JP6866136B2 - デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Description
本発明は、デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠に関する。
デュロキセチン塩酸塩は、大うつ病性障害を適応症として承認されたセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）であり、白糖・デンプン球状顆粒を含むコアを有しているカプセル剤として製剤化されて上市されている（非特許文献１参照）。
また、特許文献１には、デュロキセチンを含むコア；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチン製剤が開示されている。より具体的には、デュロキセチン塩酸塩と球状糖とポピドンとを含むコア；およびヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチンペレットおよびカプセル製剤が開示されている（特許文献１参照）。
また、特許文献１には、デュロキセチンを含むコア；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチン製剤が開示されている。より具体的には、デュロキセチン塩酸塩と球状糖とポピドンとを含むコア；およびヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチンペレットおよびカプセル製剤が開示されている（特許文献１参照）。
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しかしながら、非特許文献１及び特許文献１のコアに用いられている白糖・デンプン球状顆粒、球状糖の粒子径は、３５５μｍより大きい粒子径しか製造されておらず、その粒子径を用いて口腔内崩壊錠に製剤化した場合、口腔内でのざらつきが生じてしまうため、服用感が低下するという問題がみられた。
本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、口腔内でのざらつきを低減するため、服用感が向上し、かつ、耐酸性に優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
本発明は、以下に示す通りである。
［１］（ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、
（ｂ）前記核粒子にデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、
（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠。
［１］（ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、
（ｂ）前記核粒子にデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、
（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠。
本発明は、服用感が向上し、かつ、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を提供できる。
本発明のデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠は、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールである核粒子を用いることにより、服用感が向上し、かつ、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を得ることができるという利点を有する。
本発明の口腔内崩壊錠は、
（ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、
（ｂ）前記核粒子に主薬であるデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、
（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて更に他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
（ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、
（ｂ）前記核粒子に主薬であるデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、
（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて更に他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
本発明の口腔内崩壊錠は、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールである核粒子を用いることにより、服用感が向上し、かつ、粒子同士の凝集を抑制するため、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を得ることができる。
（核粒子）
核粒子は、造粒核として機能するものである。
通常、核粒子には、賦形剤として用いられているものを使用しており、例えば、白糖・デンプン、球状糖、微結晶性セルロースが用いられている。
しかしながら、白糖・デンプン球状顆粒、球状糖は、粒子径が３５５μｍよりも大きいものしか製造されておらず、その粒子径を用いて口腔内崩壊錠に製剤化した場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
また、白糖・デンプン球状顆粒のデンプンと微結晶性セルロースとは、水不溶性の性質を有するため、デュロキセチン塩酸塩の溶出性が低下してしまう場合がある。
核粒子は、造粒核として機能するものである。
通常、核粒子には、賦形剤として用いられているものを使用しており、例えば、白糖・デンプン、球状糖、微結晶性セルロースが用いられている。
しかしながら、白糖・デンプン球状顆粒、球状糖は、粒子径が３５５μｍよりも大きいものしか製造されておらず、その粒子径を用いて口腔内崩壊錠に製剤化した場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
また、白糖・デンプン球状顆粒のデンプンと微結晶性セルロースとは、水不溶性の性質を有するため、デュロキセチン塩酸塩の溶出性が低下してしまう場合がある。
そこで、本発明者らは、水溶性の性質を有するマンニトールを核粒子にすることを検討した。
本発明の核粒子には、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールであることが好ましい。
粒子径が１５０μｍ以下のマンニトールの核粒子を用いた場合、一粒子の質量が軽いため、静電気が発生し、粒子同士が凝集してしまう。そのため、腸溶性コーティング工程において、粒子表面全体に腸溶性コーティング剤を均一に被膜することができず、耐酸性が低下してしまう場合がある。
また、粒子の比表面積が増加するため、腸溶性コーティング剤が増量し、成膜性や作業性が低下してしまう場合がある。
一方、粒子径が２５０μｍ以上のマンニトールの核粒子を用いた場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
以上の結果より、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールを用いることが好ましく、粒子径が１９０μｍ以上２３０μｍ以下であることが好ましく、粒子径が１９０μｍ以上２１０μｍ以下であることがさらに好ましい。
本発明の核粒子には、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールであることが好ましい。
粒子径が１５０μｍ以下のマンニトールの核粒子を用いた場合、一粒子の質量が軽いため、静電気が発生し、粒子同士が凝集してしまう。そのため、腸溶性コーティング工程において、粒子表面全体に腸溶性コーティング剤を均一に被膜することができず、耐酸性が低下してしまう場合がある。
また、粒子の比表面積が増加するため、腸溶性コーティング剤が増量し、成膜性や作業性が低下してしまう場合がある。
一方、粒子径が２５０μｍ以上のマンニトールの核粒子を用いた場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
