CN103690505B - 一种安眠类双层控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种安眠类双层控释片，包括速释层和缓释层，所述的缓释层有孔，所述的孔中填充有速释颗粒，所述的速释层和速释颗粒由安眠类药物与药用辅料组成，所述的缓释层由安眠类药物、缓释材料和药用辅料组成。本发明具有如下技术效果：1）本发明的双层片物理稳定性好于普通双层片，更有利于贮存和运输。2）本双层控释片经溶出试验检测速释层崩解时限为20~30秒，缓释层呈零级释放模式，极大的提高了患者服药的有效性和安全性。在双层片制备过程中，孔中填充有速释颗粒。速释与缓释相结合的释药模式保证了服药后，速释层快速崩解，使血药浓度可以快速达到治疗窗范围，缓释层缓慢释放在较长的一段时间内持续维持治疗作用，并有效控制毒副作用。

Description

一种安眠类双层控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种安眠类双层控释片及其制备方法。

背景技术

以片剂为代表的口服固体制剂是最方便、最安全的给药方式，在药品的临床应用、市场销售以及研究开发中一直占据着主体和主导地位。目前通过改变片剂的制备方法来保证药品在货架期保持双层片的稳定结构和调控释药实现药物的增效减毒已成为制药工业最具需求和实用的制剂新技术。双层片是一种在渗透泵控释片基础上发展起来的含有双层结构的新型双相释药***，其结构随设计目的的不同而异。和普通单层片相比，双层片在临床应用上有诸多优势，它不仅可以将两种药物或同一种药物以不同释放模式组合在一起达到理想的药动学行为，而且能提高有配伍反应药物的稳定性，还能赋予片剂特殊的功能。

双层片一般的分为单药双层片和复方双层片，单药双层片包括单药速释双层片、单药缓释双层片和单药速/缓释双层片，其中单药速/缓释双层片是一类比较常见的双层片，主要为达到最佳的体内药-时曲线行为而设计，一般由速释和缓释两种颗粒压制而成，速释层有助于快速减轻症状，缓释层则用于维持有效剂量，实现速效和长效有机结合。

失眠者选用安全的***更利于身体健康和治疗失眠。无成瘾性的催眠药和安全性高的***更能成功治疗失眠且有利于人体健康,避免失眠严重危害。按需服用安全的***物更有利于身体健康和治疗失眠。国家支持药房积极合理销售安全性高的催眠药以利公众健康。国家还鼓励药店销售副作用较小的催眠药以利人民健康和药店效益，许多催眠药不是***，适当服用***和催眠药是治疗失眠的成功手段。

凡能快速诱导睡眠、延长总睡眠时间及深度睡眠过程的药物,均有助于治疗失眠。

目前常用治疗失眠的药物有镇静催眠药（包括巴比妥类、苯二氮卓类、非典型苯二氮卓类）、抗抑郁药、抗组胺药（目前极少用于催眠）和中药。

以下为现有的双层片的技术：

CN102188423B公开了酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法，提出双层片分别为酒石酸美托洛尔缓释层和非洛地平缓释层。

CN102283829B一种抗疟疾的药物组合物及制备方法和用途,本发明药物组合物将蒿甲醚和本芴醇分别制粒后，制备成双层片，避免了蒿甲醚和本芴醇的混合过程，保证了复方制备过程中的安全性；并且，所得双层片崩解迅速，与现有复方片剂相比，有效成分溶出度显著提高。

CN101073563B公开一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手型组合物及其缓速释双层片，提出一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的速释层和仅含有右旋布洛芬的缓释层的双层片。可达到迅速缓解感冒症状，长效发挥解热镇痛的作用。

CN101084904B公开了头孢克肟缓释双层片，提出一种速释层和缓释层相结合的双层片，缓释层体外释放时间在12小时以上。

CN102188425B一种包含盐酸和辛伐他汀的双层片及其制备方法，提出在辛伐他汀速释层加入烟酸，使两种片层的组成接近，弹性形变亦较为接近，在生产过程中不会发生分离、裂片的现象。

上述技术中，由于双层片一般由Ⅰ层和Ⅱ层分次压制，因此，会导致药物在运输和贮存过程中药片裂开等不利结果。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种安眠类双层控释片及其制备方法。本发明中提出的速释/缓释相结合的释放模式，可以达到快速睡眠并延长睡眠时间，提高睡眠质量的目的。

