ES2713008T3 - Producción de anilina a través de antranilato y NH4+ - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la producción de anilina, que comprende los pasos de: a) proporcionar o-aminobenzoato, en el que dicho o-aminobenzoato comprende un anión antranilato y NH4 +, b) convertir dicho anión antranilato en anilina por medio de descarboxilación térmica, c) extraer la anilina producida en el paso b) en un disolvente orgánico por lo menos una vez, y d) purificar la anilina producida en los pasos b) y c) por medio de destilación, en el que dicha destilación produce anilina y una fase acuosa.

Description

DESCRIPCION
Produccion de anilina a traves de antranilato y NH4+
La invencion se refiere al campo de la produccion de anilina desde la materia prima de los recursos renovables, como por ejemplo, la biomasa a traves de un huesped microbiano adecuado, seguido por la conversion qmmica de un producto intermedio en anilina. En particular, el procedimiento implica el paso de proporcionar o-aminobenzoato, que comprende anion de antranilato y NH4+, y convertir dicho anion en anilina mediante descarboxilacion termica.
La anilina se produce actualmente en varios millones de toneladas por ano a partir de materias primas fosiles, por ej., para producir poliuretanos. Una fuente de la anilina basada en recursos renovables, tambien llamada "bioanilina", es muy deseable para la industria qmmica con el fin de independizarse de los recursos fosiles. Mas importante aun, hay un fuerte deseo de reducir las emisiones de dioxido de carbono (CO2), tanto para los procesos qmmicos, asf como tambien por el aumento del uso de los recursos renovables en las materias primas. La bioanilina tiene un alto potencial de ahorro de emisiones de CO2.
El procedimiento de la invencion puede comprender pasos adicionales para la produccion de compuestos aromaticos a partir de los mismos. Normalmente se usa una fuente que contiene una proporcion significativa de azucares fermentables. Estos azucares pueden incluir polisacaridos tales como disacaridos, por ej., sacarosa, o trisacaridos, por ej., cestosa, asf como tambien monosacaridos C-6 tales como glucosa, fructosa o manosa y monosacaridos C-5 tales como xilosa y arabinosa. Una cepa microbiana recombinante capaz de convertir el azucar a en-aminobenzoato (2-aminobenzoato, orto-aminobenzoato, o-aminobenzoato, oAB) permitina la produccion de oaminobenzoato a partir de una amplia gama de recursos renovables que incluyen la remolacha azucarera y la cana de azucar, plantas que contienen almidon tales como el mafz, el trigo y el centeno, asf como tambien por ej., la lignocelulosa a partir de la paja, la madera o el bagazo.
Actualmente, no hay una fuente renovable o de origen biologico de o-aminobenzoato o el acido disponible comercialmente correspondiente y no se ha descrito ningun ejemplo conocido de la produccion biologica a gran escala de o-aminobenzoato. El o-aminobenzoato es un intermediario natural de la via del acido siquimato y un precursor para la biosmtesis del aminoacido aromatico L-triptofano. La via biosintetica del o-aminobenzoato esta relativamente bien entendida tanto en procariotas como en eucariotas. Se puede lograr una conversion qmmica de o-aminobenzoato en anilina. Los procedimientos de produccion actuales de anilina se basan en la smtesis qmmica de materias primas derivadas del petroleo. Tales materias primas derivadas del petroleo no son renovables en oposicion a las materias primas que son renovables, tal como el recurso renovable "biomasa". Varios pasos qmmicos implicados en la smtesis qmmica dan lugar a altos costos de produccion de los productos qmmicos. La smtesis qmmica convencional de la anilina se puede asociar con intermedios peligrosos, disolventes y productos de desecho que pueden tener un impacto sustancial sobre el medio ambiente. Las reacciones secundarias no espedficas sobre el anillo aromatico dan lugar a la reduccion del rendimiento del producto. Las materias primas derivadas del petroleo estan influenciadas por fluctuaciones que surgen de los costos resultantes del precio mundial del petroleo.
El documento WO 2013/103894 A1 desvela un procedimiento de produccion de aminas aromaticas a traves de acido p-aminobenzoico (4-aminobenzoato) derivado de forma biologica. Sin embargo, este documento desvela como producir el acido p-aminobenzoico, ya sea en E. coli o en S. cerevisiae y no reconoce las ventajas de Corynebacterium glutamicum como un huesped. Ademas, este documento no describe tambien como combinar con exito el proceso de fermentacion con el proceso qmmico corriente abajo de la conversion del acido p-aminobenzoico derivado de forma biologica en aminas aromaticas, por ej., anilina. En cuanto a la tecnologfa del proceso qmmico corriente abajo de como convertir de forma qmmica o de forma biologica el acido p-aminobenzoico producido, este documento solo se refiere a los procedimientos de destilacion sin reconocer los beneficios tecnicos ventajosos de la combinacion de esta parte con la parte corriente arriba de proporcionar el acido p-aminobenzoico en la forma de un proceso continuo. Un procedimiento enzimatico para la descarboxilacion de acido antramlico se desvela en el documento EP 2660313. La descarboxilacion no enzimatica del acido antramlico ha sido descrita por Stevens WH, Pepper JM y Lounsbury M (1952), Canadian J. Chem., 30: 529-540. Se desvela, de manera explfcita, que la descarboxilacion del anion de acido antramlico no resulta posible.
