CN101229172B - 甘草次酸30-酰胺类衍生物的固体分散物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物及其制备方法。固体分散物由活性成分、载体材料组成，其重量百分比为1∶0.5-1∶50，其制备方法可以采用熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法的一种。本发明的固体分散物可与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂形成药用组合物，用于抗炎、抗胃溃疡、抗结肠炎、镇痛、镇咳、保护肝脏等方面的治疗应用。
Description
本发明属于药物制剂领域，更具体的说是涉及一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物及其制备方法和用途。
背景技术
甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保护肝脏等诸多方面的作用。但临床上大量使用这类药物时常伴有拟醛固酮样副作用，引起钠潴留、钾***量增加，导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为了克服甘草次酸的副作用，王建武等合成了新型的甘草次酸的30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)，经活性测定具有较好的抗炎、镇痛等活性。然而，由于甘草次酸本身分子较大，衍生化后分子进一步加大，溶解和吸收较差，可能妨碍其成为临床上能够使用的药物。为了克服甘草次酸的30-酰胺类衍生物绝对生物利用度较低的不足，我们进行了固体分散工艺的研究。
发明内容
本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种稳定性好、生物利用度高及生产成本低的一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物。
本发明的另一个目的是提供一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗炎、抗胃溃疡、抗结肠炎、镇痛、镇咳、保护肝脏等方面的应用。
现结合本发明的目的对发明内容进行具体描述。
(1)本发明所述的固体分散物是将一种甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分与载体材料制备成固体分散物。其活性成分与载体材料重量比为1∶0.5-1∶50，优选1∶3-1∶20；所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物、乳糖、甘露醇、三羟甲基氨基甲烷、甘油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油RH40、蓖麻油聚烃氧酯35、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、胆固醇、聚氧乙烯月桂酸酯、二氧化硅、泊洛沙姆、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠的一种或几种的组合物；
其中，甘草次酸30-酰胺类衍生物(简称TY501系列化合物物)包括：
| 代号 | 化合物名称 |
| TY501-G1 | N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G2 | N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| 代号 | 化合物名称 |
| TY501-G3 | N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G4 | N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G5 | N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G6 | N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G7 | N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G8 | 18-α，N[(3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G9 | N[(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-G10 | N[(3-苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 |