本发明的安眠类双层控释片，包括速释层和缓释层，所述的缓释层有孔，所述的孔中填充有速释颗粒，所述的速释层和速释颗粒由安眠类药物与药用辅料组成，所述的缓释层由安眠类药物、缓释材料和药用辅料组成。

所述的缓释层的孔的直径为1～10mm。

所述的缓释层的孔的直径为3～6mm。

所述的安眠类药物选自唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、***仑、咪达***、氟西泮、***、氯氮卓、硝西泮、艾司***、阿普***或劳拉西泮，或者上述化合物的衍生物中的一种；所述的缓释材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或几种；所述的药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或几种。

所述的填充剂选自一水乳糖、乳糖、预交化淀粉和微晶纤维素的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的一种或多种；所述的助流剂为二氧化硅。

所述的的双层控释片中，所述的缓释层中，按照重量百分比包括以下组分：

所述的速释层和速释颗粒中，按照重量百分比包括以下组分：

所述的双层控释片，还包括包衣层，所述的包衣层按照重量百分比包括以下组分：

本发明的安眠类双层控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将安眠类药物与缓释材料和药用辅料混合制成缓释颗粒；将安眠类药物与药用辅料混合制成速释颗粒；

2）将缓释颗粒压制成有孔的缓释层，再将缓释层重新放入压片机的冲模中，装填速释颗粒，进行第二次压制，形成由速释层和缓释层组成的双层片，其中缓释层的孔中填充有速释颗粒。

另外还包括包衣的步骤。

本发明具有如下技术效果：

1）本发明制备的双层片物理稳定性好于普通双层片，更有利于贮存和运输。由于双层控释片的缓释层为有孔的，速释颗粒在压制过程中自然流入孔中，使双层片结合紧密，在储存和运输过程中不易分离。

2）本双层控释片经溶出试验检测速释层崩解时限为20～30秒，缓释层呈零级释放模式，极大的提高了患者服药的有效性和安全性。在双层片制备过程中，孔中填充有速释颗粒。速释与缓释相结合的释药模式保证了服药后，速释层快速崩解，使血药浓度可以快速达到治疗窗范围，缓释层缓慢释放在较长的一段时间内持续维持治疗作用，并有效控制毒副作用。

附图说明

图1是本发明制备的单孔双层片的结构图；

图2是本发明制备的双孔双层片的结构图；

图3是本发明制备的三孔双层片的结构图；

图4是缓释层不同孔径对溶出的影响；

图5是实施例1双层控释片体外释放曲线；

图6是实施例2双层控释片片体外释放曲线；

图7是实施例3双层控释片片体外释放曲线；

图8是实施例4双层控释片片体外溶出曲线。

其中，1为缓释层；2为速释层；3为孔。

具体实施方式.

实施例1-5的双层控释片的处方如下表：

表1各实施例的双层控释片的处方(1000片，g)

上述双层片可用包衣，包衣层含如下组分：

羟丙甲基纤维素E5	30
		聚山梨醇酯80	14
滑石粉	5
		二氧化钛	2
80％醇水溶液	适量

实施例1

本实施例的双层控释片的处方如表1所示。其制备方法如下：

1、制备缓释颗粒：

①称量处方量的已过60目筛的酒石酸唑吡坦与羟丙甲基纤维素K100LV，K4M，一水乳糖充分混合，之后加入处方量二分之一的二氧化硅和硬脂酸镁。将混合好的物料转移至湿法制粒机中；

②配制浓度为70%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛分颗粒；

⑤得到缓释颗粒，用于形成缓释层。

2、制备速释颗粒：

①将处方量的酒石酸唑吡坦，乳糖，微晶纤维素，聚维酮混合过60目筛，加入处方量一半的二氧化硅和硬脂酸镁，在混料机中混合均匀；

②配制浓度为80%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛粉颗粒；

⑤按照外加法添加交联羧甲基纤维素钠与干颗粒混合均匀；

⑥得到速释颗粒，用于形成速释层和用于填充缓释层的孔。

3、制备双层控释片：

①将缓释颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁压制成中间有孔的缓释层，孔径分别为3mm，4mm，6mm；另外还压制了没有孔的缓释层；

②将缓释片重新放入压片机的冲模中，装填速释颗粒，用浅凹冲进行第二次压制，形成双层片；

③将处方量的羟丙基甲基纤维素E5分散在浓度为80%乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液；

