ES2711935T3

ES2711935T3 - Conjugados de reína, método de preparación de los mismos y sus usos en la producción de medicamentos para tratar nefrosis diabética, adherencia intestinal y osteoartritis

Info

Publication number: ES2711935T3
Application number: ES06761393T
Authority: ES
Inventors: Xiaodong Cong; Yining Lin; Yangzi Cong; Qing Du; Guoxun Chen; Keren Wang
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-07-11
Filing date: 2006-07-10
Publication date: 2019-05-08
Anticipated expiration: 2026-07-10
Also published as: RU2416596C2; WO2007012254A1; EP1913940A1; EP1913940B1; EP1913940A4; JP2009500433A; EP1913940B8; US9181172B2; US20080207758A1; CN1748675A; JP5106392B2; RU2008104343A

Abstract

Un compuesto de reína o análogos de reína, en el que la fórmula general (I) de dicho compuesto es:**Fórmula** en el que la parte izquierda de fórmula general (I) se selecciona entre (1) reína o análogos de la misma, en el que uno o dos sustituyentes de R2-R3, R6-R7 son COOH, al menos dos sustituyentes de R1 a R8 son -H; o (2) la parte eficaz que contiene reína se extrae de plantas; en el que en la fórmula general (I) M representa meglumina o arginina.

Description

DESCRIPCION

Conjugados de rema, metodo de preparacion de los mismos y sus usos en la produccion de medicamentos para tratar nefrosis diabetica, adherencia intestinal y osteoartritis

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un conjugado medicinal, en particular se refiere a un conjugado formado por rema o analogos de rema y meglumina, metodo de preparacion del mismo y su uso en la produccion de medicamentos para tratar la nefrosis diabetica, recuperar la funcion gastrointestinal y prevenir la adherencia intestinal y tratar la osteoartritis.

Antecedentes de la invencion

En tecnicas anteriores, la rema o analogos de rema se han usado en la preparacion de diversos farmacos, por ejemplo, una sal de rema que se desvela en el documento de patente china 200410049948, que se muestra en las siguientes dos formulas generales respectivamente:

En la que, M es metal alcalino, metal alcalinotérreo o restos de álcali orgánico.

Los análogos de rema se definen con materiales extrafdos, refinados o qmmicamente modificados de la rema o analogos de rema tales como ruibarbo (Rheum tanguticum Maxim., Rheum tanguticum Maxim. Ex Balf., O Rheum officinale Baill., Polygonum cuspidatum (Polygonum cuspidatum sieb. Et Zucc.), Folium sennae (Folium sennae), etc. La composicion caractenstica es la parte eficaz que contiene rema o analogos de rema, que se muestra como los compuestos con la formula general (I).

De acuerdo con los datos de busqueda de patentes de Chinese Pharmaceutical Abstracts (busqueda de la palabra "Rema"), base de datos de CNKI (busqueda de la palabra "Rema"), patente de China (busqueda de la palabra "Rema"), CA (Busqueda de "N.° de Registro 478-43-3"), documento de patente de Estados Unidos (busqueda de la palabra "Rema") y documento de patente europea (busqueda de la palabra "Rema"), las sales de analogos de rema incluyen sal de sodio de rema, sal potasica de rema (documento US6197818, documento CN97107137), y diacerrema [13739-02-1] (documento CN97192531, documento CN93101181, documento CA96: 193416) y sal potasica de diacerrema (documento EP243968).

Se considera que la diabetes es una enfermedad metabolica sistemica, a pesar de muchos factores implicados en la patogenesis, resistencia a la insulina (IR) y disfuncion de celulas p pancreaticas son los dos componentes principales. Obesidad, hipertension, hiperlipidemia, hiperuricemia y estado hipercoagulable constituyen smdromes clmicos de la IR. A menudo la IR existe antes de la existencia de la reduccion de la tolerancia al azucar, que no solamente es la razon directa de la aparicion de la diabetes, sino tambien la base de complicaciones cardiovasculares de la diabetes. La nefrosis diabetica (DN) es una complicacion comun de la diabetes. La rema tiene multiples funciones en los aspectos de reduccion de azucar, ajuste de lfpidos, y mejora de la resistencia a la insulina y reduccion de la excrecion de protemas urinarias, etc.; por lo tanto, puede desempenar un papel de multiples dianas, multiples etapas en diferentes fases de la nefrosis diabetica, con el fin de conseguir la finalidad de prevencion y tratamiento de la nefrosis diabetica.

La cirugfa abdominal es la operacion quirurgica mas habitual. Generalmente los pacientes despues de la operacion tienen una funcion gastrointestinal relativamente debil; por lo tanto, la recuperacion de la funcion gastrointestinal despues de la cirugfa tiene una gran significancia en la rehabilitacion del paciente, incluyendo la recuperacion de enfermedades y reduccion de complicaciones tales como adherencia intestinal, etc.

La adherencia intestinal post-operatoria todavfa es un problema quirurgico clmico sin resolver. Los informes de investigacion en los anos recientes muestran que un 90 %~100 % de los pacientes con cirugfa abdominal produciran adherencia intestinal post-operatoria [Luijendijk RW, et al., Foreign material in postoperative Adhesions Ann Surg, 1996, 223 (3): 242; Scott Coombers D. et al., Human intraperitoneal fibrinolytic respond to elective surgery Br J Surg, 1995, 82: 414]. Entre los pacientes con adherencias, mas de un 80 % de los pacientes formaran adherencias entre heridas y el opiplon, y un 50 % de los casos implicara al intestino delgado [Menxies D, et al., Intestinal obstruction from adhesions: How big is the problem? Ann R Coll Surg Engl, 1990, 72 (1): 60]. Y la aparicion de adherencia intestinal esta relacionada con la exudacion peritoneal post-operatoria y enteroquinesia debil. La reduccion de la exudacion o la mejora de la enteroquinesia reduciran la aparicion de adherencias. En la actualidad, los farmacos dinamicos gastrointestinales tienen una fuerte accion en el estomago y los intestinos, especialmente en el estomago, que produciran facilmente malestar abdominal y vomitos. Aunque los medicamentos que estimulan la enteroquinesia pueden acelerar la enteroquinesia, no puede reducir la reaccion inflamatoria y la exudacion de sustancias inflamatorias y fibrinas.

El Bromuro de Neostigmina puede causar la anastalsis evidente en la aplicacion clmica, y los pacientes tienen una sensacion de dolor evidente, que realmente no puede permitir la recuperacion de la funcion gastrointestinal [Liqishen, et al., The clinical observation of the use of rhubarb on the intestinal function recovery of postoperative patients of diffuse peritonitis, Chinese Journal of Coal Industry Medicine, 1998, 1 (4): 372)]. Clmicamente se administra ruibarbo sin procesar lfquido [Ge Hengwen et al, clinical effect observation of recovery of postoperative gastrointestinal function of raw rhubarb liquid, Journal of Hubei Medical Staff College, 2002,15 (2), 19], o se hace una decoccion del ruibarbo y otros medicamentos tradicionales chinos y se administran por via oral [Huang Honghan, Clinical application study of intestinal adhesion soup, Traditional Chinese Medicine Journal 2006, 5 (2), 42]. Sin embargo, la dosis clmica es diffcil de controlar y la administracion es inconveniente, por lo que esta sujeta a limitaciones para uso clmico.

La osteoartritis, la artritis reumatica y la artritis reumatoide son un tipo de artrosis de mayor incidencia. Tomando la primera como ejemplo, la tasa de incidencia es de aproximadamente un 10 por ciento de la poblacion total, y para los pacientes mayores de 60 anos, mas de un 50 por ciento de los pacientes se ven afectados, y para las mujeres menores de 45 anos, de 45 - 60 anos y mayores de 65 anos, la tasa de incidencia es de un 2 %, un 30 % y un 68 % respectivamente; para los hombres, la tasa es de un 3%, un 24,5% y un 58% respectivamente. Con el envejecimiento de la poblacion, la morbilidad esta llegando cada vez mas a la poblacion total. En la actualidad, los principales farmacos para el tratamiento de la osteoartritis incluyen farmacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. El publico conoce generalmente las reacciones adversas de los farmacos antiinflamatorios esteroideos. Para los farmacos antiinflamatorios no esteroideos, el inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) tambien tiene muchas reacciones adversas, por ejemplo, la administracion oral y la inyeccion causaran una hemorragia del tracto alimentario, y especialmente puede producir reacciones adversas en las personas de edades mas avanzadas, lo que es desfavorable para las enfermedades de la incidencia en personas de edades avanzadas tales como la artrosis. Dado que los analogos de rema son indisolubles en el agua y no pueden ser absorbidos completamente por el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad se vuelve baja, lo que se convierte en una limitacion con respecto a la aplicacion de la rema. La formacion de sal mediante la combinacion de analogos de rema e iones metalicos aumenta la solubilidad en agua de los compuestos de rema, mejora la capacidad biologica de la administracion oral; porque la sal de sodio de rema, sal potasica de rema (documento US6197818, documento CN97107137), y diacerrema [13739-02-1] (documento c N97192531, documento CN93101181, documento CA96: 193416) y sal potasica de diacerrema (documento EP243968) son una sal de base fuerte y acido debil, la solucion que presenta basicidad, realiza en hidro-puncion, el valor del pH es mas alto, que es inaceptable para la fisiologfa humana; mientras que si disminuye el valor de pH, la estabilidad de la preparacion es mala.

DATABASE CA [En lmea] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE; COLUMBUS, OHIO, US, 31 de diciembre de 2004, TAN, LIXUE et al., documento XP 002569919, desvela un estudio sobre los efectos de una terapia combinada de rema y tetrametilpirazina en la fibrosis hepatica experimental inducida por tetracloruro.

DATABASE CA [En lmea] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE; COLUMBUS, OHIO, US, 7 de enero de 2005, SEO, WANG SIK, documento XP 002569920, desvela una composicion para mejorar enfermedades y obesidad en adultos usando principios activos de plantas medicinales.

DATABASE CA [En lmea] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE; COLUMBUS, OHIO, US, 2004, PEREIRA, A. ACOSTA et al., documento XP 002569921, desvela un estudio sobre la diacerrema como un nuevo enfoque terapeutico en osteoartritis.

El documento US 2004/198695 A1 se refiere a una bebida y/o alimento para proteccion de las articulaciones que comprende diacerrema.

G. Verbruggen, Rheumatology, vol. 45, n.° 2, 129-138, desvela un estudio sobre farmacos condroprotectores y enfermedades articulares degenerativas.

El documento US 2002/119950 A1 se refiere a una composicion para el tratamiento, reparacion o prevencion de danos en el tejido conjuntivo que comprende un aminoazucar y uno o mas compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en L-ergotionina, diacerrema, acido araquidonico y compuestos similares a la tetraciclina.

G. Verbruggen, Rheumatology, vol. 45, no. 2, 129-138, desvela un estudio sobre farmacos condroprotectores y enfermedades articulares degenerativas.

El documento US 2005/090553 A1 se refiere a composiciones que se pueden usar para tratamiento clmico de una clase de enfermedades inflamatorias cronicas.

El documento CH 630885 A5 desvela la preparacion de un conjugado de un analogo de rema con etanolamina. Sumario de la invencion

Un objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto formado por analogos de rema y diferentes grupos basicos, que no solamente puede aumentar la solubilidad en agua, sino que tambien puede superar los defectos de la basicidad de la solucion salina de base fuerte, que es insoportable para la fisiologfa humana debido a su valor de pH elevado si se realiza en puncion fluida, y la baja estabilidad de los agentes si se disminuye el valor de pH de la solucion. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un proceso del compuesto medicinal que se ha mencionado anteriormente formado por analogos de rema y diferentes grupos basicos. Los analogos de rema tienen una buena solubilidad en agua y se pueden unir a los vehnculos aceptables para formar la composicion medica. El tercer objeto de la presente invencion es proporcionar el uso del compuesto que se ha mencionado anteriormente para la preparacion de farmacos en la prevencion y tratamiento de la nefrosis diabetica. Las formulaciones orales de comprimido y capsula preparadas con este tipo de compuesto presentan un aumento de la disolucion in vitro, lo que indica una biodisponibilidad mas elevada, y lo que mas merece la pena mencionar es que se pueden preparar en formulaciones de agua-vehnculo. La presente invencion tambien proporciona el uso del compuesto que se ha mencionado anteriormente para la preparacion de farmacos en el tratamiento de recuperacion de la funcion gastrointestinal y prevencion de adherencia intestinal. Las formulaciones orales de comprimido y capsula preparadas con este tipo de compuesto presentan un aumento de la disolucion in vitro, lo que indica una biodisponibilidad mas elevada, y se preparan en formulaciones estables de agua-vehnculo.

