KR102429810B1

KR102429810B1 - 피지샘 세포 기능의 화학적 억제제

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Publication number: KR102429810B1
Application number: KR1020170106383A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 택 웨이
Original assignee: 에드워드 택 웨이
Priority date: 2017-08-23
Filing date: 2017-08-23
Publication date: 2022-08-04
Also published as: KR20190021537A

Abstract

본 발명은 일반적으로 화장품 및 치료 화합물 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로 발명은 예를 들어, 여드름, 지루성 피부염, 및 "지성 피부" 및 다른 세포 증식 장애를 포함한 피지샘 세포 기능의 장애(예컨대 질환)의 치료에 유용한, 본원에서 "Dapa 화합물"로서 기술된 특정 1-다이알킬포스포릴알칸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Dapa 화합물을 전달하기 위해 제형화된 국소 피부과용 조성물, 및 예를 들어 미용 요법 또는 피부과 요법에서의 그러한 화합물 및 조성물의 사용에 관한 것이다.

Description

피지샘 세포 기능의 화학적 억제제{Chemical Inhibitors of Sebocyte Function}

본 발견은 일반적으로 화장품 및 치료 화합물 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로 발명은 예를 들어, 여드름, 지루성 피부염, 및 "지성 피부" 및 다른 세포 증식 장애를 포함한 피지샘 세포 기능의 장애(예컨대 질환)의 치료에 유용한, 본원에서 "Dapa 화합물"로서 기술된 특정 1-다이알킬포스포릴알칸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Dapa 화합물을 전달하기 위해 제형화된 국소 피부과용 조성물, 및 예를 들어 미용 요법 또는 피부과 요법에서의 그러한 화합물 및 조성물의 사용에 관한 것이다.

Rowsell 및 Spring은 문헌[Phosphine oxides having a physiological cooling effect. US 4,070,496. 1978]에서 트라이알킬포스핀 옥사이드가 "생리적 냉각 작용(physiological cooling action)"을 가진다고 기술하였다.

털피지샘 단위[PSU]는 인간 신체의 대부분의 표면에서 발견된 표피 함입(epidermal invagination)으로, 모낭(hair follicle), 피지샘(sebaceous gland), 및 입모근으로 구성된다. 피지선은 모낭으로 밀려들어간 후 피부의 표면 위로 밀려나오는 피지로 불리는 지성/왁스성 물질을 생산한다. PSU는 손바닥과 발바닥을 제외한 피부 전체에 분포되며, PSU의 밀도는 두피, 얼굴, 및 상체에서 특히 높다. 피지샘은 또한 눈꺼풀, 코, 음경, 소음순 및 유두의 털이 없는 구역[평활 피부(glabrous skin)]에서도 발견된다[Hinde. et al. A practical guide for the study of human and murine sebaceous in situ. Exp. Dermatol. 22, 631-7 (2013)].

피지샘의 주요 세포는 피지샘 세포이다. 피지샘 세포가 성숙하여 파열할 때[온분비(holocrine secretion)], 세포 구성성분들은 트라이글리세리드, 유리 지방산, 왁스 에스테르, 스쿠알렌, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르와 같은 지질이 대부분인 피지, 및 기타 세포 생성물을 형성한다[Picardo et al. Sebaceous gland lipids. Dermatoendocrinol. 1, 68-71 (2009)]. 피지는 피부가 과도하게 수화하지 않도록 보호하고 체온을 조절하는 것을 돕는다.

피지 기능장애는 여드름, 지성 피부, 및 지루성 피부염과 같은 피부 장애와 관련된다[Zouboulis. Acne and sebaceous gland function. Clin. Dermatol. 22, 360-6 (2004)]. 이런 조건들은 높은 유병률을 가지며[예컨대 여드름의 경우, 미국에서 연간 ~1400만건의 내원; 지성 피부의 경우 중국 여성에서 ~26%의 유병률, 피부측정기(Sebumeter) 측정에 의해 확인됨] 삶의 질의 인지된 저하와 관련된다[Nouveau-Richard et al. Oily skin: specific features in Chinese women. Skin research and technology: 13, 43-8 (2007); Wu et al. A preliminary investigation of the impact of oily skin on quality of life and concordance of self-perceived skin oiliness and skin surface lipids (sebum). Int. J. Cosmet. Sci. 35, 442-7 (2013)]. 현재, 피지샘 세포 기능을 직접적으로 표적화하는 유일한 약물로는 안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 사이프로테론 아세테이트가 있으며, 추가로 아마도 아이소트레티노인 정도가 있을 것이다. 멜라노코르틴 수용체 5의 길항제가 제안되었지만, 아직 임상에는 쓰이지 않았다[Zhang et al. Melanocortin-5 receptor and sebogenesis. Eur. J. Pharmacol. 660, 202-6 (2011)].

여드름, 지성 피부, 및 지루성 피부염은 안면 피부의 외관에 영향을 주고 수치심과 괴로움의 근원이다. 여드름을 촉진하는 주요 발병 인자는 피지샘 세포에 대한 안드로겐 작용에 의해 유발된 털피지샘 단위[PSU]로부터의 증가된 피지 생산이다. 발병의 다른 인자들은 관의 과도한 각질화, 프로피오니박테리움 아크네Propionibacterium acnes)에 의한 PSU의 군집화, 및 염증이다[Cunliffe et al. Comedone formation: etiology, clinical presentation, and treatment. Clin. Dermatol. 22, 367-74 (2004)]. 지성 피부[지루]는 거대한 피지샘이 피부의 외관을 반짝거리고 번들거리게 하는 피지를 과잉으로 생산할 때 발생하는 흔한 미용상의 문제이다. 지루성 피부염은 피부 붉어짐, 박리, 및 번들거림을 특징으로 하며, 두피, 코입술주름(nasolabial folds), 귀, 눈썹 및 가슴에서 가장 흔하게 나타난다. 지루성 피부염의 유병률은 정확하지 않지만 성인 집단의 최대 1 내지 5%에 영향을 줄 수 있을 것이다[Schwartz et al. Seborrhric dermatitis: an overview. Am. Fam. Physician 74, 125-30 (2006)].

피지샘 세포 기능을 간섭하고 피지 분비를 감소시키는 치료제는 여드름, 지성 피부, 및 지루성 피부염과 같은 피지 기능의 장애에 유익할 것이다.