| TY501-DG1 | N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG2 | N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG3 | N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG4 | N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG6 | N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG7 | N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG8 | N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG9 | N[(3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
| TY501-DG10 | 18-α，N[(3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 |
(2)本发明所述的固体分散物的制备方法如下：
本发明采用TY-501系列化合物的某一种为活性成份，加入载体材料，分别采用熔融法、熔融-溶剂法、研磨法、溶剂法、溶剂喷雾干燥法、溶剂冷冻干燥法制备其固体分散物。
a、熔融法
载体材料可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、聚山梨醇酯-80、甘油、聚氧乙烯月桂酸酯、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠等。取载体材料与活性成份混匀，加热至熔融或均匀分散，剧烈搅拌，直接装胶囊成型或滴制成滴丸；或置冰水浴中迅速冷却成固体分散物，再置冷冻箱中0.5-24h，充分固化，干燥，研磨，过50-300目筛，即得本发明的固体分散体。
b、研磨法
载体材料可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素(PH102、PH301、PH302等)、β-环糊精及其衍生物、聚维酮类和乳糖、半乳糖、二氧化硅、卵磷脂、胆固醇、羧甲淀粉钠的一种或几种组合物。取载体材料与活性成份混匀，共置研钵中，研磨，转速100-600rpm，研磨时间10min-240min。取出，过50-300目，即得本发明的固体分散物。
c、溶剂法
将活性成份溶于适当的溶剂中，或加入适当的增溶剂使之完全溶解，再将载体材料溶解于适当的溶剂中。将两者混合均匀，蒸去溶剂使药物和载体材料同时析出，干燥；或将两者混合均匀，蒸去适量溶剂，充分固化，干燥，研磨，过50-300目筛使成固体分散体，即得本发明固体分散物。
溶剂量为活性成份重量的5-200倍。所述载体材料可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、半乳糖、甘露醇、聚维酮、右旋糖、山梨醇、蔗糖、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物的一种或几种的组合物。所述的溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、异丙醇的一种或几种组合物。所述的增溶剂可以是十二烷基硫酸钠，三羟甲基氨基甲烷、甘油、聚氧乙烯35蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯等。
d、溶剂-喷雾干燥法
将活性成份溶于适当的溶剂中使之溶解，或加入适当的增溶剂使之完全溶解。再将载体材料溶解于适当的溶剂中。将两者混合均匀，然后喷雾干燥，除尽溶剂或蒸去适量溶剂，经充分干燥，研磨，过50-300目筛使成固体分散体，即得本发明的固体分散物。
溶剂量为活性成份重量的5-200倍。所述载体材料可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、半乳糖、甘露糖醇、聚维酮、右旋糖、山梨醇、蔗糖、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物的一种或几种的组合物。所述的溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、异丙醇的一种或几种组合物。所述的增溶剂可以是十二烷基硫酸钠，三羟甲基氨基甲烷、甘油、聚氧乙烯35蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯等。
e、溶剂-冷冻干燥法
取活性成份加入载体材料，加入蒸馏水或/和适量的有机溶剂，搅拌，使溶解，冷冻干燥，冻干时间为8-50h。再研磨，过50-200目筛，即得固体分散物。
蒸馏水量与有机溶剂的比例为5∶1-100∶1，溶剂的总量为活性成份重的3-30倍。所述载体材料还可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚维酮类、乳糖、甘露醇、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、枸橼酸、右旋糖、半乳糖、胆酸、山梨醇、蔗糖、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物一种或几种的组合物。
f、溶剂-熔融法
取活性成份先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中搅拌均匀，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛，即得本发明的固体分散物。
