ES2712129T3 - Comprimido de doble capa y método de preparación del mismo - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de un comprimido de doble capa, que comprende las etapas de: 1) Preparar respectivamente un componente I y un componente II, conteniendo ambos los principios activos y los excipientes farmacéuticos, y dicho componente I y el componente II son gránulos o polvo; 2) Implementar la primera formación de comprimidos: preparar el comprimido que tiene orificios a partir del componente I; 3) Implementar la segunda formación de comprimidos: formar el comprimido de doble capa compuesto por la capa de componente I y la capa de componente II después de comprimir dicho comprimido que tiene orificios con el componente II juntos, en la que el componente II se rellenó en los orificios durante la compresión, una capa de dicho comprimido de doble capa es una capa de liberación sostenida, y los orificios se hacen en dicha capa de liberación sostenida, el número de dichos orificios es 1-3, los diámetros de dichos orificios son de 2-6 mm.
Description
DESCRIPCION
Comprimido de doble capa y metodo de preparacion del mismo
Campo tecnico
La invencion se refiere al campo de la preparacion farmacologica, espedficamente a un nuevo comprimido de doble capa y a un metodo de preparacion del mismo.
Tecnologia anterior
Un comprimido de doble capa es un sistema de liberacion de farmaco de doble fase que tiene una estructura de doble capa, que puede no solo conseguir el comportamiento farmacocinetico ideal mediante la combinacion de dos farmacos juntos o la combinacion de farmacos identicos en diferentes modos de liberacion juntos, sino tambien mejorar la estabilidad de los farmacos que tienen incompatibilidad y proporcionar las funciones especiales al comprimido.
En la preparacion del comprimido de doble capa, garantizar que el farmaco del comprimido de doble capa tenga la estructura estable durante el penodo de caducidad es la tecnologfa mas exigente y practica en la industria farmaceutica.
El comprimido de doble capa de la tecnica anterior incluye dos capas de comprimidos que se adhieren entre sf; y el metodo de preparacion del mismo es, por lo general, comprimir las dos capas de comprimidos una por una, por ejemplo, mezclar los principios activos farmacologicos y los excipientes farmaceuticos de una capa del comprimido de doble capa y comprimir la mezcla en una capa de comprimido; despues preparar el comprimido de doble capa despues de comprimir este comprimido con los principios activos farmacologicos y los excipientes farmaceuticos de la otra capa del comprimido entre st
El comprimido de doble capa de la tecnica anterior se caracteriza por la estabilidad ffsica deficiente, la ruptura facil y la separacion de las dos capas; y la preparacion puede agrietarse, etc. durante el transporte y el almacenamiento como resultado de la diferencia de los coeficientes de dilatacion entre los diferentes excipientes farmaceuticos debido a que, por lo general, se aplican diferentes excipientes farmaceuticos a las dos capas de comprimidos. Se desvela tecnica anterior relacionada con los documentos GB 2488 731 A, EP 2380 562 A l, US 2013/243856 A1, CN 102485219 A, EP 2471 521 A y CN 103284974 A.
Por tanto, es necesario mejorar la estabilidad ffsica del comprimido de doble capa y garantizar la integridad de la preparacion durante el transporte y el almacenamiento.
Contenido de la invencion
La invencion consiste en proporcionar un comprimido de doble capa, caracterizado por una alta estabilidad ffsica, por que no se rompe facilmente durante el transporte y el almacenamiento, por la liberacion aproximadamente constante de farmaco y por la capacidad de mejorar la eficacia y seguridad del paciente que toma el medicamento. La invencion consigue el proposito de la invencion mencionada anteriormente mediante el diseno de un comprimido de doble capa con una nueva estructura, en el que la solucion tecnica es como se indica a continuacion:
El comprimido de doble capa se refiere a un modo de liberacion de farmaco de doble capa, que se forma mediante la combinacion de dos capas de comprimidos juntas, en el que una capa de comprimido tiene un orificio. Ademas, dicho orificio tiene los ingredientes de la otra capa de comprimido cuando se prepara la preparacion.
Cada capa de dicho comprimido de doble capa incluye los principios activos y excipientes farmaceuticos, en la que los principios activos en cada capa pueden ser uno o dos o mas de dos principios activos. Los principios activos en dos capas del comprimido de doble capa pueden ser iguales o diferentes entre sf.
Cada capa del comprimido de doble capa puede ser la capa de liberacion rapida o la capa de liberacion sostenida, respectivamente.
El numero de dichos orificios es 1-3, preferentemente 1.
Los diametros de dichos orificios son 1-10 mm, preferentemente 2-6 mm.
Dicho comprimido de doble capa puede recubrirse, etc., mediante el uso del metodo convencional en este campo de acuerdo con la necesidad real.
Un metodo de preparacion de dicho comprimido de doble capa incluye las etapas de:
1) Preparar respectivamente un componente I y un componente II, conteniendo ambos los principios activos y los excipientes farmaceuticos, y dicho componente I y el componente II son granulos o polvo;
2) Implementar la primera formacion de comprimidos: preparar el comprimido que tiene orificio a partir del componente I (tambien denominado comprimido I a continuacion);
3) Implementar la segunda formacion de comprimidos: formar el comprimido de doble capa compuesto por la capa de componente I y la capa de componente II despues de comprimir dicho comprimido que tiene orificios con el componente II juntos, en la que el componente II se relleno en los orificios durante la compresion.
Dicho orificio puede formarse mediante el uso de un molde de compresion que tenga orificios o perforando los comprimidos despues de la compresion.
Ademas, en una realizacion de la invencion, el comprimido I con orificio se forma a partir del componente I mediante el uso de un punzon anular.