본 발명의 목적은, 예를 들어, 여드름, 지루성 피부염, 지성 피부, 및 다른 세포 증식 장애를 포함한 피지샘 세포 기능의 장애(예컨대 질환)의 치료에 유용한, 본원에서 "Dapa 화합물"로서 기술된 특정 1-다이알킬포스포릴알칸을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 Dapa 화합물을 전달하기 위해 제형화된 국소 피부과용 조성물, 및 예를 들어 미용 요법 또는 피부과 요법에서의 그러한 화합물 및 조성물의 사용을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적을 이루기 위하여, 여드름, 지성 피부, 또는 지루성 피부염을 가지고 그것의 치료를 필요로 하는 포유동물의 치료를 위한 국소 조성물이 제공되며, 치료는 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 조성물은 피부과적으로 허용되는 비히클에 분산된 작용제를 가지며, 투여된 작용제는 다음의 구조를 가진다:

식에서, R₁ 및 R₂는 아이소프로필이고 R₃은 탄소 수 10 내지 12의 알킬 사슬이다.

작용제는 1-다이아이소프로필포스포릴데칸이다.

작용제는 1-다이아이소프로필포스포릴운데칸이다.

작용제는 1-다이아이소프로필포스포릴도데칸이다.

작용제는 조성물에 0.001 내지 5 mg/mL의 농도로 존재한다.

조성물은 청구범위 제 1 항에서와 같으며, 피부과적으로 허용되는 비히클은 수성 액체, 겔, 로션, 크림 또는 연고이다.

조성물은 물 또는 식염수 용액을 포함한다.

조성물은 도포용 도구, 면봉, 물수건, 패드, 또는 작은 종이수건상에 전달된다.

조성물은 수동-작동 분무기를 통해 투여된다.

조성물은 0.05 내지 0.5 mL의 단위 부피로 피부 표면에 투여된다.

포유동물은 여드름, 지성 피부, 또는 지루성 피부염을 가진다.

치료는 포유동물에서 지질의 합성을 감소시키기 위한 것이다.

치료는 피지 분비를 감소시키기 위한 것이다.

치료는 포유동물에서 체세포의 증식을 감소시키기 위한 것이다.

그에 더불어, 본 발명의 목적을 이루기 위하여, 포유동물의 악성이며 억제되지 않은 체세포 증식을 감소시키기 위한 치료가 제공된다.

특정 1-다이알킬포스포릴알칸(본원에서 때로 "Dapa"로 언급됨)의 적용 후의, 인간 대상체의 이마 피부로부터의 피지 분비의 감소[피지측정기로 측정됨]가 이하에서 기술된다. 그런 다음 Dapa 작용제의 작용 메커니즘이 배양된 인간 피지샘 세포에서 조사되었다. 놀랍게도, Dapa의 일부는 피지샘 세포 기능에 강력한 억제 효과를 나타냈다. 한 Dapa 화합물에 대해[1-12] 피지샘 세포 기능에 대한 억제 효과는 30 μg/mL 미만에서 관찰되었다. Dapa의 양친매성 특성이 효능을 향상시키는 것으로 주지된다. 이런 효과들을 매개하는 정확한 세포 표적은 아직 특성화되지 않았지만, 피부로의 전달을 위해 제형화된 이런 Dapa 화학물질들은 피지 분비와 관련된 장애, 및 다른 지질 합성 및 세포 증식 장애에 대한 조절에 유용한 것으로 여겨진다.

도 1은 TRPM8 수용체 검정에 대한 1-다이아이소프로필알칸의 효능을 보여주는 그래프이다. 세로 좌표에서, 효능은 l-멘톨에 비례하여 도시된다. 가로 좌표에서, n-알칸의 탄소 수가 나열된다.
도 2는 지원자 대상체의 이마 피부에 1 내지 7을 20 mg/mL로 국소 적용 후의 피지 분비를 보여주는 그래프이다[그룹당 N=4 또는 5명]. 피지의 양은 피지측정기[CK Electronic, Cologne, Germany]로 측정되었다.
도 3은 MTT 검정에 의해 측정된, 테스트 물질의 mM의 농도[가로 좌표]에 따른 대조군의 %로서의 피지샘 세포 생존력[세로 좌표]을 보여주는 그래프이다. 그래프에서, 1-7[원형]은 피지샘 세포 생존력을 억제하지 않지만 1-8[사각형]은 1 mM에서 강력하게 억제하였다.
도 4는 MTT 검정에 의해 측정된, 테스트 물질의 μM의 농도[가로 좌표]에 따른 대조군의 %로서의 피지샘 세포 생존력[세로 좌표]을 보여주는 그래프이다. 그래프에서, 3개의 테스트 물질, 1-10, 1-11 및 1-12는 모두 0.10 μM에서 피지샘 세포 생존력을 강하게 억제하였다.
도 5는 다양한 테스트 물질과 함께 인큐베이션된 피지샘 세포로부터 추출된 지질의 박막 크로마토그래피 플레이트의 사진을 도시한다. 인슐린 성장 인자[IGF-1]의 존재하에 지질은, 겔 염색에 의해 측정된 바와 같이, 증가되고, 시스- 및 트랜스- 레티노산(RA)에 의해 억제된다. 사진에서 알 수 있는 것과 같이, 1-10, 1-11, 및 특히 1-12는 스쿠알렌의 양을 저하시킨다.
도 6은 친수성 "극성 머리" 및 소수성[친유성] "꼬리"를 가지는 양친매성 물질의 기본 구조를 도시한다. 바람직한 구체예 1-11 및 1-12는 양친매성 물질이다. 다이세크(disec)-부틸 기[예컨대 2-7]는 아이소프로필 기[예컨대 1-8]보다 극성 머리를 많이 커버하고 그 결과 생물작용이 손실된다.
도 7은 수동 흔들기 전[7A] 및 후[7B]의 바이알에 들어있는 증류수 중의 10 10 mg/mL의 1-11의 예시를 도시한다. 7B에서 볼 수 있는 발포현상은 표면활성제 또는 "계면활성제"의 특징이고 양친매성 구조에 의해 유발된다.

