CN113995764B - 一种黄芩素-黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片剂、制备方法 - Google Patents

一种黄芩素-黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片剂、制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种黄芩素‑黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片剂、制备方法。所述共无定型物中含有黄芩苷及其苷元黄芩素，制备方法为按一定比例称取两种原料药，充分混合后与磨球一起加入研磨罐中，充分研磨，得到两药的共无定型物；且黄芩素‑黄芩苷共无定形物片剂的制备方法为称取一定量黄芩素‑黄芩苷共无定型物、填充剂和崩解剂进行预混，再加入润滑剂充分混合并压片，得到黄芩素‑黄芩苷共无定型物片。本发明具体涉及将黄芩素与黄芩苷进行联合，能够改善原料药的低水溶性缺陷，改善片剂口服胃肠道溶出度，提高药物的生物利用度，为黄芩素与黄芩苷在临床用药方面提供基础。

Description

一种黄芩素-黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片 剂、制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种黄芩素-黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片剂制备方法。
背景技术
黄芩为唇型科植物黄芩的干燥根，其味苦，性寒，具有清热燥湿、泻火解毒、止血等功效。其中，黄酮类化合物黄芩素和黄芩苷是黄芩中主要有效活性成分。黄芩素药理作用广泛，除传统的抗炎、抗病毒活性之外，近年来对其抗氧化、抗凝血、抗高血压、调节免疫以及对脂肪细胞分化的作用等与抗糖尿病相关的研究日趋深入。研究发现黄芩素可以通过干扰病毒RNA中后期合成发挥抗病毒作用；通过平衡CD4+/CD8+值，调节T淋巴细胞及其亚群平衡，发挥免疫作用。除此以外，它还有着保肝、利胆、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗纤维化等多种生物活性。
Figure BDA0003311095830000011
黄芩苷也是中药黄芩中提取分离出来的黄酮类化合物，就从其结构上来看，它是黄芩素与一分子葡萄糖醛酸结合形成的。黄芩素进入动物体内后，在血液中迅速转换为黄芩苷及其他产物；而黄芩苷口服后，先是在肠道内酶解为黄芩素，继而黄芩素又在肠粘膜中转化为黄芩苷后吸收入血。故两种药物在体内经吸收转化之后最终均以黄芩苷的型式入血，从而发挥治疗作用。但是黄芩苷和黄芩素的水溶性都较差，因而它们的临床应用受到了一定限制。
将难溶性药物制成无定形固体分散体是改善其溶解度和溶出速率的常用方法方法之一。但传统的固体分散体是将药物包载在水溶性的聚合物载体中，存在聚合物易吸湿、稳定性较差、工业放大生产困难等缺点。共无定型物是由两个或多个小分子组成的无定型固体***，这两个小分子包括药物-药物组合或者药物-非药物小分子。这些分子间可通过机械力或者热力提供的能量创建新的氢键网络从而转化为新的型式，结构模式改变的同时克服理化缺陷，具有改善母体药物理化性质的潜力，体内研究表明，它在提高难溶性药物的生物利用度方面具有潜力，是一种药物研发的新途径。关于黄芩素共无定型研究也有报道，在专利CN103923049A中报道了黄芩素与咖啡因的共无定型物，该共无定型物中黄芩素的溶解度的得到了显著的提高。
制备共无定型固体分散体的方法有共研磨、溶剂挥发、熔融淬冷等。球磨法是研磨法的一种，是指将两种药物放到球磨机中共同研磨，通过运转时研磨罐中磨球的转动或振动，过程中的机械应力会破坏其晶格，药物形成没有分子堆积且长程有序的非晶态形式。相比于溶剂挥发法和熔融淬冷法而言具有无溶剂残留、工艺简单、易放大生产、成本低的优点。
因此，如何通过制剂手段，提供一种能够提高黄芩素与黄芩苷的水难溶性的同时又利用两者在体内最终都转化为黄芩苷这一特点，制备同时包含两者的共无定型固体分散体并以其为中间体制备最终片剂是本领域有待于解决的问题之一。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种载药量为100％、制剂安全的黄芩素-黄芩苷共无定型物的制备方法，以期改善这两种原料药水溶性差、生物利用度低等缺点，并将其作为中间体制备片剂。同时，利用这两种重要单体可以在体内最终以黄芩苷的形式发挥药理作用，具有共同发挥药理作用的潜力，有良好的开发前景。
