CN101711752B - 一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种初期呈现递增释药，后期保持恒定释药的苯并异噁唑类衍生物双层渗透泵控释片及其制备方法。所述双层渗透泵控释片包含：一端包含一个或者多个释药孔的具有水分渗透性的刚性膜壳；位于刚性膜壳内、远离释药孔一侧的推进层；位于刚性膜壳内、毗邻释药孔且与推进层呈直接接触关系的含药层；夹在刚性膜壳内表面与含药层和推进层组成的片芯之间的隔离层。其制备工艺包括如下步骤：①制备含药层组合物；②制备推进层组合物；③制备双层片芯；④双层片芯包隔离层；⑤双层片芯包控释层；⑥包衣片打孔；⑦包防潮衣。本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片可以用于治疗精神***症和双相狂躁症。

Description

一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯并异噁唑类衍生物控释制剂，具体而言，涉及一种帕利哌酮双层渗透泵控释片及其制备方法。所述帕利哌酮双层渗透泵控释片可以用于治疗精神***症和双相狂躁症。
背景技术
精神***症(Schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的***，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，属于重性精神病之一。精神***症多发于青壮年，无器质性改变，为一种功能性精神病。患者一般无意识和智能方面的障碍，但发作时不仅影响本人的劳动能力，对患者的工作、学习、生活、社会交往等均带来极大的影响。药物治疗是目前为止最为常用和有效的治疗方法之一，不仅可以有效地控制精神病患者的症状，还能显著控制和降低疾病发作的频率或强度。
临床常用的抗精神***症药物，按药理作用，通常可以分为典型和非典型两大类：①典型的抗精神***症药物(传统抗精神***症药物)，代表药物包括：氯丙嗪、氟哌啶醇等；②非典型抗精神***症药物(非传统抗精神***症药物)，代表药物包括帕利哌酮、氯氮平、利培酮等。与传统的药物比较，非典型抗精神病药物与多巴胺D2受体的亲和力较低，而与5-羟色胺和去甲肾上腺受体的亲和力较高，同时，其治疗谱广泛，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用轻微，服用剂量小，极大提高了患者的依从性。
帕利哌酮(9-羟基利培酮)是新型抗精神病药物，属于苯并异噁唑类的衍生物，其确切的作用机制尚不清楚。目前认为其通过阻断多巴胺(D)、5-羟色胺2A(5HT2)和肾上腺素受体而干扰患者脑内神经递质的信号传导。帕利哌酮的口服生物利用度为28％，血浆蛋白结合率为74％，末端消除相的半衰期约为23h，表观分布容积为487L。帕利哌酮口服后主要的不良反应包括焦虑、嗜睡、眩晕、便秘以及锥体外系症状等。
美国专利5,158,952，4,804,663，4,352,811，4,458,076等详细描述了帕利哌酮化合物及其制备过程。
中国专利CN101,264,084提供了一种治疗患有肝损伤风险的精神病患者的方法，包括给予需要的精神病患者治疗有效量的帕利哌酮，其药学可接受的酸加成盐、对映异构体形式和酯。
国际专利申请WO 00/35419，WO 96/31201，WO 01/34120和美国专利5,654,008，5,650,173，5,770,231，6,077,843，6,368,632，6,110,923，5,695,168，5,692,477，5,871,778，5,656,299中，帕利哌酮作为模型药物被制备成液体明胶胶囊、透皮贴剂、长效注射植入剂等各种不同剂型，但是其中没有披露使用帕利哌酮制备渗透泵控释片。
渗透泵控释片是一种基于渗透作用的口服控释药物传递***，也是目前为止较为常用的一种缓/控释制剂制备的通用技术。美国专利3,845,770，3,916,899，3,995,631，4,008,719，4,160,020，4,034,758，4,327,725，4,578,075，4,681,583，4,783,337，5019397，5,156,850等详细描述了渗透泵控释技术，这些专利文献通过参考在此引入。渗透泵控释制剂通常具有如下的优点：①具有预设的释药动力学行为特征；②受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；③避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；④减少服药次数，提高病人的顺应性。
基于渗透泵控释片的上述优点，为进一步减少非典型抗精神***症药物的神经***不良反应(主要是锥体外系症状)，减少血药浓度的波动，增加药物疗效，同时提高病人服药的顺应性，可以将帕利哌酮与渗透泵控释药物传递***相结合，制备帕利哌酮渗透泵控释片，作为优选的OROS口服剂型。
目前，市售的帕利哌酮缓释片(商品名：Invega)是由美国强生公司旗下的Janssen LP公司研制开发的苯并异噁唑类抗精神病药，于2005年11月29日被美国食品与药物监管局(FDA)批准上市，主要用于治疗精神***症和双相狂躁症。
中国专利公开CN 1,684,670A介绍了一种用于提供帕利哌酮基本上递增速率释放的剂型和方法。当一天一次给药时，该缓释剂型可提供治疗有效的血浆帕利哌酮浓度。该专利通过经口给予含有帕利哌酮的囊形控释片，得到在延长时间内以基本上递增的释放速率释放帕利哌酮。该专利详细介绍了帕利哌酮囊形渗透泵控释片的制备方法，其片芯主要辅料为高分子材料——聚氧乙烯。但是，我们很遗憾地发现基于以下几方面的原因，此三层囊形渗透泵控释***还存在一些缺陷，例如：