Dapa 화합물로 불리는 엄선된 화학적 작용제들이 합성되었고, 이것들의 피부 냉각 작용 및 TRPM8로 불리는 이온 채널에 대한 활성이 조사되었다. 20 mg/mL의 농도 및 0.08 내지 0.15 mL의 부피로 이마 피부에 적용된 2개의 유사체, 1-7 및 1-8이, 피부 온도를 변화시키지는 않았어도 여러 시간 지속되는 강한 국지화된 냉각 및 상쾌한 감각을 유도한 것이 주지되었다. 피부는 상쾌하고, 건조하고, 차가웠다. 1-7의 적용 후, 피부 온도가 측정되었고 변화가 없는 것으로 나타났다. 인간 대상체에서 이마 피부의 피지 분비는 1-7의 국소 적용에 의해 억제된 것으로 주지되었다. 그런 다음 1-7 및 1-8의 지루억제 특성이, 배양물에서 분리된 피지샘 세포에 대해 실험실에서 조사되었다. 1-8은 피지샘 세포 생존력 및 피지 합성을 억제하는 데 활성을 갖는 것으로 나타났다. 그런 다음 Dapa 화합물[및 다른 화합물들]이, 세포 생존력(MTT 검정) 및 ³H-티미딘 혼입을 피지샘 세포 기능의 색인으로 사용하여 피지샘 세포에 대해 스크리닝되었다. 놀랍게도, 화합물 1-10, 1-11, 및 1-12가 피지샘 세포 기능에 대해 강력한 억제 활성을 가진 것으로 나타났다. 예를 들어, 피부 세포의 특징적인 지질인 스쿠알렌의 합성이 1-12에 의해 강하게 억제되었다. 1-10, 1-11, 및 1-12 화합물은 TRPM8에 대해 낮은 효능을 가진다: 그러므로 피지샘 세포에 대한 그것들의 활성은 TRPM8 수용체와는 관련되지 않았다. 1-10, 1-11, 및 1-12의 화학적 구조에 대한 추가의 조사는 이 분자들의 비-이온성 양친매성 특징이 피지샘 세포-억제 활성을 부여하고, 이때 사슬 알칸이 길수록 선택적으로 분자를 더 강력하게 만든다는 것을 시사한다. 그러므로, 피지 생산을 감소시키는 새로운 작용 메커니즘을 가진 일련의 화합물이 확인된다. 하기 섹션에서, 이런 관찰사항들이 상세하게 기술된다.

요약하면, 여러 Dapa 작용제가 배양 중의 인간 피지샘 세포 기능에 강력한[마이크로몰 이하에서의] 억제 효과를 가지는 것으로 나타났다. 1-12로 코드가 부여된 Dapa-화합물 중 하나가 30 μg/mL에서 활성을 보였다. 이런 강력한 활성은 예기치 않은 것이었고 1-12는 "지성 피부", 여드름, 및 지루성 피부염을 개선하기 위해 활용될 가능서이 있다. 인간 피지샘 세포에 대한 그러한 직접적인 약물 작용은 이전에는 기술된 바 없었다. 바람직한 구체예들은 피지샘 기능의 장애, 및 다른 세포 증식 및 지질 합성 질환의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다.

실시예

연구 1. 화학적 합성 및 TRPM8 활성

본 발명은 본원에서 "Dapa 화합물"로서 기술된 특정 1-다이알킬포스포릴알칸에 관한 것이다. 앞서 주지된 것과 같이, Rowsell 및 Spring[Phosphine oxides having a physiological cooling effect. US 4,070,496. 1978]은 트라이알킬포스핀 옥사이드가 "생리적 냉각 작용"을 가진 것을 기술하였다. Lunkenheimer 등은 다이메틸- 및 다이에틸-포스포릴알칸을 합성하였고, 이것들의 미셸 형성과 관련된 물리적 화학적 특성을 평가하였다[n-알킬-다이메틸 및 n-알킬-다이에틸 포스핀 옥사이드의 표면 화학적으로 순수한 수용액의 흡수 특성에 대해, Colloids and Surfaces 22, 215-224 (1987)].

본원에서 중요한 Dapa 화합물은 다음의 일반 화학 구조를 가진다:

식에서, R₁ 및 R₂는 아이소프로필, 또는 n-프로필이고, R₃은 탄소 수 10 내지 18의 알킬 사슬이다.

피지샘 세포 기능의 억제를 위한 바람직한 구체예에서, R₁ 및 R₂는 아이소프로필이다. 그러므로, 상기 바람직한 구체예는 R이 n-데카닐, n-운데카닐, 및 n-도데카닐인 1-다이아이소프로필포스포릴알칸이다.

"Dapa"는 1-다이알킬포스포릴알칸에 대한 약어이다. 이 화학 기에 대한 다른 동의어에는 트라이알킬포스핀 옥사이드 또는 1-다이알킬포스피노일알칸이 포함된다. 인은 Dapa에서 5가이다. 일반식에서 세 번째 알킬 기인 R₃은 4 내지 12의 수일 수 있고, 각각 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데카닐, 운데카닐 및 도데카닐 측쇄에 상응한다. R₃알칸은 선형 또는 "곧은" 형태이며, 이때 포스포릴 기가 탄소 사슬의 일차 위치에 부착되어 있다. 표 1 및 2의 개별 화합물들은 일련의 다이아이소프로필에 대해 "1-x"로 라벨링되거나 다이세크-부틸에 대해 "2-x"로 라벨링되는데, 여기서 x는 R₃의 탄소 수의 숫자 식별자이다. 그러므로, 1-7, 1-8, 및 1-12는 각각 1-다이아이소프로필포스포릴헵탄, 1-다이아이소프로필포스포릴옥탄, 및 1-다이아이소프로필포스포릴도데칸이고, 2-6 및 2-7은 각각 1-다이세크-부틸-포스포릴헥산 및 1-다이세크-부틸포스포릴헵탄이다.