以上の結果より、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールを用いることが好ましく、粒子径が１９０μｍ以上２３０μｍ以下であることが好ましく、粒子径が１９０μｍ以上２１０μｍ以下であることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対する前記マンニトールの含有量は、８０質量％以上９５質量％以下であることが好ましく、８５質量％以上９３質量％以下であることがさらに好ましい。
粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）を用いる方法が挙げられる。
（主薬層）
主薬層は、核粒子を被覆し、核粒子の外側に設ける層である。
主薬層の主薬成分として、デュロキセチン塩酸塩を含有する。デュロキセチン塩酸塩とは、一般名（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン塩酸塩であり、以下に示す分子構造を有する。
主薬層は、核粒子を被覆し、核粒子の外側に設ける層である。
主薬層の主薬成分として、デュロキセチン塩酸塩を含有する。デュロキセチン塩酸塩とは、一般名（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン塩酸塩であり、以下に示す分子構造を有する。
デュロキセチン塩酸塩は、結晶質であることが好ましく、また１μｍ以上５０μｍ以下、好ましくは２μｍ以上２５μｍ以下、さらに好ましくは２μｍ以上１０μｍ以下の体積平均粒径（Ｄ５０）を有する。
上記の範囲の体積平均粒径であれば、レイヤリング効率が向上するからである。
体積平均粒径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）を用いる方法が挙げられる。
上記の範囲の体積平均粒径であれば、レイヤリング効率が向上するからである。
体積平均粒径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）を用いる方法が挙げられる。
主薬層は、ポリマーを含むことができ、例えば水溶性ポリマー等を含むことができる。
主薬層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
主薬層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
主薬層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、主薬層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。
主薬層に含まれる他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等が挙げられる。
成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分としては、崩壊剤として公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
主薬層が核粒子を被覆した形態とは、核粒子の表面の少なくとも一部に主薬層が存在している状態であればよい。主薬層が、核粒子の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、主薬層が核粒子の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
核粒子を主薬層で被覆する際の主薬層の被覆量は、核粒子が主薬層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、核粒子の被覆に用いる主薬層の質量は、核粒子の全質量に対して、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上３倍量以下であることが挙げられる。
また、主薬層の形成に際しては、核粒子の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上３倍量以下の質量の主薬層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、核粒子に噴霧すればよい。
また、主薬層の形成に際しては、核粒子の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上３倍量以下の質量の主薬層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、核粒子に噴霧すればよい。
（分離層）
分離層は、主薬層を被覆し、腸溶層と主薬層の接触を防止する層である。分離層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、分離層は後述するように、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
分離層は、主薬層を被覆し、腸溶層と主薬層の接触を防止する層である。分離層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、分離層は後述するように、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
分離層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
分離層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。
分離層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
分離層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。
分離層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のｐＨが７．５以上を示すポリマーであり、好ましくは、８．５以上を示すポリマーである。
アルカリ性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
アルカリ性ポリマーは、いずれかのアルカリ性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
アルカリ性ポリマーは、いずれかのアルカリ性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
分離層に含まれるアルカリ性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、アルカリ性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。
分離層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、白糖、乳糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
着色やデュロキセチン塩酸塩を光から守る着色剤として機能し得る成分としては、酸化チタン、酸化亜鉛、三二酸化鉄等が挙げられる。
分離層が主薬層を被覆した形態とは、主薬層の表面の少なくとも一部に分離層が存在している状態であればよい。分離層が、主薬層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、分離層が主薬層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
主薬層を分離層で被覆する際の分離層の被覆量は、主薬層が分離層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、主薬層の被覆に用いる分離層の質量は、主薬層の全質量に対して、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上２倍量以下であることが挙げられる。
また、分離層の形成に際しては、主薬層の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上２倍量以下の質量の分離層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、主薬層に噴霧すればよい。
また、分離層の形成に際しては、主薬層の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上２倍量以下の質量の分離層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、主薬層に噴霧すればよい。
