CN1712041A

CN1712041A - 一种治疗关节炎的中药粉针剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1712041A
Application number: CN 200410049948
Authority: CN
Inventors: 刘德海; 赵志尧
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-06-22
Filing date: 2004-06-22
Publication date: 2005-12-28

Abstract

本发明公开了一种治疗关节炎的中药粉针剂及其制作方法，其活性成分为由不溶于水的大黄酸经过化学方法转变成的水溶性的大黄酸盐，经过冷冻干燥制成粉针剂。其特点是在疗效基本未变情况下，显著降低了生产成本和腹泻不良反应的发生率。

Description

一种治疗关节炎的中药粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药药用制剂。具体的说，本发明涉及以大黄酸盐为活性成分的粉针剂，用于治疗关节炎，包括骨关节炎、风湿和类风湿性关节炎。

背景技术

骨关节炎，风湿性关节炎和类风湿关节炎是发病率较高的关节疾病，以前者为例，发病率约为总人口的10％，对60岁以上的病人，有50％以上的病人受到影响，对妇女在45岁以下，45岁到60岁和65岁以上的发病率分别为2％，30％和68％；而对于男性则分别为3％，24.5％和58％。随着人口老龄化，发病人口占总人口的比例将越来越多。

目前治疗骨关节炎的药物主要有甾体类和非甾体类抗炎药物.甾体类抗炎药的不良反应为人们所熟知。非甾体类抗炎药中环氧合酶抑制剂(COX)也存在很多不良反应，如口服和注射会引起消化道出血，尤其是老年人更容易产生不良反应，这对于骨关节炎这类老年高发的疾病是很不利的。

大黄酸是一种从包括中药大黄等植物中提取出来的游离蒽醌化合物，其结构式为：

其化学名称为9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽羧酸。大黄酸也可以通过合成方法得到，该化合物几乎不溶于水。

专利IT1098332公布了大黄酸和二乙酰大黄酸作为一种白介素(IL)-1抑制剂具有治疗关节炎的活性。但在专利IT1098332中，大黄酸不被建议应用于骨关节炎的治疗，认为其对肠膜有吸附作用，另外认为大黄酸有腹泻作用，而建议用大黄酸的衍生物-二乙酰大黄酸。但研究表明，口服二乙酰大黄酸的主要不良反应仍然为腹泻，发生率为29.7％。并认为大黄类产品引起腹泻和黑便，可能与肠癌有关。因此很有必要生产出能够避免该类不良反应的新的制剂。人们为此做了大量的努力。

为了减少以大黄酸为原料的口服制剂的腹泻不良反应，专利US6124358公开了一种通过原料微粉化来提高口服大黄酸和二乙酰大黄酸生物利用度的方法；EP0809995公开了一种大黄酸的凝胶制剂以减少腹泻的发生和减低腹泻的严重程度的方法。但以上专利公开的都是口服制剂，难以完全避免腹泻这种不良反应。

专利EP0243968公开了水溶性的二乙酰大黄酸盐，该化合物可用作关节腔内注射给药制剂，但二乙酰大黄酸盐的制造成本是大黄酸盐的3倍，给患者增加了经济负担。

目前，国内外还没有公开任何以大黄酸盐为主要成分的治疗关节炎的注射剂。

发明目的：

由于大黄酸可以从一些中草药中直接提取得到，价格便宜，为了克服现有技术中大黄酸口服给药所造成的腹泻、黑便等不良反应的问题，本发明人经过研究，成功地制备了以大黄酸盐为活性成分的用于治疗关节炎的粉针剂，在保持疗效的前提下，显著降低生产成本和腹泻不良反应的发生率。

发明内容：

本发明提供了一种治疗关节炎的粉针剂，其特征为以大黄酸盐作为活性成分。根据本发明的大黄酸盐为大黄酸的生理学可接受的盐。其中在一种方案中，大黄酸盐可以用以下结构式表示：

其中M代表碱金属，碱土金属，或其它有机碱残基。

在较具体的实施方案中M代表Na，K，Ca，Mg等。

本发明是一种含有大黄酸盐的粉针剂，它由大黄酸盐，PH调节剂，抗氧剂和无菌注射用水经冷冻干燥制成。

大黄酸盐粉针剂的制备方法具体如下：(1)将一定量的大黄酸盐加入到无菌注射用水中(用CO₂事先饱和)，形成0.5-6.0％的溶液(2)另取抗氧剂(0.1-0.2％)，用CO₂饱和的注射用水溶解，加入上述溶液中，用PH值调节剂调节PH值在6.0-8.5之间(3)加注射用水至全量(4)加入0.02％-0.1％的针用活性碳，充分搅拌，用无菌抽滤漏斗铺两层灭菌滤纸过滤，再用经灭菌的G6垂熔漏斗精滤(5)滤液检查合格后，分装，经低温冷冻干燥后无菌熔封既得。