Un objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto formado por analogos de rema y un grupo basico, que no solamente puede aumentar la solubilidad en agua, sino que tambien puede superar los defectos de la basicidad de la solucion salina de base fuerte, que es insoportable para la fisiologfa humana debido a su valor de pH elevado si se realiza en puncion fluida, y la baja estabilidad de los agentes si se disminuye el valor de pH de la solucion. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un proceso del compuesto medicinal que se ha mencionado anteriormente formado por analogos de rema y un grupo basico. Los analogos de rema tienen una buena solubilidad en agua y se pueden unir a los vehnculos aceptables para formar la composicion medica. El tercer objeto de la presente invencion es proporcionar el uso del compuesto que se ha mencionado anteriormente para la preparacion de farmacos en la prevencion y tratamiento de la nefrosis diabetica. Las formulaciones orales de comprimido y capsula preparadas con este tipo de compuesto presentan un aumento de la disolucion in vitro, lo que indica una biodisponibilidad mas elevada, y lo que mas merece la pena mencionar es que se pueden preparar en formulaciones de agua-vehnculo. La presente invencion tambien proporciona el uso del compuesto que se ha mencionado anteriormente para la preparacion de farmacos en el tratamiento de recuperacion de la funcion gastrointestinal, tratamiento y prevencion de adherencia intestinal, y tratamiento y prevencion de osteoartritis. Las formulaciones orales de comprimido y capsula preparadas con este tipo de compuesto presentan un aumento de la disolucion in vitro, lo que indica una biodisponibilidad mas elevada, y se preparan en formulaciones estables de agua-vehmulo.

Para conseguir los tres objetos que se han mencionado anteriormente para la presente invencion, el esquema tecnico para esta aplicacion se describe respectivamente como sigue a continuacion: Un compuesto de rema o analogos de rema, en el que la formula general (I) de dicho compuesto es:

en el que la parte izquierda de formula general (I) es (1) rema o analogos de la misma, en el que uno o dos sustituyentes de R2-R3, R6-R7 son COOH, al menos dos sustituyentes de R1 a R8 son -H; o (2) la parte eficaz que contiene rema se extrae de plantas; en el que en la formula general (I) M representa meglumina o arginina. Dicha rema o analogos de rema se combinan con meglumina o arginina para formar compuestos mediante fuerzas intermoleculares.

Por ejemplo, dicha rema o analogos de rema se combinan con la meglumina mediante el grupo hidroxilo de -COOH para formar compuestos mediante fuerzas intermoleculares.

La "parte eficaz que contiene rema" que se ha mencionado anteriormente se refiere a un grupo de compuestos bioactivos extrafdos, aislados y purificados de plantas con el mismo nucleo madre. En la presente invencion, el nucleo madre es la antraquinona.

En otras palabras, la parte izquierda es la parte eficaz que contiene rema de, o composicion de monomero de rema; en la que 1~2 sustituyentes de R2-R3, R6-R7 son - COOH, el resto de R1-R8 es cualquiera de los siguientes sustituyentes: -H, -O-glucosa, -OH, -OCH3, -CH3, en los que al menos dos de R1-R8 son -H.

Cuando dichos sustituyentes de R1-R8 se seleccionan, sustituidos a partir del alcance que se ha mencionado anteriormente, los cambios estructurales de este compuesto no tienen un impacto sustancial en la naturaleza de los medicamentos.

La expresion "los conjugados de meglumina o arginina y rema o analogos de rema" es bastante diferente a la expresion habitual "rema o analogos de rema". La base fuerte o la base debil reacciona con rema o analogos de rema para producir sales combinadas mediante enlace ionico y agua; sin embargo, para los conjugados de meglumina o arginina y rema o compuesto de rema, la meglumina o arginina reacciona con la rema o analogos de rema y no produce agua, pero forma un conjugado entre dos moleculas mediante fuerzas intermoleculares. No existe mecanismo para el proceso de reaccion para producir agua y formar enlace ionico. La estructura se puede identificar mediante el peso molecular del reactivo y del producto antes y despues de la reaccion entre la rema y la arginina, el analisis elemental del conjugado de rema y arginina, y el espectro de C y el espectro de H y asf sucesivamente.

Por ejemplo, los datos y resultados del analisis elemental de conjugados de rema y arginina se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Determinacion de analisis elemental de rema arginina

Como se muestra en la Tabla 2, la diferencia en el valor de determinacion del analisis elemental de C, H, N, S de rema y arginina sintetizadas y el valor teorico es inferior a un 0,5 %, que muestra que el producto sintetizado esta de acuerdo con la formula C15H806 • C6H14N4O2, y no hay reaccion de deshidratacion en el proceso.

Ademas, de acuerdo con el diagrama de analisis tecnico gravitacional del conjugado de rema-arginina en la Fig. 2, el conjugado de rema-arginina contiene agua cristalina.

Los datos de determinacion por RMN 13C del conjugado de rema-arginina y la atribucion del atomo de carbono se muestran en la Tabla 3:

Tabla 3 datos de determinacion por RMN 13C del conjugado de rema-arginina y la atribucion del atomo de carbono

Comparando los datos de la rema de los datos de medicion de RMN 13C del conjugado con los datos informados, los desplazamientos qmmicos del C-2 [8: 147,37 (138,18)] y del carbono 2 del grupo carboxilo [8:172,02 (165,06)] son aproximadamente de 9 unidades y de 7 unidades respectivamente, pero la parte de arginina tiene el grupo guanidinio - grupo basico - de intensidad media, por lo tanto, se puede deducir que el grupo -COOH-2 de la rema se combina con el grupo guanidinio de la arginina para producir sal, vease la formula constitucional:

Fuera de la presente invencion, la estructura preferente adicional:

1. La parte izquierda de la formula (I) es la parte eficaz que contiene rema, en la que el contenido esta dentro de un 50-99 %.

2. La parte izquierda de la formula (I) es rema o monomeros de analogos que contienen rema, en los que 1 ~ 2 sustituyentes de R2-R3, sustituyentes de R6-R7 son - COOH, la posicion restante de R1~R8 se selecciona entre cualquiera de los siguientes: -H, -O-glucosa, -OH, -OCH3, -CH3, en la que al menos 2 de R1~R8 son -H;

Las posiciones restantes de R1~R8 se seleccionan preferentemente entre los siguientes sustituyentes:

La parte izquierda de la formula (I) se selecciona preferentemente entre rema.

El proceso de la preparacion de la rema o analogos de rema que se han mencionado anteriormente, en los que las partes eficaces que contienen rema o rema o monomero de analogos de rema reacciona con meglumina o arginina en una proporcion molar de 1: 0,5 ~ 4,0 en el disolvente acuoso y/o alcoholico.

Para la presente invencion, la rema o analogos de rema reacciona con meglumina o arginina para formar un compuesto medicinal, que aumenta la solubilidad de la de rema o analogos de rema en el agua, y se puede preparar en preparaciones farmaceuticas de vehnculo acuoso para mejorar la biodisponibilidad; y el valor de pH de la solucion es mas adecuado para el cuerpo humano, reduciendo la estimulacion y la toxicidad.

La rema o analogos de rema se pueden extraer a partir de farmacos sin procesar o se pueden sintetizar u obtener con otros metodos.

Los farmacos sin procesar de ruibarbo (rames de la misma familia que Rheum) se pulverizan, se extraen con agua, y a continuacion se filtra. El acido inorganico y el oxidante se anaden en la solucion extrafda con agua, se extraen con disolvente organico, y las mezclas (partes eficaces de rema) se obtienen, y a continuacion se afslan por cromatograffa en columna, de continuacion se obtiene el monomero de rema.

En el que 1:

La preparacion de conjugados medicinales mediante partes eficaces que contienen rema y meglumina o arginina que comprende:

Las partes eficaces que contienen rema obtenidas se mezclaron con agua y/o alcohol basandose en la proporcion de 1:0,5 ~ 4,0 (proporcion molar), a continuacion se anadio meglumina o arginina para reaccionar con las mismas (mezclado de manera uniforme a la vez que se agitaba), y el disolvente se retiro en las condiciones de presion reducida y la preparacion se obtuvo.

En el que 2:

La preparacion de conjugados medicinales mediante monomero de rema y meglumina o arginina que comprende: La rema obtenida se mezclo con agua y/o alcohol basandose en la proporcion de 1:0,5 ~ 4,0 (proporcion molar), a continuacion se anadio meglumina para reaccionar con la misma (mezclado de manera uniforme a la vez que se agitaba), y el disolvente se retiro en las condiciones de presion reducida y la preparacion se obtuvo.

La mezcla de la rema o analogos de rema que se han mencionado anteriormente, o la mezcla de rema o analogos de rema se anadio a un adyuvante farmaceutico para preparar la preparacion medicinal.

Ademas, con la presente invencion, el compuesto medicinal esta formado por partes eficaces que contienen rema o monomero de rema y meglumina o arginina. . Los resultados del ensayo muestran que el conjugado formado permitio que las partes eficaces que contienen rema o monomero de rema insolubles en agua originales se convirtieran en un conjugado soluble, que aumento la disolucion in vitro de la formulacion oral (lo que sugiere que la biodisponibilidad in vivo de la formulacion oral aumenta); la solubilidad en agua del conjugado aumento y se puede preparar en inyeccion de vehnculo acuoso. Las sales de sodio de rema o analogos de rema son sales de base fuerte y acido debil en el estudio de las formulaciones, cuya solucion acuosa presenta basicidad, y el valor de pH de la funcion acuosa es relativamente mas elevado, fisiologicamente inaceptable, si se reduce el valor de pH, la preparacion tiene estabilidad escasa, vease el ejemplo 49. De acuerdo con la presente invencion, la estabilidad de las formulaciones farmaceuticas preparadas con conjugado de rema o analogos de rema es superior a la de la sal de sodio, menos irritacion, vease el ejemplo 50. Por lo tanto, el conjugado de rema o analogos de rema se puede usar para el tratamiento de nefrosis diabetica. Las sales de metal o sales de metal alcalinoterreo de rema o compuestos de rema, tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio tambien tiene las funciones de tratamiento de la nefrosis diabetica.

En la presente invencion, se pueden preparar diversas formulaciones de combinaciones medicinales de acuerdo con el proceso convencional del campo farmaceutico. Por ejemplo, el principio activo de formula (I) se mezcla con uno o mas vehmulos, y a continuacion se prepara en las formulaciones requeridas.

Para conseguir las dos sub-finalidades de la tercera finalidad de la presente invencion, para la presente invencion se proporcionan las siguientes opciones:

Uso de conjugado de rema o analogos de rema para la preparacion de farmacos para prevencion y tratamiento de nefrosis diabetica;

Uso de conjugado rema o analogos de rema para la preparacion de farmacos para tratamiento de recuperacion de la funcion gastrointestinal y prevencion de adherencia intestinal.

De forma espedfica, el conjugado de rema o analogos de rema mencionados se pueden usar como los materiales de partida de ingredientes eficaces de farmacos, y a continuacion se pueden combinar con el adyuvante farmaceutico aceptable en la farmacia para preparar la combinacion medica para prevencion y tratamiento de la nefrosis diabetica, que contiene cualquiera de del conjugado de rema o analogos de rema mencionados anteriormente y los vehmulos farmaceuticos aceptables.

Cualquiera de los conjugados de rema o analogos de rema que se han mencionado anteriormente, o mezcla de conjugados de rema o analogos de rema se anadio en adyuvante farmaceutico para preparar la preparacion farmaceutica para el uso de preparacion de farmaco en el tratamiento de nefrosis diabetica. Dicha combinacion medica es cualquiera de las formulaciones en la farmacia, incluyendo comprimidos, capsulas, capsulas blandas, geles, agente oral, suspension, preparacion para infusion, parche, crema, pfldoras, polvos, inyeccion, soluciones para infusion, inyeccion liofilizada, emulsion intravenosa, inyeccion de liposomas, supositorio, o preparacion de liberacion sostenida o preparacion de liberacion controlada.