分離層は、前述の通り、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていることが好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
なお、２層以上又はそれ以上の複数の層の分離層を設ける場合には、組成等を変えた複数の分離層コーティング液を、それぞれの分離層コーティング液ごとに複数回に分けて、主薬層に噴霧すればよい。例えば、主薬層に直接噴霧する分離層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
なお、２層以上又はそれ以上の複数の層の分離層を設ける場合には、組成等を変えた複数の分離層コーティング液を、それぞれの分離層コーティング液ごとに複数回に分けて、主薬層に噴霧すればよい。例えば、主薬層に直接噴霧する分離層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。
（腸溶層）
腸溶層は、分離層を被覆する層であり、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。また、腸溶層は、１つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は２層等の多層であってもよい。
腸溶層は、分離層を被覆する層であり、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。また、腸溶層は、１つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は２層等の多層であってもよい。
腸溶性コーティング剤とは、酸性ｐＨでは実質的に不溶性であるが、より弱い酸性ｐＨから、アルカリ性ｐＨでは少なくとも部分的に可溶性である腸溶性ポリマーであれば特に制限されない。酸性ｐＨとは、０．５以上４．５以下のｐＨを示し、好ましくは、１．０以上２．０以下のｐＨである。より弱い酸性ｐＨからアルカリ性ｐＨとは、５．０以上９．０以下を示し、好ましくは６．０以上７．５以下である。
腸溶性コーティング剤が可溶性であるとは、２０℃の接触する溶液への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であることを意味する。
腸溶性コーティング剤が可溶性であるとは、２０℃の接触する溶液への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であることを意味する。
腸溶性コーティング剤としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体等が挙げられる。
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体及びアクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
ここで、適切な腸溶性コーティング剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と腸溶性コーティング剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体及びアクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
ここで、適切な腸溶性コーティング剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と腸溶性コーティング剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。
＜吸着性評価試験＞
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを溶かした溶液と下記表１に示す腸溶性コーティング剤２５０ｍｇを溶かした溶液とを混合した溶液のピーク面積と、デュロキセチン塩酸塩のみの溶液のピーク面積とを比較した。
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを溶かした溶液と下記表１に示す腸溶性コーティング剤２５０ｍｇを溶かした溶液とを混合した溶液のピーク面積と、デュロキセチン塩酸塩のみの溶液のピーク面積とを比較した。
＜吸着性評価試験の測定手順＞
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ａとした。
別途、腸溶性コーティング剤２５０ｍｇを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ｂとした。
試料溶液Ａの１ｍＬ、試料溶液Ｂの１０ｍＬを量り取り、更に日局 溶出試験第２液を加えて２０ｍＬとした。得られた溶液を、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ａとした。
別途、腸溶性コーティング剤２５０ｍｇを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ｂとした。
試料溶液Ａの１ｍＬ、試料溶液Ｂの１０ｍＬを量り取り、更に日局 溶出試験第２液を加えて２０ｍＬとした。得られた溶液を、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
別途、デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを精密に量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとした。この液の１ｍＬを量り取り、更に試験溶液を加えて２０ｍＬとし、これを標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確に量りとり、下記の試験条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、デュロキセチンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを求めた。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約７分になるように調整する。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約７分になるように調整する。
［システム適合性］
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は２．０％以下である。
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は２．０％以下である。
なお、吸着率は下式により算出した。
吸着率（％）＝（（試料溶液のピーク面積）／（標準溶液のピーク面積）−１）×１００
吸着率（％）＝（（試料溶液のピーク面積）／（標準溶液のピーク面積）−１）×１００
測定結果を表１に示す。表１の結果より、試験例６のメタクリル酸コポリマーＬのｐＨ６．８における吸着率が−４８．６９％であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番高いことが分かった。
一方、試験例１のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）及び試験例４のヒプロメロースフタル酸エステルコハク酸エステル（ＡＳ−ＭＦ）のｐＨ６．８における吸着率が−１０．００％以下であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例１のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）のｐＨ６．８における吸着率が−８．５０％以下に抑制されていることが分かった。
さらに、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）のｐＨ６．８における吸着率は−７．５７％であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。
一方、試験例１のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）及び試験例４のヒプロメロースフタル酸エステルコハク酸エステル（ＡＳ−ＭＦ）のｐＨ６．８における吸着率が−１０．００％以下であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例１のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）のｐＨ６．８における吸着率が−８．５０％以下に抑制されていることが分かった。