En cuanto a las ventajas de la invencion, la capa de componente I del comprimido de doble capa tiene orificios; el comprimido de doble capa que se obtiene es muy firme y no puede separarse durante el transporte y el almacenamiento porque el componente II se carga en los orificios del comprimido I. Consultese la Figura 1-3 para ver la estructura.
El metodo de preparacion del comprimido de doble capa de la invencion es aplicable para la preparacion de todo tipo de comprimidos de doble capa. Adicionalmente, los tecnicos en este campo pueden seleccionar todos los tipos de excipientes farmaceuticos convencionales de acuerdo con la necesidad real.
Los excipientes farmaceuticos son uno o mas seleccionados entre material de liberacion sostenida, agente de carga, agente disgregante, lubricante, aglutinante y sustancia de deslizamiento. El material de liberacion sostenida es uno o mas seleccionados preferentemente entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; la carga es uno o mas seleccionados preferentemente entre lactosa, almidon pregelatinizado y celulosa microcristalina; el agente disgregante es uno o mas seleccionados preferentemente entre carboximetilcelulosa de sodio, carboximetil almidon de sodio y polivinilpolipirrolidona; el lubricante es uno o mas seleccionados preferentemente entre acido estearico, estearato de magnesio y polvo de talco; el aglutinante es uno o mas seleccionados preferentemente entre polividona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y la sustancia de deslizamiento es preferentemente polvo de sflice superfino.
El componente I de la invencion incluye preferentemente los siguientes ingredientes con porcentajes en peso:
Farmaco 1-60 %
Material de liberacion sostenida 0-25 %
Agente disgregante 0-6 %
Aglutinante 0~5 %
Carga 5-60 %
Lubricante 0,1-0,5%
Sustancia de deslizamiento 0,1-0,5%
Los granulos II de la invencion incluyen preferentemente los siguientes ingredientes con porcentajes en peso:
Farmaco 1~90 %
Material de liberacion sostenida 0~40 %
Agente disgregante 0~6 %
Aglutinante 0~5 %
Carga 5~90 %
Lubricante 0,1~0,5 %
Sustancia de deslizamiento 0,1~0,5 %
El comprimido de doble capa de la invencion tambien incluye el recubrimiento, preferentemente, en el que el recubrimiento comprende los siguientes componentes con porcentaje:
Hidroxipropilmetilcelulosa E5 40-60 %
Polisorbato 80 20-35 %
Polvo de talco 6-12 %
Dioxido de titanio 2-6 %
Lo siguiente se refiere a un ejemplo del comprimido de doble capa preparado de acuerdo con la solucion de la invencion y que se combina con el analgesico de liberacion rapida/liberacion sostenida:
Un comprimido de liberacion controlada de doble capa de analgesico comprende una capa de liberacion rapida y una capa de liberacion sostenida; tanto la capa de liberacion rapida como la capa de liberacion sostenida comprenden los principios activos que tienen efecto analgesico y excipientes farmaceuticos, en las que dicha capa de liberacion sostenida tiene orificios en los que se cargan los granulos de farmaco de la capa de liberacion rapida; los diametros de los orificios son 2-6 mm.
Dichos principios activos que tienen efecto analgesico se refieren a uno o mas seleccionados entre aspirina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, diflunisal, salsalato, ibuprofeno, indometacina, flurbiprofeno, fenoxi ibuprofeno, naproxeno, nabumetona, piroxicam, fenilbutazona, diclofenaco de sodio, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, acido tetraclofenamico, sulindaco, tolmetina, anisodamina y los derivados de los compuestos mencionados anteriormente; dicha capa de liberacion rapida y dicha capa de liberacion sostenida incluyen los principios activos identicos o diferentes; dichos excipientes farmaceuticos se refieren a uno o mas seleccionados entre carga, agente disgregante, lubricante, aglutinante y sustancia de deslizamiento.
Pueden seleccionarse todos los tipos de excipientes farmaceuticos que se enumeran a continuacion, pero no se limitan al alcance de la invencion. En realidad, todos los tipos de excipientes farmaceuticos utilizados en la invencion pueden ser los excipientes farmaceuticos utilizados generalmente por los tecnicos de este campo de acuerdo con la necesidad real, por ejemplo, dicha carga se refiere a una o mas seleccionadas entre monohidrato de lactosa, lactosa, almidon pregelatinizado y celulosa microcristalina; dicho agente disgregante se refiere a uno o mas seleccionados entre carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidon de sodio y polivinilpolipirrolidona; dicho lubricante es uno o mas seleccionados entre acido estearico, estearato de magnesio y polvo de talco; dicho aglutinante es uno o mas seleccionados entre polividona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y dicho sustancia de deslizamiento es dioxido de silicio. Ademas, la capa de liberacion sostenida del comprimido de doble capa de analgesico tambien comprende el material de liberacion sostenida.
Dicho material de liberacion sostenida es uno o mas seleccionados entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y dicha capa de liberacion sostenida comprende los siguientes componentes en peso:
Farmaco analgesico 40-60 %
Material de liberacion sostenida 25~35 %
Carga 13~24 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %;
Dicha capa de liberacion rapida y los granulos de liberacion rapida comprenden los siguientes componentes en peso:
Farmaco analgesico 30-60 %
Agente disgregante 3~6 %
Carga 30~60,5%
Aglutinante 0~5 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %.