En la presente invencion, la combinacion de medicamentos selecciona preferentemente entre la mezcla de conjugados de formula (I) y cualquiera de los analogos de rema mediante una proporcion arbitraria, en la que el contenido de analogos de rema vana de un 1 % a un 95 %.

La combinacion medicinal selecciona preferentemente al conjugado de formula (I) de proporcion molar de un 0,1 %-99,5 %, en el que el contenido de analogos de rema vana de un 10 % a un 95 %.

La combinacion medicinal, ademas de contener los principios activos del conjugado de la formula (I) que se ha mencionado anteriormente y analogos de rema de contenido eficaz, tambien contiene uno o mas tipos de vehmulos farmaceuticos aceptables.

Los productos farmaceuticos aceptables que se han mencionado anteriormente se refieren a los vehmulos farmacologicos convencionales en los campos farmaceuticos, tales como diluyentes, agua y excipiente, etc., cargas tales como almidon, sacarosa, lactosa y celulosa microcristalina, etc., adhesivos tales como derivados de celulosa, alginato, gelatina y polivinilpirrolidona; agente humectante tal como glicerol; agentes disgregantes tales como carboximetil almidon de sodio, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa reticulada, goma de agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; potenciadores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; tensioactivos tales como alcohol de palmitilo, dodecilsulfato de sodio; vehmulos de adsorcion tales como caolm y bentonita; lubricantes tales como polvo de talco, estearato de calcio y estearato de magnesio, goma arabiga y polietilenglicol, etc. Ademas, en la combinacion se pueden anadir otros agentes auxiliares tales como agente saborizante y agente edulcorante.

La combinacion medicinal se puede aplicar a los pacientes para tratamiento mediante administracion oral, rectal o parenteral. Para administracion oral, la combinacion medicinal se puede hacer en formulaciones convencionales tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulos, etc., en formulaciones lfquidas tales como agua o agente de suspension de aceite u otras preparaciones lfquidas tales como jarabe, solucion oral, elixir, etc.; para administracion parenteral, se puede preparar en solucion inyectable, inyeccion en polvo, agente de suspension acuoso u oleoso, etc. Las formas preferentes son comprimidos, comprimidos revestidos, capsulas, granulos, lfquido oral e inyeccion. Un aspecto de la presente invencion es una preparacion de combinacion medica que comprende una cualquiera de las siguientes preparaciones, que incluyen comprimidos, capsulas, capsulas blandas, aerosoles, geles, agente de inhalacion de gel, agente oral, suspension, preparacion para infusion, parche, crema, pfldoras, polvos, inyeccion, soluciones de infusion, inyeccion liofilizada, emulsion intravenosa, inyeccion de liposomas, inyeccion dirigida de administracion de farmacos, supositorio, o preparacion de liberacion sostenida o preparacion de liberacion controlada.

Otro aspecto de la presente invencion es dicha preparacion de combinacion medica en forma de comprimidos o capsulas combinadas mediante una composicion medicinal que comprende analogos de rema y analogos de rema y diferentes grupos o iones basicos, agente de carga y agente desintegrante; o los comprimidos o capsulas de liberacion sostenida combinados con una composicion medicinal que comprende analogos de rema y analogos de rema y diferentes grupos o iones basicos, agente de carga e hidroxipropil metil celulosa K4M; o capsulas blandas de analogos de rema dispersas en la fase oleosa del compuesto de rema.

Sin embargo, otro aspecto de la presente invencion es dicha preparacion de combinacion medica en la que dicho agente de carga es sacarosa, lactosa y celulosa microcristalina, dextrina, almidon o fosfato de calcio; dicho agente de disgregacion es hidroxipropilcelulosa, carboximetil almidon de sodio, polivinilpolipirrolidona o carboximetil celulosa de sodio; otro aspecto mas de la presente invencion es dicha preparacion de combinacion medica que contiene adhesivos, agentes humectantes o lubricantes.

Ademas otro aspecto de la presente invencion es dicha preparacion de combinacion medica que es la inyeccion formada por analogos de rema y solubilizante o disolvente; o agente de inyeccion en polvo inyectable liofilizado; o emulsion inyectable dispersada en la fase oleosa de compuestos de rema, o solucion de inyeccion suspendida. Dicha solucion de inyeccion suspendida se obtiene mezclando los analogos de rema en polvo fino y polisorbato 80 y triturandolos, a continuacion disolviendolos en la solucion que consiste en dihidrogenofosfato potasico, hidrogenofosfato dipotasico, ester de nipagina y carboximetil celulosa de sodio, la continuacion trituracion.

Ademas otro aspecto de la presente invencion es dicha preparacion de combinacion medica en la que dicha fase oleosa que consiste en aceite de soja, polietilenglicol 400, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, aceite de mafz o aceite de oliva; en la que dicha fase oleosa se puede anadir en solubilizantes o cosolventes o antioxidantes.

Ademas otro aspecto de la presente invencion es dicha preparacion de combinacion medica en la que dicho solubilizante que consiste en aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, polioxietilen pirrolidona, poloxamero, Tween, polietilenglicol, pluronic F-68; en la que dichos cosolventes consisten en arginina, lisina, meglumina o glucosamina, dietilamina, etilendiamina, urea, carnitina, ligustrazina, nicotinamida, prolina, glucosa y acido dtrico y su sal de sodio.

Ademas otro aspecto de la presente invencion es dicho proceso de diversas formulaciones de preparaciones de combinacion medicinal, en las que los principios activos de los analogos de rema o conjugado de analogos de rema se mezclan con uno o mas tipos de vehmulos, y a continuacion se preparan en las preparaciones requeridas.

Dicha combinacion medicinal se selecciona preferentemente entre principios activos de analogos de rema o conjugado de rema con una proporcion de peso que vana de un 0,1% a un 99,5%, seleccionara mas preferentemente entre en principios activos de analogos de rema o conjugados de analogos de rema de una proporcion de peso que vana de un 0,5 % a un 95 %.

El uso de la combinacion medicinal de formula (I) se puede cambiar de acuerdo con las vfas de administracion, la edad del paciente, el peso y el area de la superficie corporal, los tipos de enfermedades tratadas y la gravedad, etc., y la dosificacion diaria puede ser de 1-300 mg/m2 de area de superficie corporal del adulto, preferentemente 10-200 mg/m2 de area de superficie corporal del adulto, que se puede administrar una o mas veces.

Los ejemplos que siguen a continuacion se disenan para demostrar, pero no para limitar, las realizaciones de la presente invencion.

En la presente invencion, se pueden preparar diversos tipos de preparaciones de combinacion medicinal de acuerdo con los metodos de produccion convencionales del campo farmaceutico. Por ejemplo, mezclando el compuesto de formula (I) o analogos de rema con uno o mas tipos de vehmulos, y a continuacion preparando las preparaciones requeridas.

En la presente invencion, los conjugados de rema o analogos de rema superan las deficiencias de baja solubilidad, uso medicinal de rema o analogos de rema, y un valor de pH mas elevado, inyeccion acuosa inestable, inaceptable para el cuerpo humano de sal de base fuerte de analogos de rema. La rema o conjugados de analogos de rema no solamente pueden aumentar su solubilidad en agua, sino que tambien se pueden preparar en diversos tipos de preparacion medicinal, especialmente las preparaciones de vehmulo acuoso, convenientes para su uso; la presente invencion tambien se refiere a un proceso para la preparacion de conjugados medicinales con los analogos de rema que se han mencionado anteriormente y grupos aminoacidos basicos o basicos diferentes. La presente invencion tambien se refiere al uso de dichos conjugados para la preparacion de farmacos en el tratamiento de nefritis diabetica. Los conjugados son conjugados de acido debil y base debil, la solucion es casi neutra, y la inyeccion o solucion Kquida oral tambien es casi neutra, es facilmente aceptable en el estudio medico, que tiene mejor cumplimiento en el cuerpo humano. La estabilidad de la preparacion es superior a la de las sales de sodio y potasio, menos irritacion de su inyeccion en agua, de modo que se pueden usar para preparar los farmacos para el tratamiento de la nefrosis diabetica. En la actualidad, la mayona de los productos enumerados y la bibliograffa se refieren a hierbas medicinales de ruibarbo y su preparacion combinada o extractos de ruibarbo, y no hay informes que se refieran a partes eficaces que contienen rema o analogos de rema y conjugados de aminoacido o base organica que contiene nitrogeno se pueden encontrar en la bibliograffa, incluso no hay medicamentos enumerados, por lo tanto, la presente invencion inicialmente desvela conjugados de rema o analogos de rema y el proceso, combinacion y uso de preparacion de farmacos.

Descripcion de las figuras

FIG. 1 Informe del ensayo de analisis elemental de rema y arginina;

FIG. 2 Espectro del analisis termico gravitacional (GTA) de conjugados de rema y arginina

FIG. 3, FIG 4 Espectroscopfa de RMN 13C de conjugados de rema y arginina

Descripcion detallada de la invencion

En lo sucesivo, los ejemplos 5 a 7, 9 a 13, 15 a 17, 19, 20, 22 y 23 se proporcionan solamente para fines comparativos.

Ejemplo 1 Extraccion y purificacion de rema

500 g de ruibarbo en polvo se anadieron en cinco veces de cantidad de etanol al 60 %, se calento y se calento a reflujo dos veces, una hora cada vez. La solucion de extraccion se combino y se concentro en aproximadamente 1000 ml, a continuacion se anadieron 100 ml de acido clorhndrico concentrado a la hidrolisis durante 1 hora a 50 °C, se enfrio y se filtro para obtener la precipitacion. A continuacion, la mezcla resultante se anadio con 1000 ml de solucion de NaHCO3 al 5 %, se calento para su disolucion, se filtro, a continuacion se anadio etanol al filtrado para permitir la concentracion de etanol a un 50 ~ 90 %, se filtro, el valor de pH del filtrado se ajusto por debajo de 3 con acido clortndrico concentrado, se filtro de nuevo para obtener una precipitacion de color amarillo. La mezcla de reaccion se lavo con agua hasta neutralidad; se recristalizo con acido acetico glacial para obtener rema. El rendimiento del producto fue superior a un 98 %.

Ejemplo 2 Preparacion de rema

6 g de crisofanol se anadieron a 150 ml de solucion mixta de anhndrido y piridina (1:1), durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se puso en agua fna para la cristalizacion, a continuacion se filtra y se seco, se puso en 300 ml de mezcla de anhndrido acetico y acido acetico glacial (1:1). La solucion de trioxido de cromo se hizo gotear a 45 °C, y a continuacion se agito durante 8 horas a 65 °C. La mezcla de reaccion se puso en agua, se cristalizo, se filtro, se anadio en 1000 ml de solucion de carbonato de sodio al 25%, se extrajo con cloroformo tres veces. La solucion de carbonato de sodio se calento a ebullicion, se enfrio, se anadio en acido clorhndrico para acidificacion. Hasta retirar una gran cantidad de gas mediante drenaje, la solucion se calento a ebullicion durante 1 hora, se enfrio, se cristalizo, se filtro y se lavo con agua, se recristalizo con acido acetico glacial, de modo que se obtuvieron 2 g de rema. El rendimiento del producto fue superior a un 98 %.

Ejemplo 3 Preparacion de parte eficaz que contiene rema al 50 %

100 g de ruibarbo en polvo se anadieron en cinco veces la cantidad de etanol al 60 %, se calento y se calento a reflujo para hidrolisis durante 1 hora, filtro. El filtrado se combino y se concentro a presion reducida en un 30 % del volumen de la solucion original, y se obtuvo una sustancia de tipo jarabe fino. Se anadio acido clorhndrico concentrado (1 parte de acido clorhndrico concentrado/ 10 partes de materiales medicinales) mientras que estaba caliente, se agito durante mas de 10 min, se centrifugo y se obtuvo el precipitado. La misma cantidad de bicarbonato de sodio al 5 % que la solucion concentrada se anadio, se calento para disolver, se centrifugo. El sobrenadante se recogio y se anadio en etanol para permitir un contenido de etanol de un 60 ~ 90 %, a continuacion se agito, se centrifugo y el sobrenadante se recogio, anadido en acido clorhndrico concentrado para ajustar el valor del pH por debajo de 2, se centrifugo, y se seco, y se obtuvo el polvo de color marron.