さらに、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）のｐＨ６．８における吸着率は−７．５７％であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。
以上の結果より、本願発明に用いられる腸溶性コーティング剤としては、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＳ−ＭＦ）を用いることが好ましく、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）を用いることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するヒプロメロースフタル酸エステルの含有量は、１００質量％以上２００質量％以下であることが好ましく、１５０質量％以上１７５質量％以下であることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するヒプロメロースフタル酸エステルの含有量は、１００質量％以上２００質量％以下であることが好ましく、１５０質量％以上１７５質量％以下であることがさらに好ましい。
腸溶性コーティング剤は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
腸溶層は、腸溶性コーティング剤の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、膜の可塑性を向上させる可塑剤として機能し得る成分、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分等の各添加剤を含むことができる。
ここで、適切な可塑剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）と表２に示す各可塑剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。
ここで、適切な可塑剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）と表２に示す各可塑剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。
＜吸着性評価試験の測定手順＞
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ａとした。
別途、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）５０ｍｇと可塑剤５０ｍｇとを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、その中に試験溶液Ａの１ｍＬを入れて、当該液の総容量を２０ｍＬとし、この液を試料溶液Ｂとした。
試料溶液Ｂを、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ａとした。
別途、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）５０ｍｇと可塑剤５０ｍｇとを量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、その中に試験溶液Ａの１ｍＬを入れて、当該液の総容量を２０ｍＬとし、この液を試料溶液Ｂとした。
試料溶液Ｂを、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
別途、デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを精密に量り取り、日局 溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとした。この液の１ｍＬを量り取り、更に日局 溶出試験第２液を加えて２０ｍＬとし、これを標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確に量りとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、デュロキセチンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを求めた。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約７分になるように調整する。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約７分になるように調整する。
［システム適合性］
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチン塩酸塩のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は２．０％以下である。
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチン塩酸塩のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は２．０％以下である。
なお、吸着率は次式により算出した。
吸着率（％）＝（（試料溶液のピーク面積）／（標準溶液のピーク面積）−１）×１００
吸着率（％）＝（（試料溶液のピーク面積）／（標準溶液のピーク面積）−１）×１００
測定結果を表２に示す。表２の結果より、試験例１２のＨＰ−５５＋ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロクサマー４０７）、試験例１４のＨＰ−５５＋軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）のｐＨ６．８における吸着率が−１０．００％以上であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が高いことが分かった。
一方、試験例９のＨＰ−５５＋クエン酸トリエチル、試験例１０のＨＰ−５５＋モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）のｐＨ６．８における吸着率が−７．００％以下に抑制されており、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例９のＨＰ−５５＋クエン酸トリエチルのｐＨ６．８における吸着率は、−６．３７であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。
一方、試験例９のＨＰ−５５＋クエン酸トリエチル、試験例１０のＨＰ−５５＋モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）のｐＨ６．８における吸着率が−７．００％以下に抑制されており、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例９のＨＰ−５５＋クエン酸トリエチルのｐＨ６．８における吸着率は、−６．３７であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。
以上の結果より、本願発明に用いられる腸溶性コーティング（ＨＰ−５５）と可塑剤との組み合わせとしては、ＨＰ−５５＋クエン酸トリエチル、ＨＰ−５５＋モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）を用いることが好ましく、ＨＰ−５５＋クエン酸トリエチルを用いることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するクエン酸トリエチルの含有量は、１０質量％以上５０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以上４５質量％以下であることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するクエン酸トリエチルの含有量は、１０質量％以上５０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以上４５質量％以下であることがさらに好ましい。
その他の添加剤として、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