Dicho comprimido de doble capa de liberacion controlada tambien comprende el recubrimiento que incluye el siguiente componente en peso:
Hidroxipropilmetilcelulosa E5 30 %
Polisorbato 80 14 %
Polvo de talco 5 %
Dioxido de titanio 2 %
Agua Apropiada
Un metodo de preparacion de la capa de liberacion controlada de doble capa de analgesico comprende las etapas de:
1) Preparar los granulos de liberacion sostenida despues de mezclar el farmaco analgesico, el material de liberacion sostenida y los excipientes farmaceuticos; y preparar los granulos de liberacion rapida despues de mezclar el farmaco analgesico y los excipientes farmaceuticos;
2) Comprimir los granulos de liberacion sostenida en la capa de liberacion sostenida que tiene orificios y colocar
la capa de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos; implementar la segunda formacion de comprimidos despues de cargar los granulos de liberacion rapida para formar el comprimido de doble capa compuesto por la capa de liberacion rapida y la capa de liberacion sostenida, en la que los granulos de liberacion rapida se cargan en los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3) Implementar un recubrimiento.
Lo siguiente se refiere a un ejemplo del comprimido de doble capa preparado de acuerdo con la solucion de la invencion y combinado con la liberacion rapida/sostenida de hipnotico:
Dicho farmaco hipnotico es uno de entre zolpidem, zaleplon, zopiclona, triazolam, midazolam, flurazepam, diazepam, clordiazepoxido, nitrazepam, estazolam, alprazolam o lorazepam, y los derivados de los compuestos mencionados anteriormente; dicho material de liberacion sostenida es uno o mas seleccionados entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y dichos excipientes farmaceuticos son uno o mas seleccionados entre carga, agente disgregante, lubricante, aglutinante y sustancia de deslizamiento.
Dicha carga es una o mas seleccionadas entre monohidrato de lactosa, lactosa, almidon pregelatinizado y celulosa microcristalina; dicho agente disgregante se refiere a uno o mas seleccionados entre carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidon de sodio y polivinilpolipirrolidona; dicho lubricante es uno o mas seleccionados entre acido estearico, estearato de magnesio y polvo de talco; dicho aglutinante es uno o mas seleccionados entre polividona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y dicha sustancia de deslizamiento es dioxido de silicio.
Dicha capa de liberacion sostenida del comprimido de liberacion controlada de doble capa comprende los siguientes componentes en peso:
Farmaco hipnotico 8-12 %
Material de liberacion sostenida 30-35 %
Carga 52-61 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %:
Dicha capa de liberacion rapida y los granulos de liberacion rapida comprenden los siguientes componentes en peso:
Farmaco hipnotico 5~10 %
Agente disgregante 2~6 %
Carga 80,5~91 %
Aglutinante 0-5 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %
El metodo de preparacion de dicho comprimido hipnotico de liberacion controlada de doble capa comprende las etapas de
1) Preparar los granulos de liberacion sostenida despues de mezclar el farmaco hipnotico, el material de liberacion sostenida y los excipientes farmaceuticos; y preparar los granulos de liberacion rapida despues de mezclar el farmaco hipnotico y los excipientes farmaceuticos;
2) Comprimir los granulos de liberacion sostenida en la capa de liberacion sostenida que tiene orificios y colocar la capa de liberacion sostenida en el troquel de perforacion de la prensa de comprimidos; implementar la segunda formacion de comprimidos despues de cargar los granulos de liberacion rapida para formar el comprimido de doble capa compuesto por la capa de liberacion rapida y la capa de liberacion sostenida, en la que los granulos de liberacion rapida se cargan en los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3) Implementar un recubrimiento, en el que la formula de la capa de recubrimiento y el metodo de preparacion son iguales a los del comprimido analgesico de liberacion controlada de doble capa.
La invencion tiene los siguientes efectos tecnicos:
1) Buena estabilidad ffsica
Una capa del comprimido de doble capa tiene orificios que se rellenaran con los componentes de la otra capa durante la preparacion de los comprimidos; por tanto, las dos capas de comprimidos se combinan estrechamente y no pueden separarse facilmente durante el almacenamiento y el transporte.
2) Mejora de la eficacia y la seguridad del farmaco
Se detecta mediante ensayo de lixiviacion que el Ifmite de tiempo de disgregacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa es de 10-30 s; la capa de liberacion sostenida muestra el modo de liberacion de orden cero, es decir, la liberacion de farmaco aproximadamente constante, que puede facilitar la implementacion del mantenimiento de la concentracion plasmatica estable del farmaco en el paciente; por tanto, la eficacia y la seguridad del farmaco tomado por el paciente mejoran enormemente.
Descripcion de las figuras
La Figura 1 es el diagrama de estructura de un comprimido de doble capa que tiene un orificio.
La Figura 2 es el diagrama de estructura del comprimido de doble capa que tiene dos orificios.
La Figura 3 es el diagrama de estructura del comprimido de doble capa que tiene tres orificios.
En la Figura 1, la Figura 2 y la Figura 3, 1 indica el comprimido I, 2 indica el comprimido II y 3 indica el orificio. La Figura 4 es la curva de lixiviacion del comprimido de doble capa en la realizacion hipnotica 1 (en la que cuatro curvas indican el comprimido I, sin orificios disponibles, el comprimido I que tiene orificios con diametros de 3 mm, el comprimido I que tiene orificios con diametros de 4 mm y el comprimido I con orificios con diametros de 6 mm, respectivamente)
La Figura 5 indica la comparacion de tres curvas de lixiviacion del comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion sostenida con orificios (diametros de 4 mm y 6 mm) y la capa de liberacion sostenida sin orificios disponibles en la realizacion hipnotica 1.
La Figura 6 indica la comparacion de tres curvas de lixiviacion del comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion sostenida con orificios (diametros de 4 mm y 6 mm) y la capa de liberacion sostenida sin orificios disponibles y solo una capa de liberacion rapida en la realizacion hipnotica 2.