Se crefa que una fermentacion directa de azucar en anilina como una conversion de un solo paso era mas rentable si se basaba en una via de biosmtesis que incluye una descarboxilacion enzimatica, in vivo, de antranilato en anilina como el paso de reaccion final. Dado que una descarboxilasa aminobenzoato no podfa ser identificada con exito o se desarrolla a traves de la ingeniena de protemas, la reaccion de descarboxilacion de antranilato a la anilina no se pudo llevar a cabo por medios enzimaticos puros. Dado que un proceso de este tipo de un solo paso no era tecnicamente factible, se tomaron en consideracion alternativas de proceso para llevar a cabo el paso de reaccion final de descarboxilacion de antranilato en anilina como el paso final de la reaccion, por ej., por medio de un paso qmmico, en oposicion a un paso enzimatico.
Por lo tanto, el problema tecnico de la invencion ha sido proporcionar un procedimiento de produccion de anilina que se base ya sea sobre los productos de partida qmmicos o que se base en recursos renovables que sean superior a los procedimientos qmmicos y de fermentacion existentes y que consiga una gran reduccion de las emisiones de dioxido de carbono, una independencia de los recursos fosiles, y un costo de produccion similar o inferior en comparacion con los procesos de produccion a base de petroleo establecidos.
La invencion ha resuelto dicho problema por medio del suministro de un procedimiento para la produccion de anilina, que comprende los pasos de:
a) proporcionar o-aminobenzoato, en donde dicho o-aminobenzoato comprende un anion antranilato y NH4+, b) convertir dicho anion antranilato en anilina por medio de descarboxilacion termica,
c) extraer la anilina producida en el paso b) en un disolvente organico por lo menos una vez, y
d) purificar la anilina producida en los pasos b) y c) por medio de destilacion, en donde dicha destilacion produce anilina y una fase acuosa.
El cambio a la produccion de anilina basado en recursos renovables, por ej., una biomasa o fuentes de carbono fermentables, ofrece las ventajas de reducir las emisiones de CO2 de forma significativa, permite la independencia de los recursos fosiles, y permite una posible reduccion del costo de produccion. Una ventaja adicional de la invencion es que el uso de productos qrnmicos peligrosos y los residuos resultantes se mantienen a un mmimo. Ademas, el o-aminobenzoato de origen biologico se puede producir y convertir en anilina en un proceso con mucho menos impacto general en el medio ambiente.
En lo siguiente, se definen algunos terminos usados para describir la invencion.
El termino "bioanilina" se refiere a anilina que se basa en materia prima a partir de recursos renovables, tales como la remolacha azucarera, la cana de azucar, las plantas que contienen almidon, con preferencia el mafz, el trigo y el centeno y la lignocelulosa, con preferencia la paja, la madera y el bagazo, el glicerol y compuestos de C1, con preferencia CO, o tales como azucares fermentables, con preferencia monosacaridos C-5, monosacaridos C-6, disacaridos, y trisacaridos, en el que los monosacaridos C-5 con preferencia son xilosa y arabinosa, y en el que los monosacaridos C-6 con preferencia son glucosa, fructosa o manosa , y en el que el disacarido con preferencia es sacarosa, y en el que el trisacarido con preferencia es cestosa.
"O-aminobenzoato" se refiere a orto-aminobenzoato (o-aminobenzoato, "oAB", "2-AB"). El o-aminobenzoato puede estar presente en forma de la sal de antranilato que comprende el anion antranilato, C6H4COO', y un cation adecuado, tal como NH4+ o Na+, o como acido antramlico, que es el zwitterion C6H4COO' NH3+ y C6H4COO' NH2. En el procedimiento de la invencion, el cation es unicamente NH4+. El "o-aminobenzoato" ("oAB", "2-AB") es diferente de "4-aminobenzoato" ("para-AB", "p-AB") en que el grupo amino esta unido al anillo de benceno en la (para) posicion C4- en oposicion a la (orto) posicion C2- en el caso del o-aminobenzoato ("oAB"). El "o-aminobenzoato" se puede proporcionar ya sea por procedimientos qrnmicos convencionales o como un producto qmmico que se obtiene comercialmente, o se puede proporcionar de forma biologica por medio de un huesped microbiano recombinante que es capaz de producir o-aminobenzoato por medio de fermentacion. Un ejemplo de o-aminobenzoato en una sustancia qmmica, obtenida comercialmente es el oAB de acuerdo con lo adquirido en Sigma Aldrich, Num. de catalogo. A89855.
El termino "huesped" puede comprender cualquier huesped que es capaz de producir o-aminobenzoato por medio de fermentacion, ya sea de forma natural, o solo despues de la transformacion como un "huesped microbiano recombinante", o en adicion al naturalmente presente o- aminobenzoato, ya sea en la forma del anion antranilato o como un acido antramlico, despues de la transformacion. Un "huesped microbiano" se puede seleccionar del grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos. Dicho huesped se puede seleccionar del grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos, en el que dicha bacteria con preferencia es una cepa de Escherichia coli, una cepa de Corynebacterium o una cepa de Pseudomonas, en el que dicha cepa Corynebacterium con preferencia es Corynebacterium glutamicum y en donde dicha cepa de Pseudomonas con preferencia es Pseudomonas putida. Con preferencia, dicho huesped microbiano puede ser un huesped microbiano recombinante. Tal huesped microbiano recombinante puede ser E. coli W3l1o trpD9923, de acuerdo con lo mostrado en el Ejemplo 1, o puede ser Corynebacterium glutamicum ATCC 13032 o tambien puede ser Pseudomonas putida KT2440.