腸溶層が分離層を被覆した形態とは、分離層の表面の少なくとも一部に腸溶層が存在している状態であればよい。腸溶層が、分離層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、腸溶層が分離層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
分離層を腸溶層で被覆する際の腸溶層の被覆量は、分離層が腸溶層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、分離層の被覆に用いる腸溶層の質量は、分離層の全質量に対して、０．１倍量以上１５倍量以下であり、１倍量以上５倍量以下であることが好ましく、１．５倍量以上３倍量以下であることがより好ましい。
また、腸溶層の形成に際しては、分離層の全質量に対して、質量基準で、０．１倍量以上１５倍量以下であり、１倍量以上５倍量以下であることが好ましく、より好ましくは１．５倍量以上３倍量以下である質量の腸溶層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、分離層に噴霧すればよい。なお、分離層が２以上の層から構成されている場合には、主薬層から最も遠い層（腸溶層に最も近い層）を腸溶層により被覆する。
腸溶層は、前述の通り、１つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は２層等であってもよい。
複数の腸溶層を設けることにより、デュロキセチン塩酸塩の保存安定性等に影響を及ぼす成分の使用量を減らすこと、柔軟性の異なる層を設けて細粒の破損を抑制すること、溶解性の異なる層を設けることで有効成分の溶出を調整すること、製造性を向上させること等ができるため、腸溶層は２層以上であることが好ましい。
２層以上の腸溶層を設ける場合には、組成等を変えた複数の腸溶層コーティング液を、それぞれの腸溶層コーティング液ごとに複数回に分けて、分離層に噴霧すればよい。
複数の腸溶層を設けることにより、デュロキセチン塩酸塩の保存安定性等に影響を及ぼす成分の使用量を減らすこと、柔軟性の異なる層を設けて細粒の破損を抑制すること、溶解性の異なる層を設けることで有効成分の溶出を調整すること、製造性を向上させること等ができるため、腸溶層は２層以上であることが好ましい。
２層以上の腸溶層を設ける場合には、組成等を変えた複数の腸溶層コーティング液を、それぞれの腸溶層コーティング液ごとに複数回に分けて、分離層に噴霧すればよい。
（最外層）
最外層は、腸溶層を被覆し、静電気を防止する層であり、任意で設けられる層である。
最外層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、最外層は後述するように、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
最外層は、腸溶層を被覆し、静電気を防止する層であり、任意で設けられる層である。
最外層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、最外層は後述するように、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
最外層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
最外層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１５質量％以上６０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上３０質量％以下にすることがより好ましい。
最外層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
最外層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１５質量％以上６０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上３０質量％以下にすることがより好ましい。
最外層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のｐＨが７．５以上を示すポリマーであり、好ましくは、８．５以上を示すポリマーである。
アルカリ性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
アルカリ性ポリマーは、いずれかのアルカリ性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
アルカリ性ポリマーは、いずれかのアルカリ性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
最外層に含まれるアルカリ性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、アルカリ性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１５質量％以上６０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上３０質量％以下にすることがより好ましい。
最外層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、白糖、乳糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
着色やデュロキセチン塩酸塩を光から守る着色剤として機能し得る成分としては、酸化チタン、酸化亜鉛、三二酸化鉄等が挙げられる。
最外層が腸溶層を被覆した形態とは、腸溶層の表面の少なくとも一部に最外層が存在している状態であればよい。最外層が、腸溶層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、最外層が腸溶層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
最外層を腸溶層で被覆する際の腸溶層の被覆量は、最外層が腸溶層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、腸溶層の被覆に用いる最外層の質量は、腸溶層の全質量に対して、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．０１倍量以上５倍量以下、又は０．０５倍量以上１倍量以下であることが挙げられる。
また、最外層の形成に際しては、腸溶層の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．０１倍量以上５倍量以下、又は０．０５倍量以上１倍量以下の質量の最外層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、腸溶層に噴霧すればよい。
また、最外層の形成に際しては、腸溶層の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．０１倍量以上５倍量以下、又は０．０５倍量以上１倍量以下の質量の最外層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、腸溶層に噴霧すればよい。
最外層は、前述の通り、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
２層以上又はそれ以上の複数の層の最外層を設ける場合には、組成等を変えた複数の最外層コーティング液を、それぞれの最外層コーティング液ごとに複数回に分けて、腸溶層に噴霧すればよい。例えば、腸溶層に直接噴霧する最外層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
２層以上又はそれ以上の複数の層の最外層を設ける場合には、組成等を変えた複数の最外層コーティング液を、それぞれの最外層コーティング液ごとに複数回に分けて、腸溶層に噴霧すればよい。例えば、腸溶層に直接噴霧する最外層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。
（顆粒）
顆粒の体積平均粒径（Ｄ５０）は、耐酸性の観点から、１ｍｍ以下であることが好ましく、７５０μｍ以下であることがより好ましく、５００μｍ以下であることがさらに好ましい。
なお、ここでいう体積平均粒径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）で測定された値のことを示す。
顆粒の体積平均粒径（Ｄ５０）は、耐酸性の観点から、１ｍｍ以下であることが好ましく、７５０μｍ以下であることがより好ましく、５００μｍ以下であることがさらに好ましい。