Ejemplo 4 Preparacion de conjugado de arginina de parte eficaz que contiene rema al 50 %

40 g de parte eficaz que contiene rema al 50 % se pusieron en un recipiente adecuado, a continuacion se anadio agua, y se anadieron 22 g de L-arginina se anadio, se calento y se enfrio, a continuacion se anadio en etanol para permitir el contenido de etanol de un 60 ~ 90 %, y a continuacion, se agito para disolver, se filtro, y el filtrado se concentro. Se anadio etanol en la solucion concentrada para permitir que el contenido de etanol variara de un 40 % a un 80 %, se coloco en reposo, se filtro y se seco para obtener 28 g de solido.

Ejemplo 5 Preparacion de conjugado lisina de parte eficaz que contiene rema al 50 %

40 g de parte eficaz que contiene rema al 50 % se pusieron en un recipiente adecuado, a continuacion se anadio agua, y se anadieron 20 g de L-lisina, se calento y se enfrio, a continuacion se anadio en etanol para permitir el contenido de etanol de un 50 ~ 90 %, a continuacion, se agito para disolver, se filtro, y el filtrado se concentro. Se anadio etanol en la solucion concentrada para permitir que el contenido de etanol variara de un 40 % a un 80 %, se coloco en reposo, se filtro y se seco para obtener 25 g de solido.

Ejemplo 6 Preparacion de conjugado de reina y arginina

2 g de rema se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con etanol para disolver. 2,5 g de L-arginina se disolvieron en agua y a continuacion se anadio a la solucion de rema, se calento, se disolvio con agitacion y el disolvente se extrajo a presion reducida, y se obtuvieron 3,1 g de solido.

Ejemplo 7 Preparacion de conjugado de reina y lisina

2 g de rema se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con etanol para disolver. 2,3 g de lisina se disolvieron en agua y a continuacion se anadio en a la solucion de rema, se calento, se disolvio con agitacion y el disolvente se extrajo a presion reducida, y se obtuvieron 2,9 g de solido.

Ejemplo 8 Preparacion de conjugado de reina y meglumina

2 g de rema se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con etanol para disolver. 3 g de meglumina se disolvieron en agua y a continuacion se anadio en a la solucion de rema, se calento, se disolvio con agitacion y el disolvente se extrajo a presion reducida, y se obtuvieron 3,1 g de solido.

Ejemplo 9 Preparacion de conjugado de reina y carnitina

2 g de rema se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con etanol para disolver. 2,5 g de carnitina se disolvieron en agua y a continuacion se anadio a la solucion de rema, se calento, se disolvio con agitacion y el disolvente se extrajo a presion reducida, y se obtuvieron 3 g de solido.

Ejemplo 10 Preparacion de conjugado de reina y ligustrazina

2 g de rema se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con etanol para disolver. 2,3 g de ligustrazina se disolvieron en agua y a continuacion se anadieron a la solucion de rema, se calento, se disolvio con agitacion y el disolvente se extrajo a presion reducida, y se obtuvieron 2,6 g de solido.

Ejemplo 11 Preparacion de conjugado de reina y glucosamina

6.3 g de glucosamina se disolvieron en 250 ml de agua destilada, se anadio con 2,5 g de rema con agitacion constante, se calento y se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrio ligeramente, se anadio con 700 ml de alcohol anhidro, se centrifugo y se separo, y la precipitacion se abandono. Parte del disolvente del sobrenadante se llevo a evaporacion a presion reducida hasta el volumen restante de 1000 ml. La mezcla resultante se anadio con 70 ml de alcohol anhidro, se enfrio, y una sustancia solida de color amarillo se separo, y a continuacion se filtro. La torta de filtro se recristalizo con etanol acuoso, se seco a 40 grados C al vacfo, y se obtuvo conjugado de rema y glucosamina.

Ejemplo 12 Preparacion de conjugado de glucosamina de parte eficaz que contiene reina al 50 %

6.3 g de glucosamina se disolvieron en 250 ml de agua destilada, se anadio con 5 g de parte eficaz que contiene rema al 50 % con agitacion constante, se calento y se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrio ligeramente, se anadio con 700 ml de alcohol anhidro, se centrifugo y se separo, y la precipitacion se abandono. Parte del disolvente del sobrenadante se llevo a evaporacion a presion reducida hasta el volumen restante de aproximadamente 100 ml. La mezcla resultante se anadio con 70 ml de alcohol anhidro, se enfrio, y se separo una sustancia solida de color amarillo, y a continuacion se filtro, se seco a 30-60 grados C al vacm, y se obtuvo un conjugado de glucosamina de la parte eficaz que contiene rema al 50 %.

Ejemplo 13 Preparacion de conjugados de carnitina de parte eficaz que contiene reina al 50 %

40 g de parte eficaz que contiene rema al 50 % se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con agua, y a continuacion se anadio con 22 g de carnitina. La mezcla resultante se calento, se enfrio, y se anadio con etanol para permitir que el contenido de etanol contuviera hasta un 50~90 %, a continuacion se agito de manera uniforme hasta su disolucion, y se filtro. El filtrado se concentro. La solucion concentrada se anadio con etanol para permitir que el contenido de etanol fuera hasta un 40-80 %. La mezcla resultante se puso en reposo, se filtro y se seco, y se obtuvieron 27 g de sustancia solida.

Ejemplo 14 Preparacion de conjugado de meglumina de parte eficaz que contiene rema al 50 %

40 g de parte eficaz que contiene rema al 50 % se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con agua, y a continuacion se anadio con 27 g de meglumina. La mezcla resultante se calento, se enfrio, y se anadio con etanol para permitir que el contenido de etanol contuviera hasta un 50~90 %, a continuacion se agito de manera uniforme hasta su disolucion, y se filtro. El filtrado se concentro. La solucion concentrada se anadio con etanol para permitir que el contenido de etanol fuera hasta un 40-80 %. La mezcla resultante se puso en reposo, se filtro y se seco, y se obtuvieron 27 g de sustancia solida.

Ejemplo 15 Preparacion de conjugados de ligustrazina de parte eficaz que contiene reina al 50 %

40 g de parte eficaz que contiene rema al 50 % se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con agua, y a continuacion se anadio con 25 g de ligustrazina. La mezcla resultante se calento, se enfrio, y se anadio con etanol para permitir que el contenido de etanol contuviera hasta un 50~90 %, a continuacion se agito de manera uniforme hasta su disolucion, y se filtro. El filtrado se concentro. La solucion concentrada se anadio con etanol para permitir que el contenido de etanol fuera hasta un 40-80 %. La mezcla resultante se puso en reposo, se filtro y se seco, y se obtuvieron 30 g de sustancia solida.

Ejemplo 16 Preparacion de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona

6 g de emodina se anadieron en 200 ml de solucion mixta de anhndrido y piridina (1:1), durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se puso en agua fna para cristalizacion, a continuacion se filtra y se seco, se puso en 300 ml de mezcla de antndrido acetico y acido acetico glacial (1:1). Se instilo una solucion de trioxido de cromo a 45 °C a la vez que se mantema una agitacion constante durante 8 horas a 65 °C. La mezcla de reaccion se puso en agua, se cristalizo, se filtro, se anadio en 1000 ml de solucion de carbonato de sodio al 25 %, se extrajo con cloroformo tres veces. La solucion de carbonato de sodio se calento a ebullicion, se enfrio, y se anadio con acido clorhndrico para acidificacion. Hasta que se retiro una gran cantidad de gas mediante drenaje, la solucion se calento a ebullicion durante 1 hora, se enfrio, se cristalizo, se filtro y se lavo con agua, se recristalizo con acido acetico glacial, y de ese modo se obtuvieron 1,9 g de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona. El rendimiento del producto fue superior a un 98 %.

Ejemplo 17 Preparacion de 1,3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona

6 g de 6 - metil rubiadina se anadieron, el procedimiento se realiza al igual que en el Ejemplo 16, y se obtuvieron 2 g de 1,3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona.

Ejemplo 18 Preparacion de conjugado de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona y arginina

2 g de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con etanol para disolver. 2,5 g de L-arginina se disolvieron en agua y a continuacion se anadio a una solucion de rema, se calento, se disolvio con agitacion y el disolvente se extrajo a presion reducida, y se obtuvo una sustancia solida de conjugado de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona y arginina.

Ejemplo 19 Preparacion de conjugado de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona y lisina

2 g de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con etanol para disolver. 2,2 g de L- lisina se disolvieron en agua y a continuacion se anadio a una solucion de rema, se calento, se disolvio con agitacion y el disolvente se extrajo a presion reducida, se obtuvo una sustancia solida de conjugado de 4.5.7- trihidroxi-2-carboxiantraquinona y lisina.

Ejemplo 20 Preparacion de conjugado de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona y glucosamina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 11, pero, en el que la rema se debena sustituir por 4.5.7- trihidroxi-2-carboxiantraquinona.

Ejemplo 21 Preparacion de conjugado de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona y meglumina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 8, pero, en el que la rema se debena sustituir por 4.5.7- trihidroxi-2-carboxiantraquinona.

Ejemplo 22 Preparacion de conjugado de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona y carnitina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 9, pero, en el que la rema se debena sustituir por 4.5.7- trihidroxi-2-carboxiantraquinona.

Ejemplo 23 Preparacion de conjugado de 4,5,7-trihidroxi-2-carboxiantraquinona y ligustrazina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 10, pero, en el que la rema se debena sustituir por 4.5.7- trihidroxi-2-carboxiantraquinona.

Los conjugados preparados en los Ejemplos 4 ~ 15, 18 ~23 se usaron como los farmacos para el tratamiento de nefrosis diabetica respectivamente.

Los conjugados preparados en los Ejemplos 4 ~ 15, 18 ~23 se usaron como los farmacos para el tratamiento de recuperacion de la funcion gastrointestinal y prevencion de adherencia intestinal respectivamente.

Los conjugados preparados en los Ejemplos 4 ~ 15, 18 ~23 se usaron como los farmacos para el tratamiento de la osteoartritis.

Ejemplo 24 Preparacion capsulas de rema o parte eficaz que contiene rema

La rema o parte eficaz que contiene rema, celulosa microcristalina, lactosa y carboximetil almidon de sodio se pasaron a traves de tamices de malla 100 y se mezclaron de manera uniforme. La solucion de HPMG que contema tween 80 se uso como material blando adhesivo. Despues de pasar a traves de tamices de malla 20, las partmulas humedas se secaron con corriente de aire a traves de horno de secado a 50-60 °C; y las partmulas secas se pasaron a traves de tamices de malla 20, se mezclaron de manera uniforme con estearato de magnesio y se cargaron en las capsulas.

Ejemplo 25 Preparacion de rema o conjugado de parte eficaz que contiene rema capsules

La rema o conjugado que contiene rema, celulosa microcristalina, lactosa y carboximetil almidon de sodio se pasaron a traves de tamices de malla 100 por separado y se mezclaron de manera uniforme. La solucion de HPMC que contema tween 80 se uso como material blando adhesivo. Despues de pasar a traves de tamices de malla 20, las partmulas humedas se secaron con corriente de aire a traves de horno de secado a 50-60 °C; y las partmulas secas se pasaron a traves de tamices de malla 20, se mezclaron de manera uniforme con estearato de magnesio y se cargaron en las capsulas.

Ejemplo 26 Preparacion de comprimidos de rema o que contienen parte eficaz de rema

La rema o parte eficaz que contiene rema, celulosa microcristalina, lactosa y carboximetil almidon de sodio se pasaron a traves de tamices de malla 100 por separado y se mezclaron de manera uniforme. La solucion de HPMC que contema tween 80 se uso como material blando adhesivo. Despues de pasar a traves de tamices de malla 20, las partmulas humedas se secaron con corriente de aire a traves de horno de secado a 50-60 °C; y las partmulas secas se pasaron a traves de tamices de malla 20, se mezclaron de manera uniforme con estearato de magnesio y se prensaron para formar comprimidos.

Ejemplo 27 Preparacion de comprimidos de conjugado de rema o conjugado de parte eficaz que contiene rema

La rema o conjugado de parte eficaz que contiene rema, celulosa microcristalina, lactosa y carboximetil almidon de sodio se pasaron a traves de tamices de malla 100 por separado y se mezclaron de manera uniforme. La solucion de HPMC que contema tween 80 se uso como material blando adhesivo. Despues de pasar a traves de tamices de malla 20, las partmulas humedas se secaron con corriente de aire a traves de horno de secado a 50-60 °C; y las partmulas secas se pasaron a traves de tamices de malla 20, se mezclaron de manera uniforme con estearato de magnesio y se prensaron para formar comprimidos.

