CN105992824A - 经由邻氨基苯甲酸盐生产苯胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于生产苯胺的方法，其包括以下步骤：a)提供邻氨基苯甲酸盐，其中所述邻氨基苯甲酸盐包含邻氨基苯甲酸根阴离子和合适的阳离子，b)在存在或不存在催化剂下通过热脱羧将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺，c)将在步骤b)中产生的苯胺用有机溶剂萃取至少一次，和d)通过蒸馏纯化在步骤b)和c)中产生的苯胺，其中所述蒸馏产生苯胺和水相。

Description

经由邻氨基苯甲酸盐生产苯胺
本发明涉及由可再生资源的原材料(例如生物质)经由合适的微生物宿主随后将中间产物化学转化为苯胺来生产苯胺的领域。
目前以每年几百万吨由化石原材料生产苯胺，例如生产聚氨酯。基于可再生资源的苯胺源(也被称为“生物苯胺”)被强烈期望用于化工工业，以变得独立于化石资源。更重要的是，存在对于化学方法以及通过增加原材料中的可再生资源的使用两者而言减少二氧化碳(CO2)排放量的强烈期望。生物苯胺具有节省CO2排放量的高潜力。
本发明进一步涉及微生物工程和由其生产芳族化合物。具体地，本发明涉及由可再生资源(例如在合适的重组微生物宿主中的生物质)生产邻氨基苯甲酸盐(oAB)的领域。典型地，使用包含显著比例的可发酵糖的来源。这些糖可以包括多糖，例如二糖如蔗糖，或三糖如蔗果三糖，以及C-6单糖，例如葡萄糖、果糖或甘露糖和C-5单糖，例如木糖和***糖。能够将糖转化为邻氨基苯甲酸盐(2-氨基苯甲酸盐，ortho-氨基苯甲酸盐，o-氨基苯甲酸盐，oAB)的重组微生物菌株将能够实现由广泛的可再生资源(包括甜菜和甘蔗，含淀粉的植物，例如玉米、小麦和黑麦，以及木质纤维素，例如来自稻草、木材或甘蔗渣)生产邻氨基苯甲酸盐。
目前，不存在可再生或生物衍生的邻氨基苯甲酸盐的来源或可商购的相应的酸，并且已知的大规模生物生产邻氨基苯甲酸盐的实例还没有被描述。邻氨基苯甲酸盐是莽草酸途径的天然中间体和用于芳族氨基酸L-色氨酸的生物合成的前体。邻氨基苯甲酸盐的生物合成途径在原核生物和真核生物两者中是相对好理解的。可以实现将邻氨基苯甲酸盐化学转化为苯胺。当前的苯胺的生产方法依赖于由石油衍生的原材料的化学合成。与可再生的原材料(例如可再生资源“生物质”)相反，这样的石油衍生的原材料不是可再生的。在化学合成中所涉及的多个化学步骤导致化学品的高生产成本。苯胺的常规化学合成可能与危险的中间体、溶剂和废产物相关联，其可以对环境造成重大影响。在芳环上的非特异性副反应导致产物收率的降低。石油衍生的原材料受到由全球石油价格导致的成本波动的影响。
WO 2013/103894 A1公开了经由生物衍生的对氨基苯甲酸(4-氨基苯甲酸盐)生产芳族胺的方法。然而，该文献公开了在大肠杆菌或酿酒酵母中生产对氨基苯甲酸，但是没有认识到谷氨酸棒状杆菌作为宿主的优点。此外，该文献也没有公开如何成功地使发酵方法与将生物衍生的对氨基苯甲酸转化为芳族胺如苯胺的下游化学方法组合。关于如何化学或生物转化产生的对氨基苯甲酸的下游化学方法技术，该文献仅仅提及蒸馏方法而没有认识到使该部分与提供对氨基苯甲酸的上游部分以连续方法形式组合的有利技术益处。
将糖直接发酵为苯胺作为一步转化被认为是最具成本效益的，如果基于包括邻氨基苯甲酸盐至苯胺的酶催化体内脱羧作用作为最后的反应步骤的生物合成途径的话。因为氨基苯甲酸盐脱羧酶无法成功地通过蛋白质工程确定或开发，所以将邻氨基苯甲酸盐脱羧反应成苯胺不能通过纯的酶催化手段来进行。因为这样的一步方法在技术上是不可行的，所以进行将邻氨基苯甲酸盐脱羧为苯胺的最终反应步骤作为最终反应步骤的方法替代方案被考虑在内，例如通过化学步骤，不同于酶催化步骤。
因此，提供一种基于化学起始产物或基于可再生资源生产苯胺的方法已经成为本发明的技术问题，所述方法优于现有的化学和发酵方法并且实现了二氧化碳排放量的大量减少、独立于化石资源以及相比于已经建立的基于石油的生产方法的相似或更低的生产成本。
本发明已经通过提供一种生产苯胺的方法来进一步解决了所述问题，所述方法包括以下步骤：
a)提供邻氨基苯甲酸盐，其中所述邻氨基苯甲酸盐包含邻氨基苯甲酸根阴离子和合适的阳离子，
b)在存在或不存在催化剂下通过热脱羧将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺，