Dapa 화합물을 다음의 일반 방법에 의해 합성하였다: 100 mL (23.7 g, ~200 mmol)의 아이소프로필마그네슘 클로라이드(또는, 별도로, 다이세크-부틸 유도체의 경우에는 세크-부틸마그네슘 클로라이드)를 Acros로부터 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 25% 용액으로서 얻었고, 500 mL 플라스크(교반 막대가 장착됨)에 질소 하에 넣었다. THF 중의 다이에틸포스파이트 용액(Aldrich로부터, D99234; 50 mL 중의 8.25 g, 60.6 mmol)을 적하방식으로 첨가하였다. 대략 30분 후에, 반응 혼합물을 비등점까지 가온하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, THF 중의 적절한 n-알킬 요오드화물 용액(TCI로부터, 20 mL 중의 60 mmol)을 적하방식으로 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 분리 깔때기에 옮긴 후, 아세트산(~10 mL)으로 산성화하고, 에테르로 2회 추출하였다. 에테르층을 물로 세척하고 증발시켰다(RotaVap Buchi, 배스 온도 40℃). 밝은 갈색 오일을 고진공하에 증류시켰다. 질량 분광분석기에 의해 확인한 최종 생성물은 무색 또는 약간의 담황색을 가진 투명한 액체였다. 표 1 및 2는 합성하고 테스트한 Dapa 화합물 중 일부를 열거한다.

테스트물의 시험관내 효과를 먼저 클로닝된 hTRPM8 채널에서 평가하였다. 테스트 화합물을 검정을 위해 ChanTest Corporation(14656 Neo Parkway, Cleveland, OH 44128, USA)으로 보냈다. 테스트 세포는 인간 TRPM8 cDNA로 안정적으로 트랜스펙션된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포였다. 테스트 용액 및 L멘톨 참조를 HEPES-완충된 생리 식염수(HBPS) 중에 스톡 용액을 희석함으로써 제조하였다. 물질들을 8가지 농도(0.03 내지 300 μM)에서, 측정당 n=4 반복으로 평가하였다. 형광 영상화 플레이트 판독기(Fluorescence Imaging Plate Reader, FLIPRTETRA^TM) 검정을 위해, 세포를 384-웰 블랙 월, 평평한 투명-바닥 미세역가 플레이트(타입: BD Biocoat 폴리-D-리신 다중웰 세포 배양 플레이트)에 웰당 대략 30,000 세포로 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 밤새도록 인큐베이션하여 형광 검정에 사용하기에 적절한, 거의 포화상태 단층(near confluent monolayer)에 도달하게 하였다. 테스트 과정은 성장 배지를 제거하고 Fluo-8을 함유한 40 μL의 HBPS를 30분 동안 37℃에서 첨가하고, 10μL의, HBPS 중의 테스트 화합물, 비히클, 또는 대조군 용액을 각 웰에 첨가하고, Fluo-8 칼슘 키트 및 FLIPRTETRA^TM 기기(Molecular Devices, Sunnyvale, California)를 사용하여 4분 동안 판독하는 것이었다. 계속해서, 화합물을 영국 런던 소재의 킹스 컬리지에서 David Andersson에 의해 표준 공개 과정을 사용하여 테스트하였다[Andersson et al. TRPM8 activation by menthol, icilin, and cold is differentially modulated by intracellular pH. J. Neurosci. 24, 5364-9 (2004)].

농도-반응 데이터를, FLIPR 시스템 (MDS-AT)을 적용한 FLIPR 콘트롤 소프트웨어를 통해, Hill 식을 다음과 같이 적합(fit)시켜 분석하였다: 반응 = 베이스 + (최대 베이스)/ 1+ (x절반/x)^속도, 식에서 "베이스"는 테스트 화합물의 저농도에서의 반응이고; "최대"는 고농도에서의 최대 반응이며; "x절반"은 EC₅₀(활성 최대치의 절반값을 유발하는 테스트 화합물의 농도)이고; "속도"는 Hill 계수이다. 간단한 1-대-1 결합 모델을 가정하여 비선형 최소 제곱법을 만들었다. 동일한 데이터 세트를, GraphPad Prism 6 소프트웨어(San Diego, California)를 사용하여 추가로 분석하여, 95% 신뢰 구간을 얻었다.

표 1 및 표 2는 TRPM8 활성화에 대해 테스트된 화합물들의 구조를 보여준다. 테스트의 결과는 표 3 및 도 1에 나타낸다. 보다 강력한 화합물은 다이아이소프로필 중에서는 1-7, 1-8, 및 1-9이고 다이세크-부틸 중에서는 2-6 및 2-7인 것을 알 수 있다. 1-12는 TRPM8에 대해 매우 낮은 활성을 가진다.

도 1은 TRPM8 수용체 검정에서 1-다이아이소프로필알칸의 효능을 보여주는 그래프이다. 세로 좌표에서, 효능은 l-멘톨에 비례하여 나타난다. 가로 좌표에서, n-알칸의 탄소 수가 나열된다.

TRPM8 활성화, 피부 및 피지샘 세포에 대해 테스트된 화합물들

코드	R 또는 R₃	화학적 명칭	구조
1-5	n-C ₅ H ₁₃	1-다이아이소프로필포스포릴펜탄
1-6	n-C ₆ H ₁₃	1-다이아이소프로필포스포릴헥산
1-7	n-C ₇ H ₁₅	1-다이아이소프로필포스포릴헵탄
1-8	n-C ₈ H ₁₇	1-다이아이소프로필포스포릴옥탄
1-9	n-C ₉ H ₁₉	1-다이아이소프로필포스포릴노난
1-10	n-C ₁₀ H ₂₁	1-다이아이소프로필포스포릴데칸
1-11	n-C ₁₁ H ₂₃	1-다이아이소프로필포스포릴운데칸
1-12	n-C ₁₂ H ₂₅	1-다이아이소프로필포스포릴도데칸

코드	R 또는 R₃	화학적 명칭	구조
2-4	n-C ₄ H ₉	1-다이세크-부틸포스포릴부탄
2-5	n-C ₅ H ₁₁	1-다이세크-부틸포스포릴펜탄
2-6	n-C ₆ H ₁₃	1-다이세크-부틸포스포릴헥산
2-7	n-C ₇ H ₁₅	1-다이세크-부틸포스포릴헵탄
2-8	n-C ₈ H ₁₇	1-다이세크-부틸포스포릴옥탄

