特(bicalutamide)、伯替唑他(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、布舍瑞林(buserelin)、丁螺環酮(buspirone)、仲丁巴比妥(butabarbital)、異丁巴比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯甲孕酮(clometherone)、氯米帕明(clomipramine)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯乙雙酯(clorethate)、氯氮平(clozapine)、環丙西泮(cyprazepam)、地加瑞克(degarelix)、地馬孕酮(delmadinone)、地昔帕明(desipramine)、德舍瑞林(deslorelin)、代克拉莫(dexclamol)、*** (diazepam)、二氯醛安替比林(dichloralphenazone)、雙丙戊酸(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾司唑侖(estazolam)、***(estradiol)、***、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、依美司坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氟他米特(flutamide)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、福美司坦(formestane)、膦西泮(fosazepam)、氟維司群(fulvestrant)、格魯米特(glutethimide)、戈舍瑞林(goserelin)、哈拉西泮(halazepam)、組胺瑞林(histrelin)、羥嗪(hydroxyzine)、艾多昔芬(idoxifene)、伊米帕明(imipramine)、拉索昔芬(lasofoxifene)、亮脯利特(leuprolide)、鋰、來曲唑(letrozol)、白胺酸、亮脯利特(leuprolide)、亮脯瑞林(leuprorelin)、蘿拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、馬普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲***(mephobarbital)、美普巴邁(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、那法瑞林(nafarelin)、萘福昔定(nafoxidine)、奈法唑酮(nefazodone)、硝米芬(nitromifene)、尼魯米特(nilutamide)、尼索胺酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、痛敏肽(nociceptin)、去甲替林(nortriptyline)、奥美昔芬(ormeloxifene)、奧沙西泮(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、 羥哌氯丙嗪(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、***(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、助孕酮、普魯米嗪(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、夸西泮(quazepam)、雷洛昔芬(raloxifene)、瑞氯西泮(reclazepam)、咯來米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproclone)、他莫昔芬(tamoxifen)、替馬西泮(temazepam)、硫利達嗪(thioridazine)、托瑞米芬(toremifene)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲拉唑酮(trazodone)、曲沃昔芬(trioxifene)、***侖(triazolam)、曲普瑞林(triptorelin)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、丙戊酸(valproate)、文拉法辛(venlafaxine)、伏氯唑(vorozole)、札來普隆(zaleplon)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)、及其鹽、及其組合等、以及其摻合物及組合。另外的活性劑之其他實例包括但不限於選擇性***受體拮抗劑，包括他莫昔芬(Nolvadex®)、雷洛昔芬(Evista®)、及托瑞米芬(Fareston®)；抗***藥物，包括氟維司群(Faslodex®)；芳香酶抑制劑，包括阿那曲唑(Arimidex®)、來曲唑(Femara®)及依美司坦(Aromasin®)；促黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑，包括戈舍瑞林(Zoladex®)、亮脯利特(Lupron®)；促黃體生成激素(LH)阻斷劑，包括布舍瑞林、亮脯瑞林(Prostap®)、組胺瑞林(Vantas®)及曲普瑞林 (Decapeptyl®)；抗雄激素，包括氟他米特(Drogenil®)及比卡米特(Casodex®)；***釋放激素(GnRH)阻斷劑，包括地加瑞克(Firmagon®)；以及阿比特龍(Zytiga®)。
在某些具體例中，本發明包括一種組成物，其係包含有效量的處理或預防血管舒縮症狀用之TRPM8拮抗劑及醫藥上可接受的載劑。在某些具體例中，該組成物為醫藥組成物。該組成物可與適合各投予方法之惰性載劑一起使用，且可調配成慣用製劑(例如錠劑、顆粒、膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳液、注射劑、輸注劑等)。作為該種載劑，可提及例如黏結劑(例如***膠、明膠、山梨糖醇、聚乙烯吡咯啶酮等)、賦形劑(例如乳糖、砂糖、玉米澱粉、山梨糖醇等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇等)、崩解劑(例如馬鈴薯澱粉等)等，其皆為醫藥上可接受者。當該組成物係用作注射液或輸注液時，其可藉由使用例如注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等進行調配。
