ES2929227T3 - Piridopirimidinas como inhibidores del receptor de histamina H4 - Google Patents

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Herrero Gonzalo Hernandez
Dominguez Neftalí Garcia
Arce Arturo Zazpe
Tizne Roberto Olivera
Pedro Bárbara Noverges
Vivar Reyes Corcostegui
Cerdeiras Paloma Tato
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Abstract

La invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por el receptor de histamina H4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Piridopirimidinas como inhibidores del receptor de histamina H4
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirido[3,4-d]pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por el receptor de histamina H4.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El receptor de histamina H4 se identificó en 2000 como un receptor para histamina. Después de su descubrimiento, el receptor de histamina H4 ha atraído mucha atención debido a su papel como mediador de procesos alérgicos e inflamatorios, entre otros.
Los intentos de obtener inhibidores del receptor de histamina H4 eficaces se han multiplicado en los últimos años, y esta investigación ha dado como resultado varias solicitudes de patente recientes que reivindican composiciones farmacéuticas para trastornos y enfermedades mediados por este receptor.
Los documentos WO 2009/083608, WO 2010/146173 A y Smits et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 7855-7865 dan a conocer compuestos de quinazolina con actividad como inhibidores del receptor de histamina H4.
En particular, el documento WO 2009/083608 describe la síntesis y afinidad de unión a H4 de compuestos de quinazolina de la siguiente fórmula
Figure imgf000002_0001
en la que R1 es una alquilamina sustituida con sulfonamida.
De manera similar, Smits et al. (J. Med. Chem. 2008, 51, 7855-7865) dan a conocer un agonista inverso del receptor de histamina H4 con esta misma estructura de quinazolina y en el que R1 puede representar grupos amina con diferente sustitución.
Finalmente, el documento WO 2010/146173 se refiere a la afinidad de unión al receptor H4 de varios compuestos con un grupo amina primario en la posición 1 y un anillo de piperazina en la posición 4 del esqueleto de quinazolina. Smiths et al. (Journal of medicinal Chemistry 2010, 53, 2390-2400) dan a conocer la actividad de las quinazolinas sustituidas por sulfonamidas como agonistas inversos del receptor H4.
Odingo et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2014, 22(24), 6965-6979) dan a conocer compuestos de pirido[3,4-d]pirimidina como agentes anti-tuberculosos.
El documento US 2011/319409 se refiere a la actividad como inhibidores de PDE10 de los compuestos de pirido[3,4-d]pirimidina y su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La solicitud de patente WO 2014/052699 se refiere a compuestos de pirido[3,4-d]pirimidina como inhibidores de la proteína quinasa C y a su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos.
Gonzalez Campos et al. (ARS Pharmaceutica 1986, 27(3), 255-261) dan a conocer los compuestos 2,6-bis(morfolino)-4-[(p-hidroxietil)metilamino]-pirimido(5,4-d)pirimidina y 2,4,6-tris(morfolino)-pirimido(5,4-d)pirimidina.
Sin embargo, todavía permanece la necesidad de encontrar compuestos nuevos y eficaces para tratar enfermedades o trastornos mediados por el receptor de histamina H4.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han encontrado que los compuestos de fórmula (I) muestran actividad como antagonistas del receptor de histamina H4 y son, por tanto, útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades mediados por este receptor.
Estos compuestos presentan una nueva estructura de pirido[3,4-d]pirimidina, para la cual nunca se había dado a conocer actividad antihistamínica. De manera adicional, tal como se da a conocer en la sección experimental, los inventores han encontrado que estos compuestos no sólo son antagonistas del receptor H4 eficaces, sino que también presentan una afinidad mejorada para dicho receptor en comparación con las correspondientes quinazolinas y con los compuestos de pirido[4,3-d]pirimidina isoméricos.
Además, los inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) también pueden ser activos como antagonistas del receptor de histamina H1, y por tanto pueden inhibir ambos receptores de histamina. Esta doble inhibición proporciona un efecto mejorado en enfermedades y trastornos en los que ambos receptores están implicados, tales como enfermedades alérgicas de tipo I.
Por tanto, según un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I'):
Figure imgf000003_0001
o una sal o solvato del mismo,
en la que:
R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
X se selecciona de -O- y -N R 6-, en el que R6 se selecciona de H y alquilo C1-6;
R2 se selecciona de:
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por:
. alquilo C1-6,
. cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido,
. arilo C6-10 opcionalmente sustituido,
. heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
. heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, y
. OR7, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
. NR8R9, en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; . COR10, en el que R10 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(Ca-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. CONR11R12, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SOR13, en el que R13 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SO2R14, en el que R14 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SO2NR15R16, en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y
. SO(=NH)NHR17, en el que R17 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
- cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido;
- arilo C6-10 opcionalmente sustituido; y
- aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y
- NR18R19, en el que R18 se selecciona de H y alquilo C1-6, y R19 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
siempre que el compuesto de fórmula (I') no sea (4-fluoro-bencil)-(2-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina; [2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amina; p i ridin-4-ilmeti l-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; {2-[8-(morfolino-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amina; N1-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propano-1,2-diamina; y 2-[(2,6-di-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I') tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I') tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
X se selecciona de -O- y -N R 6-, en el que R6 se selecciona de H y alquilo C1-6;
R2 se selecciona de:
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por:
. alquilo C1-6,
. cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido,
. arilo C6-10 opcionalmente sustituido,
. heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
. heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, y
. OR7, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
. NR8R9, en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; . COR10, en el que R10 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(Ca-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. CONR11R12, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SOR13, en el que R13 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SO2R14, en el que R14 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SO2NR15R16, en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y
. SO(=NH)NHR17, en el que R17 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
- cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido;
- arilo C6-10 opcionalmente sustituido; y
- aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y
- NR18R19, en el que R18 se selecciona de H y alquilo C1-6, y R19 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
siempre que el compuesto de fórmula (I) no sea [2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amina; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; {2-[8-(morfolino-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amina; y N1-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propano-1,2-diamina;
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o enfermedad mediado por receptor de histamina H4.
Un aspecto adicional de la invención son los compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o enfermedad susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor de histamina H4.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o enfermedad mediado por el receptor de histamina H4.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el significado detallado a continuación:
El término “alquilo C1-6” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de hidrógeno y carbono, que no contiene insaturación, que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 3 (“alquilo C1-3”), más preferiblemente 1 o 2 (“alquilo C1-2”), átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo, y en un sentido no limitativo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tbutilo, n-pentilo, etc. Preferiblemente “alquilo” se refiere a metilo o etilo.
El término “cicloalquilo C3-7” se refiere a un grupo alifático mono o bicíclico saturado o parcialmente saturado que tiene entre 3 y 7, preferiblemente entre 3 y 6 átomos de carbono que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace sencillo, que incluye, por ejemplo, y en un sentido no limitativo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, etc.
El término “arilo C6-10” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 10, preferiblemente 6 o 10 átomos de carbono, que comprende 1 o 2 núcleos aromáticos, que incluye, por ejemplo, y en un sentido no limitativo, fenilo, naftilo, etc. Preferiblemente “arilo” se refiere a fenilo.
“Heterociclilo de 5 a 10 miembros” se refiere a un radical de anillo de 5 a 10 miembros estable, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco, preferiblemente desde 1 hasta 4, heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede estar parcial o completamente saturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo de monociclilo o biciclilo. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, octahidro-pirrolopirazina.
“Heteroarilo de 5 a 10 miembros” se refiere a un radical de anillo aromático de 5 a 10 miembros estable, preferiblemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco, preferiblemente desde 1 hasta 4, heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el heteroarilo puede ser un sistema de anillo de monociclilo o biciclilo. Los ejemplos de tal heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tiofeno, furano, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isooxazol, imidazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, óxido de tetrazol, oxadiazolona, piridina, pirimidina, dihidroindolona, bencimidazol, benzotiazol, benzofurano, indol, purina, quinolina.
El término “aril(C6-C10)alquilo(C1-C6)” se refiere a un grupo arilo tal como se definió anteriormente que está unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo tal como se definió anteriormente. Preferiblemente, el aril(C6-C10)alquilo(C1-C6) es un aril(C6)alquilo(C1-C3), tal como bencilo.
El término “haloalquilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno tal como, por ejemplo CF3, CCl3, CHF2, CH2F, CF2CF3.
El término “halógeno” se refiere bromo, cloro, yodo o fluoro.
Tal como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución en los radicales definidos previamente. Por tanto, puede haber una sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede sustituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn y -SO2NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y en el que dichos alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn y -SO2NRoRp,;
en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se s alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
La invención también proporciona “sales” de los compuestos descritos en el presente documento. A modo de ilustración, dichas sales pueden ser sales de adición de ácido, sales de adición de base o sales metálicas, y pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto básico o ácido por medio de procedimientos químicos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Véase, en general, G. S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50: 6665-72, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Se prefieren generalmente medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de ácido incluyen sales inorgánicas de adición de ácido tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, meta-fosfato, pirofosfato, etc., sales orgánicas de adición de ácido tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, alcanforsulfonato, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, lactatos, yhidroxibutiratos, glicolatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, etc.
Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de base incluyen sales de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de amonio y sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilentanolamina, trietanolamina, glutamina, sales básicas de aminoácidos, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales o solvatos, preferiblemente sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención que tiene otra molécula (lo más probable un disolvente polar) unida al mismo mediante unión no covalente.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en el estado de la técnica.
El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y que normalmente no provocan una reacción alérgica o reacción adversa similar, tal como malestar gástrico, mareo y similar, cuando se administran a un ser humano. Preferiblemente, tal como se usa en esta descripción, el término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora gubernamental o enumerada en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma amorfa o cristalina. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se prevé que la invención abarque todas de tales formas.
Los compuestos de la invención pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Por tanto, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento se pretende que represente uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas. Los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento también pueden existir como atropisómeros. Todos los estereoisómeros incluyendo enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos, ya sea solos o en combinación, (en conjunto, "agentes activos") de la presente invención son útiles como moduladores del receptor de histamina H4 en los métodos de la invención. Tales métodos para modular la actividad del receptor de histamina H4 comprende exponer el receptor de histamina H4 a una cantidad eficaz de al menos una entidad química seleccionado de compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula (I). Las realizaciones de esta invención inhiben la actividad del receptor de histamina H4.
Los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos enriquecidos de manera isotópica. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C o un nitrógeno por nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención.
Compuestos de fórmula (I)
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o a una sal o solvato del mismo, en el que dicho compuesto de fórmula (I) no es (4-fluoro-bencil)-(2-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina; [2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amina; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; {2-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amina; N1-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propano-1,2-diamina; y 2-[(2,6-di-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol. Un compuesto de este tipo se denota en el presente documento como un compuesto de fórmula (I').
A continuación se describen realizaciones particulares y preferidas para los compuestos de fórmula (I) y (I').
En una realización particular, X se selecciona de -O- y -NR6-, en el que R6 se selecciona de H y alquilo C1-3.
En otra realización, X es -NR6-, en el que R6 se selecciona de H y alquilo C1-6, preferiblemente de H y alquilo C1-3.