此外，本发明通过将黄芩素与黄芩苷以共无定形状态分散，药物的无定形体系具有更高的吉布斯自由能，且分子运动活跃，从而显著改善药物的溶解度和溶出速度；以及两种药物之间因形成分子间氢键而增加共无定形体系的稳定性，通过本发明制备的共无定型物中因未使用除两个原料药以外的载体而使其载药量高。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种黄芩素-黄芩苷共无定型物，所述共无定型物的活性成分包括黄芩苷和黄芩素，及所述黄芩素和黄苓苷的摩尔比为(0.5-7):1。
以及，上述黄芩素-黄芩苷共无定型物的制备方法，包括如下步骤：
按照两种药物不同摩尔比称取黄芩素与黄芩苷原料药适量，使用涡旋振荡器充分混合，得到混合物；随后将混合物置于玛瑙研磨罐中，放入玛瑙磨球，设置好球磨机转速；在室温条件下，进行一段时间的充分研磨，研磨结束后，将样品保存在干燥器中，即可得到所述黄芩素-黄芩苷共无定型物。
优选的，所述黄芩素和黄芩苷的摩尔比为(0.5-7):1，更优选为2:1-1:1。
优选的，所述放入玛瑙研磨罐中的磨球为直径6mm玛瑙磨球5-20个，直径10mm玛瑙磨球5-20个，及所述球磨机的转速为10-40Hz。
优选的，研磨时间为0.5-5小时，更优选为2-5小时。
以及，在一定时间后需将罐体内壁粘附的药物刮下，使得药物得到充分的研磨。
优选的，振荡器档数为3-8档，震荡混合时间为2-10min。
本发明还请求保护一种黄芩素-黄芩苷共无定型物片，包括以下重量百分比的原料：黄芩素-黄芩苷共无定型物50％-70％，还包括以下重量百分比的原料：填充剂30-50％；崩解剂0.5-5％；润滑剂0.1-1％。优选的，所述填充剂至少为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉中的一种，所述崩解剂至少为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素中的一种，所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。
以及上述黄芩素-黄芩苷共无定型物片的制备方法，包括如下：
将上述原料除润滑剂以外先进行1-5分钟预混，再加入润滑剂混合3-10分钟进行充分混匀，随后压片，即得到所述的黄芩素-黄芩苷共无定型物片剂。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种黄芩素-黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片剂、制备方法，具有如下优异效果：
1.本发明制备了一种以黄芩素与黄芩苷作为有效成分，无需加入其它载体即可制备而成的共无定型物；通过本发明制备的共无定型物的载药量高达100％，且避免了普通制剂中间体加入大量的聚合物载体而带来的成本高、易吸湿、制剂体积大、生物相容性等问题。
2.本发明中采用粉末直压的方法制备黄芩素-黄芩苷共无定型物片剂，通过将药物与药用辅料分别过筛后预混，不经过制颗粒直接压制成片；该技术简单高效，操作简单，所制备的产品稳定性好。
3.本发明通过体外溶出试验，以证明该技术与物理混合物相比，所制备的共无定型物可以显著提高黄芩素的体外溶出度；且经本发明制备的黄芩素-黄芩苷共无定型物在高温与高湿条件下稳定性良好，及所述共无定型物可以作为制剂的中间体，待加入辅料之后进一步制备成为片剂等口服剂型，方便服用与运输携带，临床应用前景较好。
4.本发明中采用研磨法制备共无定型物，制备过程简单易操作，成本较低，对环境友好，也较易于工业化生产，对制备其他药理作用相近或协同的难溶性药物共无定型物具有指导意义。同时，这两种中药单体可以在体内最终以黄芩苷的形式发挥药理作用，进而提高疗效，有利于临床上的协同增效治疗。
综合上述内容可知，本发明具体涉及将黄芩素与黄芩苷进行联合，能够改善原料药的低水溶性缺陷，改善片剂口服胃肠道溶出度，提高药物的生物利用度，为黄芩素与黄芩苷在临床用药方面提供基础，适于市面推广与应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为不同摩尔比黄芩素与黄芩苷制备的共无定型物在pH＝1.2中的溶出曲线图。
图2为不同研磨时间下所制备的共无定型物在pH＝1.2中的溶出曲线图。