在某些具體例中，本發明包括一種TRPM8拮抗劑或包含該TRPM8拮抗劑作為活性成分之組成物之用途，其係用於在對此有所需求的對象中處理或預防血管舒縮症狀。又，在某些具體例中，本發明包括一種TRPM8拮抗劑之用途，其係用於製備處理或預防血管舒縮症狀用之藥劑。
應瞭解以上說明及以下實施例係意圖舉例說明而並不限制本發明之範疇。在本發明之範疇內之其他態樣、優點及改良對熟習本發明所屬之技術者而言是顯而 易見的。
[實施例] (實施例1：TRPM8拮抗劑針對大鼠中之核心溫度之評定)
方法：將化合物A(0.3及3mg/kg)或媒劑經口投予至未免疫SD大鼠(n=6)。在投予前、投予後1、2、3及6小時測定直腸溫度。計算並在統計學上分析0至6小時之AUC。
結果：如第1圖所示，相較於媒劑而言，化合物A係顯著地減低直腸溫度(P<0.01)。在投予3mg/kg後2小時觀察到直腸溫度之最大降低且其幅度為0.82℃。經口投予前之直腸溫度係在37.0℃至37.8℃之間。
(實施例2：用以評估多劑量的化合物A在經歷血管舒縮症狀之雌性對象中之安全性、耐受性及藥物動力學之第I期隨機雙盲安慰劑對照研究)
研究設計：此為第Ib期隨機雙盲安慰劑對照研究。該研究設計係圖解說明於第2圖。在最初的篩檢訪視後，將腕動儀事件監測器(手錶)給予合適的對象以在篩檢期間2週的時期記錄潮熱的發作作為血管舒縮症狀(VMS)事件，以便確認VMS合格標準(在2週期間平均
Figure 106119449-A0202-12-0031-18
7次VMS/日)。在篩檢期期間對象可能需要回到該處讀取或更換腕動儀活動監測器。徵求檢視VMS數據後被認為合適的對象參與臨床研究單位(clinical research unit,CRU)持 續一段16天的住宿期，包括14天的調查藥品(Investigational Medicinal Product,IMP)投予。在投藥前1天(第-1天)准許對象進入CRU。於第-1天未投予藥品。於第1天，以雙盲之方式使符合研究合格標準之對象隨機接收一劑量水平的化合物A(6位對象)或相稱的安慰劑(2位對象)。隨機處理係每晚投予一次，開始於第1天，總共持續14天。
所投予之預期劑量水平的化合物A為第1組50mg、第2組200mg及第3組400mg。在第2組及第3組中朝向下一劑量水平的進展及所投予之劑量的選擇係基於來自前一投藥組之新出現的安全性及耐受性數據以及可得的核心溫度數據。若符合劑量增量停止標準，便減少隨後的組之劑量。所評估之最低潛在劑量為10mg且用於研究之最大劑量不超過400mg。必要時，為了調查其他劑量水平，該三個組係相繼地進行投藥且伴隨第四個額外的組進行投藥。
於第15天夜間或於第16天早晨(若對象認為較方便)在所有投藥後24小時程序結束後准許對象離開CRU，並於第21天回來進行追蹤訪視。各對象之總持續參與時間係最大63天(於第-42天之最初的篩檢訪視至於第21天之追蹤)。
終點：
〈初級評估〉
‧安全性及耐受性：生命徵象、ECG參數、臨床實驗室評 估、體格檢查、不利事件及總耐受性之評估
〈次級評估〉
‧藥物動力學評估
〈核心溫度評估〉
‧核心溫度從基線起的變化
〈探索性評估〉
‧VMS的頻率及睡眠評估
‧心情及主觀睡眠品質
將50mg的化合物A投予至經歷血管舒縮症狀(VMS)之雌性對象，並如上述之評估，檢驗VMS的頻率及核心溫度評估。
關於VMS的頻率，在14天的處理期期間在第一次投藥後24小時內的時間內觀察血管舒縮症狀(VMS)頻率之中間觀測值的變化。在此處，中度VMS及重度VMS皆算作VMS頻率。於各訪視日之VMS頻率之中間觀測值係總結於表1。
Figure 106119449-A0202-12-0034-10
如第3圖所示標繪出針對安慰劑及化合物A之各VMS頻率之中間觀測值。在第3圖中，三角形或正方形符號各分別表示50mg的化合物A或安慰劑之結果。如第3圖所示，相較於***或選擇性血清素再吸收抑制劑(諸如帕羅 西汀)而言，化合物A係顯著地減少VMS的頻率，且由於VMS頻率之減少效果係在第2天或其後(亦即，在投予數日內)顯現，故化合物A具有立即的效果。
關於核心溫度評估，於訪視日第1、7、10或14天在投藥後24小時內的時間內觀察對象的核心溫度從基線起的變化。將測試結果示於第4圖。正方形、三角形、空心圓形、或實心圓形符號各分別表示於訪視日第1、7、10或14天之結果。如第4圖所示，化合物A係顯示出顯著地減少核心溫度。
考量本文中所揭示之發明說明及實施情形，本發明之其他具體例對熟習該項技術者而言是顯而易見的。該說明及實施例僅意圖被視為例示性，本發明之真正的範疇及精神係由以下申請專利範圍表明。

Claims (25)

  1. 一種瞬時受體電位梅拉斯達汀8(Transient Receptor Potential Melastatin 8,TRPM8)拮抗劑於製造用於處理或預防有需求的對象之血管舒縮症狀之醫藥的用途，其中，該TRPM8拮抗劑包含下式(I)表示之磺胺化合物
    Figure 106119449-A0305-02-0038-1
     其中：環A為雙環狀芳香族雜環，其係包含(a)與苯縮合之吡啶；或(b)與含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至6員單環狀芳香族雜環縮合之吡啶，且環A係於構成環A之吡啶環的氮原子所鄰接之碳原子處鍵結至磺醯基胺基部分，環B為(a)具有6至11個碳作為環原子之單環狀或雙環狀芳香族烴；(b)具有3至12個碳作為環原子之單環狀或雙環狀脂環族烴；(c)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至11員單環狀或雙環狀芳香族雜環；或(d)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之4至12員單環狀或雙環狀非芳香族雜環，環C為(a)苯；或(b)含有碳原子及選自氧原子、硫 