El termino "modificacion genetica" se refiere a cambios en la secuencia de acido nucleico de un gen dado de un huesped microbiano, en comparacion con la secuencia de tipo salvaje. Una modificacion genetica de este tipo puede comprender supresiones, asf como tambien inserciones de uno o mas acidos desoxirribonucleicos. Una modificacion genetica de este tipo puede comprender supresiones parciales o completas asf como tambien inserciones introducidas por medio de transformaciones en el genoma de un huesped microbiano. Una modificacion genetica de este tipo puede producir un huesped microbiano recombinante, en el que dicha modificacion genetica puede comprender cambios de por lo menos uno, dos, tres, cuatro o mas nucleotidos individuales en comparacion con la secuencia de tipo salvaje del respectivo huesped microbiano. Por ejemplo, una modificacion genetica puede ser una supresion o insercion de por lo menos uno, dos, tres, cuatro o mas nucleotidos individuales o una transformacion de por lo menos uno, dos, tres, cuatro o mas nucleotidos individuales. Una modificacion genetica de acuerdo con la invencion puede tener el efecto de, por ej., una expresion reducida del gen respectivo o de, por ej., un aumento de la expresion del gen respectivo. En un ejemplo de tal modificacion genetica, un huesped microbiano recombinante, por ej., Escherichia coli, puede comprender una modificacion genetica del gen trpD que codifica la enzima antranilato fosforribosil transferasa, en el que dicha modificacion genetica puede tener el efecto de una expresion reducida del gen trpD modificado. Un huesped microbiano recombinante que comprende tal puede ser E. coli W3110 trpD9923, de acuerdo con lo mostrado en el Ejemplo 1.
El termino "fermentacion por lotes" se refiere a una reaccion de fermentacion unica que tiene un punto de partida definido y un punto final definido. La fermentacion por lotes se puede usar en el paso a) del procedimiento de acuerdo con la invencion en los casos en los que las velocidades de produccion de los microorganismos no pueden ser mantenidas a una alta velocidad en el modo de fermentacion continua.
El termino "fermentacion de alimentacion discontinua" se define como una tecnica operativa en procesos biotecnologicos donde se alimentan (se suministran) uno o mas nutrientes (sustratos) al biorreactor durante el cultivo y en el que los productos permanecen en el biorreactor hasta el final de la ejecucion. La "fermentacion de alimentacion discontinua" se puede usar en el paso a) del procedimiento de acuerdo con la invencion en los casos en los que las velocidades de produccion de los microorganismos no pueden ser mantenidas a una alta velocidad en el modo de fermentacion continua.
El termino "fermentacion continua" se refiere a un procedimiento de fermentacion en el que se anade el sustrato y el producto (es decir, o-aminobenzoato, oAB) se retira de forma continua durante la fermentacion en el paso a) del procedimiento de acuerdo con la invencion.
En lo que sigue, la invencion se describe en mas detalle.
La invencion proporciona un procedimiento para la produccion de anilina, que comprende los pasos de:
a) proporcionar o-aminobenzoato, en donde dicho o-aminobenzoato comprende un anion antranilato y NH4+, b) convertir dicho anion antranilato en anilina por medio de descarboxilacion termica,
c) extraer la anilina producida en el paso b) en un disolvente organico por lo menos una vez, y
d) purificar la anilina producida en los pasos b) y c) por medio de destilacion, en donde dicha destilacion produce anilina y una fase acuosa.
En una realizacion preferida, el o-aminobenzoato en el paso a) de proporcionar o-aminobenzoato se proporciona de forma qrnmica o se produce de forma biologica, con preferencia se produce de forma biologica por medio de la fermentacion de una materia prima que comprende por lo menos un sustrato de carbono fermentable por el uso de una celula huesped microbiana recombinante capaz de convertir dicha materia prima que comprende un sustrato de carbono fermentable en o-aminobenzoato por medio de fermentacion, en donde dicho o-aminobenzoato comprende un anion antranilato y NH4+, tal como se comprende, por ejemplo, en una solucion de NH4OH.
En una realizacion adicional, la fermentacion del paso a) de producir o-aminobenzoato puede ser una fermentacion por lotes, una fermentacion de alimentacion discontinua o una fermentacion continua. Una fermentacion de este tipo se puede llevar a cabo en un reactor de fermentacion, en el que se cultiva una celula huesped microbiana recombinante capaz de convertir la materia prima que comprende un sustrato de carbono fermentable a oaminobenzoato por medio de fermentacion. Tal cultivo se puede llevar a cabo en presencia de una fuente de carbono adecuada, por ejemplo, jarabe de mafz, jugo de lata de azucar, melaza y similares. Tal cultivo tambien se puede llevar a cabo en presencia de una fuente de nitrogeno adecuada, por ejemplo, gas de amomaco, solucion de hidroxido de amonio, sulfato de amonio, nitrato de amonio, licor de mafz macerado y similares en la presencia de micro-nutrientes necesarios para la supervivencia de la celula huesped microbiana recombinante. El pH en una fermentacion tal se puede mantener a un valor entre 6,5 y 7,5 con la adicion de una base, por ejemplo, gas de amomaco, hidroxido de amonio, hidroxido de sodio, y similares.
La produccion del o-aminobenzoato de forma biologica en el paso a) del procedimiento de la invencion se puede llevada a cabo por medio de fermentacion continua, con preferencia en un fermentador que es operado de forma continua. En una fermentacion continua tal de acuerdo con la invencion, el caldo de fermentacion se extrae de forma continua del fermentador y se procesa a traves de un dispositivo para separar la biomasa, por ejemplo por medio de filtracion, una centnfuga, membranas, y similares.
Se puede anadir suficiente oxfgeno al reactor de fermentacion usado en el paso a), ya sea puro, como el aire, o como aire enriquecido. El caldo de fermentacion libre de celulas es esencialmente una solucion de sal de oaminobenzoato (oAB) con el anion de antranilato y un contra-cation. La solucion de oAB puede tener una concentracion de entre 5 g/litro y 500 g/litro, con preferencia entre 20 g/litro y 200 g/litro, y con mayor preferencia entre 50 g/litro y 150 g/litro de sal de oAB.