c)将在步骤b)中产生的苯胺用有机溶剂萃取至少一次，和
d)通过蒸馏纯化在步骤b)和c)中产生的苯胺，其中所述蒸馏产生苯胺和水相。
基于可再生资源(例如生物质或可发酵的碳源)的苯胺生产的变化提供了显著地减少CO2排放量的优点，允许独立于化石资源，并且可能实现生产成本的降低。本发明的进一步优点是将危险化学品的使用和所得的废物保持在最低限度。此外，可以产生生物衍生的邻氨基苯甲酸盐，并在对环境的总体影响小得多的方法中将其转化为苯胺。
在下文中，对用于描述本发明的一些术语进行了定义。
根据本发明的术语“生物苯胺”是指基于来自可再生资源的原材料的苯胺，例如甜菜，甘蔗，含淀粉的植物，优选玉米、小麦和黑麦，以及木质纤维素，优选稻草、木材和甘蔗渣，甘油和C1化合物，优选CO，或例如可发酵的糖，优选C-5单糖、C-6单糖、二糖和三糖，其中所述C-5单糖优选为木糖和***糖，并且其中所述C-6单糖优选为葡萄糖、果糖或甘露糖，并且其中所述二糖优选为蔗糖，并且其中所述三糖优选为蔗果三糖。
根据本发明的“邻氨基苯甲酸盐”是指ortho-氨基苯甲酸盐(o-氨基苯甲酸盐，“oAB”，“2-AB”)。邻氨基苯甲酸盐可以包含邻氨基苯甲酸根阴离子C6H4COO-和合适的阳离子如NH4 +或Na+的邻氨基苯甲酸盐的形式或作为邻氨基苯甲酸的形式存在，其为两性离子C6H4COO- NH3 +和C6H4COO- NH2。“邻氨基苯甲酸盐”(“oAB”，“2-AB”)不同于其中氨基在C4-位(对位)上连接至苯环的“4-氨基苯甲酸盐”(“para-AB”，“p-AB”)，这与在邻氨基苯甲酸盐(“oAB”)的情况下的C2-位(邻位)不同。根据本发明的“邻氨基苯甲酸盐”可以通过常规的化学方法来提供或作为可商业获得的化学品，或者其可以借助于能够通过发酵产生邻氨基苯甲酸盐的重组微生物宿主来生物学地提供。对于化学品的一个实例，可商业获得的邻氨基苯甲酸盐是购自Sigma Aldrich的目录号A89855的oAB。
在本发明的含义内的术语“宿主”可以包括能够通过发酵产生邻氨基苯甲酸盐的任何宿主，其天然存在或仅在作为“重组微生物宿主”的转变之后存在，或除天然存在的邻氨基苯甲酸盐之外，在转变之后以邻氨基苯甲酸根阴离子的形式或作为邻氨基苯甲酸存在。根据本发明的“微生物宿主”可以选自细菌、酵母和真菌。所述宿主可以选自细菌、酵母和真菌，其中所述细菌优选为大肠杆菌(Escherichia coli)菌株、棒状杆菌(Corynebacterium)菌株或假单胞菌(Pseudomonas)菌株，其中所述棒状杆菌菌株优选为谷氨酸棒状杆菌(Corynebacterium glutamicum)，并且其中所述假单胞菌菌株优选为恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)。优选地，所述微生物宿主可以是重组微生物宿主。这样的重组微生物宿主可以是如实施例1中所示的大肠杆菌W3110 trpD9923，或者其可以是谷氨酸棒状杆菌ATCC 13032或者也可以是恶臭假单胞菌KT2440。
在本发明的含义内的术语“遗传修饰”是指相比于野生型序列，在微生物宿主的给定基因的核酸序列中的变化。这样的遗传修饰可以包括缺失以及一个或多个脱氧核糖核酸的***。这样的遗传修饰可以包括部分或完全缺失以及通过微生物宿主的基因组中的转变来引入的***。这样的遗传修饰可以产生重组微生物宿主，其中所述遗传修饰可以包括相比于各个微生物宿主的野生型序列的至少一个、两个、三个、四个或多个单核苷酸的变化。例如，遗传修饰可以是至少一个、两个、三个、四个或多个单核苷酸的缺失或***，或至少一个、两个、三个、四个或多个单核苷酸的转变。根据本发明的遗传修饰可以具有例如降低的各个基因的表达或例如增强的各个基因的表达的效果。在根据本发明的这样的遗传修饰的一个实例中，重组微生物宿主，例如大肠杆菌，可以包含编码酶邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶的trpD基因的遗传修饰，其中所述遗传修饰可以具有降低的修饰trpD基因的表达的效果。这样的重组微生物宿主可以包括如实施例1中所示的大肠杆菌W3110 trpD9923。