(1)制备工艺特殊，生产成本较高。三层渗透泵控释片的制备工艺较为复杂，制备过程中需要制备两种不同药物含量的含药层颗粒，并分别测定其颗粒含量，然后再进行压片，其制备周期长，工作量大。帕利哌酮的常用剂量包括3mg，6mg，9mg，属于小剂量药物，其对片芯含量均匀度要求较高，对于三层片来说，要达到满意的含量均匀度难度大。因此，制备三层囊型渗透泵控释片所需的压片设备(三层压片机)较为特殊，其对于压片设备的加工精度有着较高的要求。
(2)片芯主要辅料热稳定性差。聚氧乙烯是一种热稳定性较差，玻璃转变温度较低(62～67℃)的高分子聚合物，由于上述特点，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题：①制粒过程中溶剂的干燥较为困难。聚氧乙烯的干燥温度通常不宜超过40℃，因此易造成干燥不充分有机溶剂残留量较高的问题；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间，增加了企业的生产成本；②片剂的贮存温度不宜过高，须在阴凉避光处存放，增加了辅料的贮存成本。同时，过高的放置温度易导致聚氧乙烯的理化性质发生某些改变，例如，聚氧乙烯发生氧化降解，片芯粘度下降，从而最终导致控释片的释放变快，这就给精神病人的治疗增加了潜在的危险因素；③高速压片过程中，冲模反复摩擦产生热量，当温度达到50℃左右时，容易出现粘冲、片芯外观粗糙、片芯部分区域卷边等现象，因此通常需要特殊的降温设施来控制冲模的温度。对于渗透泵控释片来说，片芯部分区域卷边现象，易造成此区域存在包衣膜的脆弱点，这可能会导致衣膜在释放过程中发生破裂，其结果不但会影响药物的释放速率，而且更为严重地是，这种衣膜破裂所产生的药物的突释，会直接导致血药浓度的波动，从而增加了精神病人服药的潜在的危险和不良反应，这与我们制备渗透泵控释片的初衷相违背。
(3)该三层囊形渗透泵控释***以基本上递增的释放速率释放帕利哌酮，血药浓度的波动相对较大，由此降低了病人服药的安全性、有效性和顺应性。
因此，需要提供一种帕利哌酮渗透泵控释片，其生产制备工艺简单、片芯辅料成本低且热稳定性好，且能够有效控制释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动，由此增加病人服药的安全性、有效性和顺应性。
发明内容
技术问题
为解决上述问题，本发明的一个目的是提供一种初期呈现递增释药，后期保持恒定释药的苯并异噁唑类衍生物的双层渗透泵控释片，具体而言，一种帕利哌酮的双层渗透泵控释片。该帕利哌酮双层渗透泵控释片具有的制备工艺简单、片芯辅料成本低、热稳定性好等优点，且具有改进的药物释放曲线，释药速率不受胃肠道蠕动、pH值的影响，个体差异较小，血药浓度平稳，药效持久，消除了峰谷现象，不良反应少，由此增加病人服药的安全性、有效性和顺应性。本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片可以用于治疗精神***症和双相狂躁症。
本发明另一目的是提供上述帕利哌酮双层渗透泵控释片的制备方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了一种初期呈现递增释药，后期保持恒定释药的帕利哌酮双层渗透泵控释片，它包含：
具有水分渗透性的刚性膜壳，该膜壳一端包含一个或者多个释药孔，由控释层组合物制成，所述控释层组合物包含半渗透性聚合物、以及致孔剂和/或增塑剂；
推进层，它位于刚性膜壳内，远离释药孔一侧，由推进层组合物制成，所述推进层组合物包含膨胀材料、助渗剂、粘合剂以及非必需的着色剂和润滑剂；
含药层，它位于刚性膜壳内，毗邻释药孔，与推进层呈直接接触关系，其由含药层组合物制成，基于所述含药层组合物的总重，该含药层组合物包含药物活性成分和一种或多种亲水性聚合物载体以及非必需的助渗剂、着色剂、润滑剂和抗静电剂；
隔离层，它夹在刚性膜壳内表面与含药层和推进层组成的片芯之间，由隔离层组合物制成，基于所述隔离层组合物的总重，该隔离层组合物包含一种或多种亲水性聚合物以及非必需的药物活性成分；
非必需的美学外衣层，其包覆在刚性膜壳外表面上，由美学外衣层组合物制成，所述美学外衣层组合物包含用于形成美学外衣的包衣粉、以及非必需的选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗粘剂等材料中的一种或者几种；
其中，所述含药层组合物中的亲水性聚合物载体选自聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及它们的混合物中。
本发明采用制造技术成熟、加工精度较高的双层压片技术制备帕利哌酮双层渗透泵控释片。这对于生产企业来说无疑可以大大简化生产工艺过程、降低生产成本。同时，为解决中国专利申请CN 1,684,670A中的三层渗透泵控释片的片芯辅料的热稳定性问题，我们筛选并设计了全新的含药层组合物和推进层组合物，配合隔离层组合物，制备了帕利哌酮双层渗透泵控释片。新设计的片芯处方具有良好的热稳定性，玻璃转变温度高，很好地解决了颗粒干燥、高速压片过程中的粘冲、辅料和片剂的贮存等问题；此外，所采用的处方可压性良好，适于高速压片，制备工艺成熟、稳定、重现性良好。同时，新型处方所采用的辅料口服后不被胃肠道和粘膜吸收，无毒性，对皮肤亦无刺激性，无过敏反应，不但可避免药物释放受胃肠道蠕动、pH值和食物等因素的影响；而且，经过特殊设计的双层渗透泵控释片可以在初期呈现逐步递增的释药速率，在达到有效治疗浓度以后，再按照拟定的速率进行恒速释药；这种释药行为不但可以在药物释放的初期，使血药浓度较快达到有效治疗浓度，还可以保证在药物释放后期保持更为平稳的血药浓度曲线，减少血药浓度的波动，从而极大地提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。