En otra realización, X se selecciona de -O- y -NH-.
Preferiblemente, X es -NH-.
En una realización de la invención, R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
En una realización de la invención, R1 se selecciona de:
- hidrógeno, halógeno,
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6), - OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6).
En otra realización, R1 se selecciona de:
- hidrógeno, halógeno,
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re o -C(O)N(Rg)(Rh); en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6,
- o R4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re o -C(O)N(Rg)(Rh); en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6.
En una realización adicional, R1 se selecciona de:
- hidrógeno, halógeno,
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, -NH2, -OH, -C(O)-alquilo C1-6 o -C(O)NH2, y
- S-alquilo C1-6, NHR5, CO-alquilo C1-6 y CONH2, en el que R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por OH.
Preferiblemente, R1 se selecciona de halógeno y alquilo C1-6. Más preferiblemente, R1 es halógeno, incluso más preferiblemente Cl.
En una realización particular de la invención, cuando R2 es un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un arilo C6-10 opcionalmente sustituido o un aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6) están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo
C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -SO2NRoRp; en el que Ra,
Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En una realización particular de la invención, R2 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, preferiblemente un alquilo
C1-3 opcionalmente sustituido, incluso más preferiblemente es un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 es un alquilo C1-6, preferiblemente un alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por:
. cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10 o aril(C6-10)alquilo(C1-6),
. C6-10 arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10 o aril(C6-10)alquilo(C1-6),
. heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10 o aril(C6-10)alquilo(C1-6),
. heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -SO2NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y en el que dichos alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn y -SO2NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd,
Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independie haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. COR10, en el que R10 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6 o arilo C6-10;
. CONR11R12, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6 o arilo C6-10;
. SOR13, en el que R13 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. SO2R14, en el que R14 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(Ca-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. SO2NR15R16, en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
. SO(=NH)n Hr 17, en el que R17 se selecciona de H y alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo
de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Rd,
Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En una realización adicional, R2 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por:
. heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -SO2NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, aril(C6-i0)alquilo(Ci-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y en el que dichos alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn y -SO2NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd,
Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan indepe haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. SOR13, en el que R13 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. SO2R14, en el que R14 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
. SO2NR15R16, en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En una realización particular de la invención, X-R2 es un grupo de fórmula (II), (III), (IV) o (V):
-NH-(CH2)n-Z -NH-(CH2)n-SOR13 -NH-(CH2)n-SO2R14 -NH-(CH2)n-SO2NR15R16
(II) (III) (IV) (V)
en la que:
n se selecciona de 1, 2 y 3;
Z se selecciona de heterociclilo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -SO2NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo
C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y en el que dichos alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heteroarilo de
5 a 10 miembros opcionalmente sustituido pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb) y -ORc, en el que
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R13 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R14 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
R15 y R16 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En una realización preferida, n es 1 o 2.
En otra realización, Z es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, preferiblemente un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -SO2NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
y en el que dichos alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb) y -ORc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En una realización preferida, Z se selecciona de tiofeno, furano, oxazol y tiazol, preferiblemente tiofeno, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -SO2NRoRp; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
y en el que dichos alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb) y -ORc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En otra realización, R13 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, halógeno, -N(Ra)(Rb), o -ORc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6. Preferiblemente, se selecciona de alquilo C1-3, fenilo y fenil-alquilo(C1-3) opcionalmente sustituidos por alquilo C1-3, fenilo, -N(Ra)(Rb), o -ORc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3.
En una realización adicional, R14 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(Ca-10)alquilo(C1-6) opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, arilo C6-10, halógeno, -N(Ra)(Rb), o -ORc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6. Preferiblemente, se selecciona de alquilo C1-3, fenilo y fenil-alquilo(C1-3) opcionalmente sustituidos por alquilo C1-3, fenilo, -N(Ra)(Rb), o -ORc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3.
En una realización preferida, R15 se selecciona de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6).
Más preferiblemente, R15 se selecciona de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por -N(Ra)(Rb) o -ORc, en el que
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6.
En otra realización preferida, R16 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6) y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo(C1-6), heteroarilo de
5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc o -SRd, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En una realización adicional, R16 se selecciona de alquilo C1-3, fenilo, fenil- alquilo(C1-3) y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo(C1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc o -SRd, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C1-3 y haloalquilo C1-3.
En una realización R2 se selecciona de
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
En una realización de la invención, R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en el que el heterociclilo de 5 a 10 miembros no es morfolina o tetrahidroisoquinolina; y
- NR7R8, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1-6, y R8 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
En una realización particular, R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) y -OC(O)Ri; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6). Preferiblemente, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 o -N(Ra)(Rb); en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y - NR7R8, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1-6, y R8 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) y -OC(O)Ri; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo(C1-6). Preferiblemente, R8 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6.
En una realización de la invención, R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido, y
- NR7R8, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1-6, y R8 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
En otra realización de la invención, R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido, y
- NR7R8, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1-6, y R8 se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
En una realización particular, R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) y -OC(O)Ri; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(Ca-10)alquilo(C1-6). Preferiblemente, heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido por alquilo C1-a o -N(Ra)(Rb); en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-a; y
- NR7R8, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1-a, y R8 se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) y -OC(O)Ri; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, arilo Ca-10 y aril(Ca-10)alquilo(C1-a). Preferiblemente, R8 se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C1-a.
En una realización particular de la invención, cuando R3 es un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente es un heterociclilo que contiene N opcionalmente sustituido de 5 a 10 miembros. Más preferiblemente, es un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos átomos de nitrógeno. Más preferiblemente, un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido en el que el anillo de heterociclilo consiste en átomos de carbono y uno o dos átomos de nitrógeno, tales como pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridina, piperazina, diazepano, octahidro-pirrolopirazina, azetidina, octahidro-piridopirazina, octahidropirrolopirrol, diaza-espirononano, diaza-espiroundecano.
En una realización adicional, cuando R3 es un heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido, dicho heterociclilo se selecciona de:
Figure imgf000012_0001
En una realización, el heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) y -OC(O)Ri; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, arilo Ca-10 y aril(Ca-10)alquilo(C1-a). Preferiblemente, está opcionalmente sustituido por alquilo C1-a o -N(Ra)(Rb); en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C m
En una realización, cuando R3 es un heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido, se selecciona de:
Figure imgf000012_0002
En una realización preferida, R3 es un heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente un heterociclilo de 6 miembros que contiene N opcionalmente sustituido, más preferiblemente un heterociclilo de 6 miembros que contiene N opcionalmente sustituido que comprende uno o dos átomos de nitrógeno.
En otra realización, R3 se selecciona de piperazina opcionalmente sustituida y octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina opcionalmente sustituida.
En una realización, R3 es piperazina opcionalmente sustituida. En una realización adicional, es piperazina opcionalmente sustituida por alquilo C1-6, preferiblemente Me. Incluso más preferiblemente, R3 es 4-metil-piperazinilo.
En una realización adicional, R3 se selecciona de:
Figure imgf000013_0001
En una realización preferida, X-R2 es un grupo de fórmula (II), (III), (IV) o (V) tal como se definió anteriormente, más preferiblemente un grupo de fórmula (II) o (V), y R3 es un heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido tal como se definió anteriormente.
En otra realización preferida, R1 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y R3 es un heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido tal como se definió anteriormente.
En una realización adicional preferida,
- R1 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; preferiblemente, R1 es cloruro;
- X-R2 es un grupo de fórmula (II), (III), (IV) o (V) tal como se definió anteriormente, preferiblemente un grupo de fórmula (II) o (V); y
- R3 es un heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene N opcionalmente sustituido tal como se definió anteriormente; preferiblemente piperazina opcionalmente sustituida.
Se ún otra realización el com uesto de la invención se selecciona del ru o ue consiste en:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
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o una sal o solvato del mismo.
Usos de compuestos de fórmula (I)
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) son antagonistas del receptor de histamina H4 y serían, por tanto, útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por este receptor; en particular, enfermedades o trastornos susceptibles de mejora por antagonismo del receptor de histamina H4.
Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o enfermedad mediado por el receptor de histamina H4, preferiblemente una enfermedad o trastorno susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor de histamina H4.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos inflamatorios, incluyendo enfermedades inflamatorias de la piel, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal y enfermedades inflamatorias del ojo; trastornos alérgicos; trastornos dermatológicos; enfermedades autoinmunitarias; enfermedades pruriginosas, trastornos linfáticos, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades respiratorias, enfermedades cardíacas, enfermedades renales, trastornos del dolor, estados de vejiga hiperactiva, trastornos vestibulares, enfermedades de las articulaciones y trastornos degenerativos maculares.
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de alergia, asma, ojo seco, conjuntivitis, uveítis, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (EPOC), dermatitis atópica, psoriasis, piel con picor, prurito urémico, urticaria, artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, isquemia miocárdica, nefropatía diabética, dolor inflamatorio, dolor neuropático, vértigo, tinnitus, aterosclerosis, esclerosis múltiple, mastocitosis y lupus eritematoso inflamatorio o sistémico. Los tipos ilustrativos de inflamación tratable con un agente modulador del receptor de histamina H4 según la invención incluyen inflamación debido a uno cualquiera de una pluralidad de estados tales como alergia, asma, ojo seco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, prurito, piel con picor, dermatitis atópica, urticaria (ronchas), inflamación ocular (por ejemplo, inflamación ocular posquirúrgica), conjuntivitis (por ejemplo conjuntivitis alérgica o queratoconjuntivitis primaveral), pólipos nasales, rinitis alérgica, picor nasal, escleroderma, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, diabetes mellitus inmunomediada (también conocida como tipo 1) y lupus, que se caracterizan por inflamación excesiva o prolongada en algún estadio de la enfermedad. Otras enfermedades autoinmunitarias que conducen a inflamación incluyen miastenia grave, neuropatías autoinmunitarias, tales como Guillain-Barré, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome antifosfolipídico, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis y orquitis autoinmunitarias, enfermedad autoinmunitaria de la glándula suprarrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, tales como espondilitis anquilosante y síndrome de Sjogren.
En una realización ventajosa, los compuestos de fórmula (I) son antagonistas tanto de los receptores H1 como H4. Se ha dado a conocer que los antagonistas de H1 y H4 combinados son más eficaces que la monoterapia en el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que ambos receptores están implicados. Por tanto, tales compuestos con afinidad para el receptor de histamina H1 además del receptor H4 pueden modular enfermedades inflamatorias (dermatitis, picazón e inflamación) con ambos componentes H4R y H1R de manera más eficaz que sólo con ligandos de H1R selectivos o de H4R selectivos.
El término "tratamiento" o "tratar" en el contexto de esta memoria descriptiva significa la administración de un compuesto o formulación según la invención para mejorar o eliminar la enfermedad o uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad, a través de la modulación de la actividad del receptor de histamina H4. "Tratamiento" también abarca mejorar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad.
El término “mejorar” en el contexto de esta invención se entiende que significa cualquier mejora en la situación del paciente tratado.