在本发明的含义内的术语“分批发酵”是指具有限定的起点和限定的终点的单发酵反应。在其中微生物的生产速率在连续发酵模式中不能保持在高速率的情况下，分批发酵可以用于根据本发明的方法的步骤a)中。
在本发明的含义内的术语“补料分批发酵”被定义为生物技术方法中的操作技术，其中将一种或多种营养物(底物)在培养过程中进料(供应)至生物反应器，并且其中将一种或多种产物保留在生物反应器中直到运行结束。在其中微生物的生产速率在连续发酵模式中不能保持在高速率的情况下，“补料分批发酵”，可以用于根据本发明的方法的步骤a)中。
在本发明的含义内的术语“连续发酵”是指其中在根据本发明的方法的步骤a)中的发酵期间连续添加底物并且除去产物(即邻氨基苯甲酸盐，oAB)的发酵方法。
在下文中，对本发明进行更详细地描述。
本发明提供了一种生产苯胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供邻氨基苯甲酸盐，其中所述邻氨基苯甲酸盐包含邻氨基苯甲酸根阴离子和合适的阳离子，
b)在存在或不存在催化剂下通过热脱羧将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺，
c)将在步骤b)中产生的苯胺用有机溶剂萃取至少一次，和
d)通过蒸馏纯化在步骤b)和c)中产生的苯胺，其中所述蒸馏产生苯胺和水相。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，提供邻氨基苯甲酸盐的步骤a)中的所述邻氨基苯甲酸盐通过化​​学方法提供或生物学地产生，优选通过包含至少一种可发酵的碳底物的原材料的发酵来生物学地产生，其使用能够通过发酵将包含可发酵的碳底物的所述原材料转化为邻氨基苯甲酸盐的重组微生物宿主细胞，其中所述邻氨基苯甲酸盐包含邻氨基苯甲酸根阴离子和合适的阳离子。这样的步骤a)的合适的阳离子可以是包含在例如NH4OH溶液和NaCl溶液中的NH4 +或Na+。
在根据本发明的方法的进一步实施方案中，产生邻氨基苯甲酸盐的步骤a)的发酵可以是分批发酵、补料分批发酵或连续发酵。这样的发酵可以在发酵反应器中实施，其中培养能够通过发酵将包含可发酵的碳底物的原材料转化为邻氨基苯甲酸盐的重组微生物宿主细胞。这样的培养可以在合适的碳源的存在下进行，例如玉米糖浆、甘蔗汁、糖蜜等。这样的培养也可以在合适的氮源的存在下进行，例如在所述重组微生物宿主细胞的存活所需的微量营养物的存在下的氨气、氢氧化铵溶液、硫酸铵、硝酸铵、玉米浆等。这样的发酵中的pH可以在添加碱(例如氨气、氢氧化铵、氢氧化钠等)的情况下保持为6.5-7.5的值。
在本发明的方法的步骤a)中生物学地产生邻氨基苯甲酸盐可通过连续发酵来实施，优选在连续操作的发酵罐中。在这样的根据本发明的连续发酵中，将发酵液连续地从发酵罐中取出并通过设备进行处理以分离出生物质，例如通过过滤、离心、膜等。
可以将充足的氧添加到在步骤a)中使用的发酵反应器中，所述氧是纯氧、作为空气或作为富氧空气。不含细胞的发酵液实质上是具有邻氨基苯甲酸根阴离子和抗衡阳离子邻氨基苯甲酸盐(oAB)的溶液。所述oAB溶液可以具有5g/升-500g/升、优选20g/升-200g/升、且最优选50g/升-150g/升的oAB盐的浓度。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，步骤a)至步骤d)可连续运行。
产生邻氨基苯甲酸盐的步骤a)的合适的阳离子可以是NH4 +或Na+。
在根据本发明的方法的一个特别优选的实施方案中，可以在随后通过步骤b)中的热脱羧将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺之前，将产生邻氨基苯甲酸盐的步骤a)的重组微生物宿主除去。优选可以将这样的除去的重组微生物宿主再进料至产生邻氨基苯甲酸盐的步骤a)的发酵。这意味着，在吹扫小部分的包含所述重组微生物宿主的生物质之后，可以将包含所述重组微生物宿主的生物质再循环至步骤a)的发酵罐和发酵。来自生物质的这样的吹扫物流可以用于避免生物质积聚。因此，可以除去在发酵罐中繁殖的一部分微生物宿主细胞和死细胞以使发酵步骤a)的反应器中的活宿主细胞的浓度保持在限定的限值内，最优选为恒定的。这在补料分批发酵的情况下是不同的，其中所述重组宿主细胞和一种或多种发酵产物保留在生物反应器中直到运行结束，其因此不是连续发酵而是补料分批发酵。