Ejemplo 28 Preparacion de comprimidos revestidos entericos de rema o conjugado de parte eficaz que contiene rema

La rema o conjugado de parte eficaz que contiene rema se seco, se anadio con almidon, se mezclo de manera uniforme. La mezcla resultante se preparo en granulos con solucion de alcohol diluida con aceite de alcanfor al 0,5 %, se seco y se formaron 1000 comprimidos mediante prensado. Se uso acido acnlico 2 y se anadio con aceite de ricino, se mezclo, y a continuacion se anadio con etanol al 95 % hasta 600 ml. Por ultimo el revestimiento se realizo con el metodo de revestimiento en bandeja giratoria mediante pulverizacion.

Ejemplo 29 Preparacion de capsulas revestidas entericas de rema o conjugado de parte eficaz que contiene rema

La rema o conjugado de parte eficaz que contiene rema y acetato ftalato de celulosa CAP 209 se disolvieron en la solucion de mezcla de 500 ml de acetona y etanol (1:1). Se hizo una infusion de la mezcla resultante lentamente con n-hexano a la vez que se agitaba hasta producir la precipitacion. A continuacion, la mezcla de reaccion se endurecio, se seco y a continuacion las micro capsulas revestidas entericas se cargaron en capsulas duras huecas habituales, y se prepararon capsulas revestidas entericas.

Ejemplo 30 Preparacion de capsulas de liberacion sostenida de rema o parte eficaz que contiene rema

La rema o parte eficaz que contiene rema y polividona se disolvieron en una pequena cantidad de etanol, y se calento a presion reducida para evaporar el etanol. El solido resultante se paso a traves de un tamiz de malla 100; el solido mencionado anteriormente y celulosa microcristalina, hipromelosa K4M se pasaron a traves de un tamiz de malla 60, y se anadio con cantidad adecuada solucion acuosa de hipromelosa al 3 % (E5) para preparar materiales blandos, a continuacion se paso a traves de un tamiz de malla 20 para preparar granulos. A continuacion se seco mediante estallidos de aire en horno de secado a 40-50 °C; los granulos secos se pasaron a traves de un tamiz de malla 20 para estabilizacion de tamano, se anadio con talco en polvo de acuerdo con la prescripcion, se mezclo de manera uniforme, y a continuacion se cargo en capsulas de acuerdo con la prescripcion.

Ejemplo 31 Preparacion de capsulas de liberacion sostenida de reina o conjugado de parte eficaz que contiene reina

La reina o conjugado que contiene reina, celulosa microcristalina, hipromelosa K4M se pasaron a traves de tamices de malla 60 y se mezclo de manera uniforme, y se anadio con cantidad adecuada solucion acuosa de hipromelosa al 3 % (E5) para preparar materiales blandos, a continuacion se paso a traves de un tamiz de malla 20 para preparar granulos. A continuacion se seco mediante estallidos de aire en horno de secado a 40-50 °C. Los granulos secos se pasaron a traves de un tamiz de malla 20 para estabilizacion de tamano, y se anadio con talco en polvo de acuerdo con la prescripcion, se mezclo de manera uniforme, y a continuacion se cargo en capsulas de acuerdo con la prescripcion.

Ejemplo 32 Preparacion de comprimidos de liberacion sostenida de reina o parte eficaz que contiene reina

La reina o parte eficaz que contiene reina y polividona se disolvio en una pequena cantidad de etanol, y se calento a presion reducida para evaporar el etanol. El solido resultante se paso a traves de un tamiz de malla 100; el solido mencionado anteriormente y lactosa, hipromelosa K4M se pasaron a traves de un tamiz de malla 60 y se mezclo de manera uniforme, y se anadio con cantidad adecuada solucion acuosa de hipromelosa al 3 % (E5) para preparar materiales blandos, a continuacion se paso a traves de un tamiz de malla 20 para preparar granulos. A continuacion se seco con corriente de aire en un horno de secado a 40-50 °C; los granulos secos se pasaron a traves de un tamiz de malla 20 para estabilizacion de tamano, y se anadio con talco en polvo de acuerdo con la prescripcion, se mezclo de manera uniforme, y a continuacion se prenso para formar comprimidos.

Ejemplo 33 Preparacion de comprimidos de liberacion sostenida de reina o conjugado de parte eficaz que contiene reina

La reina o parte eficaz que contiene reina, lactosa, hipromelosa K4M se pasaron a traves de un tamiz de malla 60 y se mezclo de manera uniforme, y se anadio con cantidad adecuada solucion acuosa de hipromelosa al 3 % (E5) para preparar materiales blandos, a continuacion se paso a traves de un tamiz de malla 20 para preparar granulos. A continuacion se seco con corriente de aire en un horno de secado a 40-50 °C; los granulos secos se pasaron a traves de un tamiz de malla 20 para estabilizacion de tamano, and se anadio con talco en polvo de acuerdo con la prescripcion, se mezclo de manera uniforme, y a continuacion se prenso para formar comprimidos.

Para los ejemplos que se han mencionado anteriormente, se pueden seleccionar otros adyuvantes, agentes disgregantes, tales como: hidroxipropil almidon, hidroxipropil celulosa, carboximetil almidon de sodio, carboximetil celulosa de calcio, dextrina, almidon, fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, ciclodextrina, celulosa microcristalina, etc.; agentes humectantes y adhesivos, tales como almidon pregelatinizado , polividona, carboximetil celulosa de sodio, hipromelosa; lubricantes tales como: talco en polvo, acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gel de sflice fina, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol 4000 y 6000; agentes humectantes, tales como: dodecilsulfato de sodio, tween 80; materiales de estructuracion tales como: hipromelosa, etilcelulosa, etc.

Ejemplo 34 Capsulas blandas de reina o parte eficaz que contiene reina

La rema o parte eficaz que contiene reina se disolvieron en el aceite de soja, y la solucion de la mezcla resultante se preparo capsulas blandas. Cada pfldora contema 50 mg de reina o reina total.

En este ejemplo, la capsula blanda se puede seleccionar entre los siguientes adyuvantes: disolventes tales como: polietilenglicol 400, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de oliva, etc.; agentes solubilizantes o cosolventes, tales como tween 80, aceite de ricino polioxietilenado, benzoato de bencilo, lactato de etilo, oleato de etilo, fosfolfpido, etc.; antioxidantes, tales como: galato de propilo , t-butil fenol (BHT), vitamina E, etc.. Para la cobertura de la capsula, la proporcion de gelatina, glicerina y agua se puede ajustar de forma apropiada, por ejemplo, se puede aplicar la proporcion de gelatina / glicerol / agua de 1:0,3~0,4:0,7~1,4. Otros ingredientes se pueden anadir en la cobertura de la capsula, tales como conservantes: tales como: phidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, parahidroxi benzoato de propilo, p-hidroxibenzoato de butilo, etc.; agentes plastificantes tales como sorbitol, etc.; estabilizantes tales como goma arabiga, etc.; agentes de proteccion solar, tales como: dioxido de titanio, sulfato de bario, carbonato de calcio precipitado, etc.

Ejemplo 35 Emulsiones inyectables de reina o parte eficaz que contiene reina

En la condicion de flujo de nitrogeno, el fosfolfpido de soja se anadio en aceite de soja y se mezclo para disolver, a continuacion se anadieron glicerol y reina o parte eficaz que contiene reina se anadieron y se disolvio a la vez que se agitaba. Con agitacion constante, el agua inyectable se anadio lentamente, y se emulsiono con un aparato de emulsion a alta presion en dos etapas; y todavfa bajo la condicion de flujo de nitrogeno, la mezcla resultante se filtro con un embudo de vidrio sinterizado N.° 4 a presion reducida, y se uso para rellenar un frasco y rodillo de pestana. A continuacion se calento previamente y se esterilizo durante 15 minutos a 121 °C, tras lo cual la esterilizacion es completa, se pulveriza con agua caliente y gradualmente se deja enfriar.

En este ejemplo, se pueden seleccionar los siguientes adyuvantes: aceite inyectable, tal como: oleato de etilo, polietilenglicol 400, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de oliva, miristato de isopropilo, etc.; antioxidantes tales como: galato de propilo, t-butil fenol (BHT), vitamina E, etc.; tensioactivos tales como: tweens, aceite de ricino polioxietilado, fosfolfpidos, pluronic, etc.

Ejemplo 36 Preparacion de inyecciones de reina o conjugado de parte eficaz que contiene reina

La reina o conjugado de parte eficaz que contiene reina se anadio en agua inyectable hasta disolverse totalmente, a continuacion se anadio con carbono activado al 0,1 %, se calento a ebullicion durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtro para retirar la sustancia superficial, el pH se ajusto a valores que variaban de 5,0 a 7,0. A continuacion el contenido intermedio, y los valores de pH se midieron, cuando se califico, la mezcla se cargo y se cerro hermeticamente en una ampolla de vidrio, a continuacion se llevo a esterilizacion , pone en circulacion durante 30 minutos a 100 °C, y se obtuvo la inyeccion de reina o conjugado de parte eficaz que contiene reina.

En lo sucesivo, solamente los conjugados que contienen meglumina o arginina son de acuerdo con la presente invencion.

Ejemplo 37 Inyecciones de rema o parte eficaz que contiene rema

La reina o parte eficaz que contiene reina y arginina o lisina (o conjugado) se pusieron en un recipiente adecuado, se anadieron con 9000 ml de agua inyectable y se mezclo de manera uniforme, a continuacion se disolvio con ondas de ultrasonidos, a continuacion se anadio con cloruro de sodio para disolver a la vez que se agitaba, se suplemento con agua inyectable hasta 10000 ml. La mezcla resultante se filtro a traves de membranas microporosas de 0,22 pm, se cargo y se sello hermeticamente, a continuacion se esterilizo mediante corriente de flujo durante 30 minutos a 100 °C.

Ejemplo 38 Preparacion de polvo inyectable de rema o parte eficaz que contiene reina

La rema o parte eficaz que contiene reina y arginina o lisina se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con 9000 ml de agua inyectable y se mezclo de manera uniforme, a continuacion se disolvio con ondas de ultrasonidos, a continuacion se anadio con manitol para disolver a la vez que se agitaba; se anadio con carbon activo inyectable al 0,1 % con 30 minutos de agitacion, se descarbonizo y se succiono en un recipiente limpio a traves de nucleo de arena de titanio, se suplemento con agua inyectable hasta 10000 ml, se mezclo de manera uniforme durante cinco minutos, y a continuacion se filtro a traves de membranas microporosas de 0,22 pm y el filtrado se cargo en frascos de cilina con 2 ml o 5 ml en un frasco, y a continuacion se tapo parcialmente con un tapon de goma y se envio a la placa de laminacion en la caja de liofilizacion, la sonda de temperatura se inserto y la puerta de la caja se cerro para congelacion y secado de acuerdo con la curva de congelacion-secado y la temperatura de secado final fue 35 °C o superior y se mantuvo durante 2 horas, a continuacion el tapon se sello hermeticamente, el gas se extrajo, se saco de la caja y se enrollo la pestana.

Ejemplo 39 Preparacion de polvo inyectable de conjugado de reina

Los conjugados de reina (pueden ser conjugados de reina arginina, lisina, glucosamina, meglumina, etc.) se pusieron en un recipiente adecuado, se anadio con 9000 ml de agua inyectable y se mezclo de manera uniforme, a continuacion se disolvio con ondas de ultrasonidos, a continuacion se anadio con manitol para disolver a la vez que se agitaba; se anadio con carbon activo inyectable al 0,1 % con 30 minutos de agitacion, se descarbonizo y se succiono en un recipiente limpio a traves de nucleo de arena de titanio, se suplemento con agua inyectable hasta 10000 ml, se mezclo de manera uniforme durante cinco minutos, y a continuacion se filtro a traves de membranas microporosas de 0,22 pm y el filtrado se cargo en frascos de cilina, y a continuacion se tapo parcialmente con un tapon de goma y se envio a la placa de laminacion en la caja de liofilizacion, la sonda de temperatura se inserto y la puerta de la caja se cerro para congelacion y secado de acuerdo con la curva de congelacion-secado y la temperatura de secado final fue 35 °C o superior y se mantuvo durante 2 horas, a continuacion el tapon se sello hermeticamente, el gas se extrajo, se saco de la caja y se enrollo la pestana.