La Figura 7 indica la comparacion de tres curvas de lixiviacion del comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion sostenida con orificios (diametros de 4 mm y 6 mm) y la capa de liberacion sostenida sin orificios disponibles en la realizacion hipnotica 3.
La Figura 8 indica la comparacion de dos curvas de lixiviacion del comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion sostenida con orificios (diametros de 4 mm y 6 mm) y la capa de liberacion sostenida sin orificios disponibles en la realizacion hipnotica 4.
La Figura 9 es una curva de liberacion in vitro del comprimido de liberacion controlada de doble capa en la realizacion analgesica 1.
La Figura 10 es la curva de liberacion in vitro del comprimido de liberacion controlada de doble capa en la realizacion analgesica 2.
La Figura 11 es la curva de lixiviacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa en la realizacion analgesica 3.
La Figura 12 es la curva de lixiviacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa en la realizacion analgesica 4.
Implementaciones
El comprimido de liberacion controlada de doble capa de las realizaciones analgesicas 1-5 esta compuesto por una capa de liberacion rapida y una capa de liberacion sostenida. Consultese la Tabla 1 a continuacion para ver dos capas de granulos para la formacion de comprimidos de los comprimidos de doble capa:
Tabla 1
El recubrimiento puede aplicarse a dicho comprimido de doble capa y el recubrimiento comprende los siguientes componentes:
Lo siguiente explica el metodo de preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa de las realizaciones analgesicas 1-5.
Realizacion analgesica 1
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar ibuprofeno tamizado mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y lactosa, mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 70 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar ketoprofeno, lactosa, celulosa microcristalina, polividona, de acuerdo con la formula y tamizar la mezcla mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio, que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 80 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Anadir croscarmelosa de sodio de acuerdo con el metodo de adicion adicional y mezclar la croscarmelosa de sodio y los granulos secos de manera uniforme.
(6) Obtener los granulos de liberacion rapida, que forman la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 3 mm, 4 mm y 6 mm, respectivamente. Ademas, comprimir los comprimidos de liberacion sostenida sin orificio. (2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del 80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como lfquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
La capa de liberacion sostenida debe comprimirse en los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios, con orificios con diametros de 3 mm, con orificios con diametros de 4 mm y con orificios con diametros de 6 mm en esta realizacion para implementar el ensayo de lixiviacion, con el fin de investigar el efecto del diametro del orificio de la capa de liberacion sostenida para la lixiviacion, en la que cuanto mayor sea el diametro del orificio de la capa de liberacion sostenida, mas rapida sera la velocidad de lixiviacion.
El comprimido de doble capa preparado se aplica al ensayo de lixiviacion con el fin de investigar el efecto de liberacion sostenida despues de la liberacion rapida, en el que la capa de liberacion rapida se ha lixiviado completamente al muestrear y detectar despues de 0,5 h, consultese la Figura 9 para ver el resultado. El efecto de liberacion de orden cero se muestra en la capa de liberacion sostenida, es decir, el farmaco se libera aproximadamente a velocidad constante. Ademas, la liberacion in vitro a velocidad constante es util para mantener la concentracion plasmatica estable del paciente; y merece la pena mencionar que cuanto mayor sea el diametro del orificio de la capa de liberacion sostenida, mas rapida sera la velocidad de liberacion.
Realizacion analgesica 2
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar ibuprofeno tamizado mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y lactosa, mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 75 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar naproxeno, lactosa, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa-HF y carboximetilcelulosa de sodio de acuerdo con la formula, tamizar mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 90 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion rapida, que forman la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 4 mm y 6 mm, respectivamente.
(2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del 80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan
completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como Uquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
El muestreo y la deteccion se implementan en 0,25 h con el fin de investigar la velocidad de disgregacion de la capa de liberacion rapida del comprimido de doble capa y el efecto de liberacion sostenida despues de la liberacion rapida del comprimido de doble capa, en la que la capa de liberacion rapida se lixivia mas del 85 %; y consultese la Figura 10 para ver el resultado. El efecto de liberacion de orden cero se muestra en la capa de liberacion sostenida, es decir, el farmaco se libera aproximadamente a velocidad constante. Ademas, la liberacion in vitro a velocidad constante es util para mantener la concentracion plasmatica estable del paciente; y merece la pena mencionar que cuanto mayor sea el diametro del orificio de la capa de liberacion sostenida, mas rapida sera la velocidad de liberacion.
Realizacion analgesica 3
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar naproxeno tamizado mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y lactosa, mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 80 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar naproxeno, lactosa, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa-HF y carboximetilcelulosa de sodio de acuerdo con la formula y tamizar la carboximetilcelulosa de sodio mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 90 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion rapida, que forman la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 4 mm y 6 mm, respectivamente. Ademas, comprimir los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios.
(2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del 80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como lfquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
Los ensayos de lixiviacion se implementan para el comprimido de doble capa preparado con el fin de investigar el efecto de liberacion sostenida despues de la liberacion rapida del comprimido. Segun se observa a partir de la curva de lixiviacion, el efecto de liberacion rapida y el efecto de liberacion sostenida son significativos; y consultese la Figura 11 para ver el resultado.
Realizacion analgesica 4
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar ibuprofeno tamizado mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula,
hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y lactosa, mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 70 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar ibuprofeno, lactosa, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa-HF de acuerdo con la formula y tamizar la carboximetilcelulosa de sodio mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 90 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion rapida, que forman la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 4 mm y 6 mm, respectivamente. Ademas, comprimir los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios.