当在根据本发明的方法的步骤b)中在存在或不存在催化剂下通过热脱羧实施将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺时，所述催化剂(如果使用的话)可以是非均相酸催化剂，优选沸石，最优选沸石H-Y、沸石H-Y(GO257)，例如获自Zeolyst International的目录号CBV600。所述酸催化剂沸石H-Y(GO257，SiO2/Al2O3=5.5)具有特别强的酸性特征，并且具有比例如ZSM5-27更宽的孔径(0.7-0.8nm)，所述ZSM5-27也具有酸性特征，但其具有较小的孔径(0.5nm)，使得AA分子不能渗透进入它们，并因此无法进入所述酸性催化剂的活性位点。
在进一步实施方案中，当在根据本发明的方法的步骤b)中在存在或不存在催化剂下通过热脱羧实施将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺时，所述催化剂(如果使用的话)也可以是非均相碱催化剂，优选层状双氢氧化物，最优选Mg-Al水滑石，其具有碱性特征(HTC，Mg6Al2(CO3)(OH)16. 4H2O)。
当实施根据本发明的方法的步骤b)的热脱羧时，可以将包含邻氨基苯甲酸根阴离子和合适的阳离子的步骤a)的邻氨基苯甲酸盐溶液进料至可以在150℃-250℃、优选160℃-220℃、最优选180℃-200℃的温度下操作的化学反应器。
实施根据本发明的方法的步骤b)的热脱羧的反应时间对于在高收率的情况下反应成苯胺应该是足够的。更具体地，对于实施步骤a)的热脱羧的时间要求可为大约0.5小时-3小时。
在其中可以实施热脱羧步骤b)的反应器中的压力可以选择作为多少的水和苯胺允许在反应期间蒸发和在热脱羧反应期间与产生的CO2一起离开反应器的函数。热脱羧步骤b)的产物，即反应器流出物，基本上可以是均匀的水苯胺混合物。
可以将该步骤b)的反应器流出物直接进料至非均相共沸蒸馏序列，其中将水和苯胺作为底部产物回收。如果在步骤b)的热脱羧之后具有高含量(通常如果高于120g/升)的苯胺，那么可以实施该选项。然而，对于在步骤b)的热脱羧之后的低浓度(例如120g/升和更小)的苯胺，在步骤b)之后的直接苯胺分离实际上仅通过蒸馏是不可行的，因为能量消耗变得过大。
因此，根据本发明的方法包括将在步骤b)的热脱羧中产生的苯胺用有机溶剂萃取至少一次的进一步步骤c)，其在进行到通过蒸馏纯化苯胺的步骤d)之前。通过这种方式，在步骤d)中的蒸馏之前，萃取步骤c)用作预浓缩步骤。可以将作为步骤b)的热脱羧的产物的苯胺水混合物进料至萃取装置，例如混合沉降器、脉冲塔等，其中所述苯胺水混合物可以与对苯胺具有高亲和力的非极性有机溶剂接触，优选具有比苯胺更高的沸点的一种非极性有机溶剂，例如1-十二烷醇。用于根据本发明的方法中的有机溶剂可以选自醇、酚、酰胺、醚和芳族烃。在本发明的一个优选实施方案中，用作有机溶剂的醇优选为1-十二烷醇。
在根据本发明的方法的进一步实施方案中，在步骤c)中的用有机溶剂萃取苯胺可以实施多于一次用于在蒸馏之前进一步预浓缩苯胺，以获得甚至更高收率的产生的苯胺。
优选可以回收用于步骤c)的萃取中的有机溶剂。这样的有机溶剂的回收优选可以通过蒸馏来完成。优选可以将回收的有机溶剂再进料至所述方法的步骤c)以再次重新用于萃取在步骤b)中产生的苯胺。这意味着可以蒸馏苯胺-有机溶剂混合物，其中苯胺和夹带或溶解在其中的任何水和非极性溶剂可以作为塔顶产物被回收。然后，将包含一定浓度范围的苯胺的塔顶物流进料至步骤d)的蒸馏，其可以是非均相共沸蒸馏。
在根据本发明的方法的又一实施方案中，所述方法包括将步骤c)中实施的萃取的水相再进料至步骤a)的发酵的进一步步骤e)。
所述方法还可以包括将步骤d)中实施的蒸馏的水相再进料至步骤a)的发酵的附加步骤。
可以在根据本发明的方法的生产步骤a)中用作合适的阳离子的NH4 +阳离子可以在步骤d)的蒸馏之后作为NH3被回收并再进料至步骤a)的发酵。
当根据本发明的方法的生产步骤a)包括发酵时，用于步骤a)的发酵中的原材料可以选自甜菜，甘蔗，含淀粉的植物，优选玉米、小麦和黑麦，以及木质纤维素，优选稻草、木材和甘蔗渣，甘油和C1化合物，优选CO。