なお、ここでいう体積平均粒径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）で測定された値のことを示す。
顆粒は、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ以下のマンニトールの核粒子をデュロキセチン塩酸塩を含む主薬層で被覆し、被覆された主薬層を分離層で被覆し、被覆された分離層を腸溶層でさらに被覆し、任意により、被覆された腸溶層を最外層で被覆すること等公知の方法に従い調製することができる。
核粒子を主薬層で被覆する方法、被覆された主薬層を分離層で被覆する方法、及び被覆された分離層を腸溶層で被覆する方法等は特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。
核粒子を主薬層で被覆する方法、被覆された主薬層を分離層で被覆する方法、及び被覆された分離層を腸溶層で被覆する方法等は特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。
顆粒を用いて製剤化する際には、顆粒外成分として、薬理学的に許容し得るその他の製剤用添加物を含有することができる。その他の製剤用添加物としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、マンニトール、乳糖等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等の崩壊剤等の他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。なお、製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、等として機能しうる成分が挙げられ、１の成分が２以上の機能を担うものであってもよい。
顆粒を用いて製剤化するには、口腔内崩壊錠、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等が挙げられるが、口腔内崩壊錠であることが好ましい。
口腔内崩壊錠を製造する際には、マンニトール、デュロキセチン塩酸塩を含む主薬層、分離層、腸溶層及び任意により最外層を含む顆粒については、前述した事項をそのまま適用する。
口腔内崩壊錠は、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。
口腔内崩壊錠を製造する際には、マンニトール、デュロキセチン塩酸塩を含む主薬層、分離層、腸溶層及び任意により最外層を含む顆粒については、前述した事項をそのまま適用する。
口腔内崩壊錠は、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
これら崩壊剤の中でも、崩壊性の観点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
崩壊剤は、いずれかの崩壊剤を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。
崩壊剤の含有量は、適宜設定することができるが、顆粒の全質量に対し、５質量％以上２５質量％以下であることが好ましく、８質量％以上２０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下であることがさらに好ましい。
崩壊剤は、いずれかの崩壊剤を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。
崩壊剤の含有量は、適宜設定することができるが、顆粒の全質量に対し、５質量％以上２５質量％以下であることが好ましく、８質量％以上２０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下であることがさらに好ましい。
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
滑沢剤は、打錠時に臼や杵に粉体が付着するのを防止する目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度を得るために高い打錠圧をかけなければならない。高い圧力で打錠された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅くなる傾向にあるため、できるだけ低い圧力で打錠する必要がある。その点で、少量でも滑沢効果を得ることができるステアリン酸マグネシウムが好ましい。
滑沢剤は、打錠時に臼や杵に粉体が付着するのを防止する目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度を得るために高い打錠圧をかけなければならない。高い圧力で打錠された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅くなる傾向にあるため、できるだけ低い圧力で打錠する必要がある。その点で、少量でも滑沢効果を得ることができるステアリン酸マグネシウムが好ましい。
滑沢剤の含有量は、適宜設定することができるが、顆粒の全質量に対し、０．３質量％以上５質量％以下であることが好ましく、０．３質量％以上３質量％以下であることが好ましく、０．３質量％以上２．５質量％以下であることがさらに好ましい。
この範囲であれば、打錠機への錠剤成分の付着が抑制される。
この範囲であれば、打錠機への錠剤成分の付着が抑制される。
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチロール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、マンニトール及びエリスリトールが好ましく、マンニトールであることがさらに好ましい。
糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチロール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、マンニトール及びエリスリトールが好ましく、マンニトールであることがさらに好ましい。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
製剤用添加物の含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
製剤用添加物の含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
口腔内崩壊錠１錠に対するデュロキセチン塩酸塩の含有量は、２２．４ｍｇ〜３３．７ｍｇのデュロキセチン塩酸塩（デュロキセチンとして２０．０ｍｇ〜３０．０ｍｇ）を含有することが好ましい。
口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径７ｍｍ〜１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ〜１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられ、変形錠の場合は、短径：４ｍｍ〜８ｍｍ、長径８ｍｍ〜１８ｍｍ、好ましくは短径：４ｍｍ〜６．５ｍｍ、長径：８ｍｍ〜１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。
また、口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はないが、例えば錠剤径が８ｍｍ〜１１ｍｍ程度の円形状においては、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、２ｋｇｆ以上、３ｋｇｆ以上、又は５ｋｇｆ以上とすることができ、また、８ｋｇｆ以下、６ｋｇｆ以下、又は５ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
本発明において、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業社製）で測定した値である。
本発明において、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業社製）で測定した値である。
本明細書においては、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠試験第十、口腔内崩壊錠試験機（ＯＤＴ−１０１、富山産業社製）で測定される錠剤崩壊時間が３０秒以下であることが好ましく、２０秒以下であることがより好ましい。