(2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del 80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como lfquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
Se preparan el comprimido de liberacion rapida de una sola capa y los comprimidos de doble capa para implementar los ensayos de lixiviacion con el fin de investigar la velocidad de disgregacion de la capa de liberacion rapida del farmaco y el efecto del diametro del orificio de la capa de liberacion sostenida en el efecto de liberacion sostenida, en los que la capa de liberacion rapida se ha lixiviado mas del 90 % al muestrear y detectar despues de 0,5 h. Ademas, el efecto lineal de la curva de lixiviacion in vitro de la capa de liberacion sostenida que tiene un diametro de orificio de 4 mm es superior al de la curva de lixiviacion in vitro de la capa de liberacion sostenida que tiene un diametro de orificio de 6 mm en esta realizacion; y consultese la Figura 12 para ver el resultado.
Realizacion analgesica 5
El metodo de preparacion es el mismo que en la realizacion 3, pero los ingredientes utilizados son diferentes, vease la Tabla 1.
Lo siguiente explicara el ensayo de estabilidad del comprimido de doble capa de analgesico en la invencion:
Ensayo 1, Ensayo de friabilidad
El inventor selecciono 100 comprimidos de doble capa con las capas de liberacion sostenida sin orificios, 100 comprimidos de doble capa con las capas de liberacion sostenida que teman orificios con diametros de 3 mm, 4 mm o 6 mm respectivamente para implementar los ensayos de friabilidad y el estudio comparativo mediante el uso del aparato de ensayo de friabilidad, en los que las materias primas, los excipientes farmaceuticos y la relacion se implementaron de acuerdo con la realizacion 1; y consultese la tabla 2 para ver el resultado.
Tabla 2 Resultado del ensa o de friabilidad com aracion del com rimido de doble ca a
Se demostro a partir del resultado de dicho ensayo de friabilidad que:
1) La tasa de aparicion de rotura de los comprimidos de doble capa que tienen orificios en la invencion se redujo considerablemente y no se produjo laminacion.
2) El tamano del diametro del orificio desempena un papel activo en la prevencion de la laminacion; pero el grado de rotura del comprimido de doble capa se vena afectado cuando el diametro del orificio es grande.
Ensayo 2, Efecto de la humedad alta sobre la estabilidad del farmaco
Se seleccionaron 20 comprimidos de doble capa de la realizacion 4 respectivamente y se colocaron en la caja de ensayo de estabilidad para observar despues de 24 h, en el que la humedad se fijo en una HR del 95 %; y la temperatura se fijo a 25 °C. Consultese la Tabla 3 para ver el resultado.
Tabla 3 Efecto de la humedad alta sobre la estabilidad del farmaco
El resultado indico que el comprimido de doble capa de la invencion todavfa terna una buena estabilidad y no se sometio a laminacion en condiciones en que la humedad ambiental era alta, el grado de hinchamiento de la capa de liberacion rapida fue superior al de la capa de liberacion sostenida y el comprimido de doble capa no pudo separarse facilmente, aunque la capa de liberacion rapida en la prescripcion incluyera agente super disgregante y el agente disgregante tuviera una fuerte higroscopia.
Ensayo 3, Efecto del numero de orificios en el comprimido de doble capa sobre la estabilidad
Las comprimidos de doble capa con capas de liberacion sostenida que no tienen orificios y los comprimidos de doble capa que tienen capas de liberacion sostenida con uno, dos y tres orificios se comprimen de acuerdo con la formula de la realizacion 3 (la capa de liberacion rapida inclrna solo los principios activos y el excipiente, pero no inclrna el aglutinante); se seleccionaron 20 comprimidos respectivamente para implementar los ensayos de friabilidad en el aparato de ensayo de friabilidad y realizar un estudio comparativo; y consultese la Tabla 4 para ver el resultado.
Tabla 4 Com aracion del efecto del numero de orificios sobre la estabilidad
Se demostro mediante dicho ensayo de friabilidad que:
1. La tasa de aparicion de rotura de los comprimidos de doble capa que tienen orificios se redujo considerablemente y no se produjo laminacion.
2. El numero de comprimidos rotos se reducina con el numero creciente de orificios.
Consultese la Tabla 5 para ver la prescripcion del comprimido de liberacion controlada de doble capa en las realizaciones hipnoticas 1-5.
Tabla 5
La formula del recubrimiento del comprimido de liberacion controlada de doble capa en las realizaciones hipnoticas 1-5 es la misma que en dicha realizacion hipnotica.
El metodo de preparacion comprende las etapas de:
Realizacion hipnotica 1
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar tartrato de zolpidem, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y monohidrato de lactosa tamizados mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula y mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 70 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar tartrato de zolpidem, lactosa, celulosa microcristalina y polividona de acuerdo con la formula y tamizar la mezcla mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador. (2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 80 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Anadir croscarmelosa de sodio y granulos secos de acuerdo con el metodo de adicion adicional y mezclarlos de manera uniforme.
(6) Obtener los granulos de liberacion rapida, que forman la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 3 mm, 4 mm y 6 mm, respectivamente. Ademas, comprimir los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios. (2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del 80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como lfquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
La capa de liberacion sostenida debe comprimirse en los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios, con orificios con diametros de 3 mm, con orificios con diametros de 4 mm y con orificios con diametros de 6 mm en esta realizacion para implementar el ensayo de lixiviacion, con el fin de investigar el efecto del diametro del orificio de la capa de liberacion sostenida sobre la lixiviacion, en el que cuanto mayor sea el diametro del orificio de la capa de liberacion sostenida, mas rapida sera la velocidad de lixiviacion. Ademas, consultese la Figura 4 para ver el resultado.