本发明所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片可以提供初期递增释药速率的时间周期至少3小时，优选为5小时；同时本品释放后期保持恒定释药速率的时间周期至少5小时，优选为6至12小时；所设计的药物释放行为，既可以很好地保证初期药物的迅速释放，使药物达到治疗浓度，快速起效，同时后期平稳的释药速率又可以保证相对恒定的血药浓度。
本发明中所述的“递增的释药速率”是指：采用释放度测定法，在一段时间内从所述的膜壳中释放活性物质的速度，随着时间增加药物释放速率增大；本发明中所述的“恒定的释药速率”是指：采用释放度测定法，在一段时间内从所述的膜壳中释放活性物质的速度基本恒定，其相对标准偏差值不超过25％。
在根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片中，基于控释片的总重，各层按重量百分比如下：含药层占10～80％，优选20～70％，更优选30～70％，最优选30～60％；推进层占15～60％，优选20～55％，更优选20～50％，最优选25～50％；隔离层占0.1～30％，优选2～30％，更优选5～25％，最优选10～25％；膜壳占0.1～15％，优选0.5～12％，更优选为2～10％，最优选为4～10％；美学外衣层占0～20％，优选为0.1～15％，更优选为1～10％，最优选为2～8％。
本发明的含药层由含药层组合物制成，所述含药层组合物包含：活性药物、一种或多种亲水性聚合物载体、以及非必需的抗静电剂、助渗剂、润滑剂、着色剂等药学辅料。
所述的活性药物成分包括帕利哌酮及其药学上可接受的盐、酯，基于含药层组合物的总重，活性药物在含药层组合物中所占比例为0.1～25％，优选为1～20％，更优选为2～15％。
所述亲水性聚合物载体可以为本发明的控释片提供均一的活性药物释放速度和受控制的释放速率，包括聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及它们的混合物。这些亲水性聚合物载体价格相对较低，属于生理惰性材料，口服安全性高，同时具有良好的热稳定性，玻璃转变温度高，因此可以克服片芯辅料的热稳定性问题。基于含药层组合物的总重，所述亲水性聚合物载体在含药层组合物中所占比例为65～99％，优选70～95％。
本发明制备过程中，还意外地发现活性药物帕利哌酮原料药和辅料在混合过程中静电效应较强，原料药易吸附于容器内壁，造成物料的混合均一性差，因此在含药层物料的混合过程中，为防止物料混合不均匀所导致的片剂含量均匀度超标的问题，我们在含药层处方中加入了抗静电剂。所述的抗静电剂包括微粉硅胶、硬脂酸、聚乙二醇中的一种或者多种，优选为微粉硅胶。基于含药层组合物的总重，抗静电剂在含药层组合物中所占比例为0～8％，优选0.1～5％，更优选0.1～2％。
本发明是一种基于渗透作用的口服控释药物传递***，助渗剂的使用有助于加快含药层片芯的水化速度。所述的助渗剂包括氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖，以及它们的混合物；优选为氯化钠、乳糖。基于含药层组合物的总重，助渗剂在含药层组合物中所占比例为0～30％。
在根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片中，活性药物的剂量较小，润滑剂的加入可以帮助改善本品含药层、推进层颗粒在高速压片过程中颗粒的流动性，从而改善最终药物制剂的含量及含量均匀度。所用的润滑剂应与本品活性药物成分没有相互作用，它包括下列本领域技术人员熟知的材料，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、石蜡，以及它们的混合物。基于含药层组合物的总重，润滑剂在含药层组合物中所占比例为0～3％，优选为0.5～2％。
着色剂的使用可使药物的含药层和推进层易于区分，事实上含药层和推进层的颜色是无关紧要的，颜色的选择不影响本发明的实际用途及效果。所述的着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或多种，以及它们的混合物。基于含药层组合物的总重，着色剂在含药层组合物中所占比例为0～2％，优选为0.1～1％。
推进层是一种具有自身膨胀、推动效果的高分子材料层，与含药层毗邻，由推进层组合物制成。所述的推进层组合物中通常包含膨胀材料、助渗剂、粘合剂、以及非必需的润滑剂、着色剂等药学辅料。
所述的膨胀材料多属于高分子聚合物，其在水性介质中，可以吸收水分发生溶胀，从而推动含药层组合物释放。它包括下列本领域技术人员所熟知的材料，包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、卡波姆，以及它们的混合物；优选为羧甲基淀粉钠、卡波姆、羟丙基甲基纤维素的混合物。基于推进层组合物的总重，膨胀材料在推进层组合物中所占比例为20～80％，优选为30～75％，更优选为30～60％。
在推进层组合物中所使用的助渗剂的作用和可选种类与含药层中的相同。基于推进层组合物的总重，助渗剂在推进层组合物中所占比例为10～45％，优选为20～35％。