载体材料可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚山梨醇酯-80、甘油、聚氧乙烯35蓖麻油等。
(3)本发明所述的固体分散物的药物组合物及其制剂的制备：
本发明所述的固体分散物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂。所述固体口服制剂包括：片剂、分散片、口崩片、咀嚼片、胶囊、半固体胶囊、颗粒剂、干混悬剂等适当的剂型。
所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂压制成适当的制剂。
可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
(4)本发明所述的固体分散物溶出度测定方法
照中国药典2005年版二部附录XC第三法，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液250ml为溶出介质，转速75转/分，依法操作，在60分钟时，分别取溶液3ml，滤过，取续滤液1ml作为供试品溶液。另取对照品适量，加流动相适量超声溶解并稀释制成50μg/ml的溶液作为对照品溶液。分别取对照品溶液与供试品溶液，照高效液相色谱法测定，按外标法计算峰面积，即得。HPLC测定条件为：固定相：ODSC-18柱，10u填料，200×4.6mm。流动相：甲醇∶水＝90∶10。柱温30℃。检测：UV 230nm。进样20ul。
(5)本发明所述的固体分散物或其制剂的绝对生物利用度通过以下方式测定：
主要仪器：HP 1100 LC-MSD液相色谱-质谱联用仪：美国Agilent公司。
大鼠：健康Wistar种，雄性，体重150～200g，军事医学科学院卫生环境医学研究所提供。
色谱条件流动相：甲醇-水(97∶3，v/v)，经0.45μm微孔滤膜过滤，在线脱气，流速1.2ml/min，不分流；色谱柱：XDB C18柱(5μm，4.6×250mm)；柱温：25℃；进样量10μl。
质谱条件采集方式：选择性离子检测(SIM)；离子极性：负离子模式；离子化方式：电喷雾离子化(AP-ESI)；检测对象：分子离子峰；雾化室压力：40psi；保护气流量：10L/minN2；毛细管电压：4000V；离子源温度：100℃；碎片传输区电压：220V。
给药方案及血样采集取健康Wistar大鼠，按体重随机分组，分别给予不同的样品，口服剂量均为100mg/kg，口服取血时间分别为药前及药后0、0.5、1、2、4、6、8、12、24和36h。从眼眶内球后静脉丛取血，分离血清。于1.5ml塑料离心管中，精密加入待测血浆样品100μl，涡旋均匀，加入乙酸乙酯1ml，涡旋3min，于4000r/min离心10min，取800μl上清液于另一离心管中，于50℃水浴中以氮气流吹干，160μl乙睛复溶，10μl进样，外标法测定血药浓度。
(5)本发明所述的固体分散物的活性通过以下方式测定：
(i)抗炎作用
选用雄性健康ICR种小鼠，体重20～24g，实验前禁食12h后，按体重随机分为模型对照组，阳性对照组(双氯酚酸，40mg/kg剂量)，固体分散物组(以活性成分计，40mg/kg剂量)，每组10只。动物用***麻醉，于右耳两面涂布巴豆油混合致炎剂0.03ml/只，左耳不做任何处理。致炎0.5h后，各给药组按0.2ml/10g容积灌胃给药，模型对照组给予同体积空白溶媒。给药2.5h后，将动物脱颈椎处死，立即剪下双耳用6mm直径的打孔器分别在右耳和左耳的同一部位打下圆耳片，于电子天平上称重。每鼠右耳片总量减去左耳片总量即为肿胀度，将对照组与给药组的肿胀度进行统计学处理，并计算药物对炎症的抑制率。实验室温度在25℃以上，湿度在50％以上。
(ii)镇痛作用
健康ICR种小鼠，体重18-22克，雌雄兼用。试验前一天腹腔注射0.6％醋酸，0.2ml/只，筛选扭体次数在10-50次范围的小鼠，按扭体次数随机分为模型组、阳性药物对照组和固体分散物组，每组10只。阳性药物为双氯酚酸，剂量均为50mg/kg体重。
实验前禁食12h以上，灌胃给药，模型组给予等剂量的1％CMCNa。给药2h后，腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，5min后开始记录15min内小鼠扭体次数，并据此计算药物对扭体反应的抑制率。
(iii)镇咳作用
取健康ICR小鼠，体重18-22g，雌雄兼用，按体重随机分成模型组、阳性药物对照组和固体分散物组，每组10只。阳性对照药物为磷酸可待因，给药剂量均为50mg/kg体重。
各组实验前禁食12h以上，灌胃给药，模型组给予等剂量1％CMCNa。给药2h后，开始试验，将小鼠置于500ml容器中，加入含0.3ml氨水的棉球，引起咳嗽，观察5min内咳嗽的次数。
(iv)抗胃溃疡作用
健康雄性SD大鼠禁食24小时以上，按体重随机分成模型组、阳性药物对照组和固体分散物组，每组8只。阳性对照药为索法酮。分别口服给药，模型组给予等容量的1％CMC-Na溶液。给药后禁食禁水，3小时后口服灌胃无水乙醇7.5ml/kg，再过2小时解剖，结扎贵门和幽门后取胃。向胃内注入10％的甲醛溶液，然后投入相同浓度的甲醛溶液中固定30min，沿胃大弯剪开并观察病变情况。根据病变的严重程度分为五级：1级：无溃疡，2级：溃疡长度＜6cm，3级：溃疡长度＜12cm，4级：溃疡长度＜18cm，5级：溃疡长度＞18cm，以分级指标统计活性。