En una realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, el paso a) hasta el paso d) se pueden ejecutar de forma continua.
El cation del paso a) de producir o-aminobenzoato es NH4+. En una realizacion preferida en particular del procedimiento de acuerdo con la invencion, el huesped microbiano recombinante del paso a) de producir oaminobenzoato puede ser eliminado antes de la conversion subsiguiente de dicho anion antranilato en anilina por medio de descarboxilacion termica en el paso b). Tal huesped microbiano recombinante eliminado se puede realimentar con preferencia a la fermentacion del paso a) de producir o-aminobenzoato. Eso significa que la biomasa que comprende el huesped microbiano recombinante puede ser reciclada al fermentador y la fermentacion del paso a) despues de purgar una pequena porcion de la biomasa que comprende el huesped microbiano recombinante. Tal corriente de purga desde la biomasa puede ser util para evitar la acumulacion de biomasa. Por lo tanto, una celula huesped microbiano de porcion que se multiplica en el fermentador y las celulas muertas se pueden eliminar con el fin de mantener la concentracion de celulas huesped vivas en el reactor del paso a) de fermentacion dentro de lfmites definidos, con la mayor de las preferencias constante. Esto puede ser diferente en el caso de la fermentacion de alimentacion discontinua, en la que las celulas huespedes recombinantes y los productos de fermentacion permanecen en el biorreactor hasta el final de la ejecucion, que por lo tanto no es una fermentacion continua, sino una fermentacion de alimentacion discontinua.
Cuando se lleva a cabo la conversion de dicho anion antranilato en anilina por medio de descarboxilacion termica en presencia o ausencia de un catalizador en el paso b) del procedimiento de acuerdo con la invencion, el catalizador, si se usa, puede ser un catalizador acido heterogeneo, con preferencia una zeolita, con mayor preferencia zeolita H-Y, zeolita H-Y (GO257), por ej., de acuerdo con lo obtenido de Zeolyst Internacional, Num. de catalogo. CBV600. El catalizador acido zeolita H-Y (GO257, SiO2/Al2O3 = 5,5) tiene un caracter acido en particular alto y tiene un tamano de poro mas amplio (0,7 a 0,8 nm) que por ej., ZSM5-27, que tambien posee caracter acido, pero que tiene menor tamano de poro (0,5 nm), de manera tal que las moleculas de AA no pueden penetrar en ellas y en consecuencia no tienen acceso a los sitios activos del catalizador acido.
En una realizacion adicional, cuando se lleva a cabo la conversion de dicho anion antranilato en anilina por medio de descarboxilacion termica en presencia o ausencia de un catalizador en el paso b) del procedimiento de acuerdo con la invencion, el catalizador, si se usa, puede tambien ser un catalizador de base heterogenea, con preferencia un hidroxido de doble capa, con la mayor de las preferencias hidrotalcita Mg-Al, que tiene un caracter basico (HTC, MgaAl2(CO3)(OH)16.4H2O).
Cuando se lleva a cabo la descarboxilacion termica del paso b) del procedimiento de acuerdo con la invencion, la solucion de o-aminobenzoato del paso a) que comprende un anion antranilato y el cation de NH4+ se puede alimentar a un reactor qmmico que puede operar a una temperatura entre 150 °C y 250 °C, con preferencia entre 160 °C y 220 °C, con mayor preferencia entre 180 °C y 200 °C.
El tiempo de reaccion para llevar a cabo la descarboxilacion termica del paso b) del procedimiento de acuerdo con la invencion debe ser suficiente para una reaccion de anilina con un alto rendimiento. De forma mas espedfica, el requisito de tiempo para llevar a cabo la descarboxilacion termica del paso a) puede estar en el orden de 0,5 horas a 3 horas.
La presion en el reactor, en la que el paso de descarboxilacion termica b) se puede llevar a cabo, se puede seleccionar como una funcion de la cantidad de agua y anilina que se deja evaporar durante la reaccion y para dejar el reactor con el CO2 producido en la reaccion termica de descarboxilacion. El producto del paso de descarboxilacion termica b), es decir, el efluente del reactor, esencialmente puede ser una mezcla homogenea de anilina y agua. Este efluente del reactor del paso b) se puede alimentar directamente a una secuencia de destilacion heteroazeotropica, en la que el agua y la anilina se recuperan como productos de fondo. Esta opcion se puede llevar a cabo si despues de la descarboxilacion termica del paso b) tiene un alto contenido de anilina, por lo general si esta por encima de 120 g/litro. Sin embargo, para una baja concentracion de anilina despues de la descarboxilacion termica del paso b), por ejemplo, 120 g/litro y menos, la separacion directa de anilina luego del paso b) es practicamente inviable solo por medio de destilacion, ya que el consumo de energfa se convierte en prohibitivamente grande.
Por lo tanto, el procedimiento de acuerdo con la invencion comprende el paso adicional c) de extraccion de anilina producida en la descarboxilacion termica del paso b) en un disolvente organico por lo menos una vez, antes de proceder con el paso d) de purificacion de la anilina por medio de destilacion. De esta manera, el paso de extraccion c) se usa como un paso de pre-concentracion antes de la destilacion en el paso d). La mezcla de agua con anilina que es el producto de la descarboxilacion termica del paso b) se puede alimentar a un dispositivo de extraccion, por ejemplo, un mezclador sedimentador, una columna del pulso, y similares, en los que se puede poner en contacto con un disolvente organico no polar con una alta afinidad por la anilina, con preferencia uno con un punto de ebullicion mas alto que el de la anilina, por ejemplo 1-dodecanol. El disolvente organico que se usa en el procedimiento de acuerdo con la invencion se puede seleccionar del grupo que consiste en alcoholes, fenoles, amidas, eteres e hidrocarburos aromaticos. En una realizacion preferida de la invencion, el alcohol usado como disolvente organico con preferencia es 1-dodecanol.