当根据本发明的方法的生产步骤a)包括发酵时，包含在用于步骤a)的发酵中的原材料中的至少一种可发酵的碳底物可以选自C-5单糖、C-6单糖、二糖和三糖，其中所述C-5单糖优选为木糖和***糖，并且其中所述C-6单糖优选为葡萄糖、果糖或甘露糖，并且其中所述二糖优选为蔗糖，并且其中所述三糖可以优选为蔗果三糖。
可用于生产邻氨基苯甲酸盐的发酵步骤a)中的重组微生物宿主可以选自细菌、酵母和真菌，其中所述细菌可以优选为大肠杆菌菌株、棒状杆菌菌株或假单胞菌菌株，其中所述棒状杆菌菌株可以优选为谷氨酸棒状杆菌，并且其中所述假单胞菌菌株可以优选为恶臭假单胞菌。
在本发明的一个优选实施方案中，可用于步骤a)的发酵中的重组微生物宿主可以是大肠杆菌，优选大肠杆菌W3110，甚至更优选大肠杆菌W3110 trpD9923(购自耶鲁大学的大肠杆菌遗传资源中心)。
在本发明的一个优选实施方案中，可用于步骤a)的发酵中的重组微生物宿主可以是谷氨酸棒状杆菌ATCC 13032，或者是基于该菌株的其它重组微生物宿主。
在本发明的一个优选实施方案中，可用于步骤a)的发酵中的重组微生物宿主可以是恶臭假单胞菌KT2440，或者是基于该菌株的其它重组微生物宿主。
本发明进一步提供了根据如本文中所述的和如权利要求中所要求保护的本发明的方法产生的苯胺用于生产亚甲基二苯胺(MDA)的用途，其中在水和催化剂的存在下用甲醛将产生的苯胺进一步转化为亚甲基二苯胺(MDA)。可以用光气将产生的MDA进一步转化为亚甲基二异氰酸酯(MDI)。
对于本领域中那些技术人员将明确的是可以对本发明的方法和重组宿主菌株进行各种修改。因此，其意在的是本发明涵盖这样的修改和变体，条件是它们落在所附权利要求及其等同物的范围内。
图和表
图1示出了根据本发明的方法的总体概念，包括在发酵步骤中将原材料转化为邻氨基苯甲酸盐，随后在下游处理中化学转化和纯化成苯胺。
图2示出了根据本发明的方法的更详细的概述。步骤a)的合适的阳离子可以是NH4 +或Na+，因此NH3或NaOH可以用作发酵罐中的缓冲剂。
图3示出了在连续发酵期间用于细​​胞截留的具有750 kDa的截留值的中空纤维过滤模块的集成体(integration)。
图4示出了在菌株中的邻氨基苯甲酸产量，菌株大肠杆菌W3110 trpΔ9923 ΔptsGlc+(具有0.51mM，最好的结果)，随后是大肠杆菌W3110 trpΔ9923(在38小时后具有比Glc+小接近0.2mM)并且最低的生产速率是大肠杆菌W3110 trpΔ9923 Δpts Glc-(在38小时后具有小5倍的产生的邻氨基苯甲酸的浓度)。
图5示出了在160℃下在含水缓冲溶液中的A)AA 0.5wt%和B)NH4AA 3 wt%的脱羧的动力学。
图6示出了在不同的催化剂(即沸石H-Y、沸石H-ZSM5和硫酸化的氧化锆)的情况下的NH4AA的脱羧的动力学，如实施例3中所述的那样。
表1示出了在160℃和180℃下在缓冲溶液中的邻氨基苯甲酸(AA)和NH4AA的脱羧的反应级数和速率系数，如实施例2中所示的那样。
表2示出了金属交换的沸石Y与ZSM-5和羟基磷灰石的吸收能力的比较，如实施例4中所示的那样。
实施例
实施例1 –用大肠杆菌生产邻氨基苯甲酸的实验
菌株大肠杆菌W3110 trpD9923购自耶鲁大学的大肠杆菌遗传资源中心。菌株已通过随机诱变产生并包含被称为trpD9923的突变的trpD基因。trpD9923基因的相关截短的酶已经失去了其催化邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶的反应的能力，但保持了其邻氨基苯甲酸合酶活性。因此该菌株可以合成邻氨基苯甲酸盐，但不能进一步将它代谢为色氨酸，因此是色氨酸营养缺陷体。这导致了邻氨基苯甲酸盐的溢出(overflow)。
该菌株生长在28℃和140rpm下的具有10ml培养体积的50ml摇瓶中。所使用的培养基是具有色氨酸的矿物培养基M9，定义如下：10g/l葡萄糖、6g/l Na2HPO4、0.5g/l NaCl、3g/l KH2PO4、1g/l NH4Cl、246.5mg/l MgSO4、14.7mg/l CaCl2、10mg/l硫胺(维生素B1)、20mg/l色氨酸。在25.5小时后通过HPLC测得所述菌株产生60mg/l邻氨基苯甲酸。所比较的菌株为大肠杆菌W3110 trpΔ9923；大肠杆菌W3110 trpΔ9923 Δpts Glc+；和大肠杆菌W3110trpΔ9923 Δpts Glc-。
