JP6316932B2 - 選択的NK−3受容体拮抗薬としての新規なN−アシル−(3位置換)−(8位置換)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、医薬組成物、NK−3受容体媒介性障害における使用方法 - Google Patents
選択的NK−3受容体拮抗薬としての新規なN−アシル−(3位置換)−(8位置換)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、医薬組成物、NK−3受容体媒介性障害における使用方法 Download PDFInfo
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Description
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’はHであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’はHまたはFであり、
R3はH、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはR5がメチルではないときR3はチオフェン−2−イルであり、
R4は、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
X1がNかつX2がSもしくはOであり、または、X1がSかつX2がNであり、
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’はHであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’はHまたはFであり、
R3はH、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはR5がメチルではないときR3はチオフェン−2−イルであり、
R4は、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
X1がNかつX2がSもしくはOであり、またはX1がSかつX2がNであり、
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’はHであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’はHまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはR5がメチルではないときR3はチオフェン−2−イルであり、
R4は、メチル、エチル、n-プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
R5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
X1がNかつX2がSもしくはOであり、好ましくは、X1がNかつX2がSであるもの、である。
式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、X1およびX2は、式Iで定義したとおりであり、ならびに
式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、X1およびX2は、式Iで定義したとおりであり、および、
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’はHであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’はHまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、R4は、メチル、エチル、n−プロピルまたはヒドロキシエチルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R5はメチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
式中、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4およびR5は式Iaで定義されている。
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’はHであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’はHまたはFであり、
R3はH、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
R5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであるものである。
式中、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、好ましくは、R3は、H、FまたはClであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、R4は、メチル、エチル、n−プロピルまたはヒドロキシエチルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R5はメチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’はHであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’はHまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R5はメチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
式中、R1、R1’、R2、R2’、R3およびR5は、式Ia−2で定義したとおりである。
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’はHであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’は、HまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
式中、R1、R1’、R2、R2’、R3およびR4は式Ia−3で定義したとおりである。
式中、
R3はFであるか、またはR3は、R5がメチルではないときチオフェン−2−イルであり、
R5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5はメチルまたはエチルであり、
式中、R5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチルまたはエチルである。
式中、R5は、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、エチルである。
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’は、Hであり、