El comprimido de doble capa preparado se aplica al ensayo de lixiviacion con el fin de investigar el efecto de liberacion sostenida despues de la liberacion rapida, en el que la capa de liberacion rapida se ha lixiviado completamente al muestrear y detectar despues de 0,5 h. Consultese el resultado en la Figura 5. Segun se observa a partir de la Figura, el orificio de la capa de liberacion sostenida puede facilitar la liberacion a velocidad constante.
Realizacion hipnotica 2
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar tartrato de zolpidem, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y monohidrato de lactosa tamizados mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula y mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 75 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24.
(4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar tartrato de zolpidem, lactosa, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa-HF de acuerdo con la formula y tamizar la carboximetilcelulosa de sodio mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 90 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24.
(4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion rapida, que forman la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida.
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 4 mm y 6 mm, respectivamente. Ademas, comprimir los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios.
(2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del 80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como lfquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
Se preparan el comprimido de liberacion rapida de una sola capa y los comprimidos de doble capa para implementar los ensayos de lixiviacion con el fin de investigar la velocidad de disgregacion de la capa de liberacion rapida del farmaco y el efecto de liberacion sostenida despues de la liberacion rapida del comprimido de doble capa, en los que la capa de liberacion rapida se ha lixiviado mas del 90 % al muestrear y detectar despues de 0,25 h. Ademas, consultese la Figura 6 para ver el resultado.
Realizacion hipnotica 3
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar zopiclona, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y lactosa tamizados mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula y mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 80 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar zopiclona, lactosa, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa-HF de acuerdo con la formula y tamizar la carboximetilcelulosa de sodio mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 90 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Formar la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida despues de obtener los
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 4 mm y 6 mm, respectivamente. Ademas, comprimir los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios.
(2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del
80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como lfquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
Los comprimidos de doble capa preparados se aplican al ensayo de lixiviacion con el fin de investigar el efecto de liberacion sostenida despues de la liberacion rapida del comprimido; la capa de liberacion rapida se ha lixiviado completamente al muestrear y detectar despues de 0,5 h. Ademas, consultese la Figura 7 para ver el resultado. Realizacion hipnotica 4
1. Preparacion de granulos de liberacion sostenida:
(1) Pesar zaleplon, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV, K4M y lactosa tamizados mediante un tamiz de malla 60 de acuerdo con la formula y mezclarlos de manera uniforme; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y transferir los materiales mezclados a un granulador de tipo humedo.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 80 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa.
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Obtener los granulos de liberacion sostenida para la preparacion de la capa de liberacion sostenida.
2. Preparacion de granulos de liberacion rapida:
(1) Mezclar zaleplon, lactosa, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa-HF de acuerdo con la formula y tamizar la carboximetilcelulosa de sodio mediante el uso del tamiz de malla 60; despues anadir dioxido de silicio y estearato de magnesio que son la mitad de las dosificaciones de la formula; y mezclarlos uniformemente en un mezclador.
(2) Preparar la solucion de etanol con una concentracion del 90 % y preparar el material blando para la mezcla en la primera etapa
(3) Implementar la granulacion para el material blando preparado mediante el uso de un tamiz de malla 24. (4) Secar y tamizar los granulos.
(5) Formar la capa de liberacion rapida y rellenar los orificios de la capa de liberacion sostenida despues de obtener los
3. Preparacion del comprimido de liberacion controlada de doble capa:
(1) Comprimir los granulos de la capa de liberacion sostenida, el dioxido de silicio y estearato de magnesio que quedan en los comprimidos de liberacion sostenida con orificios en el medio, en los que los diametros son de 4 mm y 6 mm, respectivamente. Ademas, comprimir los comprimidos de liberacion sostenida sin orificios.
(2) Colocar los comprimidos de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos y cargar los granulos de la capa de liberacion rapida; implementar la segunda compresion en forma de perforacion concava poco profunda para formar los comprimidos de doble capa.
(3) Dispersar hidroxipropilmetilcelulosa E5 de acuerdo con la formula en el etanol con una concentracion del 80 %; anadir polisorbato 80 despues del hinchamiento; agitar la mezcla hasta que los materiales se disuelvan completamente y anadir dioxido de titanio y polvo de talco; despues agitarlos uniformemente y filtrar la mezcla como lfquido de recubrimiento.
(4) Implementar el recubrimiento para los comprimidos de doble capa, aumentar el peso de cada comprimido en un 5 %, despues secar y solidificar los comprimidos.
Se preparan el comprimido de liberacion rapida de una sola capa y los comprimidos de doble capa para implementar los ensayos de lixiviacion con el fin de investigar la velocidad de disgregacion de la capa de liberacion rapida del farmaco y el efecto de liberacion sostenida despues de la liberacion rapida del comprimido de doble capa, en los que la capa de liberacion rapida se ha lixiviado mas del 90 % al muestrear y detectar despues de 0,25 h. Ademas, consultese la Figura 8 para ver el resultado.
Realizacion hipnotica 5
El metodo de preparacion es el mismo que el de la realizacion 3, pero los ingredientes que se han de usar son diferentes, segun se observa en la Tabla 1
Ensayo de friabilidad y ensayo de estabilidad de comprimido hipnotico
Se preparan 100 comprimidos de doble capa que tienen una capa de liberacion sostenida sin orificio y 100 comprimidos de doble capa que tienen una capa de liberacion sostenida con orificios de diferentes diametros, respectivamente, de acuerdo con la formula y el metodo en la realizacion 1 con el fin de implementar un ensayo de friabilidad y un estudio comparativo en el aparato de ensayo de friabilidad, respectivamente; y consultese la tabla 6 para ver el resultado.