色氨酸营养缺陷被证实在trpD9923菌株中。用包含色氨酸的矿物培养基M9进行发酵，所述菌株产生60mg/l邻氨基苯甲酸。
通过使用基因敲除缺失使磷酸转移酶***失活来进一步优化该菌株。使pts缺陷菌株适应在葡萄糖上生长，并在37℃和150rpm下使用具有10ml的培养体积的25ml摇瓶发酵测试邻氨基苯甲酸盐产量。对于pts阳性菌株使用相同的培养基。在25小时之后通过HPLC测得其产生69mg/l。在LB培养基中进行预先温育之后，通过三种菌株大肠杆菌W3110trpΔ9923；大肠杆菌W3110 trpΔ9923 Δpts Glc+；和大肠杆菌W3110 trpΔ9923 Δpts Glc-的邻氨基苯甲酸的产量可见显著的改进。最好的邻氨基苯甲酸的生产菌株是大肠杆菌W3110 trpΔ9923 Δpts Glc+(具有0.51mM)，随后是大肠杆菌W3110 trpΔ9923(在38小时后具有比Glc+小接近0.2mM)和最差的菌株是大肠杆菌W3110 trpΔ9923 Δpts Glc-(在38小时后具有小5倍的产生的邻氨基苯甲酸的浓度)，如在图4中可见的那样。
实施例2 –不用催化剂的A) AA 0.5wt%和B)NH4AA的脱羧的动力学
在该实验中，对根据本发明的方法的步骤b)的热脱羧的动力学进行了研究。如果将NH4OH溶液添加到邻氨基苯甲酸(AA)缓冲溶液，那么AA逐渐转化为邻氨基苯甲酸铵，其具有比AA本身高得多的溶解度(高达10%)。在这种情况下，可以将邻氨基苯甲酸根离子脱羧为苯胺(ANL)。AA或邻氨基苯甲酸盐分别通过重组微​​生物宿主来生物学地提供，如实施例1中所述的那样，或者通过化学方法提供，例如可商业上获得，例如来自Sigma Aldrich的目录号A89855。
制备在蒸馏水中包含(NH4)2SO4(20g/l)、Na2HPO4(1g/l)和KH2PO4(1g/l)的缓冲溶液。然后使AA 10wt%悬浮于该溶液中。将NH4OH溶液(28-30%NH3)逐滴添加到该悬浮液中，直至形成澄清的黄色溶液。该邻氨基苯甲酸铵(NH4AA)溶液的pH约为7。使用该方法还制备了邻氨基苯甲酸铵(3wt%)溶液。
将80mL的上述各溶液转移到160mL高压釜中并加热至160℃或180℃，并且在不同的时间间隔下取样以分析苯胺(ANL)形成的速率。
在160℃下在不使用任何催化剂的情况下实施在含水缓冲溶液中的AA 0.5wt%和NH4AA 3wt%的脱羧。对于两个反应，使用模型的研究产生了伪一级动力学。这些反应的曲线示于图5中。使用如下的一般反应速率公式建立动力学模型，并考虑实验数据以分别计算优化的k和n参数，其分别为速率系数和反应级数。
d[A] = k [A] n × dt
[A] t+ Δ t = [A] t – k ([A] t ) n × Δt。
如在下面的表1中所示，这些反应的级数(n)接近于1。在水中的AA 0.5wt%脱羧的速率系数(k)比NH4AA 3wt%的速率系数大6.8倍。
还使用实验数据和模拟模型研究了在160℃和180℃下的NH4AA 10wt%脱羧的动力学。
表1. 在160℃和180℃下在缓冲溶液中的AA和NH4AA脱羧的反应级数和速率系数。
如观察到的(表1和图5)，两个反应遵循伪一级动力学。此外，在180℃下反应的速率系数比在160℃下反应的速率系数大36倍。该数字与在水中的AA 0.5wt%脱羧的数字是非常有竞争力的。最重要的是，在NH4AA的情况下存在高20倍的浓度的巨大优势。实施例2表明，可以在遵循一级动力学的反应的情况下使oAB盐在水溶液中脱羧。因此，可以实现将邻氨基苯甲酸根离子几乎完全转化为苯胺，例如在活塞流反应器或混合罐的级联中。
实施例3 –用催化剂的NH4AA的脱羧的动力学
该实施例遵循与实施例2相同的程序，除了将1.6g(2%)的酸性催化剂添加到80mL的溶液中。所使用的催化剂是沸石H-Y(Zeolyst International，目录号CBV600)、沸石H-ZSM5(Süd-Chemie/Clariant，目录号H-MFI-27)和硫酸化的氧化锆(Mel Chemicals，目录号MELCatXZO 1720)。在图6中，将结果与如实施例2中所述的不用催化剂(空白)的实验进行对比。空白实验、硫酸化的氧化锆和ZSM-5所有三个达到了可比的90-92%的AA的转化率。仅催化剂ZSM-5显示出AA至苯胺的更高的转化率，即高达99%。