(v)抗结肠炎作用
健康雄性SD大鼠禁食24小时以上，按体重随机分成模型组、阳性药物对照组和固体分散物组，每组8只。阳性对照药为***，给药剂量均为50mg/kg体重。分别口服给药，模型组给予等容量的1％CMC-Na溶液。给药后立即造模，即自大鼠******特制的聚乙烯管注入2ml 10％乙酸溶液，停留15s，然后用5ml生理盐水冲洗。次日解剖取结肠观察病变程度。分级标准为：1级：整个10cm肠管无肉眼可见炎症；2级：轻度炎症，轻微充血；3级：中度炎症，不连续充血，绒毛中度发红；4级：严重炎症，严重充血，绒毛重度发红。以分级指标统计活性。
(vi)保肝作用
取健康ICR小鼠，体重18-22g，雌雄兼用，按体重随机分成空白组、模型组、阳性药物对照组和固体分散物组，每组10只。阳性对照药物为水飞蓟宾，给药剂量均为50mg/kg体重。分别口服给药，每日一次，连续4天，于第三次给药后腹腔注射0.1％四氯化碳油溶液10ml/kg，造模后禁食12小时末次给药，药后2小时摘眼球取血，离心，分离血清，然后用自动生化仪测定血清中丙氨酸氨基转移酶的活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
取TY-501-DG4样品2g，加聚乙二醇1000和聚乙二醇6000的混合物(1∶8)20g，置烧杯中，水浴加热使熔融，再加入甘油2g，蓖麻油聚烃氧酯351g，搅拌均匀，直接灌胶囊，即得固体分散物胶囊。
实施例2
取TY-501-G1样品2g，加聚乙二醇1000和聚乙二醇6000的混合物(1∶8)40g，置烧杯中，水浴加热使熔融，再加入甘油2g，蓖麻油聚烃氧酯351g，搅拌均匀，迅速冷却固化，干燥，粉碎，过80目筛，得固体分散物。
实施例3
取TY-501-DG6样品5g，加聚乙二醇6000 25g置烧杯中，水浴加热使熔融。加入泊洛沙姆188 1g，甘油2g，羧甲淀粉钠0.5g，充分搅拌均匀，直接灌胶囊，即得固体分散物胶囊。
实施例4
取TY-501-G6 1g，加聚乙二醇6000 47g置烧杯中，水浴加热使熔融。加入聚山梨醇酯-80 1g，聚氧乙烯月桂酸酯2g，充分搅拌均匀。置冷冻箱中0.5-24h，充分固化，干燥，研磨，过100目筛，即得本发明的固体分散体。
实施例5
TY-501-DG8过120目筛，备用。称取PEG-6000 80g、PEG-4000 20g，加热80-90℃使之熔化成液体；加入5g药物和适量的聚氧乙烯35蓖麻油、交联羧甲纤维素钠搅拌均匀，使溶解或均匀混悬，放置滴丸装置中滴制，贮液仪温度为85℃，调节活塞至合适的速度为60滴/min，6cm的滴距，滴头直径为1.3mm，滴入二甲基硅油中(控制温度为5-10℃)，滴制完毕，静置半小时，收集滴丸，用纸吸去粘附于滴丸的冷凝液，干燥即得滴丸。
实施例6
取TY-501-DG10样品2g，加胆酸1g、卵磷酯20g，置研钵中，研磨粉碎，转速100rpm，研磨180分钟，加入微晶纤维素过80目筛，即得固体分散物。
实施例7
取TY-501-G8样品2g，加β-环糊精40g，置研钵中，研磨粉碎，转速600rpm，研磨240分钟，过200目筛，即得固体分散物。
实施例8
取TY-501-G6样品2g，加二氧化硅5g、聚乙二醇6000 35g，置研钵中，研磨粉碎，转速300rpm，研磨120分钟，过120目筛，即得固体分散物。
实施例9
取TY-501-DG7样品2g，加二氧化硅5g、聚维酮12PF 15g，置研钵中，研磨粉碎，转速200rpm，研磨30分钟，过200目筛，即得固体分散物。
实施例10
取TY-501-DG4样品5g，加乳糖5g，置研钵中，研磨粉碎，转速300rpm，研磨60分钟，过120目筛，即得固体分散物。
实施例11
称取聚乙二醇4000 10g、聚乙二醇6000 10g溶于150ml 95％乙醇中，取TY-501-G4样品2g，加十二烷基硫酸钠0.5g，热搅拌使完全溶解后，搅拌约3-4h，蒸去溶剂。残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。
实施例12
称取聚乙二醇4000 10g、聚乙二醇6000 30g溶于200ml 95％乙醇中，取TY-501-G1样品2g，加热搅拌使完全溶解后，搅拌约3-4h，蒸去溶剂。残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。
实施例13
称取聚维酮(RF12)15g溶解于200ml乙醇中，加TY-501-DG4样品2g，80℃油浴加热充分搅拌使完全溶解后，搅拌约3-4h，蒸去乙醇，残留物干燥后，研磨，过200目筛即得固体分散物。
实施例14
称取聚维酮(RF12)30g溶解于200ml乙醇中，加TY-501-DG1样品2g，80℃油浴加热充分搅拌使完全溶解后，搅拌约3-4h，蒸去乙醇，残留物干燥后，研磨，过200目筛即得固体分散物。
实施例15
称取聚维酮(RF14)20g溶解于180ml 80％乙醇中，加TY-501-G2样品2g加聚氧乙烯月桂酸酯1g，80℃油浴加热使溶解，搅拌约2-3h后，蒸去溶剂，残留物干燥后，研磨，过120目筛即得固体分散物。
实施例16