R2は、H、F、Cl、またはメトキシであり、
R2’は、HまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシエチルであり、
R5は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、好ましくは、R1は、Hであり、
R1’は、Hであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、好ましくは、R2は、Hであり、
R2’は、HまたはFであり、好ましくは、R2’は、Hであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチルまたはニトリルであり、好ましくは、R3は、Fであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、好ましくは、R4は、メチルであり、
R5は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチルである。
ここで、上記式中、
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’は、Hであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’は、HまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはR5がメチルではないときR3は、チオフェン−2−イルであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1-フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロエチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、R5は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
X1がNかつX2がSもしくはOであり、またはX1がSかつX2がNであり、好ましくは、X1がNかつX2がSもしくはOであり、より好ましくは、X1がNかつX2がSであり、
該製造方法は、以下の工程を含むことを特徴とする:
a)式(iii)の化合物を得るために、式(i)の化合物を式(ii)の化合物と反応させる工程、
式(i)
PGは、例えば、DMB、PMB、Boc、アリル、ジフェニル−ホスホラミド(DPP)、2−トリメチルシリルエタンスルホニル(SES)などの好適な保護基を表し、好ましくは、PGは、DMBであり、
R4’は、上記で定義されたR4、または、ヒドロキシエチルの還元可能な前駆体であり、結果として、−CH2CO2アルキルなどのメトキシエチルの更なる前駆体であり、ここで用語「ヒドロキシエチルの還元可能な前駆体であるか、または結果としてメトキシエチルの更なる前駆体」とは、例えばLiAlH4といった還元剤と反応する際にヒドロキシエチルに還元され、次いで、任意でさらにメトキシエチルに変換される任意の化学基のことを言い、
式(ii)
R5’は、上記で定義されたR5であり、H、または1−((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチルであり、好ましくは、R5’は上記で定義されたR5またはHであり、
X1およびX2は、上記で定義した通りであり、ならびに
式(iii)
、
b)式(iv)の化合物をもたらすために、好適な脱保護剤を用いて式(iii)の化合物を脱保護する工程、
式(iv)
c)R5’がHの場合、直接的C−Hトリフルオロ−またはジフルオロメチル化によってトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を導入して、式(v)の化合物に導く工程、
式(v)
d)R5’がHではない式(iv)の化合物、または式(v)の化合物を、式(vi)の化合物でN−アシル化させ、式(vii)の化合物へと導く工程、
式(vi)
式(vii)
R5’’は、式Iで定義したR5、または1−((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチルである);
e)式Iの化合物をもたらすために、以下の2つの工程のうち一つあるいは両方を任意でさらに行う工程、
e’)R4’がヒドロキシエチルの還元可能な前駆体であり、結果としてメトキシエチルの更なる前駆体である場合は、任意でメチルエーテルの形成が続く還元工程、
e’’)R5’’が1−((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチルの場合、1−フルオロエチルR5基を形成するアルコール脱保護およびその後のフッ素化工程、または、アルコール脱保護工程、続いて1,1−ジフルオロエチルR5基をもたらすための、酸化工程およびその後のフッ素化工程。
従って、本発明の化合物は、薬剤として有用であり、特に、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患(該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、月経前不快気分障害(PMDD)、HAIR−AN症候群(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫)、卵巣の卵胞膜細胞増殖(卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR−AN)、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候(例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無***、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症)、アンドロゲン産生腫瘍(男性化卵巣または副腎腫瘍)、月経過多および腺筋症などを含む)の予防薬および/または治療薬として有用である。従って、本発明の化合物は、薬剤として有用であり、特に、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患(該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、月経前不快気分障害(PMDD)、HAIR−AN症候群(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫)、卵巣の卵胞膜細胞増殖(卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR−AN)、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候(例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無***、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症)、アンドロゲン産生腫瘍(男性化卵巣または副腎腫瘍)、月経過多および腺筋症などを含む)の予防薬および/または治療薬として有用である。