实施例4 –在矿物吸收剂上的邻氨基苯甲酸的吸收/解吸
如从实施例3和图6可见，尽管具有最高的催化活性和转化率且几乎没有邻氨基苯甲酸留下，但是沸石-Y催化剂没有给出苯胺作为产物的最高收率。该固体的分析显示出苯胺产物的缺少部分被强烈地吸收在催化剂本身上。
对在不同类型的吸附剂上的AA吸附能力进行了测试。将沸石Y (ZeolystInternational，目录号CBV600)和ZSM5(Sued-Chemie/Clariant，目录号H-MFI-27)选为沸石，其功能为用于不同分子的分子筛。羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)(Sigma-Aldrich，目录号289396)由于其在不同溶剂中吸附AA和一些其它类似的化合物的能力而被测试。
吸附测试：吸附剂已经在300℃下煅烧3小时以释放任何残留的水分。制备AA(0.5wt%)在水中的溶液。将20mL的该溶液转移到包含0.2g吸附剂的50mL烧瓶中。在搅拌下一段时间后，通过HPLC分析AA在水中的浓度。在水中的AA浓度的减少被认为是吸附的AA。
金属交换的沸石的合成：考虑到并入Ca的沸石的改进的吸附能力，通过离子交换制备待在AA的吸附中测试的Ca交换的沸石。将3g作为粉末的沸石H-Y添加懂啊Ca(NO3)2.4H2O(0.5M)的溶液中。将该浆料搅拌4小时，然后将该溶液替换为新鲜的溶液，并将该程序重复两次以上。最后，通过离心分离出固体并将其在80℃下干燥和在300℃下煅烧3小时。用如上所述的相同方法制备使用K、Na、Mg、Fe的四种其它金属交换的沸石Y样品。然后将样品标记为K-Y、Na-Y、Ca-Y、Mg-Y和Fe-Y。
吸收研究的结果总结于下表2中：
表2：金属交换的沸石Y与ZSM-5和羟基磷灰石的吸收能力的比较
吸收剂 HAP H-ZSM5 H-Y Na-Y K-Y Mg-Y Ca-Y Fe-Y
吸收能力(gAA/kg吸收剂) 10.8 g/kg 11.6 g/kg 24.8 g/kg 25.0 g/kg 27.4 g/kg 27.6 g/kg 36.8 g/kg 51.2 g/kg
相比于ZSM-5和羟基磷灰石，沸石Y的吸收能力是更优越的。这可能是由于较大的孔径和不同的孔隙结构。这还可以进一步通过用阳离子交换来增加。阳离子的电荷和尺寸的趋势是明显的，因此吸收过程强烈地取决于吸收剂的表面电荷。
通过使装载的吸收剂与80mL的10%NaOH水接触，可以将吸收的AA提取回溶液中，具有高达80%的收率。通过使其与80ml的pH为7的缓冲溶液(即用于吸收过程的相同溶液)接触，观察到几乎没有解吸(<10%)。该实施例表明，吸收过程是取决于表面电荷的热力学平衡***。
实施例5：用于萃取的溶剂选择和在水相和溶剂(有机)相之间的苯胺分配系数
溶剂筛选在COSMO计算的基础上完成。所用的COSMO方法具有以下两个步骤：
a)用量子化学计算确定被良好的导电介质包围的分子上的表面电荷。
b)从电荷分布导出溶质在各种溶剂中的化学势。
此外，以下进一步的限制必须被考虑在内：在水中的低溶解度、中等的粘度、能够实现舒服的相分离的密度和界面张力、相对于苯胺的高沸点（boiler）。结果是发现了长链醇和长链胺及其二者的混合物(7 <C-数<17)。
对于两种醇的Unifac计算示于下表3中。
表3
组分 在水相中的溶剂的浓度[wt%] 在有机相中的水的浓度[wt%]
1-癸醇 0.018 1.46
1-十二烷醇 0.0026 0.19
使用十二烷醇异构体的混合物可以提供低的相互溶度和较低熔点的优势。
实施例6：用于从水中萃取苯胺的设计计算
在该实施例中，进料物流组成是93%水、7%苯胺。所使用的塔是脉冲塔。填料通过具有500的比表面积的金属规整填料(由于高通量)来完成(填料的实例：Mellapack 500Y或Montz B1-500)。材料是不锈钢。
尺寸如下：对于60t/h的含水进料的容量(使用F/S=2 wt/wt计算的十二烷醇流量)：
•塔内有效直径= 1200-1300mm
•有效填料长度= 11-12m
•总塔长度= 14-15m。
对于200t/h的容量(使用F/S=2 wt/wt计算的十二烷醇流量)：
•塔内有效直径= 2300-2500mm
•填料长度= 15-16m
•总塔长度= 18-19m。

Claims (18)

1.用于生产苯胺的方法，其包括以下步骤：