TRPM8에 대한 EC₅₀ 및 l-멘톨에 대한 상대 효능

코드	EC ₅₀ μM	95% 신뢰 기간	상대 효능
l-멘톨	3.8	2.5 내지 5.6	1.0
1-5	5.6	4.4 내지 7.2	0.7
1-6	2.4	1.5 내지 4.0	1.6
1-7	0.7	0.5 내지 1.0	5.4
1-8	0.7	0.5 내지 1.0	5.4
1-9	0.9	0.4 내지 2.5	4.0
2-4	14.5	7 내지 29	0.3
2-5	1.7	1.0 내지 2.9	2.2
2-6	0.8	0.5 내지 1.3	4.7
2-7	1.1	0.6 내지 2.3	3.4
2-8	1.3	0.7 내지 2.3	2.9

연구 2: 피부에 대한 냉각 , 조직 온도, 및 피지 분비

특정 Dapa 화합물이 광대뼈 및 이마 피부에 적용될 때, 시원함/차가움이 느껴지고 그 감각의 강도를 매길 수 있다[Wei. 1-Di-isopropyl-phosphinoyl-alkanes as topical agents for the treatment of sensory discomfort. US 2015/0164924]. 0, 1, 2 또는 3으로 감각의 강도를 정할 수 있다: 예를 들어, 0은 변화 없음; 1은 약간 시원 또는 차가움; 2는 시원함 또는 차가움의 분명한 신호; 및 3은 강한 시원함 또는 차가움. 기록 구간은 5 내지 15분이며, 적어도 2회의 연속적인 0이 얻어질 때까지 지속한다. 약물 작용의 개시는 시원함 강도 2에 도달할 때까지의 시간으로서 정한다. 본원에서의 활성 화합물, 예컨대 1-7은 적용 후 1분에 냉각을 유발한다. Dapa-화합물의 지속 기간은 종료 시간 마이너스 개시 시간으로서 규정한다. 본원에서 약물 작용의 종료는 앞서 강도가 2를 초과한 후에 2 미만으로 떨어질 때의 시간으로서 규정한다.

테스트 화합물을 면 거즈(0.4 g, 직사각형, 50 mm x 60 mm; CS-being, Daisan Cotton, Japan)를 사용하여 이마 및 광대뼈 피부에 적용하였다. 테스트 화합물을 증류수 중의 20 mg/mL의 농도에서 사용하였다. 그 결과를 표 4에 요약한다. 상기 나타낸 데이터로부터, 이 화합물들 중에서, 1-7 및 1-8이 광대뼈/이마 피부에서 시원함/차가움을 유발한 것을 알 수 있다.

광대뼈/이마 피부에 적용된 분자들의 냉각 특성

코드	R	탄소 원자	개시 (분)	감각의 질	지속 기간 (시간)
1-5	5	11	~1	역동적	0.5
1-6	6	12	~1	역동적	1.3
1-7	7	13	~1	역동적-얼음처럼 찬	3.2
1-8	8	14	~1	차가움-얼음처럼 찬	4.0
1-9	9	15	~2	시원함	2.0
2-4	4	12	~1	시원함	0.3
2-5	5	13	~1	시원함	1.1
2-6	6	14	~2	차가움	1.5
2-7	7	15	~2	차가움	2.4
2-8	8	16	5	차가움	5.6

표 1 및 2의 분자들은 TRPM8 이온 채널을 활성화한다. 열 추출의 느낌에 조직 온도 변화가 수반되는지를 측정하기 위하여, 1-7을 대상체(N =5명)의 이마 피부에 적용하였고(증류수 중의 20 mg/mL의 농도에서 물수건으로) 피부 온도를 기록하였다. 대상체는 이마 피부에서 30분 내지 45분 동안 지속된 1-7의 냉각 효과를 주지하였지만, 피부 온도는 1-7에 의해 영향을 받지 않는다. 1-7은 테스트 대상체를 기운나게 하는 시원함의 상쾌하고 강력한 느낌을 유발하였다: 이 효과에는 상쾌하고 건조한 느낌이 수반된다.

1-7, 20 mg/mL 후에 인간 이마의 피부 온도

시간	온도(℃)
	대조군	1-7
적용 전	37.3	37.4
0분	37.2	37.4
15분	37.5	37.5
30분	37.1	37.1
45분	37.4	37.2
60분	37.0	37.1

피지는 피지샘에 의해 분비된 지성 물질이다. 모낭에 부착된 이런 샘들은 얼굴과 두피에 풍부하다. 예를 들어 10대 시기의, 안드로겐 자극과 관련된 피지의 증가된 분비는 여드름과 관련이 있다. 피지는 또한 지성 피부에서 및 지루성 피부염에서 증가된다. 본원에서는 피지 분비를, 피부와 접촉하게 되는 매트 테이프를 기반으로 한 표준화된 기기인 피지측정기, 및 이후 기름 얼룩 광도계[CK Electronic, Cologne, Germany]를 사용하여 측정하였다.

9명의 인간 대상체에서 피지 분비의 기준치는 188 ± 19 μg/cm²이었다. 이마에, 1-7을 20 mg/mL으로 국소 적용한 후에, 피지 분비는 도 2에서 나타낸 것과 같이 상당히 감소하였다. 앞서 이 약물학적 효과는 1-7과 같은 Dapa-화합물로부터 관찰되지 않았었다. 이것은 새롭고 예기치 않은 관찰이었다.

도 2는 지원자 대상체[그룹당 N=4 또는 5명]의 이마 피부에 1-7, 20 mg/mL의 국소 적용 후 피지 분비를 보여주는 그래프이다. 피지의 양을 피지측정기[CK Electronic, Cologne, Germany]로 측정하였다.

연구 3. 피지샘 세포에 대한 1-7 및 1-8의 영향

불멸화된 피지샘 세포 세포주에 대한 1-7 및 1-8의 활성을 앞서 기술한 방법들을 사용하여 임명 교수의 실험실에서 조사하였다[Im et al. Epigallocatechin-3-gallate suppresses IGF-I-induced lipogenesis and cytokine expression in SZ95 sebocytes. J. Invest. Dermatol. 132, 2700-8 (2012)]. 피지샘 세포의 증식을 MTT 검정을 사용하여, 배양 중의 세포의 현미경 사진의 조사에 의해, 및 ³H-티미딘 혼입에 의해 측정하였다. 지질생성에 미치는 테스트 작용제의 효과를 추가로 오일 레드 O 염색 및 세포의 지질 조성의 분석에 의해 연구하였다. 연구를 또한 지질생성에 대한 신호전달 경로에 대해 수행하였다[PPAR and SREBP-1, Trivedi et al. Peroxisome proliferator-activated receptors increase human sebum production. J. Invest. Dermatol. 126, 20029 (2006)].