图3为不同研磨机转速下所制备的共无定型物在pH＝1.2中的溶出曲线图。
图4为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物在pH＝1.2中的溶出曲线图。
图5为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物在pH＝4.5中的溶出曲线图。
图6为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物在pH＝6.8中的溶出曲线图。
图7为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物在纯化水中的溶出曲线图。
图8为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物的粉末X射线衍射图谱。
图9为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物的差示扫描量热曲线图。
图10为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物的傅里叶红外光谱图。
图11为共无定型物在高温(60℃)条件下放置5天、10天后，与0天相比在溶出介质pH＝1.2中的溶出曲线图。
图12为共无定型物在高湿(RH＝92.5％)下放置5天、10天后，与0天相比在溶出介质pH＝1.2中的溶出曲线。
图13为共无定型物在强光(4500±500Lx)下放置5天、10天后，与0天相比在溶出介质pH＝1.2中的溶出曲线。
图14为黄芩素、黄芩苷、物理混合物及黄芩素-黄芩苷共无定型物经灌胃给药后大鼠体内的血药浓度-时间图。
图15为不同种类的填充剂所制备的黄芩素-黄芩苷共无定型物片在0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图16为不同用量的填充剂所制备的黄芩素-黄芩苷共无定型物片在0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图17为不同种类的崩解剂所制备的黄芩素-黄芩苷共无定型物片在0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图18为不同用量的崩解剂所制备的黄芩素-黄芩苷共无定型物片在0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图19为不同种类的润滑剂所制备的黄芩素-黄芩苷共无定型物片在0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图20为不同用量的润滑剂所制备的黄芩素-黄芩苷共无定型物片在0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图21为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物片在pH＝1.2的0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图22为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物片在pH＝4.5的0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图23为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物片在pH＝6.8的0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
图24为本发明黄芩素-黄芩苷共无定型物片在0.2％吐温80水溶液的溶出曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
下面，将结合具体实施例，对本发明的技术方案进行进一步的说明。
实施例1-8为黄芩素-黄芩苷共无定型物的制备方法，具体如下表1所示：
表1.黄芩素-黄芩苷共无定型物的处方
Figure BDA0003311095830000071
Figure BDA0003311095830000081
实施例1-实施例8的制备方法：按上表所述，称取一定量的黄芩素与黄芩苷原料药，充分混合均匀之后放入100mL玛瑙研磨罐中，加入相应磨球数，并设置相对应球磨机的转速，于室温(20±5℃)条件下，研磨数小时，研磨结束后，将样品储存在干燥器中。
