CN101613271B - 3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用,式中R为碳原子数为1~24的直链或支链烷基;其制备方法包括以下步骤:先将大黄素与卤代烷在溶剂中、碱存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚,再与乙酸酐在碱催化下反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚,再与氧化剂反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸,最后与碱作用脱去乙酰基,再加酸酸化制得3-烷氧基-6-羧基大黄酸;本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐,与大黄素相比具有更强的抗菌、降血脂和降血糖活性,且制备方法简单,产物收率高,制备成本低,可用于制备高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种大黄素衍生物,特别涉及3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐,还涉及该化合物或其可药用盐的制备方法和应用。
背景技术
从中草药有效成分中找出有价值的新药和先导化合物,并对其进行结构改造是当今药物研究的方向之一。大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheumpalmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎;味苦,性寒;归脾、胃、大肠、肝、心包经;具有泻热通肠,凉血解毒,逐瘀通经的功效。现代药学研究发现,大黄的有效成分大黄素和大黄酸具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、降血脂和降血糖活性。
大黄素 大黄酸
既往研究表明,以大黄素或大黄酸为先导化合物,进行结构改造或修饰,所得衍生物具有更强的抗炎、抗肿瘤等活性。但迄今为止,尚未见有关3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用方面的研究报道。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的之一在于提供一种大黄素衍生物,3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐,与大黄素相比具有更强的抗菌、降血糖和降血脂活性;目的之二在于提供一种制备所述3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的方法,操作简便易行,产物收率高,制备成本低;目的之三在于提供所述3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在医药领域的应用。
为达到上述目的,本发明提供了具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐:
式中R为碳原子数为1~24的直链或支链烷基。
进一步,所述R为碳原子数为1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24的直链或支链烷基。
本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法,包括以下步骤:
a、将大黄素(II)与卤代烷在溶剂中、碱存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚(III);化学反应式如下:
b、将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚(III)与乙酸酐在碱催化下反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚(IV);化学反应式如下:
c、将步骤b所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚(IV)与氧化剂反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V);化学反应式如下:
d、将步骤c所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V)与碱作用脱去乙酰基,再加酸酸化,即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸(I);化学反应式如下:
在上述化学反应式中,R具有前述所给定义,X为卤素原子,Ac为乙酰基。
进一步,所述步骤a是将大黄素与卤代烷在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中、碳酸钠存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚;
进一步,所述步骤b是将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚与乙酸酐在吡啶催化下反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚;
进一步,所述步骤c是将步骤b所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚与三氧化铬在冰乙酸和乙酸酐存在下反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸。
本发明提供了3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备抗菌药物中的应用。
本发明提供了3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血脂药物中的应用。
本发明提供了3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血糖药物中的应用。
本发明的有益效果在于:本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐,与大黄素相比具有更强的抗菌、降血脂和降血糖活性,且制备方法简单,产物收率高,制备成本低,可以用于制备高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖药物,用于感染性疾病、高脂血症、糖尿病等的治疗,具有良好的开发应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备
包括以下步骤:
a、3-烷氧基大黄素醚的制备
称取大黄素5mmol和碳酸钠6mmol,加入DMF 50ml,搅拌使溶解,滴加卤代烷5~15mmol与DMF 50ml的混合液,滴加完毕后,升温至80℃,保温反应,用薄层色谱(TLC)法监测反应进程,反应完毕后,用质量百分比浓度为2.5%的碳酸钠溶液调节pH至8~9,抽滤,滤饼用质量百分比浓度为2.5%的碳酸钠溶液洗涤,乙酸乙酯重结晶,干燥,即得3-烷氧基大黄素醚。部分3-烷氧基大黄素醚的制备情况见表1。
表1、部分3-烷氧基大黄素醚的制备情况
续表1
b、3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚的制备
称取步骤a所得3-烷氧基大黄素醚0.5mmol,加入吡啶100ml,搅拌使溶解,升温至100℃,滴加乙酸酐50mmol,滴加完毕后,保温反应6小时,反应完毕后,趁热加入冰水,置冰水浴中析出沉淀,沉淀完全后,抽滤,滤饼用冰水洗涤,干燥,即得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚。部分3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚的制备情况见表2。
表2、部分3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚的制备情况
续表2
c、3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸的制备