本发明的粉针剂也可以直接用大黄酸经PH值调节剂调节PH值至6.0-8.5，使全部溶解，然后按照常规的制剂方法，制得冻干粉针。在该方法中，最好将PH值调节至7.5-8.5。

本发明的关节炎指骨关节炎，类风湿关节炎和风湿性关节炎。本发明的治疗关节炎的大黄酸盐粉针剂特别适合用于治疗骨关节炎。

本发明的治疗关节炎的大黄酸盐粉针剂，可以用于肌肉注射，静脉注射，关节腔局部注射。

在一个实施方案中，用于肌肉或静脉注射每次10-50毫克大黄酸盐，每日1-3次；用于关节内注射，每周一次，每次20-40毫克大黄酸盐，连续5周。

在一个优选的实施方案中，用于肌肉或静脉注射每次20毫克大黄酸钠，每天二次；用于关节内注射，每周一次，每次20毫克大黄酸钠，连续5周。

在制剂中所使用的抗氧剂可以是维生素C，亚硫酸氢钠，半胱氨酸等。PH值调节剂可使用NaOH，乙酸，Na₂CO₃，以及其它本领域常用的PH调节剂等。而且在制剂中还可使用其它本领域常用的制备粉针剂的辅料。

大黄酸可以是通过化学方法合成得到的，也可以是通过对含有大黄酸的植物提取得到的，如作为商品供应的大黄中提取的大黄酸，其纯度为98％以上，鞣质检查合格。

本发明的大黄酸盐为大黄酸的生理学可接受的盐。大黄酸的生理学可接受的盐可以是大黄酸与碱的盐，例如金属盐、铵盐或有机碱加成盐。优选的例子是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)，铵盐，以及有机胺盐，例如乙胺盐，二-或三乙胺盐，乙基二异丙基胺盐，单乙醇胺盐，二-或三乙醇胺盐，二环己基胺盐，二甲氨基乙醇盐，二苄胺盐，吡啶盐，N-甲基吗啉盐，二氢松香胺盐，甲基哌啶盐，乙二胺盐或2-苯乙胺盐等，以及碱式氨基酸盐，例如精氨酸盐，赖氨酸盐等。

本发明的大黄酸盐可如下制备：将大黄酸的水混悬液用NaOH溶液中和至PH值在7.5-8.5之间，使溶解，然后向体系中加入丙酮等有机溶剂或通过减压蒸馏使大黄酸盐从体系中沉淀出来。可以通过过滤以上沉淀并对产物干燥得到相应的盐。或也可以使大黄酸盐不从体系中分离直接制成注射液。

本发明的大黄酸盐还可以如下制备：将大黄酸溶于水和与水混溶的有机溶剂组成的溶液中，有机溶剂可以是丙酮，二氧杂环己烷，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。混合溶液中水的含量在3-30％(体积比)。

向以上所形成的溶液中加入计算量的有机碱，有机碱可以是叔胺有机碱，优选三乙胺，加入的体积要比计算量多加10-30％。以上过程的温度应控制在15℃--20℃。

将以上形成的大黄酸有机碱盐与成盐试剂反应，形成大黄酸相应的盐。成盐试剂的阳离子可以是碱金属如Na和K，碱土金属如Ca，Mg；酸根部分可以是弱有机酸或无机酸的酸根如2-乙基己酸，碳酸等。加入的成盐试剂应比化学计量的过量10-15％，且应溶解在合适的可与水混溶的有机溶剂中。如大黄酸钠沉淀可以通过下述方法实现：将多于化学当量的10-15％的2-乙基己酸钠溶于丙酮稀释的异丁醇中，然后加入到所形成的有机碱溶液中，产物便慢慢从体系中沉淀出来。其它盐如钾，钙，镁盐也可以按照上述方法制备。

本发明具有以下的特点：

本发明把不溶于水的大黄酸转变成溶解于水的大黄酸盐，并将其制成粉针剂，克服了现有技术中口服制剂存在的腹泻不良反应。

在人体上的初步试验证明，其在疗效基本未受影响的基础上，与专利EP0243968公布的方法相比，显著的降低了原料成本，若从原料成本和用药量两方面综合考虑，本发明所需原料费用约是同类方法的1/5。

与专利IT1098332公开的方法相比，降低了不良反应-腹泻的发生率。而临床总有效率为80％。与二乙酰大黄酸注射液相比基本相同(80-85％)。也与口服二乙酰大黄酸的疗效(72-83.3％)基本相同。

本发明的粉针剂理化性质稳定，可进行工业化生产和长期间储存。而且原料成本低，能减轻病人的经济负担。

下面将结合实施例对本发明加以详细说明。

实施例：

实施例1

将15.4克大黄酸放入170毫升丙酮中，形成混悬液，然后加入20毫升水，搅拌15分使充分溶解。把9毫升三乙胺加入到100毫升丙酮中，将所形成的溶液加入到上述溶液中，保持反应过程的温度在15℃--20℃的范围内。得到澄清溶液。