1.针对实施例1-8制得的黄芩素-黄芩苷共无定型物进行溶出度测定
将实施例1-8中不同药物比例、不同研磨时间与不同研磨机转速所制得的黄芩素-黄芩苷共无定型物直接投入溶出杯中，按照溶出度测定法(《中国药典》2020版四部通则0931第二法(桨法))，将900mL pH1.2盐酸水溶液作为溶出介质，转速为75rpm，溶出液温度为(37±5℃)，经10，20，40，60，90，120，180，240，360，480min分别取溶液10mL，并补加同体积的溶出介质。取出的溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液进行溶出度的测定。
测定结果：如图显示，在pH1.2盐酸水溶液中制备的共无定型物溶出度与原料药及物理混合物相比得到提高，说明共无定型物中改善了药物的溶出度，其中，以摩尔比黄芩素：黄芩苷＝1:1为最佳处方，以研磨机转速30Hz和研磨2小时为最佳制备工艺(见图1-3)。
2.考察实施例1-8制得的黄芩素-黄芩苷共无定型物确定的最优处方制备的共无定型物在不同介质(pH 1.2盐酸水溶液、pH 4.5、6.8的磷酸盐缓冲液、水)中的溶出，相对应的为图4、图5、图6和图7。
测定结果：如图显示，不同的pH介质中无定型物溶出程度相比于原料药和物理混合物均得到提高，说明黄芩素与黄芩苷在形成无定型物基础上可能存在一些分子间作用力(如氢键)，改善了药物的溶出(见图4、图5、图6和图7)。
3.本发明中对共无定型物的表征如下：
粉末X射线衍射(PXRD)结果表明：黄芩素与黄芩苷原料药具有明显且尖锐的衍射峰，说明两种原料药为晶型状态，物理混合物衍射峰为两种药物衍射峰的叠加，黄芩素-黄芩苷共无定型物的PXRD衍射图谱没有尖锐的衍射峰，表明制备的黄芩素-黄芩苷组合物确为共无定型状态(如图8)。
差示扫描量热法(DSC)结果表明：黄芩素的吸热转变在271℃，黄芩苷的吸热转变在259℃，物理混合物显示为两者共同的熔融峰，黄芩素-黄芩苷共无定型物的玻璃化转化温度在67℃，在265℃处有小的再结晶放热峰，除此以外再无其他峰，说明共无定型物的确为无定型状态(如图9)。
红外光谱分析仪(FTIR)结果表明：如图10显示，黄芩素-黄芩苷共无定型物(溴化钾压片)的红外光谱波数为3408、1728、1660、1614、1575、1473、1310、1213、1179、1068、723cm-1，其中，黄芩素红外光谱的特征波数为：3408cm-1，1310cm-1；黄芩苷红外光谱特征波数为：1179cm-1，1728cm-1；共无定型物中，黄芩素3408cm-1处的-OH峰变宽，在1310cm-1处的-OH伸缩振动峰强度减弱，黄芩苷1179cm-1处的C-O伸缩振动峰减弱，而对应1728cm-1处的C＝O峰无变化，推测可能是黄芩素中的-OH与黄芩苷中的C-O之间型成氢键，而黄芩苷中的C＝O由于参与分子内氢键而被占用(如图10)。
4.本发明对黄芩素-黄芩苷共无定型物进行了影响因素稳定性试验
将制备的摩尔比为1:1的黄芩素-黄芩苷共无定型物置于适宜的开口容器中，摊成≦5mm厚的薄层，分别在不同的影响因素条件下进行试验。
结果表明：如图显示，黄芩素-黄芩苷共无定型物在高湿条件(RH 92.5％)、高温条件(60℃)、强光照射(4500Lx)下放置5天和10天后，溶出度与0天相比无明显差异，证明在高湿与高温条件下，所制备的共无定型物的稳定性良好(见图11、图12和图13)。
5.黄芩素-黄芩苷共无定型物药动学试验
将黄芩素、黄芩苷及其物理混合物、实施例1的黄芩素-黄芩苷共无定型物分别加入0.5％CMC-Na水溶液制成混悬液，灌胃，剂量为黄芩素160mg/kg，黄芩苷264mg/kg，物理混合物及组合物212mg/kg，给药后，分别于0.083、0.25、1、1.5、2、3、5、8、10、12、24h眼眶静脉取血，并转移到含有肝素的离心管中，离心，取上清液置于-20℃条件下冻存，备用。采用沉淀蛋白法对血浆样品进行处理，以对二甲氨基苯甲醛为内标，高效液相对样品进行检测。对比大鼠对两种原料药、物理混合物及共无定型物的吸收。
结果表明黄芩素-黄芩苷共无定型的Cmax比黄芩素原料药、黄芩苷原料药、物理混合物分别提高了2.53、2.35、2.58倍，AUC分别提高了1.25、1.66、1.61倍，总体而言，共无定型技术提高了原料药的生物利用度(见图14)。
6.黄芩素-黄芩苷共无定型物片剂的制备方法