Ejemplo 39 Preparacion de inyeccion para suspension de conjugado de reina o parte eficaz que contiene reina

La rema o parte eficaz que contiene rema se trituro mediante flujo de gas se obtuvo un micro polvo con un diametro de grano de menos de 10 pm. El dihidrogenofosfato potasico y el fosfato de acido potasico se disolvieron en agua inyectable, se anadieron con carboximetil celulosa de sodio, se disolvio completamente a 60 °C se filtro. La rema o la rema total despues de micronizacion se pusieron en un recipiente, se anadio con polisorbato 80 para moler en una pasta fina. La solucion anterior se anadio gradualmente y se mezclo de manera uniforme y se molio de 5 veces a 10 veces mediante molino coloidal. Cuando la mezcla resultante se midio y se califico de acuerdo con un metodo de rutina, se coloco por separado en ampollas y a continuacion se esterilizo mediante corriente de flujo durante 30 minutos a 100 °C.

En este ejemplo, los adyuvantes para la inyeccion se pueden seleccionar entre los siguientes: solubilizantes tales como: tweens, pluronic F-68, aceite de ricino polioxietilado, etc.; codisolventes tales como: compuestos de aminoacido tales como histidina, lisina, carnitina; compuestos de lactama de ornitina tales como urea, acetamida, tiourea, benzamida, etc.; con costos que contienen hidroxilo o carboxilo tales como sacarosa, acido cftrico, citrato de sodio, acido lactico, salicilato de sodio, etc.; agentes de suspension tales como: carboximetil celulosa de sodio, polividona, hidroxipropil metil celulosa, etc.; reguladores del pH tales como: acido dtrico y citrato de sodio, fosfato, etc. ; disolventes tales como: agua inyectable, etanol para inyeccion, propilenglicol, etc.

Ejemplo 41 Preparacion de solucion oral de conjugado de rema y arginina

Los conjugados de rema y arginina se disolvieron totalmente en agua purificada mediante agitacion, se anadio con jarabe de monosacarido al 85 %, se ajusto a pH 3,5 to 7,0, a continuacion se anadio con conservante de benzoato de sodio al 0,3 %, calento a ebullicion durante 30 minutos, a continuacion se filtro a traves de membranas microporosas de 0,8 pm, se cargo y se sello hermeticamente en un frasco de vidrio de color marron de 20 ml y a continuacion se esterilizo durante 30 minutos a 100 °C. A continuacion, se obtuvo la solucion oral de conjugado de rema y arginina.

Ejemplo 42 Preparacion de inyeccion de conjugado de rema y arginina

Los conjugados de rema y arginina se disolvieron completamente en agua inyectable, se anadio con carbon activo al 0,1 %se calento a ebullicion durante 15 minutos, se filtro y se succiono carbono y se ajusto de pH 5,0 a 7,0, a continuacion se midio el contenido intermedio y el valor del pH; la mezcla se cerro hermeticamente en ampollas de vidrio despues de calificacion, y a continuacion se esterilizo mediante corriente de flujo durante 30 minutos a 100 °C. Se obtuvo la inyeccion de conjugados de rema y arginina.

Ejemplo 43 Preparacion de inyeccion de emulsion de rema, conjugado de rema y arginina (98,0-99,9 %: 0,1 2,0 %)

Las remas se vertieron en un bidon de agitacion y se calento a 80 °C, y a continuacion se anadio con fosfolfpido de soja y se mezclo de manera uniforme mediante cizallamiento.

El agua inyectable se anadio a un bidon de reciclado a alta presion de maquinaria homogenizacion, a continuacion se anadio con glicerol, se calento a 75 °C y se mezclo. La maquina de homogeneizacion arranco, la mezcla de rema, rema y arginina y fosfolfpidos de soja que se habfa sometido a cizallamiento y se mezclo de manera uniforme y se anadieron desde el orificio de recarga lentamente. Despues de acabar, se cierra el orificio de recarga, se regula la presion de homogeneizacion alta presion para permitir 10 MPa de baja presion y 32 MPa de alta presion con ciclos continuos de cinco veces, se anade una pequena cantidad de L-arginina o lisina con un ciclo continuo de ensayo de muestreo y se obtiene la inyeccion de emulsion mediante carga y sellado.

Ejemplo 44 Preparacion de comprimidos de conjugado de rema y arginina

Los conjugados de rema y arginina se pasaron a traves de un tamiz de malla 160, y se pasaron respectivamente celulosa microcristalina, lactosa y carboximetil almidon de sodio a traves de un tamiz de malla 100; el conjugado y el relleno que se ha mencionado anteriormente se combinaron de manera uniforme para preparar materiales blandos con una suspension de almidon al 10 % micro- adhesiva y a continuacion se paso a traves de un tamiz de malla 20 para preparar granulos. Los granulos humedos se secaron con corriente de aire en horno de secado a 60 grados y los granulos secos se pasaron a traves de un tamiz de malla 20 para mezclar con estearato de magnesio de manera uniforme para formar comprimidos mediante compresion, revestimiento de comprimido o revestimiento enterico. Ejemplo 44 Preparacion de conjugado de capsulas de rema y lisina

Los conjugados de rema y arginina se pasaron a traves de un tamiz de malla 160, y celulosa microcristalina, lactosa y carboximetil almidon de sodio se pasan respectivamente a traves de un tamiz de malla 100; los conjugados y el relleno que se ha mencionado anteriormente se combinaron de manera uniforme para preparar materiales blandos con suspension de almidon al 10 % micro- adhesiva y a continuacion se paso a traves de un tamiz de malla 20 para preparar granulos. Los granulos humedos se secaron mediante corriente de aire de horno de secado a 50 grados y los granulos secos se pasaron a traves de un tamiz de malla 20 para mezclar con estearato de magnesio y micro polvo de gel de sflice de manera uniforme y se cargo en capsulas.

Ejemplo 46 Preparacion de solucion oral de conjugado de rema y lisina

Los conjugados de rema y lisina se disolvieron totalmente en agua purificada mediante agitacion, se anadio con jarabe de monosacarido al 85 %, se ajusto a pH 5,5 to 8,5, a continuacion se anadio con conservantes de benzoato de sodio al 0,3 %, se calento a ebullicion durante 30 minutos, a continuacion se filtro traves de membranas microporosas de 0,8 pm, se cargo y se sello hermeticamente en un frasco de vidrio de color marron oral de 20 ml y a continuacion se esterilizo durante 30 minutos a 100 °C. A continuacion, se obtuvo la solucion de conjugado de rema y lisina oral.

Ejemplo 47 Preparacion de inyeccion de conjugado de rema y lisina

Los conjugados de rema y lisina se disolvieron totalmente en agua inyectable, se anadio con carbon activo al 0,1 %, se calento a ebullicion durante 15 minutos, se filtro y se succiono carbono y se ajusto de pH 5,5 a 8,5, a continuacion se midio el contenido intermedio y el valor del pH; se cargo y se sello hermeticamente en ampollas de vidrio despues de calificacion, y a continuacion se esterilizo mediante corriente de flujo durante 30 minutos a 100 °C. Se obtuvo la inyeccion de conjugado de rema y lisina.

Ejemplo 48 Preparacion de inyeccion de conjugado de rema y glucosamina a la cavidad articular osea Los conjugados de rema y glucosamina se disolvieron totalmente en agua inyectable, se anadio con carbon activo al 0,1 % calento a ebullicion durante 15 minutos, se filtro y se succiono carbono y se ajusto de pH 5,5 a 8,5, a continuacion se midio el contenido intermedio y el valor del pH; se cargo y se sello hermeticamente en ampollas de vidrio despues de calificacion, y a continuacion se esterilizo mediante corriente de flujo durante 30 minutos a 100 °C. Se obtuvo la inyeccion de conjugado de rema y lisina a la cavidad articular osea.

Ejemplo 49 Comparacion de diferentes inyecciones de hidro-puncion de sales metalicas o conjugados de rema o parte eficaz que contiene rema

Una cantidad adecuada desales metalicas o conjugados de rema o parte eficaz que contiene rema se pusieron en un matraz volumetrico de 10 ml, se anadio con agua, se agito y se disolvio para volumen constante, y a continuacion se obtuvo una preparacion de vehmulo acuoso. La preparacion de sales de sodio o de silvina de rema o parte eficaz que contiene rema se ajusto al pH original con acido clorlmdrico diluido y los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4

Ejemplo 50 Comparacion de seguridad de inyeccion de hidro-puncion de sal de sodio de rema o conjugado de reina y arginina

En una operacion aseptica de la vena marginal de la oreja de conejos, sal de sodio de rema, una inyeccion Ifquida de conjugados de rema arginina y cloruro de sodio al 0,9 % se cargo lentamente en las venas respectivamente cada dos dfas durante tres veces consecutivas. Los resultados mostraron que, en comparacion con el grupo de control, el conjugado de rema y arginina no tiene irritacion en las venas marginales de la oreja de conejos, y la estructura de la sangre de la vena marginal de la oreja de conejos mediante biopsia era normal sin lesiones endoteliales, trombosis y otro cambio farmacologico; la sal de sodio de rema tiene irritacion en las venas marginales de oreja de conejos y la vasodilatacion de la vena marginal de oreja de conejos mediante biopsia era ligera con necrosis parcial de celulas endoteliales y escision, y respuesta inflamatoria de los tejidos circundantes.

Ejemplo 51 Efecto curativo del conjugado de reina y lisina en nefrosis diabetica de tipo 2, hiperlipidemia y resistencia a la insulina en ratas

Efecto del Ensayo 1 del conjugado de rema y lisina en la nefrosis diabetica de diabetes por obesidad en ratas Farmaco: Conjugado de rema y lisina

Modelo animal de ratas diabeticas: despues de un mes de dieta con alto contenido de azucar y alto contenido de grasa, a las ratas (de aproximadamente 180 g) se les inyecto mediante dosis sub-patogenica (25 mg / kg) con estreptozotocina (STZ) para inducir la aparicion de diabetes. El modelo tiene las caractensticas de hiperglucemia moderada, hiperlipidemia y resistencia a la insulina asf como cambios patologicos de la nefrosis diabetica habitual. Formacion de grupos de ensayo:

1. Grupo de control con alimento convencional: agua destilada.

2. Grupo de modelo de diabetes: agua destilada.

3. Grupo de tratamiento de diabetes con rema y lisina: un mes despues la inyeccion de STZ, se administro el complejo de rema y lisina [preparado con agua destilada, infusion intragastrica para ratas de acuerdo con una dosis de 90 mg / kg (0,209 mmol/kg)] haciendo referencia al grupo de tratamiento 1.

4. Grupo de tratamiento de diabetes con rema y sodio: un mes despues la inyeccion de STZ, se administro rema y sodio [preparado con agua destilada, infusion intragastrica para ratas de acuerdo con una dosis de 65 mg / kg (0,212 mmol/kg)], haciendo referencia al grupo de tratamiento 2.

5. Grupo de prevencion de diabetes con rema y lisina: una semana despues la inyeccion de STZ, se administraron conjugados de rema y lisina [preparados con agua destilada e infusion intragastrica para ratas, de acuerdo con una dosis de 90 mg / kg (0,209 mmol/kg)], haciendo referencia al grupo de prevencion 1.

6. Grupo de prevencion de diabetes con rema y sodio: una semana despues la inyeccion de STZ, se administraron rema y sodio [preparado con agua destilada e infusion intragastrica para ratas, de acuerdo con una dosis de 65 mg/kg (0,212 mmol/kg)], haciendo referencia al grupo de prevencion 2.

Los resultados se muestran en la Tabla 5 y en la Tabla 6.