MTT 검정은 세포 생존력에 대한 비색 검정이다. 황색 테트라졸 염료인 MTT [3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2-5-다이페닐테트라졸리움 브로마이드]는 살아있는 세포에서 NADPH-의존적 산화환원효소에 의해 보라색 포르마잔으로 환원된다. 생존 세포의 수가 감소할 때 효소 활성 및 보라색의 양이 감소하고 이것은 분광 광도계로 측정될 수 있다. 생존 세포가 1-8[0.1 mM]의 존재하에 인큐베이션될 때, 세포 배양의 현미경 사진은 또한 군데군데 빈 공간을 나타냄으로써, 생존 세포의 상실을 확인시켜주었다.

도 3은 MTT 검정에 의해 측정된, 테스트 물질의 mM 농도[가로 좌표]에 따른 대조군의 %로서의 피지샘 세포 생존력[세로 좌표]을 보여주는 그래피이다. 그래프에서, 1-7[원형]은 피지샘 세포 생존력을 억제하지 못했지만 1-8[사각형]은 1 mM에서 강하게 억제하였다.

기능적 피지 생성이 1-8에 의해 영향을 받았는지를 측정하기 위하여, 피지샘 세포를 50 ng/mL의 IGF-1로 자극하였다. IGF-1은 "인슐린-성장 인자"이고 증가하는 세포 기능에서 호르몬-유사 활성을 발휘하는 단백질이다[Smith et al. IGF-1 induces SREBP-1 expression and lipogenesis in SEB-1 sebocytes via activation of the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway. J. Invest. Dermatol. 128, 128693 (2008)]. 오일 레드 O[Sudan Red 5B]는 세포상의 중성 트라이글리세리드 및 지질을 염색하기 위해 사용된 다이아조 염료이다. 피지샘 세포의 현미경 사진을 연구한 결과, 지질이 IGF-1 적용 후에 세포에서 증가되고, 이런 증가는 1-8[0.1 mM]로 처리된 세포에서 억제되는 것이 드러났다. 이 억제는 박막 크로마토그래피 및 가스-크로마토그래피를 사용하여, 지질의 분석적 측정에 의해 추가로 확인된다. 피지에 특이적인 지질인[Picardo et al., 2009] 스쿠알렌 및 왁스 에스테르는 1-8에 의해 선택적으로 감소되었다. 1-8의 이런 약물 작용은 스쿠알렌 과산화물이, 모낭의 막힘 및 면포(comedones)의 형성을 유도하는 사건인 관세포 증식의 선동제(instigator)인 것으로 여겨지기 때문에 항-여드름 효과에 대해 특히 중요할 수 있다. 피지 배출의 막힘은 이후 피지의 세균 침입, 및 여드름의 염증성 발현을 유도하는 자극물의 생성으로 이어질 수 있다[Cunliffe et al. 2004].

세포내 생화학적 수용체 및 피지샘 세포 활성화와 피지 생성의 마커라는 것이 있다. 페록시솜 증식자-활성화된 수용체[PPAR] 작용물질은 분리된 피지샘 세포에서의 피지 생성을 증가시킨다[Trivedi et al. (2006)]. 이 부류의 수용체는 1-8 적용 후에 감소된다. 유사하게, 피지샘 세포에서 지질생성에 연결된 스테롤-반응 결합 단백질[SBEP-1]은 1-8에 의해 감소되었다. 이 효과들은 TRMP8과 같은 세포 수용체 및 액틴이 1-8에 의해 영향을 받지 않은 것에서 보인 것과 같이, 피지 생성의 마커에 특이적이었다.

이 일련의 연구는, 1-8이 0.1 mM에서 세포/피지샘 세포 수준에서 피지샘 세포 기능을 강력하게 억제하는 것을 분명하게 보여준다. 1-7은 지원자의 이마 피부에서 피지 분비를 감소시키기는 했어도, 위와 같은 세포상 효과를 나타내지는 않았다. 1-다이알킬포스포릴알칸이 피지샘 세포 기능의 특이적 억제제인 것으로 나타난 것은 이번이 처음이다.

연구 4. 초효력의 바람직한 구체예들

1-7 및 1-8은 피부의 감각적인 냉각제이며 TRPM8 이온 채널 단백질의 활성화제[작용물질]이다. 표 3, 도 1 및 표 6의 데이터에서 알 수 있는 것과 같이, 다양한 작용물질을 비교하였을 때, TRPM8 활성화의 효능과 피지샘 세포 기능에 대한 억제 효과 사이에 상관관계가 없고, 그러므로 이 두 가지 사건은 관련되지 않는다. 직접 비교를 위해 사용된 지표는 MTT 검정과 그 후의 ³H-티미딘 혼입 검정에서 측정된 피지샘 세포 생존력이었다.

Dapa의 구조적으로 관련된 유사체의 분석은 화합물 1-10, 1-11, 및 1-12가 가장 높은 활성을 보이며 피지샘 세포 생존력을 억제한 것을 나타냈다. 도 4에서, 1-10, 1-11, 및 1-12는 MTT 피지샘 세포 검정에서 1-8보다 10,000배 더 큰 활성을 갖는 것을 알 수 있다. 또한, 가장 강력한 유사체인 1-12는 피지샘 세포로의 ³H-티미딘 혼입을 분명하게 억제한 유일한 화합물이었다. 1-12는 30 μg/mL과 동등한 0.01 μM에서 완전히 효과적이었다. 1-12는 또한 배양된 피지샘 세포에서 스쿠알렌의 IGF-1 자극된 생성을 억제하는 데 효과적이었다. 화합물 1-10, 1-11, 및 1-12를 3가지 농도에서 테스트하였고 MTT 검정에 대한 용량-반응 데이터를 도 4에 나타낸다.