El término "prevención" o "prevenir" en el contexto de esta memoria descriptiva significa la administración de un compuesto o formulación según la invención para reducir el riesgo de adquirir o desarrollar la enfermedad o uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad.
Composiciones farmacéuticas
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I') tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición se administra simultáneamente, por separado o de manera secuencial en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de calcineurina, agentes anti-interleucina 17 (anti-IL-17), receptor de anti-interleucina 4 (anti-IL-4R), agentes antiinterleucina-31 (anti-IL-31), y combinaciones de los mismos a un paciente que lo necesita.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo, diluyente o adyuvante que se administra con el principio activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similar. Se usan preferiblemente como vehículos agua o disoluciones acuosas salinas y dextrosa acuosa y disoluciones de glicerol, particularmente para disoluciones inyectables. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 21a edición, 2005.
Los excipientes y sustancias auxiliares necesarios para fabricar la forma farmacéutica deseada de administración de la composición farmacéutica de la invención dependerá, entre otros factores, de la forma farmacéutica de administración elegida. Dichas formas farmacéuticas de administración de la composición farmacéutica se fabricarán según métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Puede encontrarse una revisión de diferentes métodos de administración de principios activos, excipientes que van a usarse y procedimientos para producirlos en “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral. Las formas de dosis adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tal como agentes de unión, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de compactación, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de combinación, carga y compactación. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden, por ejemplo, prepararse mediante granulación en húmedo o seco y recubrirse opcionalmente según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para administración parenteral, tal como disoluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma de dosificación unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes de tamponamiento y tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos convencionales tales como los descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas Española y de los Estados Unidos y textos de referencia similares.
Los compuestos o composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier método adecuado, tal como administración oral, sublingual, intranasal, intraocular, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa o transdérmica. Se prefiere la administración oral.
Generalmente, una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que esté tratándose y/o previniéndose y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por ejemplo, 1,2, 3 o 4 veces al día, con dosis diarias totales en el intervalo de desde 0,01 hasta 1000 mg/kg/día.
La presente invención se explica adicionalmente a continuación por medio de los ejemplos. Esta explicación no debe de ninguna manera interpretarse como una limitación del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Se prepararon los compuestos de fórmula (I) según la presente invención siguiendo la estrategia de preparación general detallada a continuación. La preparación detallada de algunos de los compuestos se describe a continuación en el presente documento.
Se usaron reactivos y disolventes tal como se recibieron del proveedor comercial sin purificación adicional a menos que se mencione lo contrario. Las reacciones se llevaron a cabo en tubos Schlenk o reactores sellados de microondas normalmente bajo una atmósfera de Ar.
Se realizaron reacciones en microondas usando un equipo Anton Paar Monowave 450.
La temperatura de reacción indicada en los procedimientos experimentales corresponde a la temperatura externa del sistema de reacción medida con sensores de temperatura calibrados (calentamiento convencional) o a la temperatura interna del reactor medida con un sensor de temperatura de fibra óptica (reacciones asistidas con microondas).
Se llevaron a cabo reacciones a baja temperatura usando un enfriador de inmersión Huber mod. TC100E equipado con un sensor Pt100 (estabilidad de temperatura de ±0,5 K). En este tipo de procedimientos, la temperatura de reacción indicada corresponde a la temperatura interna de reacción medida con sensores de temperatura calibrados.
Se monitorizaron las reacciones mediante cromatografía analítica en capa fina usando láminas de aluminio comerciales recubiertas previamente (0,2 mm de grosor de capa) con gel de sílice 60 F254 (E. Merck) o mediante cromatografía UPLC-EM. Se realizaron análisis analíticos de UPLC/PDA/EM usando un cromatógrafo Waters Acquity H-Class con un detector óptico UPLC-PDA y un detector de EM QDa™ o uno TQD™ en modo barrido. Los análisis cromatográficos se realizaron usando las siguientes condiciones:
Método A: columna Kinetex C18 100X3,0 mm columna de 2,6 pm. Fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM (disolvente A) y metanol (disolvente B). Gradiente a 0,6 mL/min desde el 95% hasta el 5% de disolvente A en 9,0 minutos, luego 0,5 minutos en el 5% de disolvente A y vuelta al 95% de disolvente A en otros 0,5 minutos. Tiempo de ejecución total 10 minutos. Temperatura del horno 30 °C. Temperatura de la muestra 18 °C.
Método B: Columna Kinetex C18 100X3,0 mm columna de 2,6 pm. Fase móvil: ácido fórmico al 0,1% (disolvente A) y metanol (disolvente B). Gradiente a 0,6 mL/min desde el 95% hasta el 5% de disolvente A en 9,0 minutos, luego 0,5 minutos en el 5% de disolvente A y vuelta al 95% de disolvente A en otros 0,5 minutos. Tiempo de ejecución total 10 minutos. Temperatura del horno 40 °C. Temperatura de la muestra 18 °C.
El método cromatográfico aplicado para cada compuesto se muestra entre paréntesis después del valor de pureza en todo el texto indicado como “UPLC-(nombre del método)”.
Se realizó la purificación de productos mediante cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice de E. Merck (con un tamaño de 230-400 de malla). La visualización se llevó a cabo bajo luz UV. La purificación de productos mediante cromatografía ultrarrápida preparativa automatizada se llevó a cabo en un sistema de cromatografía ultrarrápida Combiflash® Rf+ de Teledyne Isco, o alternativamente en un sistema Reveleris® PREP de Büchi instruments usando cartuchos de cromatografía ultrarrápida SiliaSep™ o SiliaSep™ C18) (17%) de 4 g, 12 g o 24 g adquiridos de Silicycle (detección de UV que funciona a tres longitudes de onda diferentes A1 = 254 nm, A2 = 280 nm y A3 = 220-230 nm. Los rendimientos proporcionados son rendimientos aislados a menos que se indique lo contrario.
Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear protónica a 300 MHz con dispositivos BRUKER Avance 300 MHz en disolventes deuterados: cloroformo, metanol o dimetilsulfóxido. Los desplazamientos químicos se informan en ppm en relación con el pico de TMS a 0,00 ppm o en relación con la señal correspondiente del disolvente residual. Las letras m, s, d, t, q, quint. y sept. representan multiplete, singlete, doblete, triplete, cuartete, quintuplete y septuplete, respectivamente. Las letras a indican señal ancha. Todos los puntos de fusión se corrigen y se registraron en un aparato Büchi B-540 usando tubos para determinar el punto de fusión BUCHI™ referencia 017808.
Síntesis de compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden sintetizarse en una secuencia de etapas múltiples mediante los procedimientos de síntesis disponibles. Por ejemplo, pueden prepararse mediante el procedimiento resumido en los esquemas generales 1-4 mostrados a continuación.
Síntesis del producto intermedio clave F: la preparación del producto intermedio F, común en todos los ejemplos descritos en la presente invención, se muestra en el esquema 1.
' B H I ^ B° H ^ ^ N iii B H ^ ^ N
Figure imgf000020_0001
Esquema 1. Ruta de síntesis para la preparación del producto intermedio F. Reactivos y condiciones: (i) Boc2O, t-BuOH, 50°C; (ii) BuLi, TMEDA, Et2O, -78°C, CO2 (g), H2O; (iii) 4-DMAP, EDCI, CH2CI2, 22°C, MeOH; (iv) HCl conc., MeOH, 65°C; (v) urea, 150°C, 12 h; (vi) POCI3, DIPEA, 110°C, 12 h.
Síntesis de los ejemplos 1-38 y 68-99: la preparación de los compuestos de fórmula (I) en los que R2 es N-metilpiperazina, piperazina, N-metiIpirroIidin-3-amina, 2-(1 -metiIpirroIidin-2-iI)etan-1 -amina, 1-metiI-1,4-diazepano, N-metiIpiperidin-4-amina, piperidin-4-amina, pirroIidin-3-amina u octahidropirrolo[1,2-a]pirazina se representa en el esquema 2 partiendo del producto intermedio común F mostrado en el esquema 1.
Figure imgf000021_0001
Esquema 2. Ruta de síntesis para la preparación de los ejemplos 1-38 y 68-99. Reactivos y condiciones: (vii) RXH, DIPEA, EtOAc (0,14 M), 22°C, t (h); R3R2NH, pW, 120 °C, t (min).
Síntesis de los ejemplos 39-45: la preparación de los compuestos de fórmula (I) en los que R2 es piperidina, 1-metilpiperidina, 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidropiridina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina se representa en el esquema 3 partiendo del producto intermedio común F mostrado en el esquema 1.
Figure imgf000021_0002
Esquema 3. Ruta de síntesis para la preparación de los ejemplos 39-45. Reactivos y condiciones: (viii) RNH2, DIPEA, EtOAc:DCM 1:1% v/v (0,14 M), 22°C, t (h); (ix) RBpin, Na2CO3 (2 M), THF (0,27 M), pW, 100°C, t (h); (x) Pd(OH)220% p/p sobre carbono, H2 (1 atm), EtOAc:MeOH 2:1% v/v (7 mM); (xi) Hcl conc., MeOH (0,1 M).
Síntesis de los ejemplos 46-67: la preparación de los compuestos de fórmula (I) en los que la sustitución de R3 es -alquilo o -H se representa en el esquema 4 partiendo de los ejemplos (3, 4, 6, 16, 17, 18, 24, 42 y 43) mostrados en
Figure imgf000021_0003
Esquema 4. Ruta de síntesis para la preparación de los ejemplos 46-67. Reactivos y condiciones: (xii) R3 MX, PEPPSI™-IPr, LiCl, DME (4-6 mM), 70 °C, 16 h; (xiii) Pd/C, H2 (1 atm), EtOAc:MeOH 2:1% v/v (7 mM).
Etapa 1: Síntesis del producto intermedio A [CAS: 171178-45-3]:
Se preparó (6-cloropiridin-3-il)carbamato de tere-butilo mediante un procedimiento adaptado derivado de los documentos WO 2008/130021, WO 2006/024834 y Ohta et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021-7032.
H
Figure imgf000021_0004
En un matraz de fondo redondo de 500 mL secado en el horno se disolvió 5-amino-2-cloropiridina (20 g, 154 mmol, 1 equiv.) en tere-butanol (217 mL, 0,71 M), se añadió dicarbonato de di-tere-butilo (38,4 g, 172 mmol, 1,12 equiv.) y se agitó la disolución a 50°C. Se monitorizó el progreso de la reacción mediante CCF (heptano:EtOAc 30:60 % v/v) hasta que se logró la conversión completa de 5-amino-2-cloropiridina en el producto intermedio A (36 h). Se evaporó el disolvente en un evaporador rotatorio y se disolvió el residuo en acetato de etilo (500 mL). Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 150 mL), salmuera (1 x 150 mL), se secó sobre Na2SO4 anhid. y se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar un sólido rosa, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (elución con heptano:EtOAc:DCM 50:25:25 % v/v) que proporcionó (6-cloropiridin-3-il)carbamato de tere-butilo como un sólido blanco (35,29 g, rendimiento del 99,3%). Pureza: 99,0% (UPLC-A); pf: 127-129,1°C; 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,245 (dd, 1H), 7,965 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,66 (sa, NH), 1,52 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 229,1 Da [M+H]+, calc. para C10H13ClN2O2: 228,7.