Tabla 5 Efecto del conjugado de Reina y lisina en el mdice bioquimico y morfologico de diabetes en ratas despues de seis meses de administracion preventiva ( X ± DT, n = 10) Artmulo Grupo de control Grupo Grupo de prevencion 1 Grupo de prevencion modelo 2 Protema en orina (mg/24 h) 3,12 ± 1,13 22,48 ± 10,23 ± 3,34# 11,54 ±2,98# Peso (g) 242 ±11 5,16** 248 ± 13# 243 ± 12#

fndice de peso renal (doble 5,23 ± 0,42 228 ± 17* 5,26 ± 0,74# 5,21 ± 0,68# peso del rinon/peso 8,0 ± 3,4 7,03 ± 0,38** 14,98 ± 5,9## 15,08 ± 5,7## corporal X 104)

Azucar en sangre (mmol/l) 0,70 ± 0,39 18,3 ±4,6** 1,56 ± 0,32## 1,68 ± 0,45## Triacilglicerol en suero 2,26 ± 0,11 3,13 ± 0,75** 2,78 ± 0,21## 2,89 ± 0,31## Colesterol total en suero 6,3 ± 0,6 5,46 ± 1,23** 6,2 ± 0,4## 6,7 ± 0,8## (umol/l)

Nivel de azucar en sangre 72,9 ± 3,1 8,4 ± 0,5** 71,6± 3,5 72,6 ± 3,6 estacionaria (mmol/l)

Artmulo Grupo de control Grupo Grupo de prevencion 1 Grupo de prevencion modelo 2 Nivel de insulina 72,7 ± 3,3

estacionaria (uU/ml)

* P < 0,05 y** P<0,01, en comparacion con el grupo de control; en comparacion con el grupo modelo.________________________________________________________________________________ Tabla 6 Efecto del conjugado de Rema y lisina en el mdice bioquimico y morfologico de diabetes en ratas despues de seis meses de tratamiento ( X ± DT, n = 10)

Artmulo Grupo de control Grupo Grupo de prevencion 1 Grupo de prevencion modelo 2 Protema en orina (mg/24 h) 3,23 ± 0,82 23,12 ± 15,12 ± 5,68# 16,15 ± 7,71# Peso (g) 254 ± 14 5,23** 228 ± 15# 229 ± 164 fndice de peso renal (doble 6,36 ± 0,434 233 ± 17* 6,7 ± 0,78# 6,9 ± 0,83# peso del rinon/peso 7,9 ± 3,6 8,45 ± 2,56** 17,4 ± 5,6## 17,3 ± 3,3 corporal X 1012345)

Azucar en sangre (mmol/l) 0,79 ± 0,31 18,1 ± 5,7** 1,63 ± 0,39## 1,66 ±0,47## Triacilglicerol en suero 2,53 ± 0,72 2,81 ± 0,61** 3,56 ± 0,71## 3,71 ± 0,63## Colesterol total en suero 6,3 ± 0,6 5,53 ± 1,51** 5,6 ± 0,9## 5,9 ± 0,8## (umol/l)

Nivel de azucar en sangre 81,0 ± 4,4 8,6 ± 0,8** 80 ± 3,5 81 ± 4,5 estacionaria (mmol/l)

Nivel de insulina 75,3 ±3,6

estacionaria(uU/ml)

* P < 0,05 y ** P < 0,01, en comparacion con el grupo de control; #P < 0,05 y ##P < 0,01, en comparacion con el grupo modelo.

1. Efecto en la excrecion de protema en orina

Para las ratas del grupo de prevencion y del grupo de tratamiento, el contenido de protema en orina es significativamente menor que el del grupo modelo seis meses despues de la administracion de los conjugados de rema y lisina, hay una diferencia significativa entre ellos, como se muestra en la Tabla 1,2.

2. Efecto en el mdice de peso renal

Para las ratas del grupo de prevencion y del grupo de tratamiento, el peso del rinon y el mdice de peso renal son significativamente menores en los el del grupo modelo seis meses despues de la administracion de los conjugados de rema y lisina, hay una diferencia significativa entre ellos, como se muestra en la Tabla 1, 2.

3. Efecto en azucar en sangre

Para las ratas del grupo de prevencion, el nivel de azucar en sangre es significativamente menor que el del grupo modelo seis meses despues de la administracion de los conjugados de rema y lisina, hay diferencia significativa entre ellos; mientras que en el grupo de tratamiento, en comparacion con el del grupo modelo, no hay diferencia significativa de nivel de azucar en sangre de los mismos, como se muestra en la Tabla 5, 6.

4. Efecto en lfpido en sangre

Para las ratas del grupo de prevencion y del grupo de tratamiento, su colesterol y trigliceridos en suero son significativamente menores en los el del grupo modelo seis meses despues de la administracion de los conjugados de rema y lisina, hay una diferencia significativa entre ellos, como se muestra en la Tabla 1,2.

5. Efecto en nivel de glucosa en sangre estacionaria y de insulina estacionaria

Los niveles de SSPG de ratas diabeticas eran significativamente mas elevados que los de las ratas del grupo de control de alimentacion comercio, que mostro que las ratas diabeticas iban acompanadas por una resistencia a la insulina evidente la insulina. Seis meses mas tarde, el nivel de SSPG de las ratas del grupo de prevencion se redujo de forma significativa; del mismo modo, los niveles de SSPG de las ratas del grupo de tratamiento tambien eran significativamente menores que los de las ratas del grupo modelo, como se muestra en la Tabla 1, 2.

Ejemplo 52 Efecto de conjugado de rema y lisina en el peso corporal de animales o besos

1. Ratones obesos con hiperglucemia

(1) Formacion de grupos de animales y metodo de ensayo:

Los ratones obesos de 9 semanas de edad con hiperglucemia se dividieron de forma aleatoria en: grupo de rema y sodio, grupo sin tratamiento, grupo de rosiglitazona, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y lisina, cada grupo tiene 6 ratones. Los ratones Kunming de la misma edad se usaron como el grupo de control, que se alimentaron con alimento convencional con alimento libre y alimentacion acuosa. Los conjugados de rema y lisina [la dosis es de 180 mg / kg (0,418 mmol/kg) y 90 mg / kg (0,209 mmol/kg) para infusion intragastrica, preparada con agua destilada], la dosis del grupo de rema y sodio es de 130 mg / kg (0,424 mmol / kg), la mezcla se disolvio con agua destilada, administracion intragastrica; grupo de rosiglitazona (la dosis es de 4 mg / kg), la mezcla se disolvio con agua destilada, administracion intragastrica, y a las ratas de los otros dos grupos se les administro el mismo volumen de agua destilada , una vez al dfa, 12 semanas de administracion en sucesion. El peso corporal y el azucar en sangre de los animales se midieron regularmente, y se realizo el analisis estadfstico. Los resultados se mostraron en las Tablas 7 y 8.

Tabla 7 Cambios de peso corporal de ratones obesos con diabetes despues de administracion de conjugado 2 de reina lisina X ± DT n = 6

Tabla 8 Cambios de glucosa en sangre de ratones con diabetes obesos despues de administracion de n r in li in mm ll X ± DT n =

(2) Los resultados mostraron que, el peso y el azucar en sangre de los ratones obesos con hiperglucemia tienen diferencia significativa en comparacion con los del grupo sin tratamiento 6 semanas despues de la administracion de los conjugados de rema y lisina; y tienen una diferencia extremadamente significativa 9 semanas despues de la administracion de los conjugados de rema y lisina, lo que indica que los conjugados tienen los efectos de reducir el azucar en sangre y el peso corporal de los ratones.

2. Ratas obesas con dieta con un alto contenido de grasa y un alto contenido de azucar

(1) Animal y formacion de grupos de animales

Grupo A: dieta convencional, 4 semanas mas tarde, empezo a seguir la administracion intragastrica, y volumen de agua destilada que el control, una vez al dfa, tres semanas en sucesion.

Grupo B: dieta con alto contenido de azucar y alto contenido de grasa, 4 semanas mas tarde, empezo a seguir la administracion intragastrica, y volumen de agua destilada como el control modelo, una vez al dfa, tres semanas en sucesion.

Grupo C: dieta con alto contenido de azucar y alto contenido de grasa, 4 semanas mas tarde, empezo a seguir la administracion intragastrica de los conjugados de rema y lisina [dosis: 90 mg / kg (0,209 mmol/kg), preparado con agua destilada], una vez al dfa, tres semanas en sucesion.

Grupo D: dieta con alto contenido de azucar y alto contenido de grasa, 4 semanas mas tarde, empezo a seguir la administracion intragastrica de los conjugados de rema y lisina [dosis: 45 mg / kg (0,105 mmol/kg), preparado con agua destilada], una vez al dfa, tres semanas en sucesion.

Grupo E: dieta con alto contenido de azucar y alto contenido de grasa, 4 semanas mas tarde, empezo a seguir la administracion intragastrica de rema de sodio [dosis: 65 mg / kg (0,212 mmol/kg), preparado con agua destilada], una vez al dfa, tres semanas en sucesion.

(2) Resultados

Cuatro semanas despues de la dieta con alto contenido de grasa y alto contenido de azucar, los pesos corporales de las ratas en los grupos B, C, D, E son significativamente mas elevados que los del grupo A, lo que indica que la dieta con alto contenido de grasa y alto contenido de azucar, induce obesidad en las actas. Tres semanas despues de la administracion, los pesos corporales de las ratas en los grupos C, D y E son significativamente menores que los del grupo B (Se muestran en la Tabla 9).

Tabla 9 Cambios en los pesos corporales de ratas despues de administracion de conjugado de rema y lisina X ± DT n = 10

Ejemplo 53 Preparacion de conjugado de 1 ,3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona y arginina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 6, pero, en el que la rema se debena sustituir por 1, 3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona. El conjugado se uso como los farmacos para tratamiento de nefrosis diabetica. Ejemplo 54 Preparacion de conjugado de 1 ,3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona y lisina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 7, pero, en el que la rema se debena sustituir por 1, 3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona. El conjugado se uso como los farmacos para tratamiento de nefrosis diabetica; o se uso como los farmacos de tratamiento de osteoartritis, artritis reumatica y artritis reumatoide.

Ejemplo 55 Preparacion de conjugado de 1 ,3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona y meglumina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 8, pero, en el que la rema se debena sustituir por 1, 3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona. El conjugado se uso como los farmacos para tratamiento de nefrosis diabetica. Ejemplo 56 Preparacion de conjugado de 1 ,3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona y carnitina

El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 10, pero, en el que la rema se debena sustituir por 1, 3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona. El conjugado se uso como los farmacos para tratamiento de nefrosis diabetica.

Ejemplo 58 Preparacion de conjugado de 1 ,3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona y glucosamina El procedimiento se realizo basicamente igual que en el Ejemplo 6, pero, en el que la rema se debena sustituir por 1, 3-dihidroxi-6-carboxiantraquinona. El conjugado se uso como los farmacos para tratamiento de nefrosis diabetica. Los conjugados preparados en los Ejemplos 53 - 58 se pueden usar como los medicamentos de tratamiento de recuperacion de funcion gastrointestinal y prevencion de adherencia intestinal; o se pueden usar como los medicamentos de tratamiento de osteoartritis, artritis reumatica y artritis reumatoide.

Ejemplo 59 Ensayo de eficacia de rema y arginina en la estimulacion de la recuperacion de la funcion gastrointestinal y prevencion de adherencia intestinal

Ensayo 1 Efecto de rema y arginina en la permeabilidad capilar de ratones

Sesenta (60) ratones, macho, que pesaban de 18 a 22 g, servinan de forma aleatoria en cinco grupos, en particular, grupo de control modelo, grupo de domperidona, grupo de rema y sodio, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina. Cada grupo tiene 12 ratones, administracion: 0,20 ml/10 g. A los ratones en el grupo de control modelo se les administro solucion salina isovolumetrica. Despues de la administracion del farmaco, los ensayos se realizaron de acuerdo con el metodo en la bibliograffa [Chen Qi, Herbal pharmacology research methodology 1994: 356] y los valores de absorbancia se midieron y se registraron, a continuacion el ensayo t se uso para la comparacion intergrupo. Los resultados del ensayo son los que siguen a continuacion (Tabla 10):

=

Los resultados del ensayo mostraron que, en comparacion con el grupo de control modelo, hay un efecto evidente en la inhibicion de la permeabilidad capilar de los ratones en el grupo de dosis elevada de rema y arginina, grupo de dosis baja y grupo de rema y sodio.