将70毫升1M的2-乙基己酸钠异丁醇溶液缓慢加入到上述溶液中，大约用90分钟添加完毕。并用100丙酮稀释。继续搅拌30分钟后，过滤混合物，并用丙酮洗涤，在真空条件下，于40℃干燥12小时。得到16克大黄酸钠盐。

分析数据：分子式C₁₅H₇O₆Na，分子量306.20

理论值％：C 58.83％H 2.30％Na7.51％

试验值％：C 58.79％H 2.32Na7.54％

实施例2

将100克大黄酸放入1500毫升水中形成混悬液A，将16克NaOH加入300毫升水中，形成溶液B，将B缓慢加入A中，搅拌后减压蒸馏，冷却，静置过滤。用丙酮洗涤，得到85克大黄酸钠。

实施例3

将11.36克大黄酸加入到14.8ml水和220ml丙酮形成的混合溶液中，形成混悬液。向该混悬液中加入6.64ml三乙胺，得到澄清溶液A。把6.24g三水和乙酸钠加入到5.2ml水中，把形成的溶液加入到A中，然后加入110毫升丙酮。过滤产物，并用丙酮洗涤，并于40℃条件下，真空干燥12小时，得到10.04g大黄酸钠。

实施例4

将2.84g的大黄酸加入由55毫升丙酮和3.7ml水组成的溶液中，形成混悬液，向该混悬液中加入1.66ml三乙胺，形成澄清溶液A。将1.42g碳酸钾溶于1.5ml水中，形成溶液B，将B加入A中，然后向反应体系中加入27.5ml的丙酮，过滤结晶产物并用丙酮洗涤，并于40℃条件下，真空干燥12小时，得到2.54g大黄酸钾。

实施例5

取26克大黄酸钠加入注射用水1500毫升使充分溶解，用无菌布氏漏斗铺双层灭菌滤纸抽滤；加入亚硫酸氢钠4克，然后加入乙酸适量，使其PH值在7.5-8.5之间。

加入注射用水至2000毫升。加入针用活性碳0.4g(0.2％0)，充分搅拌，用无菌抽滤漏斗铺两层灭菌滤纸过滤，再用经灭菌的G6垂熔漏斗精滤。滤液检查合格后，分装于安瓿中，经低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封既得。

实施例6

将大黄酸26克，抗坏血酸4克加入到已用CO₂饱和的1800ml蒸馏水中，用0.5MnaOH水溶液缓慢中和至全部溶解并使PH值为8.5，用无菌布式漏斗铺灭菌滤纸过滤，加入注射用水至2000毫升。加入针用活性碳0.4g(0.2％0)，充分搅拌，用无菌抽滤漏斗铺两层灭菌滤纸过滤，在用经灭菌的G6垂熔漏斗精滤。滤液检查合格后，分装于安瓿中，经低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封既得。

实施例7

对5例膝部骨关节炎的病人关节腔内注射给予2毫升20毫克大黄酸钠注射液，每周一次，连续5周之后进行临床评价，入选标准和临床评价标准依据***编写的新药(西药)临床试验指导原则中治疗风湿病药物临床研究指导原则执行，有两例明显进步，两例进步，一例无效，总有效率为80％。未发现腹泻不良反应。疗效与临床报导的二乙酰大黄酸注射液基本相同(80-85％)。也与口服二乙酰大黄酸的疗效(72-83.3％)基本相同。

Claims

1.一种治疗关节炎的粉针剂，其特征为以大黄酸盐作为活性成分。

2.按照权利要求1的粉针剂，所述大黄酸盐为大黄酸的碱金属盐、碱土金属盐或有机碱加成盐。

3.根据权利要求1或2的粉针剂，其中大黄酸盐为大黄酸钠。

4.根据权利要求1或2的粉针剂，其中大黄酸盐为大黄酸钾。

5.按照权利要求1所述的粉针剂，其可以用于肌肉注射，静脉注射，关节腔局部注射。

6.按照权利要求5所述的粉针剂，用于肌肉或静脉注射每次10-50毫克大黄酸盐，每日1-3次；用于关节内注射，每周一次，每次20-40毫克大黄酸盐，连续5周。

7.按照权利要求5所述的粉针剂，用于肌肉或静脉注射每次20毫克大黄酸钠，每天二次；用于关节内注射，每周一次，每次20毫克大黄酸钠，连续5周。

8.一种制备权利要求1的粉针剂的方法，所述粉针剂是由大黄酸盐，PH调节剂，抗氧剂和无菌注射用水经冷冻干燥制成。

9.一种制备权利要求1的粉针剂的方法，其中直接用大黄酸经PH值调节剂将PH值调节至6.0-8.5，使其全部溶解，然后按照常规的制剂方法制得冻干粉针。

10.权利要求9的粉针剂的制备方法，其中将PH值调节至7.5-8.5。