Etapa 2: Síntesis del producto intermedio B TCAS: 171178-46-41:
Se preparó 5-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotinato mediante un procedimiento adaptado derivado de los documentos WO 2008/130021 y WO 2006/024834.
Figure imgf000022_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL secado en el horno, se disolvió (6-cloropiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (producto intermedio A) (5 g, 21,82 mmol, 1 equiv.) en dietil éter anhidro (200 mL) proporcionando una disolución de color amarillo. Se añadió TMEDA 0,1 M (11,7 mL, 76 mmol, 3,5 equiv.) y se enfrió la mezcla hasta -78°C. Se añadió gota a gota una disolución de n-butil litio 2,5 M en hexanos (30,5 mL, 76 mmol, 3,5 equiv) (la mezcla de reacción se volvió de color marrón rojizo). Cuando se completó la adición del reactivo, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara hasta -10°C y se agitó a esta temperatura durante 3 h.
Se volvió a enfriar la mezcla de reacción hasta -78°C y se acopló una bolsa de gas de dióxido de carbono (1 gal) bajo una atmósfera de Ar. Se evacuó el sistema y se lavó con dióxido de carbono durante tres veces. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C bajo una atmósfera de dióxido de carbono a presión atmosférica durante 4 h. Se permitió que la reacción se calentara hasta 22°C y se agitó durante 18 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción hasta la disolución completa de los materiales sólidos (300 mL). Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con dietil éter (2 x 100 mL). Después de esto, se ajustó el valor de pH de la fase acuosa a 6,32 con HCl 2,7 M y se extrajo con dietil éter (4 x 200 mL) y EtOAc (5 x 200 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhid. y se concentraron a presión reducida proporcionando ácido 5-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotínico como un sólido de color amarillo, (5,13 g, rendimiento del 87%). Pureza: 99,1% (UPLC-A); 1H-RMN (DMSO-de), ó(ppm): 10,01 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 1,48 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 273,0 Da [M+H]+, calc. para CnH13ClN2O4: 272,7.
Etapa 3: Síntesis del producto intermedio C TCAS: 305371-42-01:
Se preparó 5-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotinato de metilo mediante un procedimiento adaptado derivado de Haddleton et al., J. Am. Chem. Soe. 2012, 134, 7406-7413.
H H
Figure imgf000022_0002
Se añadió ácido 5-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotínico (producto intermedio B) (4,27 g, 15 mmol, 1 equiv.) a un matraz de fondo redondo de dos bocas de 500 mL secado en el horno equipado con una barra de agitación y suspendido en diclorometano (187 mL, 0,08 M). Se añadió 4-dimetilaminopiridina (7,40 g, 60 mmol, 4 equiv.) a 22°C dando como resultado una disolución homogénea. Se añadió W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (4,65 g, 30 mmol, 2 equiv.) a esa temperatura y se agitó la mezcla bruta durante 3 h. Se añadió MeOH anhidro (calidad para HPLC), (5,5 mL, 135 mmol, 9 equiv.) a la disolución y se agitó la mezcla durante 1 h a 22°C. Se calentó la mezcla resultante a reflujo usando un bloque de calentamiento de aluminio durante 72 h. La CCF (EtOAc:MeOH 90:10 % v/v) mostró la conversión completa del producto intermedio B en el producto intermedio C. Se permitió que la reacción alcanzara hasta 22°C y se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida. Se añadió diclorometano (150 mL) al residuo hasta que se logró la disolución completa y se transfirió la mezcla a un embudo de separación, se lavó con H2O (1 x 70 mL), HCl 1 M (2 x 50 mL) y disolución saturada de NaCl (1 x 50 mL). Se secó la fase orgánica con Na2SO4 y se filtró a través de un lecho de Na2SO4 en una placa filtrante. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un sólido de color marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución del producto con EtOAc al 100% v/v) proporcionando 5-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotinato de metilo como un sólido de color amarillo (4,04 g, rendimiento del 79%). Pureza: 99,4% (UPLC-A); pf: 90,0-95,8 °C; 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 9,68 (sa, NH), 9,49 (s, 1H), 7,73(s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 287,1 Da [M+H]+, calc. para C12H15ClN2O4: 286,2
Etapa 4: Síntesis del producto intermedio D TCAS: 1073182-59-81:
Figure imgf000023_0001
Se disolvió 5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotinato de metilo (producto intermedio C) (6,22 g, 21,68 mmol, 1 equiv.) en metanol (165 mL) y se añadió ácido clorhídrico conc. (8,71 mL, 105 mmol, 4,85 equiv.) a la disolución. Se agitó la disolución de color amarillo resultante y se calentó a reflujo usando un bloque de calentamiento de aluminio hasta que se logró la conversión completa (22 h). Se monitorizó la reacción mediante análisis de CCF (heptano:EtOAc 30:60 % v/v). Se evaporó MeOH a presión reducida. Se añadió DCM hasta que se logró la disolución completa del residuo (160 mL), se añadió agua (90 mL). Se ajustó el pH de la fase acuosa (inicial pH 0,3) a 13,02 mediante adición de disolución de hidróxido de sodio 1,25 M y se extrajo con DCM (4 x 200 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhid., se separaron por filtración y se concentraron a presión reducida proporcionando 5-amino-2-cloroisonicotinato de metilo como un sólido de color marrón amarillento; (3,90 g, rendimiento del 95%). Pureza: 98,4% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCls), 5(ppm): 8,0 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 3,91 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 187,0 Da [M+H]+, calc. para CyHyClN2O2: 186,2.
Etapa 5: Síntesis del producto intermedio E ICAS: 2190512-63-91:
O
urea, 150 °C Cl
Figure imgf000023_0002
h y V v n h
12 -N N O H
Se fundió urea (4,75 g, 79 mmol, 10 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 50 mL calentando a 150°C usando un bloque de calentamiento de aluminio. Se añadió el producto intermedio D (1,48 g, 7,9 mmol, 1 equiv.) y se calentó la mezcla a 150°C durante la noche. Se observó la formación de un aceite marrón. Se redujo la temperatura hasta 100°C y se añadió agua (30 mL). Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 h permitiendo que se disolviera la urea sin reaccionar. Se ajustó el pH de la fase acuosa (inicial pH 7,63) a 4,0 mediante adición de HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa (3 x 70 mL) con CHCb/iPrOH 4:1 % v/v. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhid., se separaron por filtración y se evaporaron a presión reducida proporcionando un sólido de color amarillo, mezcla del producto intermedio D y E. Se suspendió el sólido de color amarillo en 100 mL de DCM y se agitó durante 15 min. Se filtró la suspensión a través de una placa filtrante y se lavó con DCM (3 x 10 mL). Se combinaron las fases que contenían DCM y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el producto intermedio sin reaccionar D. Se secó el sólido de color amarillo filtrado para proporcionar 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona como un sólido de color amarillo (1,20 g, rendimiento del 72%). Pureza: 93,9% (UPLC-B); pf: 315,4-318,2 °C; 1H-RMN (DMSO-d6), ó(ppm): 11,60 (sa, 2H, NH), 8,36 (s, 1H), 7,77(s, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 198,1 Da [M+H]+, calc. para CyH4ClNaO2: 197,6.
Etapa 6: Síntesis del producto intermedio F ICAS: 2143878-49-11:
Se preparó 2,4,6-tricloropirido[3,4-d]pirimidina mediante un procedimiento adaptado derivado de Kool et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 132-140; Rose et al., J. Chem. Soc., 1947, 775-783; Ohta et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021­ 7032.
Figure imgf000023_0003
A 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (producto intermedio E) (1,19 g, 6 mmol, 1 equiv.) contenida en un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 100 mL secado en el horno dotado de un condensador Dimroth, se le añadieron POCl3 (27 mL, 288 mmol, 48 equiv.) y DIPEA (2,72 mL, 15,6 mmol, 2,6 equiv.) destilados previamente. Se agitó la mezcla en condiciones de reflujo (110°C) durante 18 h. Se eliminaron por filtración los compuestos volátiles a vacío de laboratorio (200-300 mmHg). Se disolvió el residuo en DCM (80 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL) y disolución saturada de NaCl (1 x 30 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhid. y se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 2, 4, 6-tricloropirido[3,4-d]pirimidina como un sólido de color marrón claro (1,22 g, rendimiento del 89%). Pureza: 96,6% (UPLC-B); pf: 107,7-110,3°C; 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 9,30 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 233,8 Da [M+H]+, calc. para C7H2Cl3N3: 232,9.
Etapa 7: Síntesis de los ejemplos 1-38 y 68-99:
Procedimiento de síntesis general A:
Figure imgf000024_0001
.
Se cargó un reactor de jW secado en el horno con 2,4,6-tricloropirido[3,4-d]pirimidina (producto intermedio F) (234 mg, 1 mmol, 1 equiv.) sellado con una membrana de goma y se purgó con una atmósfera de Ar (3 ciclos Ar/vacío). Luego, se añadieron EtOAc (7 mL. 0,14 M) y W,W-diisopropiletilamina (0,51 mL, 2,9 mmol, 2,9 equiv.) y se homogeneizó la mezcla agitando durante 5 min. Se añadió la amina o el alcohol correspondientes (RXH) (1,05 mmol, 1,05 equiv.). Se agitó la mezcla resultante a 22°C hasta que se logró la conversión completa del producto intermedio F (2-20 h). Se añadió la amina correspondiente (R3R2NH) (1,5-10,3 mmol, 1,5-10,3 equiv.). Se homogeneizó la mezcla agitando y se sometió a reacción bajo radiación de microondas a 120°C durante 15-30 min (potencia de energía: 60 W). Se confirmó el progreso de la reacción mediante CCF (EtOAc:MeOH). Se transfirió la mezcla bruta a un matraz de fondo redondo mediante adición de EtOAc y se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc (70 mL) y se transfirió a un embudo de separación. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 30 mL) y disolución saturada de NaCl (1 x 30 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhid. y se filtró a través de un lecho de Na2SO4 con una placa filtrante. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando la mezcla bruta, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH) proporcionando los productos correspondientes (ejemplos 1­ 38 y 68-99).
Todas las aminas que se hacen reaccionas están disponibles comercialmente excepto en el caso de las aminoalquilsulfonamidas usadas en los ejemplos 14-18, 26-28, 37-39, 41, 43, 45 y 71-90. Se prepararon las aminoalquilsulfonamidas requeridas mediante un procedimiento adaptado del protocolo descrito en la bibliografía: Smits et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 2390-2400. La elucidación estructural de todos los compuestos usados en este procedimiento se notifican en el mismo excepto para: clorhidrato de 2-amino-W-benciletano-1-sulfonamida; sólido blanco; peso: 3,102 g; rendimiento: 35%; pureza: 84,0% (UPLC-A); pf: 175,5-187,9 °C; 1H-RMN (CDCla MeOD 4:1% v/v), 6(ppm):: 7,41-7,29 (m, 5H), 4,31 (s, 2H), 3,43-3,31 (m, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 215,0 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O2S (base libre original): 214,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(2-clorofenil)etano-1-sulfonamida; cristales de color naranja pálido; peso: 2,0 g; rendimiento: 83,0%; pureza: 98,2% (UPLC-A); pf: 179,8-185,5 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,48-7,40 (m, 2H), 7,36-7,14 (m, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,46 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 235,0 Da [M+H]+, calc. para C8HnClN2O2S (base libre original): 234,0.