所述的粘合剂通常可包括聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素，以及它们的混合物。基于推进层组合物的总重，粘合剂在推进层组合物中所占比例为0～30％，优选为10～30％。
在推进层组合物中所使用的润滑剂的作用和可选种类与含药层中的相同。基于推进层组合物的总重，润滑剂在推进层组合物中所占比例为0～3％，优选为0.1～1.5％。
在推进层组合物中所使用的着色剂的作用和可选种类与含药层中的相同。基于推进层组合物的总重，着色剂在推进层组合物中所占比例为0～2％，优选为0.1～1％。
上述含药层和推进层构成本发明帕利哌酮双层渗透泵控释片的片芯。制备该双层片芯的方法为本领域中技术人员的常规选择，例如，可以使用单冲压片机或双层压片机压制本发明帕利哌酮双层渗透泵控释片的片芯。
隔离层用于提供对于本发明帕利哌酮双层渗透泵控释片的片芯的保护。将所述的片芯主要材料与本品的药物活性成分相组合，再配合隔离层组合物是一种全新的组合模式。采用这种组合模式所制备的帕利哌酮双层渗透泵控释片，具有显著的控释释放特征，使药物使用的安全性进一步提高。
隔离层可通过将隔离层组合物溶解在适宜的溶剂中制成隔离层包衣液，再将隔离层包衣液喷涂到片芯上经干燥形成，也可以通过压制的方式制备，优选通过包衣法制备隔离层。所述隔离层组合物由亲水性材料形成，包括下列本领域技术人员熟知的材料：羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、聚乙二醇，以及它们的混合物。优选的是羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇及其混合物。所述的适宜溶剂包括乙醇、水、丙酮、异丙醇，或者它们的混合物。
隔离层的厚度可影响药物制剂的释放曲线，可通过喷涂时间及用量加以控制，基于双层片芯的总重，隔离衣包衣增重通常不超过片芯重量的40％。隔离层的衣膜厚度通常在0.05～3mm之间。
在某些实施方案中，所述的隔离层组合物中还可以进一步包含活性药物成分帕利哌酮。基于隔离层组合物的总重，所述的活性药物成分的比例占隔离衣比重的0～30％，优选为0～15％。通过调节隔离衣中活性成分的含量，可以进一步调节本品的释放行为，尤其是对于本品释药初期的药物释放，我们通过具体的实施例中对此进行了详细的考察(图9～图11)。
刚性膜壳是渗透泵控释***组成的关键，其为根据本发明的控释层。刚性膜壳的存在可以使外部液体(如水和生物液体)渗透通过，而药物活性成分、助渗剂、渗透聚合物则无法通过。本发明中，水分透过刚性膜壳后进入片芯，使推进层水化后发生膨胀，推动水化后的含药层混悬液从位于刚性膜壳上的释药小孔中释放。刚性膜壳的制备方法为本领域中技术人员的常规选择，作为一个实例，可通过将控释层组合物溶解在适宜的溶剂中制成控释层包衣液，再采用高效包衣锅将控释层包衣液喷涂到片芯上经干燥形成。所述控释层组合物含有半透性控释衣膜材料、增塑剂和致孔剂。
所述半透性控释衣膜材料为本领域技术人员所熟知，包括醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂以及它们的混合物。
为调节刚性膜壳对于水分的通透性，可以在其中加入致孔剂或增塑剂。致孔剂可增加膜壳的水分通透性，基于控释层组合物的总量，致孔剂的用量通常约为0～50％，优选为0～30％。所述致孔剂可包括甘油、聚维酮、共聚维酮、丙二醇、聚乙二醇类、水溶性无机盐类，以及它们的混合物。
增塑剂可使膜壳具有更加良好的柔韧性和伸展性，增塑剂的使用也可以影响药物的释放速率。基于控释层组合物的总量，增塑剂的用量通常约为0～20％，优选为0～15％。所述增塑剂可包括邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油，及其混合物。
用于制备本发明的控释层包衣液的适宜溶剂包括丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯，或者它们的混合物。
另外，在根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的刚性膜壳的外面，还可以再包覆一层美学外衣层，用于提供例如外观美感、防潮、遮光等的额外功能，但不影响本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的药物释放。基于帕利哌酮双层渗透泵控释片的总重，美学外衣层所占比例为0～20％，优选为0.1～15％。
所述美学外衣层由美学外衣层组合物制成。所述美学外衣层组合物包含用于形成美学外衣的包衣粉、以及非必需的选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗粘剂等材料中的一种或者几种，它们的用量均为本领域技术人员的常规选择。所述的用于形成美学外衣的包衣粉为本领域技术人员的常规选择，包括市售产品欧巴代和其他可以形成所述的美学外衣的包衣粉。所述的遮光剂可包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅，以及它们的混合物；抗粘剂主要包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯，以及它们的混合物。
本发明还提供了制备所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片的方法，该制备方法包括以下几个步骤：
①含药层组合物的制备；