称取步骤b所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚0.005mol,加入冰乙酸20ml和乙酸酐20ml,加热使溶解,滴加三氧化铬0.030mol的冰乙酸溶液20ml,再滴加浓硫酸1ml,滴加完毕后,加热回流反应10小时,反应完毕后,旋转蒸馏去除冰乙酸和乙酸酐,再加水100ml,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥,即得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸。部分3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸的制备情况见表3。
表3、部分3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸的制备情况
续表3
d、3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备
称取步骤c所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸醚0.005mol,加入质量百分比浓度为25%的碳酸钠溶液100ml,搅拌使溶解,升温至70℃,避光保温反应1小时,冷却至室温,抽滤,滤液用盐酸调节pH至1~2,升温至100℃,保温反应30分钟,冷却,结晶,抽滤,滤饼用水洗涤,冰醋酸重结晶,干燥,即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸。部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备情况见表4。
表4、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备情况
续表4
实施例2、3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐的制备
称取实施例1所得3-烷氧基-6-羧基大黄酸0.005mol,加入等摩尔的碱溶液,搅拌反应,即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐。部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐的制备情况见表5。
表5、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐的制备情况
按照实施例1或2所述方法,采用碳原子数为1~24的卤代烷,可制得本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐,产物结构用紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)和核磁共振波谱(NMR)等进行确证。下面为部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸的结构表征结果:
3-丁氧基-6-羧基大黄酸:桔黄色晶体,m.p.260~261.5℃;IR(KBr)υ:3467,3100,2961,1702,1626,1563,1472,1403,1235,1206,1180,906,756cm-1;1H NMR(DMSO,300MHz)δ:12.08(s,1H,-OH),12.02(s,1H,-OH),8.05(s,1H,-ArH),7.74(s,1H,-ArH),7.18(S,1H,-ArH),6.88(s,1H,-ArH),4.17(t,2H,-OCH2-),1.74(m,2H,-CH2-),1.49(m,2H,-CH2),0.95(m,3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):356(M+,100)。
3-己氧基-6-羧基大黄酸:桔黄色晶体,m.p.245.2~246.5℃;IR(KBr)υ:3460,3099,2961,2876,1680,1540,1450,1403,1240,1205,1028,906,755cm-1;1H NMR(DMSO,300MHz)δ:12.11(s,1H,-OH),12.05(s,1H,-OH),8.14(s,1H,-ArH),7.77(s,1H,-ArH),7.23(S,1H,-ArH),6.91(s,1H,-ArH),4.19(m,2H,-OCH2-),2.09(m,2H,-CH2-),1.76(m,2H,-CH2),1.43~1.14(m,4H,-CH2),0.89(m,3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):384(M+,100)。
3-辛氧基-6-羧基大黄酸:桔黄色晶体,m.p.240.3~242.0℃;IR(KBr)υ:3463,3122,2876,1675,1650,1610,1554,1466,1235,1205,1150,1008,918,756cm-1;1H NMR(DMSO,300MHz)δ:12.08(s,1H,-OH),12.03(s,1H,-OH),8.12(s,1H,-ArH),7.75(s,1H,-ArH),7.20(S,1H,-ArH),6.89(s,1H,-ArH),4.17(t,2H,J=6.21,-OCH2-),1.76(m,2H,-CH2-),1.52~1.28(m,10H,-CH2),0.93(m,3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):412(M+,80)。
3-十二烷氧基-6-羧基大黄酸:桔黄色晶体,m.p.230.7~232.5℃;IR(KBr)υ:3510,3200,2965,2773,1668,1620,1545,1460,1403,1220,1148,1028,956,822cm-1;1H NMR(DMSO,300MHz)δ:12.05(s,1H,-OH),11.94(s,1H,-OH),8.00(s,1H,-ArH),7.66(s,1H,-ArH),7.15(S,1H,-ArH),6.76(s,1H,-ArH),4.09(t,2H,-OCH2-),1.74(m,2H,-CH2-),1.43(m,6H,-CH2),1.23(m,10H,-CH2),0.85(m,3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):468(M+,70)。
3-十六烷氧基-6-羧基大黄酸:桔黄色晶体,m.p.220.5~223℃;IR(KBr)υ:3500,3199,3051,2876,1640,1588,1520,1472,1403,1235,1205,1028,906,815cm-1;1H NMR(DMSO,300MHz)δ:12.06(s,1H,-OH),12.00(s,1H,-OH),8.10(s,1H,-ArH),7.78(s,1H,-ArH),7.21(s,1H,-ArH),6.94(s,1H,-ArH),4.19(t,2H,-OCH2-),1.74(m,2H,-CH2-),1.49~1.18(m,26H,-CH2),0.98(m,3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):524(M+,80)。
实验例1、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的抗菌活性检测
将大黄素或3-烷氧基-6-羧基大黄酸或3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐分别用水溶解制成浓度为1000ppm/ml的溶液,作为供试品溶液;取供试品溶液0.5ml,用MH肉汤进行倍半稀释,稀释度分别为1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256、1∶512;同时设置不加入供试品溶液的阴性对照;每组加入滴度为108cfu/ml的金黄色葡萄球菌或大肠杆菌的菌液0.05ml,混合均匀,37℃培养24小时,检测最小抑菌浓度(MIC)。
结果见表6,3-烷氧基-6-羧基大黄酸的最小抑菌浓度均低于大黄素,尤其是3-辛氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐,其最小抑菌浓度是大黄素的1/64,表明3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有较大黄素更强的抗菌活性。
表6、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的抑菌活性检测结果
续表6