Clorhidrato de 2-amino-N-(o-tolil)etano-1-sulfonamida; sólido de color amarillo; peso: 1,8 g; rendimiento: 77,4%; pureza: 85,2% (UPLC-A); pf: 156,0-164,7 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,38-7,10 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,27 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 215,2 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O2S (base libre original): 214,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(2-metoxifenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color marrón pálido; peso: 2,0 g; rendimiento: 77,6%; pureza: 90,7% (UPLC-A); pf: 152,7-160,0 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,37-7,22 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 - 3,40 (m, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 231,0 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O3S (base libre original): 230,1.
Diclorhidrato de 2-amino-N-(2-aminofenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color rosa pálido; peso: 1,9 g; rendimiento: 63,0%; pureza: 94,1% (UPLC-A); pf: 229,6-237,0 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,67-7,29 (m, 4H), 3,64 (t, 2H), 3,49 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 216,1 Da [M+H]+, calc. para C8H13N3O2S (base libre original): 215,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(3-clorofenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color marrón pálido; peso: 1,8 g; rendimiento: 75,7%; pureza: 98,2% (UPLC-A); pf: 122,7-137,8 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,41-7,20 (m, 3H), 7,20-6,93 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,39 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 234,9 Da [M+H]+, calc. para CaHnClN2O2S (base libre original): 234,0.
Clorhidrato de 2-amino-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color marrón pálido; peso: 2,8 g; rendimiento: 87,4%; pureza: 93,6% (UPLC-A); pf: 151,6-162,5 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,42 (t, 1H), 7,23-7,11 (m, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,39 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 284,9 Da [M+H]+, calc. para C9H11F3N2O3S (base libre original): 284,0.
Clorhidrato de 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color amarillo; peso: 0,439 g; rendimiento: 43,0%; pureza: 94,8% (UPLC-A); pf: 201,5-203,5 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,56-7,36 (m, 4H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 268,9 Da [M+H]+, calc. para C9H11F3N2O2S (base libre original): 268,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(m-tolil)etano-1-sulfonamida; sólido de color amarillo pálido; peso: 1,6 g; rendimiento: 72,0%; pureza: 90,0% (UPLC-A); pf: 141,6-148,0 °C; 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 7,24 (t, 1H), 7,03 (m, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 215,0 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O2S (base libre original): 214,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(3-metoxifenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color marrón pálido; peso: 2,0 g; rendimiento: 84,5%; pureza: 94,4% (UPLC-A); pf: 108,7-116,7 °C; 1H-RMN (D2O), 5(ppm): 7,28 (t, 1H), 6,93-6,73 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 231,0 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O3S (base libre original): 230,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(3-(metiltio)fenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color amarillo pálido; peso: 2,2 g; rendimiento: 53,8%; pureza: 95,6% (UPLC-A); pf: 137,3-142,7 °C; 1H-RMN (D2O), 5(ppm): 7,25 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,38 (t, 2H,), 2,39 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 246,9 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O2S2 (base libre original): 246,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(4-clorofenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color amarillo; peso: 2,1 g; rendimiento: 95,0%; pureza: 91,6% (UPLC-A); pf: 198,2-212,2 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 7,42-7,17 (m, 2H), 7,16-6,93 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,36 (t, 2H,); LR-EM (ESI+): m/z= 234,9 Da [M+H]+, calc. para C8H11CIN2O2S (base libre original): 234,0.
Clorhidrato de 2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil)etano-1-sulfonamida; sólido de color marrón anaranjado; peso: 0,400 g; rendimiento: 47,1%; pureza: 97,0% (UPLC-A); pf: 118,7-207,6 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 7,63 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,39 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 268,9 Da [M+H]+, calc. para C9H11F3N2O2S (base libre original): 268,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(p-tolil)etano-1-sulfonamida; sólido de color marrón amarillento; peso: 1,2 g; rendimiento: 89,3%; pureza: 89,0% (UPLC-A); pf: 162,0-173,9 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 7,18 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,23 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 215,0 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O2S (base libre original): 214,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(4-(metiltio)fenil)etano-1-sulfonamida; sólido gris; peso: 1,9 g; rendimiento: 67,7%; pureza: 95,8% (UPLC-A); pf: 160,7-169,3 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 7,21 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,36 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 246,9 Da [M+H]+, calc. para C9H14N2O2S2 (base libre original): 246,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(piridin-3-il)etano-1-sulfonamida; sólido de color naranja pálido; peso: 1,6 g; rendimiento: 66,3%; pureza: 89,8% (UPLC-A); pf: 165,3-179,3 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 8,72-8,62 (m, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,39­ 8,24 (m, 1H), 7,97 (q, 1H), 3,92-3,65 (m, 2H), 3,62-3,31 (m, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 202,0 Da [M+H]+, calc. para C7H11N3O2S (base libre original): 201,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(6-cloropiridin-2-il)etano-1-sulfonamida; sólido de color beis; peso: 0,400 g; rendimiento: 20,3%; pureza: 94,3% (UPLC-A); pf: 176,7-185,3 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 7,62 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,40 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 235,9 Da [M+H]+, calc. para C7H10CIN3O2S (base libre original): 235,0.
Clorhidrato de 2-amino-N-(piridin-2-ilmetil)etano-1-sulfonamida; sólido de color beis; peso: 0,600 g; rendimiento: 24,0%; pureza: 97,0% (UPLC-A); pf: 166,0-176,0 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 8,63 (dd, 1H), 8,51 (td, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 216,0 Da [M+H]+, calc. para C8H13N3O2S (base libre original): 215,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(pirimidin-2-il)etano-1-sulfonamida; sólido naranja; peso: 1,2 g; rendimiento: 52,0%; pureza: 91,5% (UPLC-A); pf: 138,7-146,0 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 8,53 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,46 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 203,0 Da [M+H]+, calc. para C6H10N4O2S (base libre original): 202,1.
Clorhidrato de 2-amino-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)etano-1-sulfonamida; sólido de color amarillo pálido; peso: 0,400 g; rendimiento: 14,5%; pureza: 90,6% (UPLC-A); pf: 182,0-195,6 °C; 1H-RMN (D2O), ó(ppm): 6,37-6,12 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,23 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 219,0 Da [M+H]+, calc. para C7H14N4O2S (base libre original): 218,1.
Alternativamente, se prepararon las aminoalquilsulfonamidas requeridas usadas en los ejemplos 91 y 92 como los derivados protegidos correspondientes, (derivado protegido de O-terc-butildimetilsililo para el ejemplo 91 y derivado protegido de N-terc-butiloxicarbonilo para el ejemplo 92) mediante un procedimiento adaptado del protocolo descrito en la bibliografía: Smits et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 2390-2400. En estos ejemplos, fue necesaria una etapa de reacción de desprotección adicional para obtener el compuesto objetivo (véanse los ejemplos 91 y 92).
Se obtuvo 2-amino-N-bencil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)etano-1-sulfonamida hecha reaccionar en el ejemplo 91 como un sólido blanco; peso: 2,28 g; rendimiento: 75%; pureza: 98,0% (UPLC-A); 1H-RMN (DMSO-d6), ó(ppm): 7,41­ 7,27 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,29-3,10 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 0,81 (s, 9H), -0,04 (s, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 373.1 Da [M+H]+, calc. para C1/H32N2O3SSi: 372,2.
Se obtuvo (2-((2-amino-N-benciletil)sulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo hecho reaccionar en el ejemplo 92 como un sólido de color amarillo; peso: 1,40 g; rendimiento: 67,0%; pureza: 93,8% (UPLC-A); 1H-RMN (Cd CI3), ó(ppm): 7,41-7,27 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 4H), 3,08 (t, 2H), 1,49 (sa, NH2), 1,43 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 358.1 Da [M+H]+, calc. para C16H27N3O4S: 357,2.
De manera adicional, se usó en los ejemplos 30 y 31 de esta invención la amina que reacciona como el derivado protegido correspondiente (protegido con Boc). En estos ejemplos, fue necesaria una etapa de reacción de desprotección con Boc para obtener el compuesto objetivo.
Procedimiento de desprotección con Boc: se disolvió el derivado de Boc correspondiente (1 equiv.) en MeOH (0,1 M, calidad para HPLC). Se añadió ácido clorhídrico conc. (3 equiv.) y se agitó la disolución de color amarillo resultante en condiciones de reflujo hasta que se logró la conversión total (3-20 h). Se monitorizó el progreso de la reacción mediante CCF (EtOAc:MeOH). Se permitió que la mezcla se enfriara hasta 22°C y se retiró MeOH a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM, se vertió en agua y se transfirió a un embudo separador. Se ajustó el pH de la fase acuosa a pH 14 mediante adición de disolución de hidróxido de sodio 1,25 M y se extrajo con DCM (3 x 40 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhid., se separaron por filtración y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto desprotegido correspondiente.
Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento de síntesis general A descrito anteriormente por los ejemplos 1-38 y 68-99:
Ejemplo 1: 6-cloro-4-etoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidina.
Figure imgf000026_0001
RXH: etanol, 59 pL; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,143 g; rendimiento: 40%; pureza: 85,5% (UPLC-B); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,70 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,55 (q, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,52 (t, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,50 (t, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 308,1 Da [M+H]+, calc. para C^H^ClNsO: 307,1.
Ejemplo 2: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-fenoxipirido[3,4-d]pirimidina.
Figure imgf000026_0002
RXH: fenol, 89 pL; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc al 100 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,249 g; rendimiento: 67%; pureza: 95,6% (UPLC-A); pf: 137,8-144,2 °C; 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,75 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 3,78 (ta, 4H), 2,39 (t, 4H), 2,30 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 356,1 Da [M+H]+, calc. para C^H^ClNsO: 355,1.
Ejemplo 3: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000026_0003
k A
RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,27 mL, 2,5 mmol, 2,5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con el 96:4 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,279 g; rendimiento: 79%; pureza: 94,3% (UPLC-A); pf: 150 °C (descomposición); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,63 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,01 (t, NH), 4,94 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 375,0 Da [M+H]+, calc. para C17H19ClN6S: 374,1.
Ejemplo 4: 6-cloro-W-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000027_0001
RXH: furan-2-Nmetanamina, 97,2 mL; t: 5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,27 mL, 2,5 mmol, 2,5 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 92:8 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 307 mg; rendimiento: 85%; pureza: 99,0% (UPLC-B), pf: 158,1-170,2 °C; 1H-RMN (CDCb), 8(ppm): 8,63 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,37 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,87 (t, 1H), 4,77 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,49 (t, 4H), 2,36 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 359,0 Da [M+H]+, calc. para C^H^ClNaO: 358,1.