②推进层组合物的制备；
③双层片芯的压制；
④双层片芯包隔离层；
⑤双层片芯包控释层；
⑥包衣片打释药孔；
⑦非必需的包美观外衣层。
本发明中含药层组合物颗粒的制备方法为本领域技术人员的一种常规选择，例如，可以通过干法制粒或者湿法制粒。由于流化床一步制粒具有制备工艺简单、快捷、高效等特点，因此，此处优选采用流化床湿法制粒的方式。将处方量的含药层组合物，加入流化床，混合均匀后，喷入95％乙醇溶液，制备根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的含药层颗粒，充分干燥，然后加入润滑剂，备用。
本发明中推进层组合物的制备方法与含药层组合物相同，优选但不限于采用流化床制粒的方式。将处方量的推进层组合物，加入流化床，混合均匀后，喷入溶剂，制备根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的推进层颗粒，充分干燥，加入润滑剂，备用。
双层片芯的压制方法为本领域中技术人员的常规选择，例如可以通过单冲压片机或双层压片机压制根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的双层片芯。先将适量的含药层组合物加入片槽内，进行预压，然后加入推进层组合物，压制成具有适宜硬度的双层片芯。
双层片芯包隔离层和/或控释层的方法为本领域中技术人员的常规选择，例如可以采用高效包衣锅对所制备的双层片芯进行包衣。将处方量的隔离衣包衣液喷涂到片芯上至预定的包衣增重后经干燥除去多余的溶剂形成隔离层，再进行控释衣膜包衣。
根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片至少含有一个释药孔。可以通过机械钻孔或者激光打孔的方式，制备释药孔。对所述的释药孔的几何形状没有限制，其可以具有任何几何性状，如圆形、椭圆形、正方形、三角形等，孔径范围0.3～1.2mm。
图1为根据本发明的一个实施方式的帕利哌酮双层渗透泵控释片的结构示意图。如图1所示，在刚性膜壳2上至少含有一个释药孔1；推进层5位于刚性膜壳内，远离释药孔1一侧；含药层4位于刚性膜壳内，毗邻释药孔1，与推进层5呈直接接触关系；隔离层3夹在刚性膜壳内表面与含药层4和推进层5组成的片芯之间。
所述包美学外衣层的步骤是非必需的。例如在根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片不包括美学外衣层的情况下，就不需要进行该步骤。所述包美学外衣层的方法为本领域中技术人员的常规选择，作为一个实例，可通过将美学外衣层组合物溶解在适宜的溶剂中制成美学外衣层包衣液，再对根据本发明制备的帕利哌酮双层渗透泵控释片进行包衣、干燥后形成。
根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵型控释片是采用渗透泵制剂技术制成的控释制剂，可以按照预定的释放速率释放药物。服药后，释药***在胃肠道内吸收水分得到活化，作为释药动力部分的推进层膨胀材料(高分子化合物)吸水不断膨胀，将水化后的含药层混悬液按照预定的释药速率推出释药孔。其释药速率不受胃肠道的蠕动、pH值的影响，个体差异较小，血药浓度平稳，药效持久，消除了峰谷现象，不良反应少。
有益效果
本制剂的有益效果基于渗透泵控释制剂的优点上，具体表现为：
①具有独特的释放行为，药物释放初期呈现逐步递增的释药速率，药物释放后期释药速率保持恒定；所设计的药物释放行为，既可以很好地保证初期药物的迅速释放，使药物快速起效，同时，后期平稳的释药速率又可以避免血药浓度波动所致的不良反应(锥体外系症状)；体内的药代动力学研究结果表明，帕利哌酮双层渗透泵控释片可以快速起效，并且在药物释放后期可以提供相对恒定的活性物质血浆药物浓度和持续的活性物质治疗效果，血药浓度波动较小、顺应性较好。
②受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；
③可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；
④减少服药次数，极大地提高药物使用的安全性、有效性和顺应性。
⑤本发明采用双层渗透泵控释***，与市售的囊型控释片相比大大简化了生产工艺，所采用的生产设备较为普遍，无需特殊的生产设备，大大降低了生产成本的投入，适于大规模的工业化生产；
⑥片芯处方具有良好的热稳定性，玻璃转变温度高，很好地解决了聚氧乙烯作为片芯辅料所引起的颗粒干燥、高速压片过程中粘冲、辅料和片剂的贮存等问题；本发明提供的处方可压性良好，片面光滑，适于高速压片，制备工艺成熟稳定，具有更为广阔的工业化生产前景。
在本申请中，为了描述方便，在不同地方出现了“刚性膜壳”、“控释层”、“控释衣膜”、和“控释衣”等的描述。本领域技术人员应当理解的是，这些不同的表达方式均具有相同的含义。
附图说明
图1为根据本发明的一个实施方式的帕利哌酮双层渗透泵控释片的示意图，其中所述附图标记为：
1：释药孔；
2：刚性膜壳；
3：隔离层；
4：含药层；
5：推进层；
图2为在实施例4中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片在不同释放介质中的释放曲线；
图3为在实施例4中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片在模拟胃肠道介质中的释放度曲线；