도 4는 MTT 검정에 의해 측정된, 테스트 물질의 μM의 농도[가로 좌표]에 따른 대조군의 %로서의 피지샘 세포 생존력[세로 좌표]을 보여주는 그래프이다. 그래프에서, 3개의 테스트 물질, 1-10, 1-11, 및 1-12는 모두 0.10 μM에서 피지샘 세포 생존력을 강하게 억제하였다.

도 5는 다양한 테스트 물질과 함께 인큐베이션된 피지샘 세포로부터 추출된 지질의 박막 크로마토그래피 플레이트의 사진을 도시한다. 인슐린 성장 인자[IGF-1]의 존재하에 지질은, 겔 염색에 의해 측정된 바와 같이, 증가되고, 시스- 및 트랜스- 레티노산(RA)에 의해 억제된다. 사진에서 알 수 있는 것과 같이, 1-10, 1-11, 및 특히 1-12는 스쿠알렌의 양을 저하시킨다.

세포 성장에 미치는 1-10, 1-11, 및 1-12의 강력한 억제 효과는 예기치 않은, 신규한 것이다. 이런 약물 작용이 나타나는 세포 유형의 범위는 아직 미지이지만, 데이터는 이 화합물들이 건선, 신경섬유종증, 당뇨병성 유지방성 괴사와 같은 증식성 피부병에서, 및 보통 여드름 발현에서 유용할 수 있다는 것을 분명하게 나타낸다. 나아가, 이 화합물들은 악성이며 억제되지 않는 체세포 증식[암성 병변]의 제어 및 관리에, 및 지질 합성의 억제에 유용할 수 있다.

MTT 검정 및 세포로의 ³H-티미딘 혼입에 의해 측정되는 바, 피지샘 세포 생존력에 대한 테스트 물질

코드	분자량	0.1 _μM에서 MTT 생존력	10 _μM에서 ³H-티미딘 혼입
1-7	232	NS, 100%	NS, 100%
1-8	246	~60%	NS, 78%
1-9	260	~60%	NS, 85%
1-10	274	5%	NS, 100%
1-11	288	5%	NS, 88%
1-12	302	5%	~40%
2-5	232	NS, 100%	NS, 98%
2-6	246	NS, 98%	NS, 100%
2-7	260	NS, 80%	NS, 85%
2-8	274	~55%	NS, 90%

연구 5. 양친매성의 바람직한 구체예 및 작용 메커니즘본원에서 조사된 Dapa 화합물들은 "양친매성"이다, 즉 그것들은 분자의 각 단부에서 친수성 및 소수성[친유성] 특성을 가진다. 많은 양친매성 물질이 "계면활성제" 또는 "표면-활성" 특성을 가지며 비누 및 세제에 사용된다. 계면활성제는 샴푸에 정화 작용 및 거품생성 작용을 부여하며 모발 줄기(hair shaft)로부터 피지를 제거하기 위해 고안된다. 계면활성제는 두 개의 상, 예컨대 액체-액체, 액체-고체 사이에서 표면 장력을 저하시키며, 고체 표면이 "적셔"지거나 액체로 보다 쉽게 코팅되는 것을 허용한다. 표면 장력을 저하시키는 것에 더불어, 계면활성제는 "미셸"로 불리는 구형의 응집체[예컨대 40 내지 100개의 분자의]를 형성할 수 있고, 미셸의 중심으로 오일 방울들을 포획할 수 있으며 추가로 정화 작용을 향상시킬 수 있다.

도 6은 친수성 "극성 머리" 및 소수성[친유성] "꼬리"를 가지는 양친매성 물질의 기본 구조를 도시한다. 바람직한 구체예 1-11 및 1-12는 양친매성 물질이다. 다이세크-부틸 기[예컨대 2-7]는 아이소프로필 기[예컨대 1-8]보다 극성 머리를 많이 커버하며 친수성을 감소시키고, 그 결과 생물작용이 손실된다.

도 7은 수동 흔들기 전[7A] 및 후[7B]의 바이알에 들어있는 증류수 중의 10 10 mg/mL의 1-11의 예시를 도시한다. 7B에서 볼 수 있는 발포현상은 표면활성제 또는 "계면활성제"의 특징이고 양친매성 구조에 의해 유발된다.

바람직한 구체예인 1-11의, 물의 표면 장력을 저하시키는 능력이 도 7에 도시된다. 담수는 물 분자가 공기에게보다 서로에게 더 강력하게 부착되기 때문에 거품을 만들지 못할 것이다. 그러나 계면활성제가 첨가될 때, 액체의 표면 장력은 감소되고 그 자체가 공기를 감싸서 기포 또는 비누 거품을 형성할 수 있다. 발포현상은 해당 액체를 격렬하게 흔들 때 향상된다.

본원에 기술된 바람직한 Dapa 구체예들은 Dapa 분자가 용액에서 전하를 갖지 않기 때문에 비-이온성 계면활성제로서 분류될 수 있다. 샴푸에 사용된 표준 계면활성제는 통상적으로 음이온성이다[예컨대 라우릴 설페이트 나트륨]. 양이온성 계면활성제는, 예를 들어 항미생물제로서 사용된 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 사차 암모늄 염을 포함한다. 비-이온성 계면활성제는 에톡실레이트[예컨대 폴리소르베이트 80 또는 소르비탄 올리에이트] 및 프로폭실레이트[예컨대 PPG-10 세틸 에테르]를 포함한다. 다이메틸- 및 다이에틸-포스포릴알칸의 계면활성제로서 작용하고 미셸을 형성하는 능력은 물리 화학자들에게 인지되었지만[예컨대 Lunkenheimer et al. (1987)], 1-다이알킬-포스포릴알칸은 계면활성제 또는 세제로서의 상업적 용도에는 사용되지 않는다.

현재, 바람직한 구체예들이 계면활성제 작용에 의해 또는 선택적이고 특이적인 작용 메커니즘, 예컨대 효소 활성의 간섭에 의해 피지샘 세포 생존력에 영향을 미치는지의 여부는 아직 분명하지 않고, 그래서 Dapa 구체예들을 부르는 적절한 용어는 계면활성제가 아닌 양친매성 물질이다. Lesnik 등[Agents that cause enlargement of sebaceous glands in hairless mice. I. Topical Agents. Archives Dermatol. 284:100-105 (1992)]은 양이온성 및 음이온성 계면활성제, 용매, 및 유화제의 털없는 마우스의 피부에 미치는 영향을 조사하였고 피지샘 세포 수가 화학적 노출 후에 예외없이 증가된 것을 발견하였다: 이것은 본원에서 제시된 결과로부터 예상할 수 있는 것과는 반대되는 효과이다.