称取聚维酮(RF17)30g溶解于120ml 80％乙醇中，加TY-501-DG2样品1g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1g，80℃油浴加热搅拌使完全溶解后，搅拌2-3h后，蒸去溶剂，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。
实施例17
称取β-环糊精10g加70ml水中，80℃油浴加热搅拌使完全溶解。TY-501-DG3样品1g溶解于70ml乙醇中，加聚氧乙烯35蓖麻油2g，，80℃油浴加热搅拌使完全溶解。二者混合均匀继续搅拌约3-4h后，蒸去溶剂后，残留物干燥，研磨，过200目筛即得固体分散物。
实施例18
称取TY-50-G3样品5g，加丙酮和水各500ml，加热使溶解，再将100g聚乙二醇6000溶解于其中，加十二烷基硫酸钠1g，搅拌约2-3h后，蒸去溶剂，残留物干燥后，研磨，过100目筛即得固体分散物。
实施例19
称取TY-501-G5样品5g，加水和丙酮各500ml，加热至约80℃，再将卵磷酯60g溶解于其中，加胆固醇适量，搅拌约2-3h后，蒸去溶剂，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。
实施例20
称取聚维酮15g溶解于150ml乙醇中，加TY-501-G9样品2g，甘露醇3g，加热充分搅拌使完全溶解后，直接喷雾干燥后，研磨，过120目筛即得固体分散物。
实施例21
称取聚维酮30g溶解于100ml异丙醇中，加50ml水，加TY-501-DG9样品2g，乳糖5g，加热充分搅拌使完全溶解后，直接喷雾干燥后，研磨，过120目筛即得固体分散物。
实施例22
称取羟丙基β-环糊精10g溶解于100ml水中，加TY-501-G5样品2g，乳糖2g，泊洛沙姆2g，加热搅拌使完全溶解后，冷冻干燥16小时后，研磨，过200目筛即得固体分散物。
实施例23
称取聚乙二醇6000 10g、TY-501-G10样品1g加乙醇50ml，加热搅拌使溶解；再加水50ml，山梨醇4g、甘露醇4g，加热使溶解；冷冻干燥16小时后，研磨，过120目筛即得固体分散物。
实施例24
称取聚乙二醇6000 20g、泊洛沙姆1g，80℃油浴加热搅拌使完全溶解。另称TY-501-DG4样品1g加乙醇20ml，加热搅拌使溶解。将含药液加入已熔融的载体材料中混合均匀，搅拌约0.5-1h，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛。
实施例25
称取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯15g、泊洛沙姆1g，80℃油浴加热搅拌使完全溶解。另称TY-501-G4样品1g加异丙醇20ml，加热搅拌使溶解。将含药液加入已熔融的载体材料中混合均匀，搅拌约0.5-1h，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过100目筛。
实施例26
称取聚乙二醇6000 20g、聚乙二醇4000 20g、甘油5g，80℃油浴加热搅拌使完全溶解。另称TY-501-DG4样品1g加乙醇20ml，加热搅拌使溶解。将含药液加入已熔融的载体材料中混合均匀，搅拌约0.5-1h，置冰水浴中迅速冷却成固体，置冷冻箱中保持0.5-24h，充分固化，干燥，研磨，过200目筛，即得本发明固体分散物。
实施例27
片剂处方(100片量)
实施例2固体分散物 25g
乳糖 10g
预胶化淀粉 4g
微晶纤维素 4g
交联聚维酮 3g
10％淀粉浆 q.s
硬脂酸镁 q.s
制备工艺：
辅料分别过80目筛备用。先称取处方量的辅料充分混匀，将实施例1的固体分散物加到辅料中，使之与辅料充分混匀。将适量的10％淀粉浆加入到混合料中制软材，过20目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过18目筛整粒，测定中间体含量，压片。
实例28：
咀嚼片处方(100片量)
实施例13固体分散物 30g
甘露醇 70g
微晶纤维素 15g
木糖醇 0.5g
10％聚维酮(水配) q.s
硬脂酸镁 q.s
制备工艺同实施例27。
实例29：
口崩片处方(100片量)
实施例10固体分散物 10g
甘露醇 25g
微晶纤维素 10g
交联聚维酮 6g
阿司巴甜 0.2g
苹果香精 0.1g
2％羟丙纤维素 q.s
十二烷基硫酸钠 1.5g
硬脂酸镁 q.s
制备工艺同实施例27。
实例30：
分散片处方(100片量)
实施例11固体分散物 40g
乳糖 10g
微晶纤维素 10g
羧甲基淀粉钠 5g
阿司巴甜 0.1g
橙味香精 0.05g
枸橼酸 0.05g
2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)q.s
硬脂酸镁 q.s
制备工艺同实施例27。
实例31：
颗粒剂处方(100包量)
实施例15固体分散物 100g
甘露醇 60g
乳糖 35g
羧甲基纤维素钠 5g
甜菊甙 0.3g
橙味香精 0.5g
2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配) q.s
制备工艺：