口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、顆粒製剤と、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤等の製剤用添加物とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を得ることができる。
顆粒製剤と、製剤用添加物とを混合する方法は特に制限されない。例えば、流動層造粒機等の公知の混合器を用いて混合することができる。
また、得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。例えば、ロータリー打錠機等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
顆粒製剤と、製剤用添加物とを混合する方法は特に制限されない。例えば、流動層造粒機等の公知の混合器を用いて混合することができる。
また、得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。例えば、ロータリー打錠機等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、包装資材に包装されて、医薬製品とされ得る。例えば、錠剤である場合には、ＰＴＰシートで包装して、さらにアルミピローで包装したり；密閉型のボトルに充填したりすればよい。また、当該医薬製品には、乾燥剤が含まれていても、含まれていなくてもよい。本発明の口腔内崩壊錠におけるデュロキセチン塩酸塩は安定化されているため、当該医薬製品に乾燥剤が必須であるわけではないが、乾燥剤を用いることで、本発明の固形製剤をより安定化させることができる。乾燥剤は、例えばアルミピロー内やボトル内にセットすればよい。
以下、実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
（主薬層コーティング粒子の製造方法）
表３に示す処方の顆粒を得た。具体的には、粒子径が２１０．１３μｍであるＤ−マンニトール４．０２ｋｇの核粒子を複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース７６３．８ｇと体積平均粒径（Ｄ５０）が４．５４μｍであるデュロキセチン塩酸塩４．５１０４４ｋｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した主薬層コーティング液２３．３６４２ｋｇを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、主薬層で被覆された顆粒（以下、主薬層コーティング粒子という。）を得た。
（主薬層コーティング粒子の製造方法）
表３に示す処方の顆粒を得た。具体的には、粒子径が２１０．１３μｍであるＤ−マンニトール４．０２ｋｇの核粒子を複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース７６３．８ｇと体積平均粒径（Ｄ５０）が４．５４μｍであるデュロキセチン塩酸塩４．５１０４４ｋｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した主薬層コーティング液２３．３６４２ｋｇを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、主薬層で被覆された顆粒（以下、主薬層コーティング粒子という。）を得た。
（分離層コーティング粒子の製造方法）
整粒した主薬層コーティング粒子９．２９４２ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース１．００５ｋｇと白糖２．００１９６ｋｇと酸化チタン１．００５ｋｇとタルク２．９３４６ｋｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した分離層コーティング液２５．０３６５６ｋｇを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、分離層で被覆された顆粒（以下、分離層コーティング粒子という。）を得た。
整粒した主薬層コーティング粒子９．２９４２ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース１．００５ｋｇと白糖２．００１９６ｋｇと酸化チタン１．００５ｋｇとタルク２．９３４６ｋｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した分離層コーティング液２５．０３６５６ｋｇを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、分離層で被覆された顆粒（以下、分離層コーティング粒子という。）を得た。
（腸溶層コーティング粒子の製造方法）
（第１の腸溶層コーティング粒子の製造方法）
整粒した分離層コーティング粒子１６．３２１２ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク２０１ｇを散布しながら、クエン酸トリエチル３８１．９ｍｇとヒプロメロースフタル酸エステル３．７６８７５ｋｇとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク１．５０７５ｋｇを投入し攪拌混合して作成した第１の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、第１の腸溶層で被覆された顆粒（以下、第１の腸溶層コーティング粒子という。）を得た。
（第１の腸溶層コーティング粒子の製造方法）
整粒した分離層コーティング粒子１６．３２１２ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク２０１ｇを散布しながら、クエン酸トリエチル３８１．９ｍｇとヒプロメロースフタル酸エステル３．７６８７５ｋｇとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク１．５０７５ｋｇを投入し攪拌混合して作成した第１の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、第１の腸溶層で被覆された顆粒（以下、第１の腸溶層コーティング粒子という。）を得た。
（第２の腸溶層コーティング粒子の製造方法）
整粒した第１の腸溶層コーティング粒子２２．１８０３５ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク２０１ｇを散布しながら、クエン酸トリエチル３８１．９ｇとヒプロメロースフタル酸エステル３．７６８７５ｋｇとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク１．５０７５ｋｇを投入し攪拌混合して作成した第２の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、第２の腸溶層で被覆された顆粒（以下、第２の腸溶層コーティング粒子という。）を得た。
整粒した第１の腸溶層コーティング粒子２２．１８０３５ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク２０１ｇを散布しながら、クエン酸トリエチル３８１．９ｇとヒプロメロースフタル酸エステル３．７６８７５ｋｇとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク１．５０７５ｋｇを投入し攪拌混合して作成した第２の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、第２の腸溶層で被覆された顆粒（以下、第２の腸溶層コーティング粒子という。）を得た。
（最外層コーティング粒子の製造方法）
第２の腸溶層コーティング粒子を、ヒプロメロース２０１ｇと酸化チタン５６２．８ｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した最外層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、最外層で被覆された顆粒（以下、顆粒という。）を得た。
第２の腸溶層コーティング粒子を、ヒプロメロース２０１ｇと酸化チタン５６２．８ｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した最外層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、最外層で被覆された顆粒（以下、顆粒という。）を得た。
（比較例１）