图4为在实施例1中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图5为在实施例2中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图6为在实施例3中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图7为在实施例4中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图8为在实施例5中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图9为在实施例6中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图10为在实施例7中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图11为在实施例8中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线；
图12为在实施例4中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的平均释放速率图；
图13为在比较实施例1中的市售囊型帕利哌酮渗透泵控释片(商品名：芮达，6mg规格)的平均释放速率图；
具体实施方式
下面将结合实施例进一步阐明本发明，本发明的其它目的、优势及新颖特征通过以下内容将对本领域技术人员变得显而易见，或通过本发明的实践领会到。
以下实施例一般性地记载了本发明示例性剂型和制备渗透泵剂型的方法，除非另有指明，所有的百分比均为重量百分比。以下列举的实施例可用于帮助理解本发明，而不应该认为是对本发明范围的限制。
表1实施例1～实施例8处方组成
Figure GSB00000523154400111
实施例1
帕利哌酮双层渗透泵控释片的制备方法如下：
含药层的制备：按照上述表1中的处方，称取处方量的除硬脂酸外的含药层组合物，混合均匀后，加入流化床；喷入95％乙醇制粒，至适宜粒度时停止喷液；充分干燥后，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸，混匀，备用；
推进层的制备：按照上述表1中的处方，称取处方量的除硬脂酸外的推进层组合物，混合均匀后，加入流化床，喷入95％乙醇制粒，至适宜粒度时停止喷液；充分干燥后，过20目筛，整粒，随后，加入硬脂酸，混匀，备用；
双层片芯的压制：将上述制备完成的含药层、推进层颗粒按照处方量，采用双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯；先将约119mg含药层组合物加入片槽内，进行预压，然后加入约90mg推进层组合物，压制成双层片芯，即可；
包隔离衣：按照上述表1中的处方，配制隔离衣膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯，置高效包衣锅中，用隔离层包衣液进行包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；
包控释衣：按照上述表1中的处方，配制控释层包衣液；将上述包隔离衣后的双层片芯用控释层包衣液进行包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；
包衣片的打孔：采用激光打孔的方式，在所制备片剂的含药层上方打出一个直径为0.9mm的释药孔以使含药层与外部连接；
包美观外衣层：将欧巴代包衣粉，溶于分散于水中，配制成美观外衣包衣液；然后将打孔后的控释片采用美观外衣包衣溶液进行包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，即得。
实施例2
除了在双层片芯的压制过程中使用约139mg的含药层组合物以外，按照表1中的处方，以与实施例1相同的制备方法制备帕利哌酮双层渗透泵控释片。
实施例3
除了在双层片芯的压制过程中使用约138mg的含药层组合物以外，按照表1中的处方，以与实施例1相同的制备方法制备帕利哌酮双层渗透泵控释片。
实施例4～7
除了在双层片芯的压制过程中使用约100mg的含药层组合物以外，按照表1中的处方，以与实施例1相同的制备方法制备帕利哌酮双层渗透泵控释片。
实施例8
除了没有进行包美观外衣层的步骤以外，按照表1中的处方，以与实施例4相同的制备方法制备帕利哌酮双层渗透泵控释片。
实验实施例：
释放度的测定
采用释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)装置测量根据本发明制备的帕利哌酮双层渗透泵控释片的药物释放特征，具体步骤如下：
(1)将根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片放入小金属网篮内，加入500ml释放介质(0.2％氯化钠的盐酸溶液)，转速为每分钟75转，依法操作，在24小时内每隔2小时各取溶液5ml，离心(8000rpm，15min)，同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上清液作为供试品溶液；
(2)称取帕利哌酮对照品12mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解定容，摇匀；精密量取5ml，置100ml量瓶中，用0.2％氯化钠的盐酸溶液定容，摇匀，作为对照品溶液；