Ensayo 2 Efecto de rema y arginina en la formacion de granuloma en ratas

Las ratas se dividieron de forma aleatoria en cinco grupos (grupo de control modelo, grupo de indometacina, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina y grupo de rema y sodio). Cada grupo inclma 10 ratas, y los modelos se construyeron de acuerdo con el metodo en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 3a version): 918]. A las ratas se les administraron los medicamentos desde el dfa en el que comienza la operacion. Para las ratas del grupo de indometacina, se realizo una inyeccion intramuscular de acuerdo con la dosificacion de 10 mg / kg, volumen de administracion: 0,4 ml/100 g; para las ratas del grupo de solucion salina fisiologica y grupo de administracion, el volumen de administracion para cada momento de la administracion intragastrica es 0,4 ml/100 g. Las ratas se sacrificaron en dos semanas, y se realizaron ensayos de acuerdo con los metodos en la bibliograffa, el peso neto de la granulacion se calculo, y el ensayo t se uso para la comparacion intergrupo. Los resultados del ensayo son los siguientes (Tabla 11):

Tabla 11 Efecto de reina ar inina en la formacion de ranuloma en ratas X ± DT n = 10

Los resultados del ensayo mostraron que, en comparacion con el resultado del grupo modelo, hay un efecto significativo en la inhibicion de la formacion de granulomas de bolas de algodon en ratas del grupo de dosis elevada ig de rema y arginina, grupo de dosis baja, y grupo de rema y sodio respectivamente, p < 0,01.

Ensayo 3 Efecto de rema y arginina en la propulsion intestinal en ratones

Cincuenta ratones, macho, que pesaban de 18 a 22 g, se dividieron de forma aleatoria en cinco grupos, en particular, grupo de control modelo, grupo de domperidona, grupo de rema y sodio, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina.

Cada grupo tiene 10 ratones respectivamente. Los ratones se mantuvieron en ayunas, pero no se prohibio el agua, y a continuacion se les administraron los medicamentos mediante inyeccion intravenosa. Despues de eso, los ensayos se realizaron inmediatamente de acuerdo con los metodos en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 3a version): 1313]. Las tasas de propulsion intestinal se calcularon, y el ensayo t se uso para la comparacion intergrupo. Los resultados del ensayo son los siguientes (Tabla 12):

=

Los resultados del ensayo mostraron que: en comparacion con el resultado del grupo de control, hay un efecto significativo en la propulsion intestinal de ratones del grupo de dosis elevada de rema y arginina, grupo de dosis baja de rema y arginina y grupo de rema y sodio respectivamente, p < 0,01.

Ensayo 4 Efecto de rema y arginina en adherencia intestinal en ratas

Las ratas se mantuvieron en ayunas durante 12 h y se construyeron modelos de acuerdo con los metodos en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 3a version): 1335]. Las ratas se dividieron de forma aleatoria en cinco grupos, en particular, grupo de control modelo, grupo de dexametasona, grupo de rema y sodio, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina. Cada grupo inclma 12 ratas. A las ratas se les administraron los medicamentos una vez al dfa, a un volumen de administracion de 0,4 ml/100 g. A las ratas del grupo modelo se les administro el mismo volumen de NS, mientras que a las ratas del grupo de control positivo se les administro dexametasona, administrada una vez cada dos dfas, dosis: 10 mg / kg. El volumen de administracion fue el mismo que el del grupo de tratamiento. Las ratas se sacrificaron en el 7° dfa y se les realizo laparotoirna. El grado de adherencia se clasifico y se puntuo respectivamente. La clasificacion en la puntuacion del grado del mdice de adherencia observado puede hacer referencia al metodo de clasificacion de 5 grados preparado mediante Nair, y determinar la clasificacion estandar, vease la Programacion 13. La clasificacion de adherencia intestinal adopta el analisis Ridit. Los resultados del ensayo son los que siguen a continuacion (Tabla 14):

Tabla 13 Patron de Evaluacion de Clasificacion del Grado de Adherencia Intestinal

Los resultados mostraron que las clasificaciones de adherencia abdominal del grupo de dosis elevada de rema y arginina y del de dosis baja y grupo de rema y sodio tienen significancia estadfstica en comparacion con los del grupo de control (p < 0,05).

Ejemplo 59 Efecto de conjugados de rema y glucosamina en el tratamiento de artritis

1. Efecto dexileno en la inflamacion de la auricula en ratones

Cincuenta ratones Kunming macho se seleccionaron, con un peso de 18-22 g cada uno, y se dividieron de forma aleatoria en cinco grupos, en particular, grupo de control modelo, grupo de aspirina, grupo de rema y sodio, grupo de dosis elevada y grupos de dosis baja de rema y glucosamina. Cada grupo tema 10 ratones respectivamente. A los ratones se les administraron los medicamentos mediante administracion intragastrica cada dfa, para 0,2 ml/10 g de peso corporal. A los ratones del grupo de control modelo se les administro un volumen igual de solucion salina fisiologica, una vez cada dfa, administracion continua durante 3 dfas. Despues de 60 minutos de la administracion final, el ensayo se realizo de acuerdo con el metodo en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 3a version): 911]. El grado de inflamacion de la auricula se calculo y se realizo el analisis estadfstico. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15 Efecto de reina y glucosamina en la inflamacion de la auricula inducida por xileno en ratones ( X ±

DT n = 10

Los resultados mostraron que, la rema y glucosamina tema un efecto inhibitorio evidente en la inflamacion de la auricular inducida por xileno en ratones, en comparacion con el grupo de control modelo, hay una diferencia extremadamente significativa (P < 0,01).

2. Efecto en la exudacion por pleuresfa aguda y leucoplasia en ratas

Cuarenta ratas macho de 200 ±20 g de pesos se seleccionaron y se dividieron en cinco grupos, en particular, grupo de control modelo, grupo de indometacina, grupo de rema y sodio, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina. Ocho ratas para cada grupo. A las ratas se les administraron medicamentos mediante administracion intraperitoneal, una hora mas tarde, a las ratas se les indujo pleuresfa aguda con carragenano de acuerdo con el metodo en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 3a version): 916]. Cuatro horas mas tarde, las ratas y sacrificaron y se midio el volumen de la efusion pleural y el recuento total de globulos blancos. Los resultados se muestran en la Tabla 16.

Tabla 16 Efecto de reina y glucosamina en la exudacion por pleuresia aguda y leucoplasia en ratas ( X ± DT, n = 8

Los resultados mostraron que, las ratas del grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina pueden resistir de forma significativa la insurreccion por pleures^a aguda inducida por carragenano y leucoplasia en ratas.

3. Efecto en la funcion inmunologica en ratones

Cincuenta ratones Kunming, la mitad machos y la mitad hembras, con un peso de 18-22 g cada uno se seleccionaron y se dividieron forma aleatoria en cinco grupos, en particular, grupo de control modelo, grupo de ciclofosfamida, grupo de rema y sodio, grupo de dosis elevada y grupo de dosis pequenas de rema y glucosamina, 10 ratones por cada grupo. A los ratones se les administraron los medicamentos mediante

administracion intragastrica, 0,2 ml/lOg de peso corporal, una vez cada dfa y se administrados durante 3 dfas en sucesion. Despues de administrar dos medicamentos a los ratones, 30 minutos mas tarde, el ensayo se realizo de acuerdo con el metodo en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 3a version): 934]. El mdice fagocftico K y el mdice fagocftico corregido a se calcularon, y el ensayo t se realizo para analisis estadfstico. Los resultados se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17 Efecto de rema lucosamina en la funcion inmunolo ica en ratones ^ X ± DT n = 10

Los resultados mostraron que, rema y glucosamina pueden reducir el mdice de eliminacion y el mdice fagocftico en ratones, lo que indica que tiene la funcion de regular la funcion inmunologica.

4. Efecto de rema y glucosamina en la formacion de granuloma en ratas

Las ratas se dividieron de forma aleatoria en cinco grupos (grupo de control modelo, grupo de indometacina, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina y grupo de rema y sodio). Cada grupo tiene 10 ratones. De acuerdo con el metodo en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 3a version): 918], se construyeron los modelos, y a las ratas se les administraron medicamentos desde el dfa en el que comenzaron las operaciones. Inyeccion intramuscular de indometacina de 10 mg / kg, volumen de administracion: de 0,41 ml/100 g; para el grupo de solucion salina fisiologica y el grupo de administracion del medicamento, el volumen de administracion para cada momento: 0,4 ml/100 g, administracion intragastrica. Dos semanas mas tarde, las ratas se sacrificaron y el ensayo se realizo de acuerdo con el metodo en la bibliograffa. El peso neto de la granulacion se calculo, y el ensayo t se uso para la comparacion intergrupo. Los resultados se muestran como sigue a continuacion (Tabla 18):

Tabla 18 Efecto de reina lucosamina en la formacion de ranulomas en ratas X ± DT n = 10

Los resultados mostraron que, en comparacion con los resultados del grupo modelo, hay un efecto inhibitorio evidente en la formacion de granuloma en ratas en el grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja ig de rema y glucosamina, p < 0,01.

5. Efecto en la respuesta al retorcimiento por dolor inducido por acido acetico en ratones

Cincuenta ratones Kunming, la mitad machos y la mitad hembras, con un peso de 18-22 g cada uno se seleccionaron y se dividieron forma aleatoria en cinco grupos, en particular, grupo de control modelo, grupo de aspirina, grupo de rema y sodio, grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja de rema y glucosamina, 10 ratones por cada grupo. A los ratones se les administraron los medicamentos mediante administracion intragastrica cada dfa, 0,2 ml/lOg de peso corporal, una vez cada dfa y se administrados durante 12 dfas en sucesion. Despues de la administracion final de los medicamentos, 30 minutos mas tarde, el ensayo se realizo de acuerdo con los metodos en la bibliograffa [Xu Shuyun, Methodology in Pharmacological Experiment (la 1a version): 882]. La tasa de inhibicion para la respuesta al retorcimiento por dolor se calculo. Los resultados se muestran en la Tabla 19.

=

Los resultados del ensayo mostraron que, en comparacion con el grupo modelo, hay un efecto inhibitorio evidente en la aparicion de la respuesta al retorcimiento por dolor lucida por acido acetico en ratones en el grupo de dosis elevada y grupo de dosis baja ig de rema y glucosamina. En comparacion con el grupo modelo, hay una diferencia significativa, lo que indica que la rema y glucosamina tiene efecto analgesico.

Los cinco ensayos que se han mencionado anteriormente mostraron que, la rema y glucosamina preparara en el presente documento tiene las funciones de anti-inflamacion, regulacion del sistema inmunologico y efecto analgesico, y se puede usar en el tratamiento de la artritis.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de rema o analogos de rema, en el que la formula general (I) de dicho compuesto es:

en el que la parte izquierda de formula general (I) se selecciona entre (1) rema o analogos de la misma, en el que uno o dos sustituyentes de R2-R3, R6-R7 son COOH, al menos dos sustituyentes de R1 a R8 son -H; o (2) la parte eficaz que contiene rema se extrae de plantas; en el que en la formula general (I) M representa meglumina o arginina.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la parte izquierda de dicha formula general es la parte eficaz que contiene rema, en el que el contenido de rema esta dentro del intervalo de un 50 a un 99 %.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la parte izquierda de dicha formula general (I) es rema o un analogo de la misma, y R1 a R8 de la parte izquierda de dicha formula general se seleccionan entre los sustituyentes de la siguiente tabla:

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dichas partes eficaces que contienen rema se extraen de Rheum Palmatum L, Rheum tanguticum Maxim, ex Balf o Rheum officinale Baill., Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc, Folium sennae, Polygonum multiflorum Thunb. o Semen cassiae.

5. Un proceso para la fabricacion de compuestos de rema o analogos de rema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende: hacer reaccionar partes eficaces que contienen rema o monomeros de rema o analogos de rema con meglumina o arginina en una proporcion molar de 1:0,5 a 4,0 en agua y/o un disolvente de alcohol con calentamiento, de modo que dichas partes eficaces que contienen rema o monomeros de rema o analogos de rema se combinan con la meglumina o arginina mediante fuerzas moleculares para formar compuestos.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende:

mezclar un monomero de rema con agua y/o alcohol en una proporcion molar de 1: 0,5 a 4,0, anadir meglumina o arginina, mezclar de manera uniforme la mezcla de reaccion a la vez que se agita y extraer la mezcla de reaccion con disolventes a presion reducida.

7. Uso de compuestos de rema o analogos de rema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricacion de un medicamento para tratar y prevenir la nefrosis diabetica.

8. Uso de compuestos de rema o analogos de rema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricacion de un medicamento para recuperar la funcion gastrointestinal y prevenir la adherencia intestinal.

9. Uso de compuestos de rema o analogos de rema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricacion de un medicamento para tratar y prevenir la osteoartritis.