辅料分别过80目筛备用。先称取处方量的辅料充分混匀。将实施例15加到辅料中，使药与辅料充分混匀。将2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)加入到混合料中制软材，过16目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2-3h，干颗粒过12目筛整粒，测定中间体含量，装袋。
实例32：
干混悬剂处方(100包量)
实施例18固体分散物 80g
甘露醇 40g
乳糖 30g
羧甲基纤维素 5g
阿司巴甜 1g
柠檬香精 0.5g
10％聚维酮(水配) q.s
制备工艺：
辅料分别过80目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将实施例18固体分散物加到辅料中，使药与辅料充分混匀。将5％聚维酮(水配)加入到混合料中制软材，过30目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2-3h，干颗粒过24目筛整粒，测定中间体含量，装袋。
实例33：
实施例24固体分散物 20g
微晶纤维素 5g
羧甲基淀粉钠 5g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：
辅料分别过80目筛备用。先称取处方量的辅料充分混匀，将实施例24固体分散物加到辅料中，使药与辅料充分混匀。测定含量分装于0号胶囊。
本发明的固体分散物60分钟溶出度(％)的测定结果如下：
| 原料溶出度(％) | 固体分散溶出度(％) | |
| 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16实施例17实施例18实施例19实施例20实施例21实施例22实施例23实施例24实施例25实施例26 | ＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10＜10 | 41.558.737.962.582.178.665.776.887.667.689.283.588.197.694.293.672.790.880.393.592.987.489.390.576.494.8 |
本发明的固体分散物生物利用度的测定结果如下：
| 组别 | Cmax(mg/L) | AUC(mg·h/L) | 吸收程度提高倍数 |
| TY501-DG4原料实施例2固体分散物实施例10固体分散物实施例13固体分散物 | 0.87501.44140.82995.3359 | 13.633.818.480.0 | 12.491.355.88 |
本发明的固体分散物活性测定结果如下：
对巴豆油致小鼠耳肿胀炎性模型的作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 肿胀度(Δmg) |
| 模型对照组双氯酚酸TY501-DG4原料实施例2固体分散物实施例10固体分散物实施例13固体分散物 | --4040404040 | 7.52±1.814.78±1.31**5.61±2.134.88±1.84**5.22±0.99**4.24±1.18** |
注：与模型组比较，**p＜0.01，*p＜0.05。
对小鼠醋酸扭体疼痛模型的作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体次数 |
| 模型对照组双氯酚酸TY501-DG4原料实施例2固体分散物实施例10固体分散物实施例13固体分散物 | --5050505050 | 21.8±12.72.6±5.5**5.1±11.1**4.4±7.7**6.2±6.1**1.7±3.3** |
镇咳作用结果
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 咳嗽次数 |
| 模型对照组可待因TY501-DG4原料实施例2固体分散物实施例10固体分散物实施例13固体分散物 | --5050505050 | 31.5±12.75.6±5.5**21.1±12.1**14.4±9.6**16.3±8.5**11.5±8.2** |
抗胃溃疡作用结果
| 组别 | 剂量mg/kg | 平均病变程度 |
| 模型TY501-DG4原料索法酮实施例11固体分散物实施例13固体分散物 | ---100100100100 | 3.82.432.672.231.83 |
抗结肠炎结果
| 组别 | 剂量mg/kg | 平均病变程度 |
| 模型阳性药TY501-DG4原料实施例11固体分散物实施例13固体分散物 | ---50505050 | 3.21.672.212.031.95 |
保肝作用结果
| 组别 | 剂量mg/kg | GPT(u/ml) |
| 空白模型水飞蓟宾TY501-DG4原料实施例2固体分散物实施例13固体分散物 | --50505050 | 53.07±19.20234.2±74.8147.8±99.8*173.1±88.1*143.8±87.6*136.3±68.7* |
Claims (9)
1.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物，其特征是由活性成分与载体材料按重量比制成，具体组成和制备方法为：