原子及氮原子之1至4個雜原子之5至6員單環狀芳香族雜環，R1為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(e)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(f)鹵素；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基及鹵素之1至7個基團取代；(e)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(f)鹵素；或(g)腈，R3a、R3b、R3c及R3d係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中，該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經 選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環狀芳香族雜環基、4至7員單環狀非芳香族雜環基(其中，該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代)、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中，該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環狀芳香族雜環基、4至7員單環狀非芳香族雜環基(其中，該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代)、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(e)C3-C7環烷氧基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(f)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個 基團取代；(g)苯氧基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(h)鹵素；或(i)羥基，或二個選自R3a、R3b、R3c及R3d之取代基彼此結合而形成側氧基，R5及R6係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)C1-C6鹵烷基；(d)C3-C7環烷基；或(e)C3-C7鹵環烷基，或R5及R6在其末端連同鄰接的碳原子彼此結合而形成3至7員單環狀脂環族烴，n為0、1或2；X為(a)羧基；(b)C1-C6烷氧基羰基；(c)羥基-C1-C6烷基；(d)胺基羰基，其中，氮原子可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈之一個基團取代；或(e)C2-C7烷醯基，其可視需要經1至3個鹵素取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該對象為人類對象。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該醫藥包含該TRPM8拮抗劑及醫藥上可接受的載劑。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該人類對象為更年期的女性。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，該人類對象為近更年期的女性。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，該人類對象為更年期後的女性。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該人類對象為癌症患者。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該人類對象正接受或曾接受針對癌症之處理。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該針對癌症之處理為性腺切除療法或性激素抑制療法。
  10. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該人類對象曾接受外科手術。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中，該外科手術為子宮切除術、卵巢切除術、或睪丸切除術。
  12. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該血管舒縮症狀為潮熱。
  13. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該血管舒縮症狀為盜汗。
  14. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該醫藥係在感受到血管舒縮症狀發病後立即進行投予。
  15. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該醫藥係每日進行投予。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中，該醫藥係每日投予一次。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中，該醫藥係每日投予二次。
  18. 如申請專利範圍第2或3項所述之用途，其中，該TRPM8拮抗劑係進一步包含選自磺醯胺類(sulfamides)、醯胺類、2-芳基
    Figure 106119449-A0305-02-0043-3
    唑類、2-芳基噻唑類、螺環哌啶類、萘基衍生物類、及苯并咪唑衍生物類之化合物。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥之對該人類對象的投予係降低該人類對象的核心溫度約0.5℃至約2℃。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該磺胺化合物係選自下列者所組成之群組：4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苯甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苯甲基}(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-({[4-(三氟甲氧基)苯甲基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲 基}胺基)磺醯基]苯甲酸、4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、及其醫藥上可接受的鹽。