④将双层片包衣，使每片增重5%，再干燥固化。

为了考察缓释层孔径对溶出的影响，本实施例先将缓释层压制成为不带孔、带3mm孔、带4mm孔、带6mm孔径的缓释片，进行溶出实验，缓释层孔径越大，溶出速度越快。结果见图4。将制备好的双层片进行溶出实验，考察药片先速释后缓释的效果，0.5h取样检测，速释层已完全溶出，结果见图5。

实施例2

本实施例的双层控释片的处方如表1所示。其制备方法如下：

1、制备缓释颗粒：

①称量处方量的已过60目筛的酒石酸唑吡坦与羟丙甲基纤维素K100LV，K4M，乳糖充分混合，之后加入处方量二分之一的二氧化硅和硬脂酸镁。将混合好的物料转移至湿法制粒机中；

②配制浓度为75%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛分颗粒；

⑤得到缓释颗粒，用于形成缓释层。

2、制备速释颗粒：

①将处方量的酒石酸唑吡坦，乳糖，微晶纤维素和羟丙基纤维素-HF，羧甲基纤维素钠混合过60目筛，加入处方量一半的二氧化硅和硬脂酸镁，在混料机中混合均匀；

②配制浓度为90%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛粉颗粒；

⑤得到速释颗粒，用于形成速释层和用于填充缓释层的孔。

3、制备双层控释片：

①将缓释颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁压制成中间有孔的缓释层，孔径分别为4mm，6mm；

②将缓释层重新放入压片机的冲模中，装填速释颗粒，用浅凹冲进行第二次压制，形成双层片；

③将处方量的羟丙基甲基纤维素E5分散在浓度为80%乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液；

④将双层片包衣，使每片增重5%，再干燥固化。

制备单层速释片和双层片进行溶出实验，考察药片速释层崩解速度，和双层片先速释后缓释的效果，0.25h取样检测，速释层溶出超过90%，结果见图6。

实施例3

本实施例的双层控释片的处方如表1所示。其制备方法如下：

1、制备缓释颗粒：

①称量处方量的已过60目筛的佐匹克隆与羟丙甲基纤维素K100LV，K4M，乳糖充分混合，之后加入处方量二分之一的二氧化硅和硬脂酸镁。将混合好的物料转移至湿法制粒机中；

②配制浓度为80%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛分颗粒；

⑤得到缓释颗粒，用于形成缓释层。

2、制备速释颗粒：

①将处方量的佐匹克隆，乳糖，微晶纤维素和羟丙基纤维素-HF，羧甲基纤维素钠混合过60目筛，加入处方量一半的二氧化硅和硬脂酸镁，在混料机中混合均匀；

②配制浓度为90%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛粉颗粒；

⑤得到速释颗粒，用于形成速释层和用于填充缓释层的孔。

3、制备双层控释片：

①将缓释颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁压制成中间有孔的缓释层，孔径分别为4mm，6mm；

②将缓释层重新放入压片机的冲模中，装填速释颗粒，用浅凹冲进行第二次压制，形成双层片；

③将处方量的羟丙基甲基纤维素E5分散在浓度为80%乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液；

④将双层片包衣，使每片增重5%，再干燥固化。

将制备好的双层片进行溶出实验，考察药片先速释后缓释的效果，0.5h取样检测，速释层已完全溶出，结果见图7。

实施例4

本实施例的双层控释片的处方如表1所示。其制备方法如下：

1、制备缓释颗粒：

①称量处方量的已过60目筛的扎来普隆与羟丙甲基纤维素K100LV，K4M，乳糖充分混合，之后加入处方量二分之一的二氧化硅和硬脂酸镁。将混合好的物料转移至湿法制粒机中；

②配制浓度为80%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛分颗粒；

⑤得到缓释颗粒，用于形成缓释层。

2、制备速释颗粒：

①将处方量的扎来普隆，乳糖，微晶纤维素和羟丙基纤维素-HF，羧甲基纤维素钠混合过60目筛，加入处方量一半的二氧化硅和硬脂酸镁，在混料机中混合均匀；

②配制浓度为90%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

③将制好的软材用24目筛进行整粒；

④干燥并筛粉颗粒；

⑤得到速释颗粒，用于形成速释层和用于填充缓释层的孔。

3、制备双层控释片：

①将缓释颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁压制成中间有孔的缓释层，孔径分别为4mm，6mm；

②将缓释层重新放入压片机的冲模中，装填速释颗粒，用浅凹冲进行第二次压制，形成双层片；

③将处方量的羟丙基甲基纤维素E5分散在浓度为80%乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液；