Ejemplo 5: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiofen-3-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Cl
Figure imgf000027_0002
RXH: 3-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 89:11 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,335 g; rendimiento: 87%; pureza: 95,8% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 8(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,95 (t, NH), 4,78 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,51 (t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 375,0 Da [M+H]+, calc. para C1/H1gClN6S: 374,1.
Ejemplo 6: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000027_0003
RXH: 2-(tiofen-2-il)etan-1-amina, 0,14 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,17 mL, 1,5 mmol, 1,5 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 96:04 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,356 g; rendimiento: 89%; pureza: 97,2% (UPLC-B); pf: 160,4-175,1 °C; 1H-RMN (CDCb), 8(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,83 (t, NH), 3,96 (t, 4H), 3,86 (dd, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,51 (t, 4H), 2,36 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 389,0 Da [M+H]+, calc. para C18H21ON6S: 388,1.
Ejemplo 7: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiazol-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000027_0004
RXH: 3-cloro-2-((cloro-l5-azanil)metil)-2,3-dihidrotiazol-3-io-2-ida, 192,9 mg; t: 4 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 91:9 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,334 g; rendimiento: 88%; pureza: 99,0% (UPLC-A); 1H-RMN (CD2Cb:MeOD 2:1 % v/v), 8(ppm): 8,53 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,90 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,33 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 376,1 Da [M+H]+, calc. para C ^ a C lN /S : 375,1.
Ejemplo 8: W-((1H-imidazol-2-il)metil)-6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000028_0001
RXH: diclorhidrato de 2-(aminometil)imidazol, 176,80 mg; t: 5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 78:22 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,278 g; rendimiento: 62%; pureza: 97,8% (UPLC-A); 1H-RMN (CD2Cb:MeOD 2:1 % v/v), 6(ppm): 8,49 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,84 (t, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,31 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 359,1 Da [M+H]+, calc. para C16H19ClN8: 358,1.
Ejemplo 9: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000028_0002
RXH: Anilina, 97 pL; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 97:3 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,310 g; rendimiento: 85%; pureza: 97,2 % (Up LC-A); pf: 210,8-218,1 °C; 1H-RMN (CDCIs), 6(ppm): 8,68 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,30 (sa, NH), 7,19 (t, 1H), 3,92 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 355,1 Da [M+H]+, calc. para C18H19CIN6: 354,1.
Ejemplo 10: W-bencil-6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000028_0003
RXH: Bencilamina, 0,11 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 96:4% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,285 g; rendimiento: 75%; pureza: 97,1% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCIs), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 5,95 (t, NH), 4,77 (d, 2H), 3,93 (t, 4H), 2,46 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 369,1 Da [M+H]+, calc. para C19H21CIN6: 368,2.
Ejemplo 11: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(piridin-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000028_0004
RXH: piridin-2-ilmetanamina, 0,11 mL; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,229,52 g; rendimiento: 61%; pureza: 98,3% (UPLC-B); pf: 182,3-193,5 °C; 1H-RMN (CDCIs), 6(ppm): 8,62 (dm, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,59 (t, NH), 7,47 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 4,82 (d, 2H), 3,94 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 313,0 Da [M+H]+, calc. para C18H20CIN7: 369,2.
Ejemplo 12: 6-cloro-W-(4-fluorobencil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000028_0005
RXH: 4-fluorofenil)metanamina, 0,12 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 98:2% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,275 g; rendimiento: 70%; pureza: 98,4% (UPLC-B); pf: 164 °C (descomposición); 1H-RMN (CDCls), 6(ppm): 8,63 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,90 (t, NH), 4,74 (d, 2H), 3,92 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 387,0 Da [M+H]+, calc. para C19H20CFN6: 386.1.
Ejemplo 13: 6-cloro-N-(4-metilbencil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000029_0001
k . x
RXH: p-tolilmetanamina, 0,13 mL; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,355 g; rendimiento: 90%; pureza: 97,2% (UPLC-B); pf: 181,2-198,0 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,81 (t, NH), 4,72 (d, 2H), 3,94 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 383,1 Da [M+H]+, calc. para C20H23ClN6: 382.2.
Ejemplo 14: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-W-metiletano-1-sulfonamida
O
Figure imgf000029_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-W-metiletano-1-sulfonamida, 185 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,357 g; rendimiento: 87%; pureza: 97,4% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCls), 6(ppm): 8,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (t, NH), 4,01 (dt, 2H), 3,91 (t, 4H), 3,45 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 400,2 Da [M+H]+, calc. para C15H22ClNyO2S: 399,1.
Se suspendió el compuesto del ejemplo 14 (0,357 mg, 0,87 mmol, 1 equiv.) en MeOH (9,7 mL, 0,09 M, calidad para HPLC) y se añadió HCl 1,25 M en MeOH (2,1 mL, 2,6 mmol, 3 equiv.). Se agitó la mezcla a 22°C a lo largo de 18 h. Se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida proporcionando de manera cuantitativa clorhidrato de 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-W-metiletano-1-sulfonamida como un sólido de color amarillo; pureza: 97,4% (UPLC-A); pf: 232,9 °C (degradación); 1H-RMN (D2O), 6(ppm): 8,73 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,73 (ta, 4H), 3,60 (t, 4H), 3,31 (ta, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 400,2 Da [M+H]+, calc. para C15H22ON7O2S (base libre original): 399,1.
Ejemplo 15: W-bencil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida.
O
Figure imgf000029_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-W-benciletano-1-sulfonamida, 234 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 97:3 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,389 g; rendimiento: 80%; pureza: 97,7% (UPLC-A); pf: 222,5-230,2 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,36 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,22-7,09 (m, 5H), 4,12 (s, 2H), 3,86-3,79 (m, 6H), 3,22-3,20 (m, 2H), 2,39 (t, 4H), 2,23 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 476,3 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClN/O2S: 475,2.
Se suspendió el compuesto del ejemplo 15 (0,389 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.) en MeOH (8,9 mL, 0,09 M, calidad para HPLC) y se añadió HCl 1,25 M en MeOH (1,9 mL, 2,4 mmol, 3 equiv.). Se agitó la mezcla a 22°C a lo largo de 17 h. Se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar clorhidrato de W-bencil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida en rendimiento cuantitativo como un sólido de color amarillo; pureza: 96,7% (UPLC-A); pf: 194,8-204,6 °C; 1H-RMN (D2O), 8(ppm): 8,38 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,16­ 7,10 (m, 5H), 4,19 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,68-3,62 (m, 4H), 3,41-3,37 (m, 4H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,97 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 476,1 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClN7O2S (base libre original): 475,2.
Ejemplo 16: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-W-feniletano-1-sulfonamida.
O
Figure imgf000030_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-W-feniletano-1-sulfonamida, 225,7 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 94:06 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,417 g; rendimiento: 90%; pureza: 99,5% (UPLC-A); pf: 223,1-229,5 °C; 1H-RMN (MeOD), 8(ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,29-7,06 (m, 5H), 3,96 (t, 2H), 3,83(t, 4H), 3,57 (t, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 462,1 Da [M+H]+, calc. para C20H24ClNyO2S: 461,1.
Se suspendió el compuesto del ejemplo 16 (0,417 mg, 0,9 mmol, 1 equiv.) en MeOH (10 mL, 0,09 M, calidad para HPLC) y se añadió HCl 1,25 M en MeOH (2,2 mL, 2,7 mmol, 3 equiv.). Se agitó la mezcla a 22°C durante 15 h. Se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar clorhidrato de 6-cloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina en rendimiento cuantitativo como un sólido de color amarillo; pureza: 99,5% (UPLC-A); pf: 277,1 °C (descomposición); 1H-RMN (MeOD:D2O 80:20 % v/v), 8(ppm):8,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 4,05 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 3,69-3,11 (sa, 4H), 3,01 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 462,1 Da [M+H]+, calc. para C20H24ClN7O2S (base libre original): 461,1.
Ejemplo 17: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1-sulfonamida.
O
Figure imgf000030_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-W-metil-W-feniletano-1-sulfonamida, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,330 g; rendimiento: 69%; pureza: 99,2% (UPLC-A); pf: 175,4-183,9 °C; 1H-RMN (CDCla), 8(ppm): 8,59 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 6,48 (t, NH), 4,06 (dd, 2H), 3,89 (t, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 476,3 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClN7O2S: 475,2.
Ejemplo 18: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
O ^
Cl
Figure imgf000030_0003
N
RXH: clorhidrato de 2-(morfolinosulfonil)etan-1-amina, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 92:8 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,417 g; rendimiento: 90%; pureza: 98,2% (UPLC-A); pf: 126,4-136,8 °C; 1H-RMN (CD2Cb), 8(ppm): 8,41 (s, 1H), 7,31 /s, 1H), 6,61 (t, NH), 4,00 (dd, 2H), 3,81 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 3,23 (t, 2H), 3,19 (t, 4H), 2,37 (t, 4H), 2,22 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 456,2 Da [M+H]+, calc. para C18H26ClN7OaS: 455,2.
Ejemplo 19: 3-(((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)indolin-2-ona.
Figure imgf000031_0001
RXH: clorhidrato de 3-(aminometil)indolin-2-ona, 210 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,32 mL, 3 mmol, 3 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 70:30 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,149 g; rendimiento: 30%; pureza: 84,8% (UPLC-A); 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,02-6,91 (m, 2H), 4,14-3,88 (m, 3H), 3,97 (t, 4H), 2,60 (t, 4H), 2,41 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 424,2 Da [M+H]+, calc. para C21H22ClNyO: 423,2.
Ejemplo 20: 6-cloro-W-isobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Cl-
Figure imgf000031_0002
RXH: isobutilamina, 0,1 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc al 100% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,248 g; rendimiento: 73%; pureza: 98,4% (UPLC-A); pf: 160,4-163,1 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm):8,61 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,89 (t, NH), 3,93 (t, 4H), 3,41 (t, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,03 (sept., 1H), 1,01 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 335,2 Da [M+H]+, calc. para C16H2aClN6: 334,2.
Ejemplo 21: 6-cloro-W-ciclohexil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000031_0003
RXH: ciclohexilamina, 0,12 mL; t: 2 h; R2H: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc al 100% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,260 g; rendimiento: 72%; pureza: 99,7% (UPLC-A); pf: 155,8-165,6 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,60 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,55 (d, NH), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,92 (t, 4H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,52-1,23 (m, 5H); LR-EM (ESI+): m/z= 361,3 Da [M+H]+, calc. para C1sH25ClN6: 360,2.
Ejemplo 22: W-butil-6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000031_0004
RXH: butilamina, 0,10 mL; t: 1 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc al 100 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,154 g; rendimiento: 45%; pureza: 97,9% (UPLC-A); pf: 134,7-140,5 °C; 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,58 (t, NH), 3,94 (t, 4H), 3,59 (dd, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 0,99 (t, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 335,2 Da [M+H]+, calc. para C16H23ClN6: 334,2.