表2.黄芩素-黄芩苷共无定型物片的处方
Figure BDA0003311095830000101
Figure BDA0003311095830000111
Figure BDA0003311095830000121
实施例9-实施例23的制备方法：按上表，称取黄芩素-黄芩苷共无定型物、填充剂、崩解剂，置于自封袋中，先进行预混，再加入润滑剂充分混合。控制片重400mg，硬度8-10Kg，压片，即得黄芩素-黄芩苷共无定型物片。
7.本发明对黄芩素-黄芩苷共无定型物片进行溶出度测定
将黄芩素-黄芩苷共无定型物片投入转篮中，按照溶出度测定法(《中国药典》2020版四部通则0931第一法(篮法))，将900mL 0.2％吐温80水溶液作为溶出介质，转速为100rpm，溶出液温度为(37±5℃)，经10，20，40，60，90，120，180min分别取溶液10mL，并补加同体积的溶出介质。取出的溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液进行溶出度的测定。
结果表明：填充剂为淀粉：MCC＝1:1(见图15、图16)，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠且处方量3％(见图17、图18)，润滑剂为硬脂酸镁且处方量0.5％(见图19、图20)时制备的共无定型物片溶出度较好，以实例23中的配方为最佳处方。
8.考察实施例9-23制得的黄芩素-黄芩苷共无定型物片确定的最优处方制备的共无定型片与自制的黄芩素、黄芩苷片在不同介质(pH1.2的0.2％吐温80水溶液、pH 4.5、6.8磷酸盐的0.2％吐温80水溶液、0.2％吐温80水溶液)中的溶出，相对应的为图21、图22、图23和图24。
测定结果：如图显示，不同的pH介质的0.2％吐温80水溶液中无定型物片溶出度与自制原料药片相比得到提高，说明黄芩素与黄芩苷在形成无定型物后改善了药物的溶出。(见图21、图22、图23和图24)。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种黄芩素-黄芩苷共无定型物，其特征在于，所述共无定型物的活性成分为黄芩苷和黄芩素，及所述黄芩素和黄苓苷的摩尔比为（0.5-7）:1；
所述黄芩素-黄芩苷共无定型物是通过将黄芩苷和黄芩素混合均匀后研磨得到。
2.一种如权利要求1所述的黄芩素-黄芩苷共无定型物的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
称取任一项所述摩尔比的黄芩素与黄芩苷原料药，混合均匀，随后研磨即得到所述黄芩素-黄芩苷共无定型物。
3.根据权利要求2所述的一种黄芩素-黄芩苷共无定型物的制备方法，其特征在于，所述混合方法为使用涡旋式振荡器将两种药物进行充分混合，振荡器档数为3-8档，震荡混合时间为2-10min。
4.根据权利要求2所述的一种黄芩素-黄芩苷共无定型物的制备方法，其特征在于，所述研磨方法为使用行星式球磨机进行研磨，转速为20-40Hz，时长为0.5-5h。
5.一种黄芩素-黄芩苷共无定型物片，其特征在于，包括如权利要求1所述的黄芩素-黄芩苷共无定型物，还包括填充剂、崩解剂和润滑剂；其中按照质量百分比计：黄芩素-黄芩苷共无定型物50%-70%，填充剂30-50%，崩解剂0.5-5%，润滑剂0.1-1%。
6.根据权利要求5所述的一种黄芩素-黄芩苷共无定型物片，其特征在于，所述填充剂至少为微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种，所述崩解剂至少为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素中的一种，所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。
7.根据权利要求6所述的一种黄芩素-黄芩苷共无定型物片，其特征在于，所述淀粉也可为预胶化淀粉。
8.一种如权利要求5所述的黄芩素-黄芩苷共无定型物片的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
将如权利要求5所述的各原料除润滑剂以外先进行1-5分钟预混，再加入润滑剂混合3-10分钟进行充分混匀，随后压片，即得到所述的黄芩素-黄芩苷共无定型物片剂。
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