以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用されている用語のためのものである。
報告されている温度は全て摂氏温度(℃)で表し、特に明記しない限り、全ての反応を室温(RT)で行った。
4.6×250mm)であった。溶離液の選択は、各分離の特性(specifics)に基づいていた。使用したキラルHPLC法に関するさらなる詳細を以下に示す。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Cpd:化合物
DAST:(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエチルアミン
DMB:2,4−ジメトキシベンジル
DMB−CHO:2,4−ジメトキシベンズアルデヒド
DPP:ジフェニルフォスフィラミド
ee:鏡像異性体過剰率
eq:当量
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
g:グラム
h:時間
IPA:イソ−プロパノール
L:リットル
MeOH:メタノール
μL:マイクロリットル
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
min:分
P:HPLC−MSで測定した254nmまたは215nmでのUV純度
PMB:4−メトキシベンジル
rt:室温
SES:2−トリメチルシリルエタンスルホニル
tBu:tert−ブチル
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィ
I.1.ラセミ合成のための一般的な合成スキーム
ラセミ生成物合成を表すスキーム1に記載されている方法論を用いて、本発明の化合物を合成してよい。その後、キラル分離のために、ラセミ生成物をキラルHPLCに供してよい。
方法A:DMB保護ケトピペラジン1.1のイミノエーテル1への変換
方法Aは、DMB保護基によるイミノエーテル中間体1の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する。
直接的トリフルオロメチル化または直接的ジフルオロメチル化を介してトリフルオロ−またはジフルオロメチルなどの基の導入(Ji Y.ら.,PNAS,2011,108(35),14411−14415、Fujiwara Y.ら.,JACS,2012,134,1494−1497)を行ってもよい。
方法D:アシル化およびキラルHPLC精製
方法Dは、一般式Iの(R)−鏡像異性体4’化合物を得るラセミ生成(4)の合成およびその精製のために使用される手順である。方法Dについて以下に詳述する:
上記の保護基(PGs)の脱保護の方法は当業者に周知である。例として、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”:
−アリル:第四版806頁、
−DPP:第四版844頁、
−Boc:第四版725頁、
−SES:第四版854頁
を参照されたい。
あるいは、反応は、二相条件下で行ってもよい。
化合物45:R5”=1−((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチルである化合物I/I’から、アルコキシの周知のtert-ブチルアモニウムフッ化物TBDPS脱保護を適用し、脱保護後のアルコールのDASTのフッ素化を行い、ラセミ化合物45へと導いた。45−1と45−2を得るために、両方のジアステレオマーを、分取HPLCでの精製により分離することができる。
化合物1:HPLC−MS:tR=4.1分、(M+H)+=409、キラルHPLC(Method C):%ee=99.0、1H−NMR(CDCl3):δ7.6(m,2H),7.3(m,1H),5.8(m,1H),4.9(m,1H),4.6(m,1H),4.3(m,1H),3.6(m,1H),2.7(s,3H),1.7(d,3H)。
化合物32:化合物9のラセミ化合物である。
化合物33:化合物8のラセミ化合物である。
化合物34:化合物7のラセミ化合物である。
化合物35:化合物6のラセミ化合物である。
化合物36:化合物4のラセミ化合物である。
化合物37:化合物3のラセミ化合物である。
化合物38:化合物1のラセミ化合物である。
化合物39:化合物2のラセミ化合物である。
化合物40:化合物13のラセミ化合物である。
機能アッセイ
ヒトNK−3受容体を用いたエクオリンアッセイ
細胞内カルシウムレベルの変化は、Gタンパク質共役受容体活性の認識されている指標である。本発明の化合物がNKA−媒介NK−3受容体活性化を阻害する効能を、インビトロエクオリン機能アッセイにより評価した。このアッセイのために、ヒトNK−3受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣組み換え細胞および発光タンパク質アポエクオリンをコード化する構築物を使用した。補因子セレンテラジンの存在下で、アポエクオリンは、細胞内(細胞質)遊離カルシウムの量に比例する測定可能な発光を放出する。
本発明の化合物(様々な濃度)を細胞と共にプレインキュベートし(3分)、次いで、EC80(3nM)に相当する最終濃度で参照作動薬(NKA)を添加し、その後の90秒間にわたって放射光を記録する(Hamamatsu社製FDSS6000)ことによって、本化合物の拮抗薬活性を測定する。放射光の強度を、リーダー(reader)ソフトウェアを用いて積分する。ニューロキニンAの添加に対する発光反応の濃度依存的阻害に基づいて、化合物の拮抗薬活性を測定する
十分に特性評価されているNK−3放射性リガンドを濃度依存的に競合的かつ可逆的に置き換える本発明の化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物のヒトNK−3受容体に対する親和性を測定した。
インビトロ放射性リガンド結合アッセイにより、本発明の化合物がNK−3受容体選択的拮抗薬3H−SB222200の結合を阻害する能力を評価した。ヒトNK−3受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣組み換え細胞から膜を調製した。この膜を、25mM HEPES/0.1M NaCl/1mM CaCl 2/5Mm MgCl2/0.5% BSA/10μg/ml サポニンを含む緩衝液(pH7.4)および各種濃度の本発明の化合物中で、5nMの3H−SB222200(ARC社)と共にインキュベートした。TopCount−NXTリーダー(Packard社)を用いた膜関連放射活性の定量化により、受容体に結合した3H−SB222200の量を濾過後に測定した。本発明の化合物に対して競合曲線を得て、線形回帰分析により、結合した放射性リガンドの50%を置換する濃度(IC50)を決定し、次いで、飽和結合実験(ChengおよびPrusoff、1973年)から導き出された方程式:Ki=IC50/(1+[L]/Kd)(式中、[L]は遊離放射性リガンドの濃度であり、Kdは受容体におけるその解離定数である)により見かけ上の阻害定数(Ki)値を計算した(以下の表2の結果を参照)。