Ejemplo 23: 6-cloro-W-(ciclohexilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000032_0001
RXH: ciclohexanometilamina, 0,13 mL; t: 2,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 91:9 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,240 g; rendimiento: 64%; pureza: 99,9% (UPLC-A); pf: 92,8-103,5 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,60 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,89 (t, NH), 3,93 (t, 4H), 3,43 (t, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H) 1,82-1,62 (m, 6H), 1,1-0,96 (m, 5H); LR-EM (ESI+): m/z= 375,4 Da [M+H]+, calc. para C1gH2/ClN6: 374,2.
Ejemplo 24: 6-cloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
HN ,S
Figure imgf000032_0002
RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: metilpiperazina hexahidratada, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 89:11 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,307 g; rendimiento: 82%; pureza: 96,3% (UPLC-A); pf: 88,5-98,7 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,43 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,89 (d, 2H), 3,95 (t, 4H), 2,94 (t, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 361,0 Da [M+H]+, calc. para C16H17ClN6S: 360,1.
Se suspendió el compuesto del ejemplo 24 (0,307 mg, 0,82 mmol, 1 equiv.) en MeOH (9,1 mL, 0,09 M, calidad para HPLC) y se añadió HCl 1,25 M en MeOH (2,0 mL, 2,5 mmol, 3 equiv.). Se agitó la mezcla a 22°C durante 16 h. Se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar clorhidrato de 6-cloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina en rendimiento cuantitativo como un sólido de color amarillo; pureza: 97,8% (UPLC-A); pf: 211,47 °C (descomposición); 1H-RMN (MeOD: D2O 80:20 % v/v), 6(ppm): 8,82 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 5,06 (d, 2H), 4,29 (t, 4H), 3,47 (t, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 361,0 Da [M+H]+, calc. para C16H17ON6S (base libre original): 360,1.
Ejemplo 25: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000032_0003
RXH: furan-2-ilmetanamina, 97,2 pL; t: 5 h; R3R2NH: metilpiperazina hexahidratada, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 60:40 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 158 mg; rendimiento: 45%; pureza: 98,2% (UpLC-A); 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,54 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,98 (t, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 345,0 Da [M+H]+, calc. para C16H17ClN6O: 344,1.
Ejemplo 26: 2-((6-cloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1-sulfonamida.
Ph
Figure imgf000032_0004
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-feniletano-1-sulfonamida, 225,7 mg; t: 12 h; R3R2NH: metilpiperazina hexahidratada, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 60:40 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,3498 g; rendimiento: 71%; pureza: 90,9% (UPLC-A); pf: 170,1-172,9 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,44 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,30-7,06 (m, 5H), 3,99-3,92 (m, 6H), 3,56 (t, 2H), 3,07 (t, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 448,1 Da [M+H]+, calc. para C19H22CIN7O2S: 447,1.
Se suspendió el compuesto del ejemplo 26 (0,350 mg, 0,7 mmol, 1 equiv.) en MeOH (7,8 mL, 0,09 M, calidad para HPLC) y se añadió HCl 1,25 M en MeOH (1,7 mL, 2,1 mmol, 3 equiv.). Se agitó la mezcla a 22 °C durante la noche. Se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar clorhidrato de 2-((6-cloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-W-feniletano-1-sulfonamida en rendimiento cuantitativo como un sólido de color amarillo; pureza: 97,1% (UPLC-B); pf: 142,2-153,5 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,29-7,05 (m, 5H), 3,96 (t, 2H), 3,82 (t, 4H), 3,57 (t, 2H), 2,87 (t, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 448,1 Da [M+H]+, calc. para C19H22ClN7O2S (base libre original): 447,1.
Ejemplo 27: 2-((6-cloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1-sulfonamida.
Cl
Figure imgf000033_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-W-metil-W-feniletano-1-sulfonamida, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: metilpiperazina hexahidratada, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 60:40 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,399 g; rendimiento: 83%; pureza: 96,0% (UPLC-A); pf: 86,5-92,0 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,57 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 6,59 (t, NH), 4,06 (dd, 2H), 3,84 (t, 4H), 3,42 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,92 (t, 4H), 2,59 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 462,2 Da [M+H]+, calc. para C2qH24CIN7O2S: 461,1.
Ejemplo 28: 6-cloro-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000033_0002
RXH: clorhidrato de 2-(morfolinosulfonil)etan-1-amina, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: metilpiperazina hexahidratada, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 60:40 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,409 g; rendimiento: 87%; pureza: 94,1% (UPLC-A); pf: 114,3-123,5 °C; 1H-RMN (CD2CL2), 6(ppm): 8,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,16 (t, 4H), 2,82 (t, 4H; LR-EM (ESI+): m/z= 442,1 Da [M+H]+, calc. para C17H24ClN7OaS: 441,1.
Ejemplo 29: 3-(((6-cloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)indolin-2-ona.
Figure imgf000033_0003
RXH: clorhidrato de 3-(aminometil)indolin-2-ona, 210 mg; t: 12 h; R3R2NH: metilpiperazina hexahidratada, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 50:50 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,112 g; rendimiento: 20%; pureza: 73% (UPLC-A); 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 2H), 4,16-3,84 (m, 3H), 3,94 (t, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,76 (t, 2H) ; LR-EM (ESI+): m/z= 410,1 Da [M+H]+, calc. para C20H20ClN7O: 409,1.
Ejemplo 30: 6-cloro-2-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000034_0001
Se obtuvo el compuesto mediante reacción de (1-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo (obtenido mediante el procedimiento de síntesis general A) en condiciones de desprotección con Boc descritas anteriormente; RXH: Tiofen-2-ilmetanamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 3-(N-tere-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina/3-(N-Boc-N-metilamino)pirrolidina, 1,02 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 15 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución del producto con 50:50 % v/v) proporcionó (1-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo como un sólido de color amarillo; peso: 404 mg; rendimiento: 80%; pureza: 94,1% (Up LC-A); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,21 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,49 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 476,0 Da [M+H]+, calc. para C22H2/ClN6O2S: 475,0.
Procedimiento de desprotección con Boc; (1-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo (253 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.); metanol (5 mL, 0,1 M); HCl conc. (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t: 12 h. El tratamiento de la reacción proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 142 mg; rendimiento: 75%; pureza: 99,2% (UPLC-B); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,63 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,25 (t, NH), 4,91 (d, 2H), 3,89-3,65 (m, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,37 (quint., 1H), 2,49 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 375,0 Da [M+H]+, calc. para C1/H 1gClN6S: 374,1.
Ejemplo 31: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000034_0002
Se obtuvo el compuesto mediante reacción de (1-(6-cloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de tere-butilo (obtenido mediante el procedimiento de síntesis general A) en condiciones de desprotección con Boc descritas anteriormente; RXH: furan-2-ilmetanamina, 97,2 pL; t: 5 h; R3R2NH: 3-(N-tere-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina/3-(N-Boc-N-metilamino)pirrolidina, 1,02 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 15 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución del producto con 50:50 % v/v) proporcionó tere-butilo (1-(6-cloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato como un sólido de color amarillo; peso: 386 mg; rendimiento: 83%; pureza: 98,7% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,63 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 4,86 (sa, NH), 4,76 (d, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,62-3,50 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,19-2,05 (m, 3H), 1,49 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 459,1 Da [M+H]+, calc. para C22H2yClN6Oa: 458,2.
Procedimiento de desprotección con Boc; tere-butilo (1-(6-cloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato (230 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.); metanol (5 mL, 0,1 M); HCl conc. (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t: 5 h. El tratamiento de la reacción proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 134 mg; rendimiento: 90%; pureza: 98,4% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,61 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,2 (t, NH), 4,72 (d, 2H), 3,87-3,74 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,38 (quint., 1H), 2,50 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 359,1 Da [M+H]+, calc. para C17H19ClN6O: 358,1.
Ejemplo 32: 6-cloro-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000034_0003
RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 1-metilhomopiperazina, 0,26 mL, 2 mmol, 2 equiv; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,367 g; rendimiento: 89%; pureza: 98,5% (UPLC-A); 1H-RMN (MeOD), ó(ppm): 8,52 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,01 (sa, 2H), 3,92 (sa, 2H), 2,78 (sa, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,06 (sa, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 389,1 Da [M+H]+, calc. para C18H21ON6S: 388,1.
Ejemplo 33: 6-cloro-W2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-W4-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina.
Figure imgf000035_0001
RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 2-(2-aminoetil)-1 -metilpirrolidina, 0,30 mL, 2 mmol, 2 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 85:15 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,352 g; rendimiento: 87%; pureza: 99,2% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb/MeOD 2:1), 6(ppm): 8,51 (sa, 1H), 7,75 (sa, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,92 (sa, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 403,1 Da [M+H]+, calc. para C1gH2aClN6S: 402,1.
Ejemplo 34: 2-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-cloro-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000035_0002
RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 3-aminopirrolidina, 0,18 mL, 2 mmol, 2 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 87:13 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,330 g; rendimiento: 90%; pureza: 98,2% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb/MeOD 2:1), 6(ppm): 8,55 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,90 (sa, 2H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 361,0 Da [M+H]+, calc. para C16H17ON6S: 360,1.
Ejemplo 35: 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000035_0003
NH2
RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 4-aminopiperidina, 0,23 mL, 2 mmol, 2 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 70:30 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,167 g; rendimiento: 40%; pureza: 89,8% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6 (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 5,81 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 4,87 (dt, 2H), 3,04 (td, 2H), 2,97 (tt, 1H), 1,93 (dm, 1H), 1,34 (ddd, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 375,0 Da [M+H]+, calc. para C17H19ON6S: 374,1.
Ejemplo 36: 6-cloro-2-(4-(metilamino)piperidin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000035_0004
N
H
RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 4-metilaminopiperidina, 240 mg, 2 mmol, 2 equiv.; t: 15 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,166 g; rendimiento: 35%; pureza: 81,7% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,60 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,18 (t, NH), 4,96 (dt, 2H), 4,91 (d, 2H), 2,98 (td, 2H), 2,89 (tt, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,08 (dm, 1H), 1,53 (ddd, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 389,1 Da [M+H]+, calc. para C18H21ON6S: 388,1.
Ejemplo 37: 2-((6-cloro-2-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-W-feniletano-1-sulfonamida.
Figure imgf000036_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-W-feniletano-1-sulfonamida, 225,7 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 0,27 mL, 2,1 mmol, 2,1 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 50:50 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,220 g; rendimiento: 40%; pureza: 88,7% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,40 (s, 1H), 7,49 (sa, 2H), 7,25-7,11 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,94 (sa, 2H), 3,53 (sa, 3H), 3,41-3,11 (m, 3H), 3,02 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,04-1,79 (m, 3H), 1,73-1,54 (m, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 488,1 Da [M+H]+, calc. para C22H26ClNyO2S: 487,2.