(3)通过高效液相色谱方法测定各时间点释放的药物，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用等度洗脱的方式，以甲醇-甲酸铵缓冲液(35∶65)为流动相，检测波长279nm。精密量取上述对照品和供试品溶液，各20μl，注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的累积释放量。
实验实施例1：在不同释放介质中的释放度
选择在水、pH6.8、pH4.5和pH1.2等4种不同pH值的释放介质模拟体内的胃肠道环境进行释放度的测定，以评价在实施例4中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放特征受释放介质的影响情况。结果见图2。
同时，我们采用如下表2中所示配比的模拟肠液进一步考察了在实施例4中制备的本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放特征的食物效应情况，即在空腹和进食状态下的释放特征。结果显示在图3中。
表2模拟肠液的配方
Figure GSB00000523154400141
从图2可以看出，根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片在四种不同pH值的释放介质中按照预定的释放速率释放药物，释放特征受介质的影响很小。
从图3中可以看出，在模拟肠液中，空腹和进食条件下药物的释放未见明显的差异。根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片在比格犬体内的药代动力学研究结果与其体外释放度测定结果相吻合，可以预见帕利哌酮双层渗透泵控释片在临床使用过程中，亦可均匀地释放药物，为患者提供更加平稳、持久的疗效。
实验实施例2～9和比较实验实施例1：
使用0.2％氯化钠的盐酸溶液(取浓盐酸溶液29.7ml，加水定容至4000ml，即得)作为释放介质，分别测量根据本发明的实施例1～8中制备的帕利哌酮双层渗透泵控释片和市售囊型帕利哌酮渗透泵控释片(商品名，芮达，6mg规格)的释放特征。结果分别显示在图4～13中。
图4～11分别显示了在实施例1～8中制备的根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片的释放曲线。由图4～11可以看出，根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片，可以实现在一定范围内药物释放速率的调控，并且所述控释片(实施例1～8)均可以在初期呈现逐步递增的释药速率，在一段时间以后，再按照拟定的速率进行恒速释药，实现“先递增，再恒速”的预定释药模式；从而保证本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片可以在药物释放的初期，使血药浓度较快达到有效治疗浓度，而在药物释放后期平稳、恒速地释药，保持更为平稳的血药浓度曲线，减少血药浓度的波动，降低非典型抗精神***症药物的神经***不良反应(主要是锥体外系症状)，极大地提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。
图12～13分别显示了根据本发明的实施例4中制备的帕利哌酮双层渗透泵控释片和市售囊型帕利哌酮渗透泵控释片的平均释放速率图。比较图12、图13的药物平均释放曲线图，可以看到，根据本发明的帕利哌酮双层渗透泵控释片相对于市售的囊型渗透泵控释片，平均释放速率更为平稳，从而可以更好地减少血药浓度的波动，减少药物不良反应的发生。
工业实用性
本发明采用了双层渗透泵控释***，不但简化了生产工艺步骤，减少了制备过程的工作量，缩短了工艺生产周期，所采用的生产设备也较为普遍，无需特殊的生产设备，操作简单，降低了前期生产过程的成本投入，且适于大规模的工业化生产；
另外，所选用的新型片芯辅料具有良好的热稳定性，玻璃转变温度高，口服安全性良好，很好地解决了聚氧乙烯作为片芯主要辅料所存在的问题；本发明提供的处方可压性良好，适于高速压片，所压制的片芯片面光滑，硬度良好；并且本品辅料价格相对较低，可以大幅降低企业的生产成本，制备工艺成熟、稳定，具有更为广阔的工业化生产前景。

Claims (18)

1.一种帕利哌酮双层渗透泵控释片，它包含：
具有水分渗透性的刚性膜壳，该膜壳一端包含一个或者多个释药孔，由控释层组合物制成，所述控释层组合物包含半渗透性聚合物、以及致孔剂和/或增塑剂；
推进层，它位于刚性膜壳内，远离释药孔一侧，由推进层组合物制成，基于推进层组合物的总重，所述推进层组合物包含20～80％的膨胀材料、10～45％的助渗剂、0～30％的粘合剂以及非必需的着色剂和润滑剂；
含药层，它位于刚性膜壳内，毗邻释药孔，与推进层呈直接接触关系，其由含药层组合物制成，基于含药层组合物的总重，该含药层组合物包含：0.1～25％的药物活性成分；65～99％的一种或多种亲水性聚合物载体，以及非必需的助渗剂、着色剂、润滑剂和抗静电剂；
隔离层，它夹在刚性膜壳内表面与含药层和推进层组成的片芯之间，由隔离层组合物制成，基于所述隔离层组合物的总重，该隔离层组合物包含0～30％的药物活性成分，余量为一种或多种亲水性聚合物；
非必需的美学外衣层，其包覆在刚性膜壳外表面上，由美学外衣层组合物制成，所述美学外衣层组合物包含用于形成美学外衣的包衣粉、以及非必需的选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗粘剂材料的一种或者几种；
基于所述控释片的总重，各层按重量百分比如下：含药层占10～80％，推进层占15～60％，隔离层占0.1～30％，膜壳占0.1～15％，美学外衣层占0～20％；