도 5에서, 1-12는 피지샘 세포에 의한 스쿠알렌 생성을 강력하게 감소시키는 것으로 나타난다. 스쿠알렌은 피부 세포에서 지질 합성에 중요한 30-탄소의 긴-사슬 분자이다. 인간 피지에서 지질의 분포는 글리세리드가 30 내지 50%이고, 유리 지방산이 15 내지 30%이며, 왁스 에스테르가 26 내지 30%이고, 스쿠알렌이 12 내지 20%이며, 콜레스테롤이 3 내지 6%이다. 여드름이 있는 젊은 성인에서, 피지 생성은 평균 59% 증가되며 이때 지질의 스쿠알렌 함량이 2.2배 증가된다[Pappas et al. Sebum analysis of individuals with and without acne. Dermato-Endocrinology 1:3, 157-164, June (2009)]. 피지샘 세포에서 스쿠알렌 생리를 간섭하는 작용제는 피지 생성에 대해 뚜렷한 억제 효과를 가질 가능성이 있다. 1-12의 구조는 음이온성 지방산의 양친매성 특성을 닮아 있기에, 피지샘 세포 생존력의 감소에서의 1-12의 작용 메커니즘이 지질 합성의 억제인 것이 가능하다.

바람직한 구체예들의 구조-활성 관계를 분석한 결과, 가장 긴 알칸 사슬이 탄소 수 10 이상일 때 피지샘 세포에 대한 억제 효능이 증가되는 것을 나타낸다. 2-8이 2-6 또는 2-7보다 큰 활성을 가지고[표 6], 따라서 여기에서조차 알칸 사슬의 탄소 수 1만큼의 연장이 효능을 증가시킨다는 것이 주지되어야 할 것이다. 피지샘 세포 생존력에 대한 2-6 및 2-7 분자의 활성의 부재와, 이 반면에, 2-7과 동일한 탄소 수를 가진 1-9는 활성인 것에 의해 예시된 것과 같이, 아이소프로필 기가 sec-부틸에 바람직하다.

인 원자에 부착된 탄소의 수의 증가는 양친매성 물질의 친수성 특성을 감소시킬 수 있을 것이다. 포스포릴알칸에서 단일하게 또는 이중으로 치환된 메틸, 에틸, 및 n-프로필 유사체의 항-피지샘 세포 활성은 아직 연구되지 않았다. 그런 정보는 아래 일반식에 특정될 수 있을 것이다:

식에서 R₁ 및 R₂ = 메틸, 에틸, 아이소프로필, 또는 n-프로필이고, R₃은 탄소 수 10 내지 18의 알킬 측쇄와 동일하다.

제조 물품

발명의 한 구체예는 라벨링 및 사용 설명이 있는 적합한 용기에 발명의 국소 제형을 포함하는 제조 물품이다. 용기는 저장소, 저장소 튜브 내에 함유된 겔, 또는 물이 침투할 수 없는 랩으로 적합하게 밀봉된 작은 종이 수건에 연결된 적합한 작은 구멍 크기를 가진 수동-작동 분무기일 수 있다.

바람직하게, 설명은 발명의 제형과 함께 포장된, 예를 들어 팸플렛 또는 포장 라벨이다. 라벨링 설명은 발명의 국소 제형을 털피지샘 단위가 풍부한 얼굴, 두피, 및 몸통의 피부 표면에, 피지 분비 및 지루, 및 그것의 신호 및 증상을 치료 또는 감소시키기에 충분한 양으로 충분한 기간 동안 투여하는 방법을 설명한다. 라벨링 설명은, 조성물이 임의의 특정 사용에 대해 승인될 수 있기 전에 미국 식품 의약국(US FDA)에 의해 판매용으로 승인되어야 한다는 점에서, 발명의 중요한 측면이다. 그 과정의 일부는 궁극적으로 시판되는 제약학적 조성물에 수반될 라벨을 제공하는 것을 포함한다. 바람직하게, 라벨은 투약량 및 투여 설명, 국소 제형의 조성, 임상학적 약물 특성, 약물 내성, 약물동역학적 특성, 흡수, 생체내 이용률, 및 금기를 포함한다.

Claims

여드름, 지성 피부 또는 지루성 피부염을 가지며 이의 치료를 필요로 하는 포유동물의 치료를 위한 약학 조성물로서,
국소적으로 투여되며, 피부과적으로 허용되는 부형제(vehicle)에 분산된 작용제(agent)를 가지며, 투여되는 상기 작용제는 아래의 구조를 가지는 약학 조성물:

상기 R₁ 및 R₂는 아이소프로필(isopropyl)이고 R₃은 10 내지 12개 탄소의 알킬(alkyl) 사슬이다.
제 1 항에 있어서, 상기 작용제는 1-다이아이소프로필포스포릴데칸(1-diisopropylphosphoryldecane)인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 작용제는 1-다이아이소프로필포스포릴운데칸(1-diisopropylphosphorylundecane)인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 작용제는 1-다이아이소프로필포스포릴도데칸(1-diisopropylphosphoryldodecane)인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 작용제는 상기 조성물에 0.001 내지 5 mg/mL의 농도로 존재하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 피부과적으로 허용되는 부형제는 수성 액체, 겔, 로션, 크림 또는 연고인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 물 또는 식염수 용액을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 도포용 도구, 면봉, 와이프(wipe), 패드 또는 타월렛(towellette)으로 운반되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 수동으로 작동되는 분무기를 통해 투여되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 0.05 내지 0.5 mL의 단위 부피로 피부 표면에 투여되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 포유동물은 여드름, 지성 피부 또는 지루성 피부염을 갖는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 치료는 포유동물에서 지질의 합성을 감소시키기 위한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 치료는 피지 분비를 감소시키기 위한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 치료는 포유동물에서 체세포의 증식을 감소시키기 위한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 치료는 포유동물에서 악성이며 억제되지 않은 체세포의 증식을 감소시키기 위한 약학 조성물.