En una realizacion adicional del procedimiento de acuerdo con la invencion, la extraccion de anilina en un disolvente organico en el paso c) se puede llevar a cabo durante mas de una vez para una pre-concentracion adicional de anilina antes de la destilacion con el fin de obtener un incluso mayor rendimiento de la anilina producida.
El disolvente organico usado en la extraccion del paso c), con preferencia se puede recuperar. Tal recuperacion de disolvente organico se puede hacer con preferencia por medio de destilacion. El disolvente organico recuperado con preferencia se puede volver a alimentar al paso c) del procedimiento para ser re-usado de nuevo para extraer la anilina producida en el paso b). Esto significa que la mezcla de disolvente organico y anilina se puede destilar, en donde la anilina y cualquier partfcula de agua arrastrada o disuelta en el y el disolvente no polar se pueden recuperar como un producto de cabecera. La corriente de cabecera que contiene anilina en una concentracion comprendida entonces se alimenta a la destilacion del paso d), que puede ser una destilacion heteroazeotropica. Aun en otra realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, el procedimiento comprende un paso adicional e) de re-alimentacion de la fase acuosa de la extraccion llevada a cabo en el paso c) para la fermentacion del paso a).
El procedimiento tambien puede comprender el paso adicional de re-alimentacion de la fase acuosa de la destilacion llevada a cabo en el paso d) a la fermentacion del paso a).
El cation NH4+ que es el cation en el paso de produccion a) del procedimiento de acuerdo con la invencion se puede recuperar como NH3 posterior a la destilacion del paso d) y re-alimentarse a la fermentacion del paso a).
Cuando el paso de produccion a) del procedimiento de acuerdo con la invencion comprende la fermentacion, la materia prima que se usara en la fermentacion del paso a) se puede seleccionar del grupo que consiste en remolacha azucarera, cana de azucar, plantas que contienen almidon, con preferencia mafz, trigo y centeno, y lignocelulosa, con preferencia paja, madera y bagazo, glicerol y compuestos de C1, con preferencia CO.
Cuando el paso de produccion a) del procedimiento de acuerdo con la invencion comprende una fermentacion, el por lo menos un sustrato de carbono fermentable comprendido en la materia prima que se usara en la fermentacion del paso a) se puede seleccionar del grupo que consiste en monosacaridos C-5, monosacaridos C-6, disacaridos y trisacaridos, en el que los monosacaridos C-5 con preferencia son xilosa y arabinosa, y en el que los monosacaridos C-6 con preferencia son glucosa, fructosa o manosa, y en el que el disacarido con preferencia es sacarosa, y en el que el trisacarido con preferencia puede ser cestosa.
El huesped microbiano recombinante que se puede usar en el paso de fermentacion a) de producir o-aminobenzoato se puede seleccionar del grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos, en el que dicha bacteria con preferencia puede ser una cepa de Escherichia coli, una cepa de Corynebacterium o una cepa de Pseudomonas, en el que dicha cepa de Corynebacterium con preferencia puede ser Corynebacterium glutamicum y en donde dicha cepa de Pseudomonas con preferencia puede ser Pseudomonas putida.
En una realizacion preferida de la invencion, el huesped microbiano recombinante que se puede usar en la fermentacion del paso a) puede ser Escherichia coli, con preferencia E. coli W3110, aun con mayor preferencia E. coli W3110 trpD9923 (adquirida del Centro de Recursos Geneticos de E. coli en la Universidad de Yale).
En una realizacion preferida de la invencion, el huesped microbiano recombinante que se puede usar en la fermentacion del paso a) puede ser Corynebacterium glutamicum ATCC 13032, o un huesped microbiano recombinante adicional que esta basado en esta cepa.
En una realizacion preferida de la invencion, el huesped microbiano recombinante que se puede usar en la fermentacion del paso a) puede ser Pseudomonas putida KT2440, o un huesped microbiano recombinante, adicional que esta basado en esta cepa.
El procedimiento puede comprender, adicionalmente, un paso en el que la anilina producida se convierte de forma adicional en metilendianilina (MDA) con formaldelmdo en presencia de agua y un catalizador. La MDA producida se puede convertir ademas en diisocianato de metileno (MDI) con fosgeno.
Figuras y Tablas
La Figura 1 muestra el concepto global del procedimiento de acuerdo con la invencion que comprende la conversion de materias primas en antranilato en el paso de fermentacion seguida por una conversion y purificacion qmmica a la anilina en el procesamiento corriente abajo.
La Figura 2 muestra una descripcion mas detallada del procedimiento de acuerdo con la invencion. El cation del paso a) es NH4+, por lo tanto NH3 se puede usar como un tampon en el fermentador.
La Figura 3 muestra la integracion de un modulo de filtracion de fibra hueca con un corte de valor de 750 kDa para la retencion de celulas durante la fermentacion continua.
La Figura 4 muestra la produccion de acido antramlico en las cepas de la cepa de E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc+ (con 0,51 mM, mejores resultados), seguido por E. coli W3110 trpA9923 (con casi 0,2 mM menos de Glc+ despues de 38 h) y la mas baja velocidad de produccion fue con E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc- (con 5 veces menos concentracion de acido antramlico producido despues de 38 h).