实验例2、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血脂活性检测
取体重150~220g的成年雄性Wistar大鼠,喂饲高脂饲料(按质量百分比计由78.8%的基础饲料、1%的胆固醇、10%的蛋黄粉、10%的猪油和0.2%的胆盐组成)10天,建立高脂血症模型大鼠;取高脂血症模型大鼠340只,随机分成34组,分别为模型组,大黄素低、中、高剂量组,3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组,每组10只;另取体重150~220g的成年雄性Wistar大鼠10只,作为正常组;正常组和模型组灌胃蒸馏水,大黄素低、中、高剂量组分别灌胃大黄素5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg,3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组分别灌胃3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg,每天1次,连续30天,末次给药后禁食16小时,取尾血,测定血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。
结果见表7,模型组的血清TC和TG明显高于正常组,表明高脂血症模型复制成功;大黄素组、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐组的血清TC和TG明显低于模型组,而3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组的血清TC和TG低于相应的大黄素低、中、高剂量组,表明本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有较大黄素更强的降血脂活性。
表7、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血脂活性检测结果(n=10,x±s,mmol/L)
续表7
实验例3、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血糖活性检测
取昆明小鼠,按200mg/kg剂量腹腔注射四氧嘧啶,每天1次,连续2天,建立糖尿病模型小鼠;取糖尿病模型小鼠340只,随机分成34组,分别为模型组,大黄素低、中、高剂量组、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组,每组10只;另取昆明小鼠10只,作为正常组;正常组和模型组灌胃蒸馏水,大黄素低、中、高剂量组分别灌胃大黄素5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg,3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组分别灌胃3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg,每天1次,连续30天,末次给药后禁食6小时,取尾血,测定血糖。
结果见表8,模型组的血糖明显高于正常组,表明糖尿病模型复制成功;大黄素组、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐组的血糖明显低于模型组,而3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组的血糖低于相应的大黄素低、中、高剂量组,表明本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有较大黄素更强的降血糖活性。
表8、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血糖活性检测结果(n=10,x±s,mmol/L)
续表8
上述实验结果表明,本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有良好的抗菌、降血脂和降血糖活性,可以作为活性成分,单独或与其它具有药理活性的化合物和/或提取物组成复方,并与药学上可接受的载体组合,按照药学领域的常规制剂方法制成各种剂型(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、口服液等)的抗菌、降血脂、降血糖药物,用于治疗感染性疾病、高脂血症和糖尿病等。
制剂例1、3-丁氧基-6-羧基大黄酸片的制备
称取3-丁氧基-6-羧基大黄酸10g、球粒状乳糖70g、硬脂酸镁15g和微晶纤维素5g,按照片剂常规制备方法制得3-丁氧基-6-羧基大黄酸片200片,每片含3-丁氧基-6-羧基大黄酸50mg。
制剂例2、3-辛氧基-6-羧基大黄酸钠口服液的制备
称取3-辛氧基-6-羧基大黄酸钠10g、吐温-805g和甜菊糖1g,加水溶解并稀释至1000mL,按照口服液常规制备方法制得3-辛氧基-6-羧基大黄酸钠口服液200支,每支含3-辛氧基-6-羧基大黄酸50mg。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐,其特征在于:所述R为碳原子数为2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24的直链或支链烷基。
3.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
a、将大黄素(II)与卤代烷在溶剂中、碱存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚(III);化学反应式如下:
b、将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚(III)与乙酸酐在碱催化下反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚(IV);化学反应式如下:
c、将步骤b所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚(IV)与氧化剂反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V);化学反应式如下:
d、将步骤c所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V)与碱作用脱去乙酰基,再加酸酸化,即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸(I);化学反应式如下:
在上述化学反应式中,R具有权利要求1所给定义。
4.根据权利要求3所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法,其特征在于:所述步骤a是将大黄素与卤代烷在N,N-二甲基甲酰胺中、碳酸钠存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚。
5.根据权利要求3所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法,其特征在于:所述步骤b是将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚与乙酸酐在吡啶催化下反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚。
6.根据权利要求3所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法,其特征在于:所述步骤c是将步骤b所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基大黄素醚与三氧化铬在冰乙酸和乙酸酐存在下反应制得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸。
7.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备抗菌药物中的应用。
8.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血脂药物中的应用。
9.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血糖药物中的应用。
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