他のヒトNK受容体すなわちNK−1およびNK−2受容体に対する本発明の化合物の選択性を測定した。
ヒトNK−1受容体を発現するCHO組み換え細胞ヒトにおいて、本発明の化合物のNK−1受容体に対する親和性を評価した。これらの細胞から膜懸濁液を調製した。このアッセイでは以下の放射性リガンド:[3H]サブスタンスP(Perkin Elmer社カタログ番号NET111520)を使用した。50mM トリス/5mM MnCl2/150mM NaCl/0.1%BSA(pH7.4)中で、結合アッセイを行った。結合アッセイは、25μlの膜懸濁液(96ウェルプレートの1ウェル当たり約5μgのタンパク質)、漸増濃度(アッセイ緩衝液で希釈)の50μlの化合物または参照リガンド(サブスタンスP)および2nMの[3H]サブスタンスPで構成されていた。このプレートを水浴中、25℃で60分間インキュベートし、次いで、濾過ユニット(Perkin Elmer社)を用いて、GF/Cフィルター(Perkin Elmer社、6005174、0.5%のPEIに室温で2時間予浸した)で濾過した。TopCount−NXTリーダー(Packard社)を用いて、フィルターに保持された放射活性を測定した。本発明の化合物に関する競合曲線を得て、結合した放射性リガンドの50%を置換する化合物の濃度(IC50)を決定し、次いで、飽和結合実験(ChengおよびPrusoff、1973年)から導き出された以下の方程式:Ki=IC50/(1+[L]/KD)(式中、[L]は遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体におけるその解離定数である)により、見かけ上の阻害定数Ki値を計算した。
ヒトNK−2受容体を発現するCHO組み換え細胞において、本発明の化合物のNK−2受容体に対する親和性を評価した。これらの細胞から膜懸濁液を調製した。このアッセイでは、以下の放射性リガンド:[125I]−ニューロキニンA(Perkin Elmer社カタログ番号NEX252)を使用した。25mM HEPES/1mM CaCl2/5mM MgCl2/0.5%BSA/10μg/ml サポニン(pH7.4)中で結合アッセイを行った。結合アッセイは、25μlの膜懸濁液(96ウェルプレート中1ウェルにつき約3.75μgのタンパク質)、漸増濃度(アッセイ緩衝液で希釈)の50μlの化合物または参照リガンド(ニューロキニンA)および0.1nMの[125I]−ニューロキニンAで構成されていた。このプレートを25℃の水浴中で60分間インキュベートし、次いで、濾過ユニット(Perkin Elmer社)を用いて、GF/Cフィルター(Perkin Elmer社、6005174、サポニンを含まないアッセイ緩衝液に室温で2時間予浸した)で濾過した。TopCount−NXTリーダー(Packard社)を用いて、フィルター上に保持された放射活性を測定した。本発明の化合物に対して競合曲線を得て、結合した放射性リガンドの50%を置換する化合物の濃度(IC50)を決定し、次いで、飽和結合実験(ChengおよびPrusoff、1973年)から導き出された以下の方程式:Ki=IC50/(1+[L]/KD)(式中、[L]は遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体におけるその解離定数である)により、見かけ上の阻害定数Ki値を計算した。
ヒトEther−a−go−go関連遺伝子(hERG)は、心再分極に関与する心臓の内向き整流性電位依存性カリウムチャネル(IKr)をコード化する。IKr電流阻害は、心臓活動電位を延長する(不整脈のリスクの増加に関連する現象)ことが分かっている。IKr電流阻害は、薬物誘発性QT延長の公知の事例の大部分の主な原因である。これらの心臓毒性作用により、多数の薬物が後期臨床試験から撤回されているため、創薬の早期に阻害剤を同定することが重要である。
化学物質/薬物の薬物動態と薬力学の性質は、主に血漿または血清タンパク質に対する化学物質の可逆的結合の関数である。一般的に、薬物の非結合または「遊離画分」のみが、細胞膜を越えての拡散または輸送、および薬理学的/毒物学的標的との相互作用に有効である。その結果、化合物の血漿タンパク質結合(PPB)の程度は、その作用並びに、その分布および除去に影響を与える。
黄体形成ホルモン(LH)の血中レベルに対する本発明の化合物の効果を評価するための去勢した雄性ラットモデル
研究は、SD生殖腺インタクトな雄ラットに、3mg/kgで経口投与後のテストステロンの血中レベルに対する本発明の化合物の効果を評価することを目的とした。
手短に説明すると、成体雄性ラットにテストステロンを4週間にわたり毎日注射し、文献に前述した方法に従い、前立腺の肥大を引き起こした(Scolnickら.,J.Andrology,1994,15(4),287−297、Rickら.,J.Urol.,2012,187,1498−1504、図2中のCtrl Neg vs BHPを参照)。本発明の化合物で3週間毎日ラットを処置した。本発明の化合物3、10または30mg/kgで21日間処置した後(1日1回のPO投与)、体重に対する前立腺の割合(体重の100gあたりの前立腺g)をBPHの指標として評価した。処置を受けた群を、BPH群(21日間のビヒクル投与後のテストステロン誘導性BPH群)、あるいは対象群(誘導期コーン油注入後、試験化合物ではなくビヒクル処置)と比較した。群の間の比較を、統計分析のため、一元配置分散分析後にダネット検定を用いて行った。
この研究の目的は、雌性ラットに10日間の期間10mg/kg(1日2回)を経口投与後の血漿中エストラジオールレベルに対する本発明の化合物の効果を評価することであった。
Claims (23)
- 式Iの化合物:
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’は、Hであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’は、HまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチルまたはニトリルであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、
X1がNかつX2がSもしくはOであるか、またはX1がSかつX2がNであり、
またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 式Ia:
R1は、H、Fまたはメチルであり、
R1’は、Hであり、
R2は、H、F、Clまたはメトキシであり、
R2’は、HまたはFであり、
R3は、H、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
R4は、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