La Figura 5 muestra la cinetica de descarboxilacion de A) AA 0,5 % en peso y de B) NH4AA 3 % en peso en una solucion tampon acuosa a 160 °C.
La Figura 6 muestra la cinetica de descarboxilacion de NH4AA con diferentes catalizadores, es decir, Zeolita H-Y, Zeolita H-ZSM5 y zirconia sulfatada, de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 3.
La Tabla 1 muestra los ordenes de reaccion y la velocidad de coeficientes de descarboxilacion de acido antramlico (AA) y NH4AA en soluciones tampon a 160 °C y 180 °C mostrado en el Ejemplo 2.
La Tabla 2 muestra una comparacion de las capacidades de absorcion de zeolita Y intercambiada con metales con ZSM-5 y de hidroxiapatita, de acuerdo con lo mostrado en el Ejemplo 4.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Experimentos para producir acido antramlico con E. coli
La cepa de E. coli W3110 trpD9923 fue adquirida del Centro de Recursos Geneticos de E. coli en la Universidad de Yale. La cepa ha sido creada por mutagenesis aleatoria y contema un gen de trpD mutado llamado trpD9923. La enzima truncada relacionada del gen trpD9923 habfa perdido su capacidad para catalizar la reaccion de antranilato fosforribosil transferasa, pero habfa mantenido su actividad de antranilato sintasa. Por lo tanto, la cepa puede sintetizar antranilato, pero no puede metabolizarlo aun mas a triptofano y de este modo es un auxotrofo de triptofano. Esto conduce a un desbordamiento de antranilato.
Esta cepa se cultivo en matraces de agitacion de 50 ml con un volumen de cultivo de 10 ml a 28 °C y 140 rpm. El medio usado fue el medio mineral M9 con triptofano definido de acuerdo con lo presentado a continuacion: 10 g/l de glucosa, 6 g/l de Na2HPO4, 0,5 g/l de NaCl, 3 g/l de KH2PO4, 1 g/l de NH4C 246,5 mg/l de MgSO4, 14,7 mg/l de CaCl2, 10 mg/l de tiamina (vitamina B1), 20 mg/l de triptofano. La cepa produjo 60 mg/l de acido antramlico despues de 25,5 h, se acuerdo con lo medido por medio de HPLC. Las cepas comparadas fueron E. coli W3110 trpA9923; E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc+; y E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc-.
La auxotrofia de triptofano se confirmo en la cepa trpD9923. La fermentacion con un medio mineral M9 que contiene triptofano de la cepa produjo 60 mg/l de acido antramlico.
La cepa se ha optimizado aun mas por medio de la inactivacion del sistema de fosfotransferasa por el uso de eliminacion por bloqueo. La cepa deficiente en pts se adapto para el crecimiento en glucosa y se probo para la produccion de antranilato por el uso de una fermentacion en un matraz de agitacion de 25 ml a 37 °C y 150 rpm con un volumen de cultivo de 10 ml. Se uso el mismo medio que para la cepa de pts positivos. Produjo 69 mg/L despues de 25 horas, se acuerdo con lo medido por medio de HPLC. La produccion de acido antram lico por las tres cepas de E. coli W3110 trpA9923; E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc+; y E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc- vio una mejora significativa despues de una incubacion previa en un medio l B . La mejor cepa de produccion de acido antram lico fue E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc+ (con 0,51 mM), seguido por E. coli W3110 trpA9923 (con casi 0,2 mM menos de Glc+ despues de 38 h) y la peor fue E. coli W3110 trpA9923 Apts Glc- (con 5 veces menos concentracion de acido antram lico producido despues de 38 h), de acuerdo con lo que se puede observar en la Figura 4.
Ejemplo 2 - Cinetica de descarboxilacion de A) AA 0,5 % en peso y de B) NH4AA sin catalizador
En este experimento, se estudio la cinetica de descarboxilacion termica del paso b) del procedimiento de acuerdo con la invencion. Si se anadfa una solucion de NH4OH a la solucion tampon de acido antramlico (AA), AA se transformaba gradualmente en antranilato de amonio, que tema una solubilidad mucho mayor (hasta 10 %) que el AA en sf mismo. En este caso, fue posible descarboxilar el ion antranilato en la anilina (ANL). El AA, o oaminobenzoato, respectivamente se proporciono ya sea de forma biologica por medio de un huesped microbiano recombinante de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 1, o se proporciono de forma qmmica, por ej., se obtuvo comercialmente, por ej., de Sigma Aldrich, Num. de catalogo. A89855.
Se preparo una solucion tampon que contema (NH4)2SO4 (20 g/l), Na2HPO4 (1 g/l) y KH2PO4 (1 g/l) en agua destilada. Entonces, 10 % en peso de AA se suspendio en esta solucion. Se anadio una solucion de NH4OH (28 a 30 % de NH3) gota a gota a esta suspension hasta que se formo una solucion de color amarillo claro. El pH de esta solucion de antranilato de amonio (NH4AA) fue alrededor de 7. La solucion de antranilato de amonio (3 % en peso) tambien se preparo por el uso de este procedimiento.
80 ml de cada una de las soluciones anteriores se transfirio a una autoclave de 160 ml y se calento a 160 °C o 180 °C y se tomaron muestras en diferentes intervalos de tiempo para analizar la velocidad de formacion de anilina (ANL).