比較例１は、粒子径が１０９．５２μｍであるＤ−マンニトールの核粒子を用いること以外は、実施例１と同様の操作により、顆粒を得た。
比較例１は、粒子径が１０９．５２μｍであるＤ−マンニトールの核粒子を用いること以外は、実施例１と同様の操作により、顆粒を得た。
（耐酸性評価試験）
実施例１及び比較例１で得られた顆粒の耐酸性を以下の手順で評価した。
実施例１及び比較例１の顆粒を、カプセル剤（製品名：ＨＰＭＣカプセル、クォリカプス社製）に入れて、溶出試験装置２ パドル法、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いて６０分間、１２０分間の溶出試験を実施し、耐酸性を評価した。
なお、耐酸性の評価基準として、１２０分間の耐酸性は５％以下であると、顆粒内部への水分透過は起こっておらず、結果、腸溶性被膜が十分な耐酸性を有すると判断した。
試験液に溶出試験第１液９００ｍＬ（ｐＨ１．２）を用い、パドル法により毎分５０回転で試験を行った。
実施例１及び比較例１で得られた顆粒の耐酸性を以下の手順で評価した。
実施例１及び比較例１の顆粒を、カプセル剤（製品名：ＨＰＭＣカプセル、クォリカプス社製）に入れて、溶出試験装置２ パドル法、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いて６０分間、１２０分間の溶出試験を実施し、耐酸性を評価した。
なお、耐酸性の評価基準として、１２０分間の耐酸性は５％以下であると、顆粒内部への水分透過は起こっておらず、結果、腸溶性被膜が十分な耐酸性を有すると判断した。
試験液に溶出試験第１液９００ｍＬ（ｐＨ１．２）を用い、パドル法により毎分５０回転で試験を行った。
実施例１及び比較例１の顆粒を含むカプセル剤を各々１個とり、試験を開始し、規定された時間に、それぞれ溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちにあらかじめ３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを正確に注意して補った。採取した溶出液は，孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。
別途、定量用デュロキセチン塩酸塩約３０ｍｇを精密に量り、メタノール５ｍＬに溶かした後、水を加えて正確に５０ｍＬとする。この液４ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行い、それぞれの液のデュロキセチンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定した。
〔試験条件〕
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約６分になるように調整する。
〔試験条件〕
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約６分になるように調整する。
［システム適合性］
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数はそれぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき，デュロキセチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数はそれぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき，デュロキセチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
溶出したデュロキセチンの定量は、溶液を濾過し、その濾液のピーク面積を自動積分法により測定した。測定結果を表４に示す。
デュロキセチンの量（ｍｇ）＝ＭＳ×（ＡＴ／ＡＳ）×０．８×０．８９１
ＭＳ：デュロキセチン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
０．８：（試料溶液の希釈率／標準溶液の希釈率）
０．８９１：（デュロキセチンの分子量／デュロキセチン塩酸塩の分子量）
デュロキセチンの量（ｍｇ）＝ＭＳ×（ＡＴ／ＡＳ）×０．８×０．８９１
ＭＳ：デュロキセチン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
０．８：（試料溶液の希釈率／標準溶液の希釈率）
０．８９１：（デュロキセチンの分子量／デュロキセチン塩酸塩の分子量）
以上の結果より、実施例１の顆粒は、６０分後と１２０後ともに、溶出率が５％以下であるため、非常に優れた耐酸性を有していることがわかった。
一方、比較例１の顆粒は、６０分後は５．２％、１２０分値は１３．４％と、溶出率が５％以上であるため、耐酸性が悪いことが分かった。
一方、比較例１の顆粒は、６０分後は５．２％、１２０分値は１３．４％と、溶出率が５％以上であるため、耐酸性が悪いことが分かった。
次に、耐酸性が優れている実施例１の顆粒を用いて、表５に示す処方の口腔内崩壊錠を得た。具体的には、実施例１の顆粒２８．８０３３ｋｇ、Ｄ−マンニトール２７．７２３５２８ｋｇ、カルメロース９．９０１２６ｋｇ、クロスポピドン３．５８８２５２ｋｇ、結晶セルロース９．９０１２６ｋｇ、及びタルク８０．４ｇを、容器回転型混合機に入れて、１０分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム６４３．２ｇを入れて、混合した。混合品を、ロータリー式打錠機を用いて、打錠圧１４５０ｋｇｆで打錠し、錠剤質量６００．０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業社製）を用いて測定した。
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業社製）を用いて測定した。
（崩壊性の評価）
得られた口腔内崩壊錠の崩壊時間を測定した。崩壊時間の測定は、口腔内崩壊錠試験機（ＯＤＴ−１０１、富山産業社製）を用いて行った。具体的には、測定装置の試料台に、１５ｇ／φ２０ｍｍの荷重治具（錘）で錠剤を固定して、試験液である３７℃の精製水を錠剤に提供しながら、３０ｒｐｍで荷重治具を回転させ、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。
測定した結果、崩壊時間は２５秒であり、崩壊性に優れていることがわかった。
得られた口腔内崩壊錠の崩壊時間を測定した。崩壊時間の測定は、口腔内崩壊錠試験機（ＯＤＴ−１０１、富山産業社製）を用いて行った。具体的には、測定装置の試料台に、１５ｇ／φ２０ｍｍの荷重治具（錘）で錠剤を固定して、試験液である３７℃の精製水を錠剤に提供しながら、３０ｒｐｍで荷重治具を回転させ、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。
測定した結果、崩壊時間は２５秒であり、崩壊性に優れていることがわかった。
（服用感の評価）
また、得られた口腔内崩壊錠は、口中で溶かした際に、粉っぽい味やザラザラ感はほとんど感じられず、味と舌触りともに服用感が優れていることがわかった。
また、得られた口腔内崩壊錠は、口中で溶かした際に、粉っぽい味やザラザラ感はほとんど感じられず、味と舌触りともに服用感が優れていることがわかった。
Claims (4)
- （ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、（ｂ）前記核粒子を被覆した、デュロキセチン塩酸塩を含む主薬層と、（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、を含む顆粒であって、上記分離層の質量が上記主薬層の全質量に対して０．０１倍量以上５０倍量以下である顆粒、を含む口腔内崩壊錠。
- 上記腸溶層の質量が、上記分離層の全質量に対して０．１倍量以上１５倍量以下である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
- 上記分離層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、及びメタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
- 上記顆粒の他に、デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種の崩壊剤を含む、請求項１〜３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
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