R5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
を有する、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - (R)−(3−(3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−8−メチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン;
(R)−(4−クロロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(4−フルオロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノン;
(4−フルオロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(4−フルオロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノン;
からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - (R)−(4−フルオロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および/または補助剤と、を含む医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物、を含む薬剤。
- 鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、疼痛、痙攣、肥満症、炎症性疾患、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮、咳、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、月経前不快気分障害(PMDD)、HAIR−AN症候群(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫)、卵巣の卵胞膜細胞増殖(卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR−AN)、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候、卵胞成熟停止、閉鎖症、無***、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、アンドロゲン産生腫瘍(男性化卵巣腫瘍もしくは男性化副腎腫瘍)、月経過多または腺筋症の治療および/または予防において使用するための医薬組成物であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物。
- 前記化合物が(R)−(4−フルオロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノンまたはその薬学的に許容される溶媒和物である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 顔面紅潮の治療および/または予防に使用するための医薬組成物であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物。
- 前記化合物が、(R)−(4−フルオロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノンまたはその薬学的に許容される溶媒和物である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物を含む、循環LHレベルの低下剤として使用するための医薬組成物。
- 前記化合物が、(R)−(4−フルオロフェニル)(8−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノンまたはその薬学的に許容される溶媒和物である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物の製造方法であって、
以下の工程:
a)式(i)の化合物
PGは、DMB、PMB、Boc、アリル、ジフェニル−ホスフィンアミドまたは2−トリメチルシリルエタンスルホニルから選択される保護基を表し、
R4’は、請求項1で定義されるR4であるか、またはヒドロキシエチルの還元性前駆体であり、結果としてメトキシエチルの更なる前駆体であり、
式(ii)の化合物
R5’は、請求項1で定義されるR5、Hまたは1−((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチルであり、
X1およびX2は、請求項1で定義した通りであり、
式(iii)の化合物
b)式(iv)の化合物
c)R5’がHの場合、直接的C−Hトリフルオロ−あるいはジフルオロメチル化によってトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基を導入して、
式(v)の化合物
d)式(vi)の化合物
R5’がHでない式(iv)の化合物または式(v)の化合物をN−アシル化させ、
式(vii)の化合物
e)請求項1〜14のいずれか1項に記載の式Iの化合物をもたらすように、以下の
e’)R4’がヒドロキシエチルの還元性前駆体であり、結果としてメトキシエチルの更なる前駆体である場合は、任意でその後にメチルエーテルの形成をしてもよい還元工程、
e’’)R5’’が1−((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチルの場合、1−フルオロエチルR5基を形成するアルコール脱保護およびその後のフッ素化工程、または、アルコール脱保護工程ならびにその後に行う1,1−ジフルオロエチルR5基をもたらす酸化工程および続くフッ素化工程
のうちの1つまたは両方を任意でさらに行う工程、
を含むことを特徴とする、製造方法。
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JP6275242B2 (ja) | 選択的NK−3受容体拮抗薬としての新規なN−アシル−(3位置換)−(8−メチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、その医薬組成物、NK−3受容体媒介性障害で使用する方法 | |
JP6275241B2 (ja) | 選択的NK−3受容体拮抗薬としての新規なN−アシル−(3位置換)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、その医薬組成物、NK−3受容体媒介性障害で使用する方法 | |
US11731974B2 (en) | N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists |
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