La descarboxilacion de 0,5 % en peso AA y 3 % en peso de NH4AA en una solucion tampon acuosa se realizo a 160 °C sin usar ningun catalizador. Los estudios que usaban un modelo dieron lugar a una cinetica de pseudo primer orden para ambas reacciones. Los perfiles de estas reacciones se muestran en la Figura 5. El modelo de cinetica se establecio por medio de la formula de la velocidad de reaccion general a continuacion y teniendo en cuenta los datos experimentales para calcular parametros optimizados de k y n que son el coeficiente de velocidad y el orden de reaccion, respectivamente.
Figure imgf000007_0001
De acuerdo con lo presentado en la Tabla 1 a continuacion, los ordenes (n) de estas reacciones estan cerca de 1. El coeficiente de velocidad (k) de 0,5 % en peso de AA de descarboxilacion en agua es 6,8 veces mas grande que la de 3 % en peso de NH4AA.
La cinetica de descarboxilacion de 10 % en peso de NH4AA a 160 °C y 180 °C se estudio tambien por el uso de los datos experimentales y un modelo de simulacion.
Tabla 1. Ordenes de reaccion y coeficientes de velocidad de descarboxilacion de AA y NH4AA en soluciones tampon a 160 °C y 180 °C.
Figure imgf000008_0002
De acuerdo con lo observado (Tabla 1 y Figura 5), ambas reacciones siguieron una cinetica de pseudo primer orden. Ademas, el coeficiente de velocidad de la reaccion a 180 °C es 36 veces mayor que a 160 °C. Este numero es muy competitivo con el de 0,5 % en peso de AA de descarboxilacion en agua. Lo mas importante, hay una gran ventaja de 20 veces mayor concentracion en el caso de NH4AA. El Ejemplo 2 muestra que las sales de oAB se pueden descarboxilar en soluciones acuosas con una reaccion cinetica de primer orden siguiente. Por lo tanto, la conversion virtualmente completa de ion antranilato en anilina se puede lograr, por ejemplo, en un reactor de flujo de piston o en una cascada de tanques mixtos.
Ejemplo 3 - Cinetica de descarboxilacion de NH4AA con un catalizador
En este ejemplo se sigue el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, excepto que a los 80 ml de solucion, se anadieron 1,6 g (2 %) de catalizador acido. Los catalizadores empleados fueron Zeolita H-Y (Zeolyst Internacional, Num. de catalogo. CBV600), Zeolita H-ZSM5 (Sud-Chemie/Clariant Num. de catalogo H-IMF-27) y Zirconia Sulfatada (Mel Chemicals Num. de catalogo MELCat XZO 1720). En la Figura 6 se comparan los resultados con el experimento sin catalizador (en blanco) de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 2. Los tres experimentos, el blanco, el de zirconia sulfatada y el de ZSM-5 alcanzaron una conversion comparable de AA de 90 a 92 %. Solo el catalizador ZSM-5 mostro una mayor conversion de AA en anilina, es decir, hasta el 99 %.
Ejemplo 4 - Absorcion/desorcion del acido antramlico en absorbentes minerales
De acuerdo con lo que se puede observar a partir del Ejemplo 3 y la Figura 6, el catalizador de zeolita-Y, incluso con la mas alta actividad catalftica y la conversion, con casi ningun acido antramlico restante, no daba el mayor rendimiento de anilina como producto. El analisis del solido revelo que la parte faltante del producto de anilina se absorbfa fuertemente en el propio catalizador.
Se probo la capacidad de adsorcion del AA en diferentes tipos de adsorbentes. La zeolita Y (Zeolyst Internacional, Num. de catalogo. CBV600) y ZSM5 (Sued-Chemie/Clariant Num. de catalogo H-IMF-27) se seleccionaron como las zeolitas, que funcionan como tamices moleculares para diferentes moleculas. La hidroxiapatita (Ca-i0(PO4)6(OH)2) (Sigma-Aldrich Num. de catalogo 289396) se ensayo debido a su capacidad en la adsorcion del AA y algunos otros compuestos similares en diferentes disolventes. Prueba de adsorcion: Los adsorbentes ya se habfan calcinado a 300 °C durante 3 h para liberar cualquier resto de humedad. Se preparo una solucion de AA (0,5 % en peso) en agua. 20 ml de esta solucion se transfirio a un matraz de 50 ml que contema 0,2 g de adsorbente. Despues de un cierto penodo de tiempo bajo agitacion, la concentracion del AA en el agua se analizo por medio de HPLC. La disminucion de la concentracion de AA en el agua se considero como el AA adsorbido.
Smtesis de zeolita intercambiada con metales: dada la capacidad de adsorcion mejorada de zeolita incorporada con Ca, se prepararon zeolitas intercambiadas con Ca por intercambio de iones para ser probadas en la adsorcion del AA. 3 g de zeolita H-Y en forma de polvo se anadieron a una solucion de Ca(NO3)2.4H2O (0,5 M). La suspension se agito durante 4 h y despues la solucion se reemplazo por una nueva y este procedimiento se repitio dos veces mas. Finalmente, los solidos se separaron por medio de centrifugacion y se secaron a 80 °C y se calcinaron a 300 °C durante 3 h. Se prepararon otras cuatro muestras de zeolita Y intercambiadas con metales por el uso de K, Na, Mg y Fe con el mismo procedimiento de acuerdo con lo descrito con anterioridad. Las muestras se etiquetaron K-Y, Na-Y, Ca-Y, Mg-Y y Fe-Y.
Los resultados del estudio de absorcion se sintetizan en la Tabla 2 a continuacion:
Tabla 2: Comparacion de la capacidad de absorcion de zeolita Y intercambiada con metales con ZSM-5 e hidroxiapatita
Figure imgf000008_0001
La capacidad de absorcion de la zeolita Y es superior en comparacion con ZSM-5 y la hidroxiapatita. Esto era probablemente debido al tamano de poro mayor y la diferente estructura de los poros. Esto tambien se podna incrementar aun mas por medio de intercambio con cationes. La tendencia con carga y tamano del cation era evidente, por lo que el proceso de absorcion era fuertemente dependiente de la carga de la superficie del absorbedor.