a)提供邻氨基苯甲酸盐，其中所述邻氨基苯甲酸盐包含邻氨基苯甲酸根阴离子和合适的阳离子，
b)在存在或不存在催化剂下通过热脱羧将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺，
c)将在步骤b)中产生的苯胺用有机溶剂萃取至少一次，和
d)通过蒸馏纯化在步骤b)和c)中产生的苯胺，其中所述蒸馏产生苯胺和水相。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)中的所述邻氨基苯甲酸盐通过化​​学方法提供或生物学地产生，优选通过包含至少一种可发酵的碳底物的原材料的发酵来生物学地产生，其使用能够通过发酵将包含可发酵的碳底物的所述原材料转化为邻氨基苯甲酸盐的重组微生物宿主细胞，其中所述邻氨基苯甲酸盐包含邻氨基苯甲酸根阴离子和合适的阳离子。
3.根据权利要求2的方法，其中步骤a)的所述发酵是分批发酵、补料分批发酵或连续发酵。
4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中步骤a)至步骤d)连续运行。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中步骤a)的所述合适的阳离子是NH4 +或Na+。
6.根据权利要求2-5任一项的方法，其中将步骤a)的所述重组微生物宿主在随后通过步骤b)中的热脱羧将所述邻氨基苯甲酸根阴离子转化为苯胺之前除去，其中优选将所述除去的重组微生物宿主再进料至步骤a)的发酵。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述催化剂是非均相酸催化剂，优选沸石，最优选沸石H-Y。
8.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述催化剂是非均相碱催化剂，优选层状双氢氧化物，最优选Mg-Al水滑石。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中将在步骤c)中的用有机溶剂萃取苯胺实施多于一次，用于在蒸馏之前进一步预浓缩苯胺。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其包括回收用于步骤c)的萃取中的有机溶剂，其中所述回收优选通过蒸馏来完成，其中优选将所述回收的有机溶剂再进料至步骤c)以再次重新用于萃取在步骤b)中产生的苯胺。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中所述有机溶剂选自醇、酚、酰胺、醚和芳族烃，其中所述醇优选为1-十二烷醇。
12.根据权利要求2-11任一项的方法，其包括将在步骤c)中实施的萃取的水相再进料和/或将在步骤d)中实施的蒸馏的水相再进料至步骤a)的发酵的进一步步骤e)。
13.根据权利要求5-12任一项的方法，其中在步骤d)的蒸馏之后将所述NH4 +阳离子作为NH3回收并再进料至步骤a)的发酵。
14.根据权利要求2-13任一项的方法，其中步骤a)的所述原材料选自甜菜，甘蔗，含淀粉的植物，优选玉米、小麦和黑麦，以及木质纤维素，优选稻草、木材和甘蔗渣，甘油和C1化合物，优选CO。
15.根据权利要求2-14任一项的方法，其中所述可发酵的碳底物选自C-5单糖、C-6单糖、二糖和三糖，其中所述C-5单糖优选为木糖和***糖，并且其中所述C-6单糖优选为葡萄糖、果糖或甘露糖，并且其中所述二糖优选为蔗糖，并且其中所述三糖优选为蔗果三糖。
16.根据权利要求2-15任一项的方法，其中所述重组宿主选自细菌、酵母和真菌，其中所述细菌优选为大肠杆菌菌株、棒状杆菌菌株或假单胞菌菌株，其中所述棒状杆菌菌株优选为谷氨酸棒状杆菌，更优选谷氨酸棒状杆菌ATCC 13032，并且其中所述假单胞菌菌株优选为恶臭假单胞菌，更优选恶臭假单胞菌KT2440。
17.根据权利要求1-16任一项产生的苯胺用于产生亚甲基二苯胺(MDA)的用途，其中在水和催化剂的存在下用甲醛将产生的苯胺进一步转化为亚甲基二苯胺(MDA)。
18.权利要求17的用途，其中用光气将产生的MDA进一步转化为亚甲基二异氰酸酯(MDI)。
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