  21. 如申請專利範圍第2或3項所述之用途，其中，該醫藥係進一步包含另外的活性劑。
  22. 一種組成物，其係包含有效量的處理或預防血管舒縮症狀用之TRPM8拮抗劑及醫藥上可接受的載劑，其中，該TRPM8拮抗劑包含下式(I)表示之磺胺化合物：
    Figure 106119449-A0305-02-0044-2
     其中：環A為雙環狀芳香族雜環，其係包含(a)與苯縮合之吡啶；或(b)與含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至6員單環狀芳香族雜環縮合之吡啶，且環A係於構成環A之吡啶環的氮原子所鄰接之碳原子處鍵結至磺醯基胺基部分，環B為(a)具有6至11個碳作為環原子之單環狀或雙環狀芳香族烴；(b)具有3至12個碳作為環原子之單環狀或雙環狀脂環族烴；(c)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至11員單 環狀或雙環狀芳香族雜環；或(d)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之4至12員單環狀或雙環狀非芳香族雜環，環C為(a)苯；或(b)含有碳原子及選自氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子之5至6員單環狀芳香族雜環，R1為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(e)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(f)鹵素；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基及鹵素之1至7個基團取代；(e)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(f) 鹵素；或(g)腈，R3a、R3b、R3c及R3d係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中，該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環狀芳香族雜環基、4至7員單環狀非芳香族雜環基(其中，該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代)、鹵素、側氧基及羥基之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經選自C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中，該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環狀芳香族雜環基、4至7員單環狀非芳香族雜環基(其中，該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代)、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(e)C3-C7環烷氧基，其可視需要經選自C1-C6烷基、 C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素及羥基之1至7個基團取代；(f)苯基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(g)苯氧基，其可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至3個基團取代；(h)鹵素；或(i)羥基，或二個選自R3a、R3b、R3c及R3d之取代基彼此結合而形成側氧基，R5及R6係各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)C1-C6鹵烷基；(d)C3-C7環烷基；或(e)C3-C7鹵環烷基，或R5及R6在其末端連同鄰接的碳原子彼此結合而形成3至7員單環狀脂環族烴，n為0、1或2；X為(a)羧基；(b)C1-C6烷氧基羰基；(c)羥基-C1-C6烷基；(d)胺基羰基，其中，氮原子可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈之一個基團取代；或(e)C2-C7烷醯基，其可視需要經1至3個鹵素取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之組成物，其中，該TRPM8拮抗劑包含選自磺醯胺類、醯胺類、2-芳基
    Figure 106119449-A0305-02-0047-4
    唑類、2-芳基噻唑類、螺環哌啶類、萘基衍生物類、及苯并咪唑衍生物類之化合物。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之組成物，其中，該磺胺化合物係選自下列者所組成之群組：4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苯甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苯甲基}(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、4-({[4-(三氟甲氧基)苯甲基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸、4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]苯甲酸、4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸、及其醫藥上可接受的鹽。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之組成物，其係進一步包含另外的活性劑。
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