Al poner en contacto el absorbente cargado con 80 ml de agua con 10 % de NaOH, fue posible para extraer el AA absorbido de nuevo en la solucion, con un rendimiento de hasta 80 %. Al ponerlo en contacto con 80 ml de solucion tampon a pH 7, es decir, el mismo usado para el proceso de absorcion, se observo casi ninguna desorcion (<10 %). Este ejemplo muestra que el proceso de absorcion es un sistema termodinamicamente equilibrado que es dependiente de la carga superficial.
Ejemplo 5: Seleccion del disolvente para el coeficiente de extraccion y distribucion de anilina entre la fase acuosa y la fase de disolvente (organico)
Se llevo a cabo un examen de disolvente sobre la base de los calculos de COSMO. Se empleo el procedimiento COSMO que tiene los siguientes dos pasos:
a) determinacion de las cargas superficiales en las moleculas rodeadas por un buen medio de conduccion con los calculos de qmmica cuantica,
b) derivacion de la distribucion de carga del potencial qmmico del soluto en diversos disolventes.
Ademas, se debieron tener en cuenta las siguientes restricciones adicionales: baja solubilidad en agua, viscosidades moderadas, densidad y tension interfacial que permiten una separacion de fases comoda, elevado punto de ebullicion relativo a la anilina. Como resultado, se han encontrado alcoholes de cadena larga y aminas de cadena larga y mezclas de ambos (7 < numero C < 17).
Los calculos de UNIFAC para dos alcoholes se muestran a continuacion en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 6: Calculos de diseno para la extraccion de anilina del agua
La composicion de la corriente de alimentacion en este ejemplo fue de 93 % de agua, 7 % de anilina. La columna usada fue una columna pulsada. El embalaje fue hecho por el metal de relleno estructurado (debido al alto rendimiento) con una superficie espedfica de 500 (ejemplos de embalaje: Mellapack 500Y o Montz B1-500). El material fue el acero inoxidable.
Las dimensiones fueron las siguientes: para una capacidad de 60 t/h de alimentacion acuosa (la velocidad de flujo del dodecanol se calculo por el uso de F/S = 2 p/p):
• Diametro activo de la columna interna = 1.200 a 1.300 mm
• Longitud del embalaje activo = 11 a 12 m
• Longitud total de la columna = 14 a 15 m
Para una capacidad de 200 t/h (la velocidad de flujo del dodecanol se calculo por el uso de F/S = 2 p/p):
• Diametro activo de la columna interna = 2.300-2.500 mm
• Longitud del embalaje = 15 a 16 m
• Longitud total de la columna = 18 a 19 m

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la produccion de anilina, que comprende los pasos de:
a) proporcionar o-aminobenzoato, en el que dicho o-aminobenzoato comprende un anion antranilato y NH4+, b) convertir dicho anion antranilato en anilina por medio de descarboxilacion termica,
c) extraer la anilina producida en el paso b) en un disolvente organico por lo menos una vez, y
d) purificar la anilina producida en los pasos b) y c) por medio de destilacion, en el que dicha destilacion produce anilina y una fase acuosa.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho o-aminobenzoato en el paso a) se produce de forma biologica por medio de la fermentacion de una materia prima que comprende por lo menos un sustrato de carbono fermentable mediante el uso de una celula huesped microbiana recombinante capaz de convertir dicha materia prima que comprende un sustrato de carbono fermentable en o-aminobenzoato por medio de fermentacion.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha fermentacion del paso a) es una fermentacion por lotes, una fermentacion de alimentacion discontinua o una fermentacion continua.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el paso a) al paso d) se ejecutan de forma continua.
5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 4, en el que dicho huesped microbiano recombinante del paso a) se retira antes de la posterior conversion de dicho anion antranilato en anilina por medio de descarboxilacion termica en el paso b).
6. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que la descarboxilacion termica se realiza en presencia de zeolita como catalizador.
7. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que la extraccion de anilina en un disolvente organico en el paso c) se lleva a cabo durante mas de una vez para una pre-concentracion adicional de anilina antes de la destilacion.
8. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que comprende recuperar el disolvente organico usado en la extraccion del paso c).
9. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, fenoles, amidas, eteres e hidrocarburos aromaticos.
10. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 9, que comprende un paso adicional e) de realimentacion de la fase acuosa de la extraccion llevada a cabo en el paso c) y/o la re-alimentacion de la fase acuosa de la destilacion llevada a cabo en el paso d) a la fermentacion del paso a).
11. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 10, donde el cation NH4+ se recupera como NH3 posterior a la destilacion del paso d) y se re-alimenta a la fermentacion del paso a).
12. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 12, en el que la materia prima del paso a) se selecciona del grupo que consiste en remolacha azucarera, cana de azucar, plantas que contienen almidon, lignocelulosa, glicerol y compuestos de C1.
13. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 12, en el que dicho sustrato de carbono fermentable se selecciona del grupo que consiste en monosacaridos C-5, monosacaridos C-6, disacaridos y trisacaridos.
14. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 13, en el que dicho huesped recombinante se selecciona del grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos.
15. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 que comprende, adicionalmente, un paso, en el que la anilina producida se convierte en metilendianilina (MDA) con formaldehndo en presencia de agua y un catalizador.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que la MDA producida se convierte en un paso adicional en diisocianato de metileno (MDI) con fosgeno.
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