所述控释层组合物中的半渗透性聚合物选自醋酸纤维素、乙基纤维素以及它们的混合物；
所述推进层组合物中的膨胀材料选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、卡波姆以及它们的混合物；
所述含药层组合物中的亲水性聚合物载体选自聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的混合物；
所述隔离层组合物中的亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、聚乙二醇以及它们的混合物；
所述药物活性成分为帕利哌酮及其药学上可接受的盐；
该帕利哌酮双层渗透泵控释片具有初期呈现递增释药，后期保持恒定释药的控释释放特征。
2.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，基于含药层组合物的总重，所述亲水性聚合物载体在含药层组合物中所占比例为70～95％。
3.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，该控释片初期递增释药速率的时间周期为至少3小时；且其释放后期保持恒定释药速率的时间周期为至少5小时。
4.根据权利要求3所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，该控释片初期递增释药速率的时间周期为5小时；且其释放后期保持恒定释药速率的时间周期为6至12小时。
5.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，基于控释片的总重，各层按重量百分比如下：含药层占20～70％；推进层占20～55％；隔离层占2～30％；膜壳占0.5～12％；美学外衣层占0.1～15％。
6.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，基于含药层组合物的总重，所述含药层组合物包含1～20％的药物活性成分。
7.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，基于隔离层组合物的总重，所述隔离层组合物包含0.1～15％的药物活性成分。
8.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层组合物中的抗静电剂选自微粉硅胶、硬脂酸、聚乙二醇以及它们的混合物。
9.根据权利要求8所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层组合物中的抗静电剂为微粉硅胶。
10.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，基于含药层组合物的总重，所述抗静电剂在含药层组合物中所占比例为0～8％。
11.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述助渗剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖以及它们的混合物。
12.根据权利要求11所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述助渗剂为氯化钠、乳糖。
13.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述控释层组合物中的致孔剂选自甘油、聚维酮、共聚维酮、丙二醇、聚乙二醇、水溶性无机盐以及它们的混合物。
14.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述控释层组合物中的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油以及它们的混合物。
15.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述推进层组合物中的膨胀材料选自羧甲基淀粉钠、卡波姆、羟丙基甲基纤维素的混合物。
16.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述推进层组合物中的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素以及它们的混合物。
17.根据权利要求1所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述隔离层组合物中的亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇以及它们的混合物。
18.根据权利要求1～17中的任一项所述的帕利哌酮双层渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
①将处方量的含药层组合物的各组分混合均匀后制备含药层组合物颗粒；
②将处方量的推进层组合物的各组分混合均匀后制备推进层组合物颗粒；
③将上述制备完成的含药层组合物、推进层组合物颗粒按照处方量压制成双层片芯；
④将上述双层片芯用隔离层组合物包衣；
⑤将用隔离衣组合物包衣后的双层片芯用控释层组合物包衣；
⑥在步骤⑤中得到的包衣片上打释药孔；
⑦非必需地将在步骤⑥得到的控释片用美观外衣层组合物包衣。
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