④将双层片包衣，使每片增重5%，再干燥固化。

制备单层速释片和双层片进行溶出实验，考察药片速释层崩解速度，和双层片先速释后缓释的效果，0.25h取样检测，速释层溶出超过90%，结果见图8。

实施例5

本实施例的双层控释片的处方如表1所示。其制备方法同实施例3。

实施例6脆碎度实验和稳定性实验

按照实施例1中的方法，制备了缓释层没有孔（即简单的由一层缓释一层速释组成的双层片）、缓释层有一个3mm孔、缓释层有一个4mm孔和缓释层有一个6mm孔的双层片各100片，在脆碎度检测仪中分别进行脆碎度实验对比研究，结果如表2：

表2

从表2可以看出，在原辅料组成和配比完全一致的情况下，100片没有孔的双层片在翻转碰撞中发生分层的片数有8片。另取带有孔的双层片6mm孔径100片、4mm孔径100片、3mm孔径100片进行同样的实验过程，结果表明孔径大的较易破损，但均无片层分离的现象。

按照实施例4中的方法，制备了缓释层没有孔、缓释层有3mm孔、缓释层有4mm孔和缓释层有6mm孔的双层片各20片，放置于稳定性试验箱中，湿度设定为RH95%，温度设为25℃，放置24h后观察，结果如下表3：

表3

缓释层没有孔的20片中上下层分离的有17片，有孔片没有分层的出现。

该处方速释层中含有超级崩解剂，崩解剂的吸湿性较强，当环境湿度较大时，速释层比缓释层膨胀程度大，没有孔的双层片上下层易分离。当缓释层带有孔后，孔中的速释颗粒吸湿膨胀，速释层与缓释层接合更紧密。故实验过程中带有孔的双层片均无分离现象。

按照实施例3的方法，分别压制了缓释层没有孔、缓释层一个孔、缓释层两个孔和缓释层三个孔的双层片，由于速释层中仅含有活性成分和赋形剂，不含有粘合剂，各取20片，在脆碎度检测仪中分别进行脆碎度实验对比研究，结果如表4：

表4

从上述结果可以看出，本发明制备的双层片物理稳定性好于普通双层片，更有利于贮存和运输。

Claims (6)

1.一种安眠类双层控释片，包括速释层和缓释层，其特征在于，所述的缓释层有孔，所述的孔中填充有速释颗粒，所述的速释层和速释颗粒均由安眠类药物与药用辅料组成，所述的缓释层由安眠类药物、缓释材料和药用辅料组成，所述的缓释层的孔的直径为3~6mm，所述的安眠类双层控释片的制备方法，包括以下步骤：

1）将安眠类药物与缓释材料和药用辅料混合制成缓释颗粒；将安眠类药物与药用辅料混合制成速释颗粒；

2）将缓释颗粒压制成有孔的缓释层，再将缓释层重新放入压片机的冲模中，装填速释颗粒，进行第二次压制，形成由速释层和缓释层组成的双层片，其中缓释层的孔中填充有速释颗粒。

2.根据权利要求1所述的双层控释片，其特征在于，所述的安眠类药物选自唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、***仑、咪达***、氟西泮、***、氯氮卓、硝西泮、艾司***、阿普***或劳拉西泮，或者上述化合物的衍生物中的一种；所述的缓释材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或几种；所述的药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的双层控释片，其特征在于，所述的填充剂选自一水乳糖、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的一种或多种；所述的助流剂为二氧化硅。

4.根据权利要求2所述的双层控释片，其特征在于，

所述的缓释层中，按照重量百分比包括以下组分：

安眠类药物8~12%

缓释材料30~35%

填充剂52~61%

润滑剂0.5或1%

助流剂0.5或1%；

所述的速释层和速释颗粒中，按照重量百分比包括以下组分：

安眠类药物5~10%

崩解剂2~6%

填充剂80.5~91%

粘合剂0~5%

润滑剂0.5或1%

助流剂0.5或1%。

5.根据权利要求1所述的双层控释片，其特征在于，还包括包衣层，所述的包衣层按照重量百分比包括以下组分：

羟丙甲基纤维素E530%

聚山梨醇酯8014%

滑石粉5%

二氧化钛2%

80%醇/水溶液适量。

6.如权利要求1中所述的双层控释片，其特征在于，还包括包衣的步骤。