取N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺样品2g，加聚乙二醇1000和聚乙二醇6000的混合物40g，二者比例为1∶8，置烧杯中，水浴加热使熔融，再加入甘油2g，蓖麻油聚烃氧酯351g，搅拌均匀，迅速冷却固化，干燥，粉碎，过80目筛，得固体分散物。
2.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物，其特征是由活性成分与载体材料按重量比制成，具体组成和制备方法为：
取N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺样品5g，加乳糖5g，置研钵中，研磨粉碎，转速300rpm，研磨60分钟，过120目筛，即得固体分散物。
3.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物，其特征是由活性成分与载体材料按重量比制成，具体组成和制备方法为：
称取聚乙二醇400010g、聚乙二醇600010g溶于150ml 95％乙醇中，取N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺样品2g，加十二烷基硫酸钠0.5g，热搅拌使完全溶解后，搅拌3-4h，蒸去溶剂，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。
4.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物，其特征是由活性成分与载体材料按重量比制成，具体组成和制备方法为：
称取聚维酮RF1215g溶解于200ml乙醇中，加N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺样品2g，80℃油浴加热充分搅拌使完全溶解后，搅拌3-4h，蒸去乙醇，残留物干燥后，研磨，过200目筛即得固体分散物。
5.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物，其特征是由活性成分与载体材料按重量比制成，具体组成和制备方法为：
称取聚维酮RF1420g溶解于180ml 80％乙醇中，加N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺样品2g，加聚氧乙烯月桂酸酯1g，80℃油浴加热使溶解，搅拌2-3h后，蒸去溶剂，残留物干燥后，研磨，过120目筛即得固体分散物。
6.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物，其特征是由活性成分与载体材料按重量比制成，具体组成和制备方法为：
称取聚乙二醇600020g、泊洛沙姆1g，80℃油浴加热搅拌使完全溶解；另称N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺样品1g加乙醇20ml，加热搅拌使溶解；将含药液加入已熔融的载体材料中混合均匀，搅拌0.5-1h，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛。
7.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物，其特征是由活性成分与载体材料按重量比制成，具体组成和制备方法为：
称取聚乙二醇600020g、聚乙二醇400020g、甘油5g，80℃油浴加热搅拌使完全溶解；另称N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺样品1g加乙醇20ml，加热搅拌使溶解；将含药液加入已熔融的载体材料中混合均匀，搅拌0.5-1h，置冰水浴中迅速冷却成固体，置冷冻箱中保持0.5-24h，充分固化，干燥，研磨，过200目筛，即得。
8.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类的片剂，其特征是由固体分散物与辅料按重量比制成，100片量组成为：
权利要求1所述固体分散物 25g
乳糖 10g
预胶化淀粉 4g
微晶纤维素 4g
交联聚维酮 3g
10％淀粉浆 q.s
硬脂酸镁 q.s
制备工艺：
辅料分别过80目筛备用；先称取处方量的辅料充分混匀，将权利要求1所述固体分散物加到辅料中，使之与辅料充分混匀；将适量的10％淀粉浆加入到混合料中制软材，过20目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过18目筛整粒，测定中间体含量，压片。
9.一种含甘草次酸30-酰胺衍生物类的颗粒剂，其特征是由固体分散物与辅料按重量比制成，100包量组成为：
权利要求5所述固体分散物 100g
甘露醇 60g
乳糖 35g
羧甲基纤维素钠 5g
甜菊甙 0.3g
橙味香精 0.5g
30％乙醇配制的2％羟丙甲纤维素 q.s
制备工艺：
辅料分别过80筛备用；先称取处方量的辅料充分混匀，将权利要求5所述固体分散物加到辅料中，使药与辅料充分混匀；将30％乙醇配制的2％羟丙甲纤维素加入到混合料中制软材，过16目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2-3h，干颗粒过12目筛整粒，测定中间体含量，装袋。
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