Tabla 6
El resultado indica que:
1. Los comprimidos de doble capa con la capa de liberacion sostenida que tiene orificios no se someten a laminacion.
2. Los comprimidos que tienen diametros pequenos tendnan menos probabilidades de romperse.
Se prepararon 20 comprimidos de doble capa con una capa de liberacion sostenida sin orificios y 20 comprimidos de doble capa con capas de liberacion sostenida que teman orificios de diferentes diametros de acuerdo con la formula y el metodo de la realizacion 4 respectivamente y se colocaron en la caja de ensayo de estabilidad, en los que la humedad se establecio en una HR del 95 %; y la temperatura se fijo a 25 °C.
Observense los comprimidos de doble capa despues de 24 horas y consultese la Tabla 7 para ver el resultado.
Tabla 7
La capa de liberacion rapida de la formula incluye el agente super disgregante que tiene una fuerte higroscopia; el grado de hinchamiento de la capa de liberacion rapida es superior al de la capa de liberacion sostenida, y la capa superior y la capa inferior del comprimido de doble capa sin orificio pueden separarse entre sf cuando la humedad ambiental es alta. Los granulos de liberacion rapida en el orificio pueden hincharse despues de absorber la humedad cuando la capa de liberacion sostenida tiene el orificio, y la capa de liberacion rapida puede combinarse con la capa de liberacion sostenida mas estrechamente. Por tanto, el comprimido de doble capa que tiene orificios no se somete a separacion durante el ensayo.
El resultado indico que el comprimido de doble capa de la invencion podna mantener la estabilidad en el entorno de alta temperatura y alta humedad.
Se prepararon 20 comprimidos de doble capa con una capa de liberacion sostenida sin orificios y 20 comprimidos de doble capa con capas de liberacion sostenida que teman un numero diferente de orificios de acuerdo con la formula y el metodo en la realizacion 3, respectivamente, y se colocaron en el aparato de ensayo de friabilidad para realizar los ensayos de friabilidad y el estudio comparativo, en los que la capa de liberacion rapida inclrna solo los principios activos y el excipiente, pero no inclrna el aglutinante. Ademas, consultese la Tabla 8 para ver el resultado.
Tabla 8
El resultado indica que:
1. Los comprimidos de doble capa con una capa de liberacion sostenida que tiene orificios no se someten a laminacion.
2. Los comprimidos de doble capa que tienen mas orificios tendnan menos probabilidades de romperse.
Segun se observa a partir del resultado mencionado anteriormente, el comprimido de doble capa preparado en la invencion tiene una estabilidad ffsica superior a la del comprimido de doble capa comun y es mas util para el almacenamiento y el transporte; adicionalmente, el farmaco en el comprimido de doble capa puede liberarse aproximadamente a velocidad constante.
Claims (14)
1. Un metodo de preparacion de un comprimido de doble capa, que comprende las etapas de:
1) Preparar respectivamente un componente I y un componente II, conteniendo ambos los principios activos y los excipientes farmaceuticos, y dicho componente I y el componente II son granulos o polvo;
2) Implementar la primera formacion de comprimidos: preparar el comprimido que tiene orificios a partir del componente I;
3) Implementar la segunda formacion de comprimidos: formar el comprimido de doble capa compuesto por la capa de componente I y la capa de componente II despues de comprimir dicho comprimido que tiene orificios con el componente II juntos, en la que el componente II se relleno en los orificios durante la compresion, una capa de dicho comprimido de doble capa es una capa de liberacion sostenida, y los orificios se hacen en dicha capa de liberacion sostenida, el numero de dichos orificios es 1-3, los diametros de dichos orificios son de 2-6 mm.
2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, los principios activos en dos capas del comprimido de doble capa pueden ser iguales o diferentes entre sl
3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, dichos excipientes farmaceuticos seleccionados entre material de liberacion sostenida, carga, agente disgregante, lubricante, aglutinante y sustancia de deslizamiento.
4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, dicho material de liberacion sostenida seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; la carga es una o mas seleccionadas preferentemente entre lactosa, almidon pregelatinizado y celulosa microcristalina; el agente disgregante es uno o mas seleccionados preferentemente entre carboximetilcelulosa de sodio, carboximetil almidon de sodio y polivinilpolipirrolidona; el lubricante es uno o mas seleccionados preferentemente entre acido estearico, estearato de magnesio y polvo de talco; el aglutinante es uno o mas seleccionados preferentemente entre polividona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y la sustancia de deslizamiento es un polvo de sflice superfino.
5. Un comprimido hipnotico de liberacion controlada de doble capa, compuesto por una capa de liberacion rapida y una capa de liberacion sostenida; tanto la capa de liberacion rapida como la capa de liberacion sostenida comprenden los principios activos que tienen efecto hipnotico y excipientes farmaceuticos, en el que dicha capa de liberacion sostenida tiene orificios en los que se cargan los granulos de farmaco de la capa de liberacion rapida; los diametros de los orificios son de 2-6 mm;
en el que el metodo de preparacion de dicho comprimido hipnotico de liberacion controlada de doble capa comprende las etapas de:
(1) preparar los granulos de liberacion sostenida despues de mezclar el farmaco hipnotico, el material de liberacion sostenida y los excipientes farmaceuticos; y preparar los granulos de liberacion rapida despues de mezclar el farmaco hipnotico y los excipientes farmaceuticos;
(2) comprimir los granulos de liberacion sostenida en la capa de liberacion sostenida que tiene orificios y colocar la capa de liberacion sostenida en el troquel de perforacion de la prensa de comprimidos; implementar la segunda formacion de comprimidos despues de cargar los granulos de liberacion rapida para formar el comprimido de doble capa compuesto por la capa de liberacion rapida y la capa de liberacion sostenida, en la que los granulos de liberacion rapida se cargan en los orificios de la capa de liberacion sostenida.
6. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 5, dicho farmaco hipnotico se selecciona entre zolpidem, zaleplon, zopiclona, triazolam, midazolam, flurazepam, diazepam, clordiazepoxido, nitrazepam, estazolam, alprazolam o lorazepam, y los derivados de los compuestos mencionados anteriormente; dicho material de liberacion sostenida se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y dichos excipientes farmaceuticos se seleccionan entre carga, agente disgregante, lubricante, aglutinante y sustancia de deslizamiento.
7. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 6, dicha carga se selecciona entre monohidrato de lactosa, lactosa, almidon pregelatinizado y celulosa microcristalina; dicho agente disgregante se refiere a uno o mas seleccionados entre carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidon de sodio y polivinilpolipirrolidona; dicho lubricante se selecciona entre acido estearico, estearato de magnesio y polvo de talco; dicho aglutinante se selecciona entre polividona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y dicha sustancia de deslizamiento es dioxido de silicio.
8. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 6, dicha capa de liberacion sostenida en el comprimido de doble capa de liberacion controlada comprende los siguientes componentes en peso:
Farmaco hipnotico 8-12 %
Material de liberacion sostenida 30-35 %
Carga 52-61 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %;
dicha capa de liberacion rapida y los granulos de liberacion rapida comprenden los siguientes componentes en peso:
Farmaco hipnotico 5~10%
Agente disgregante 2~6 %
Carga 80,5~91 %
Aglutinante 0~5 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %
9. El comprimido de acuerdo de acuerdo con la reivindicacion 5, dicho comprimido de doble capa de liberacion controlada tambien comprende el recubrimiento, que incluye los siguientes componentes en peso:
Hidroxipropilmetilcelulosa E5 30 %
Polisorbato 80 14%
Polvo de talco 5 %
Dioxido de titanio 2 %
Agua Apropiada
10. Un comprimido analgesico de liberacion controlada de doble capa, compuesto por una capa de liberacion rapida y una capa de liberacion sostenida; tanto la capa de liberacion rapida como la capa de liberacion sostenida comprenden los principios activos que tienen efecto analgesico y excipientes farmaceuticos, en el que dicha capa de liberacion sostenida tiene orificios en los que se cargan los granulos de farmaco de la capa de liberacion rapida; los diametros de los orificios son de 2-6 mm; el numero de dichos orificios es de 1-3; en el que el metodo de preparacion de dicha capa de analgesico de liberacion controlada de doble capa comprende las etapas de:
1) preparar los granulos de liberacion sostenida despues de mezclar el farmaco analgesico, el material de liberacion sostenida y los excipientes farmaceuticos; y preparar los granulos de liberacion rapida despues de mezclar el farmaco analgesico y los excipientes farmaceuticos;
2) comprimir los granulos de liberacion sostenida dentro la capa de liberacion sostenida que tiene orificios y colocar la capa de liberacion sostenida en un troquel de perforacion de una prensa de comprimidos; implementar la segunda formacion de comprimidos despues de cargar los granulos de liberacion rapida para formar el comprimido de doble capa compuesto por la capa de liberacion rapida y la capa de liberacion sostenida, en la que los granulos de liberacion rapida se cargan en los orificios de la capa de liberacion sostenida.
11. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 10, dichos principios activos que tienen efecto analgesico se seleccionan entre aspirina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, diflunisal, salsalato, ibuprofeno, indometacina, flurbiprofeno, fenoxi ibuprofeno, naproxeno, nabumetona, piroxicam, fenilbutazona, diclofenaco de sodio, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, acido tetraclofenamico, sulindaco, tolmetina, anisodamina y los derivados de los compuestos mencionados anteriormente;
dicho material de liberacion sostenida es uno o mas seleccionados entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa;
dichos excipientes farmaceuticos se refieren a uno o mas seleccionados entre carga, agente disgregante, lubricante, aglutinante y sustancia de deslizamiento.
12. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 11, dicha carga se refiere a una o mas seleccionadas entre monohidrato de lactosa, lactosa, almidon pregelatinizado y celulosa microcristalina;
dicho agente disgregante se refiere a uno o mas seleccionados entre carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidon de sodio y polivinilpolipirrolidona; dicho lubricante es uno o mas seleccionados entre acido estearico, estearato de magnesio y polvo de talco; dicho aglutinante es uno o mas seleccionados entre polividona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y dicha sustancia de deslizamiento es dioxido de silicio.
13. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 10, dicho material de liberacion sostenida es uno o mas seleccionados entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa;
dicha capa de liberacion sostenida comprende los siguientes componentes en peso:
Farmaco analgesico 40-60 %
Material de liberacion sostenida 25~35 %
Carga 13~24 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %;
dicha capa de liberacion rapida y los granulos de liberacion rapida comprenden los siguientes componentes en peso:
Farmaco analgesico 30-60 %
Agente disgregante 3~6 %
Carga 30~60,5%
Aglutinante 0~5 %
Lubricante 0,5 o 1 %
Sustancia de deslizamiento 0,5 o 1 %.
14. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 10, dicho comprimido de liberacion controlada de doble capa tambien comprende el recubrimiento que incluye los siguientes componentes en peso:
Hidroxipropilmetilcelulosa E5 30 %
Polisorbato 80 14%
Polvo de talco 5 %
Dioxido de titanio 2 %
Agua Apropiada.
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