Ejemplo 38: 6-cloro-2-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-W-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000036_0002
RXH: clorhidrato de 3-(aminometil)indolin-2-ona, 210 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 0,27 mL, 2,1 mmol, 2,1 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 50:50 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,313 g; rendimiento: 54%; pureza: 83,2% (UpLC-A); pf: se observó degradación del compuesto hasta 67,3 °C; 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1 H),7,01 (t, NH), 4,93 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,78 (t, 4H), 3,42-3,27 (m, 6H), 3,26-3,14 (m, 3H), 2,86 (t, 1H), 2,47-2,17 (m, 3H), 2,00-1,75 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 482,1 Da [M+H]+, calc. para C20H28ClN7O3S: 481,2.
Ejemplo 68: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000036_0003
RXH: (3-metiltiofen-2-il)metanamina, 0,14 mL; t: 14 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:05 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón; peso: 0,217 g; rendimiento: 51%; pureza: 91,3% (UPLC-B); pf: 196,2-200,8 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,75 (t, NH), 4,86 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 389,0 Da [M+H]+, calc. para C1sH21ClN6S: 388,1.
Ejemplo 69: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000036_0004
RXH: (5-metiltiofen-2-il)metanamina, 0,13 mL; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 98:02 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,292 g; rendimiento: 75%; pureza: 99,9% (UPLC-A); pf: 208,0-212,1 °C; 1H-RMN (CDCla), 5(ppm): 8,63 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (dq, 1H), 5,76 (t, NH), 4,86 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,45 (d, 3H), 2,36 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 389,1 Da [M+H]+, calc. para C18H21ClN6S: 388,1.
Ejemplo 70: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiazol-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000037_0001
RXH: 2-(tiazol-2-il)etan-1-amina, 0,12 mL; t: 15,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 96:04 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,265 g; rendimiento: 67,3%; pureza: 99,0% (UPLC-B); pf: 184,7-188,7 °C; 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 8,53 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,96 (t, NH), 3,95 (dd, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,32 (t, 2H), 2,41 (t, 4H), 2,28 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 390,0 Da [M+H]+, calc. para C17H20ClN/S: 389,1.
Ejemplo 71: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000037_0002
RXH: clorhidrato de 2-aminoetano-1-sulfonamida 168,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón; peso: 0,262 g; rendimiento: 65%; pureza: 95,5% (UPLC-B); 1H-RMN (CDCls:MeOD 70:30 % v/v), ó(ppm): 8,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,38 (t, 2H), 2,52 (t, 4H), 2,33 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 386,1 Da [M+H]+, calc. para C14H20ClN7O2S: 385,1.
Ejemplo 72: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-clorofenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000037_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(2-clorofenil)etano-1-sulfonamida, 290,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 88:12 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón; peso: 0,303 g; rendimiento: 60,4%; pureza: 99,0% (UPLC-B); pf: 210,5-225,5 °C; 1H-RMN (MeOD), ó(ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,27 (td, 1H), 7,12 (td, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,61 (t, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,39 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 496,1 Da [M+H]+, calc. para C20H23ChN7O2S: 495,1.
Ejemplo 73: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(o-tolil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000037_0004
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(o-tolil)etano-1-sulfonamida, 309,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,297 g; rendimiento: 61,8%; pureza: 98,9% (UPLC-B); pf: 226,0-229,0 °C; 1H-RMN (CDCl3:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,50 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,10-6,99 (m, 3H), 3,94 (t, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,43 (t, 2H), 2,39 (t, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 476,1 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClN7O2S: 475,2.
Ejemplo 74: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-metoxifenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000038_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(2-metoxifenil)etano-1-sulfonamida, 308,8 mg; t: 16 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido naranja; peso: 0,306 g; rendimiento: 56,0%; pureza: 90,0% (UPLC-A); pf: 208,5-213,6 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,46 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,83 (t, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 2,47 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 492,0 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClNyOaS: 491,2.
Ejemplo 75: N-(2-aminofenil)-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000038_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(2-aminofenil)etano-1-sulfonamida, 281,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (CHCb:EtOH, elución del producto con 85:15 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,279 g; rendimiento: 57,7%; pureza: 98,2% (UPLC-B); pf: 223,8-232,2 °C; 1H-RMN (CDCb:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,26 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 3,75 (t, 2H), 3,61 (t, 4H), 3,25 (t, 2H), 2,20 (t, 4H), 2,10 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 477,2 Da [M+H]+, calc. para C20H25ClNaO2S: 476,2.
Ejemplo 76: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-clorofenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000038_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(3-clorofenil)etano-1-sulfonamida, 289,9 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,287 g; rendimiento: 56,0%; pureza: 96,8% (UPLC-B); pf: 203,0-205,0 °C; 1H-RMN (CDCb:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,46 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,06-6,90 (m, 4H), 3,87 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,46 (t, 2H), 2,38 (t, 4H), 2,26 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 496,0 Da [M+H]+, calc. para C20H23O 2N7O2S: 495,1.
Ejemplo 77: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000039_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)etano-1-sulfonamida, 359,8 mg; t: 17 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:05 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,278 g; rendimiento: 47,2%; pureza: 92,5% (UPLC-A); pf: 185,7-189,5 °C; 1H-RMN (CDCb:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,83 (dt, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,78 (t, 4H), 3,46 (t, 2H), 2,42 (t, 4H), 2,29 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 546,0 Da [M+H]+, calc. para C21H23C F 3N7O3S: 545,1.
Ejemplo 78: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000039_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)etano-1-sulfonamida, 337,5 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:05 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón; peso: 0,495 g; rendimiento: 86,0%; pureza: 92,1% (UPLC-A); pf: 211,0-213,0 °C; 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 6,26 (t, NH), 4,10 (q, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,56 (t, 2H), 2,44 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 530,0 Da [M+H]+, calc. para C21H23C F 3N7O2S: 529,1.
Ejemplo 79: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(m-tolil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000039_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(m-tolil)etano-1-sulfonamida, 292,5 mg; t: 13,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,338 g; rendimiento: 69,2%; pureza: 97,4% (UPLC-A); pf: 210,7-214,2 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,97­ 6,84 (m, 3H), 3,94 (t, 2H), 3,81 (t, 4H), 3,58 (t, 2H), 2,42 (t, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 476,1 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClN7O2S: 475,2.
Ejemplo 80: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-metoxifenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000040_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(3-metoxifenil)etano-1-sulfonamida, 296,7 mg; t: 4,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,254 g; rendimiento: 49,7%; pureza: 96,4% (UPLC-A); pf: 215,7-217,0 °C; 1H-RMN (CDCb:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,36 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,56-6,40 (m, 3H), 3,80 (t, 2H), 3,66 (t, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,18 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 492,1 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClNyOaS: 491,2.
Ejemplo 81: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(metiltio)fenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000040_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(3-(metiltio)fenil)etano-1-sulfonamida, 310,6 mg; t: 16,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón pálido; peso: 0,453 g; rendimiento: 82,0%; pureza: 91,9% (UPLC-A); pf: 122,1-137,4 °C; 1H-RMN (CDCb:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,02-6,90 (m, 3H), 6,28 (t, NH), 4,07 (dd, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,55 (dd, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 508,0 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClNyO2S2: 507,1.
Ejemplo 82: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-clorofenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000040_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(4-clorofenil)etano-1-sulfonamida, 309,7 mg; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 96:04 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,180 g; rendimiento: 35,9%; pureza: 98,8% (UPLC-A); pf: 232,1-241,2 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,46 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,81 (t, 4H), 3,56 (t, 2H), 2,44 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 496,0 Da [M+H]+, calc. para C20H23ChNyO2S: 495,1.
Ejemplo 83: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000041_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil)etano-1-sulfonamida, 329,8 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:05 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,246 g; rendimiento: 43,7%; pureza: 94,0% (UPLC-A); pf: 214,5-221,5 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,44 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,81 (t, 4H), 3,61 (t, 2H), 2,41 (t, 4H), 2,31 (s, 3H);LR-EM (ESI+): m/z= 530,0 Da [M+H]+, calc. para C21H23C F 3N7O2S: 529,1.
Ejemplo 84: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(p-tolil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000041_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(p-tolil)etano-1-sulfonamida, 294,8 mg; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 85:15 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,463 g; rendimiento: 92,0%; pureza: 94,6% (UPLC-A); pf: 201,5-206,1 °C; 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,63 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15-7,03 (m, 4H), 4,08 (dd, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,49 (dd, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 476,1 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClN7O2S: 475,2.
Ejemplo 85: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-(metiltio)fenil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000041_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(4-(metiltio)fenil)etano-1-sulfonamida, 270,5 mg; t: 17 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,248 g; rendimiento: 46,4%; pureza: 95,0% (UPLC-A); pf: 228,5-233,0 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 3,81 (t, 4H), 3,57 (t, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 508,0 Da [M+H]+, calc. para C21H26ClNyO2S2: 507,1.
Ejemplo 86: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-3-il)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000042_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(piridin-3-il)etano-1-sulfonamida, 277,9 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 75:25 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,178 g; rendimiento: 36,3%; pureza: 94,7% (UPLC-B); pf: 196,0-199,1 °C; 1H-RMN (CDCl3:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,78 (t, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,37 (t, NH), 2,44 (t, 4H), 2,30 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 463,2 Da [M+H]+, calc. para C19H23ClNsO2S: 462,1.
Ejemplo 87: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(6-cloropiridin-2-il)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000042_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(6-cloropiridin-2-il)etano-1-sulfonamida, 303,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,440 g; rendimiento: 85%; pureza: 96,0% (UPLC-B); pf: 252,6-254,0 °C; 1H-RMN (CDCb:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, NH), 7,40 (t, 1H), 6,67 (dd, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,82 (t, 4H), 3,29 (s, NH), 2,47 (t, 4H), 2,30 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 497,1 Da [M+H]+, calc. para C19H22ChNaO2S: 496,1.
Ejemplo 88: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-2-ilmetil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000042_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(piridin-2-ilmetil)etano-1-sulfonamida, 272,5 mg; t: 3,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 91:09 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,326 g; rendimiento: 67,7%; pureza: 99,1% (UPLC-A); pf: 196,5-197,2 °C; 1H-RMN (CDCla:MeOD 70:30 % v/v), 6(ppm): 8,56 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,10 (t, NH), 4,49 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,90 (t, 4H), 3,41 (t, 2H), 2,47 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 477,1 Da [M+H]+, calc. para C20H25ClNaO2S: 476,2.
Ejemplo 89: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(pirimidin-2-il)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000043_0001
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(pirimidin-2-il)etano-1-sulfonamida, 311,5 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (DCM:MeOH, elución del producto con 90:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,109 g; rendimiento: 23,5 %; pureza: 99,6% (UPLC-B); pf: 256,6-263,8 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,44 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,84 (s, NH), 7,66 (s, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,06-3,93 (m, 4H), 3,90 (t, 3H), 2,56 (t, 4H), 2,39 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 464,1 Da [M+H]+, calc. para C18H22ClNgO2S: 463,1.
Ejemplo 90: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000043_0002
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)etano-1-sulfonamida, 295,2 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 75:25 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color rojo pálido; peso: 0,128 g; rendimiento: 25,0%; pureza: 93,6% (UPLC-B); 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,61 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,47 (t, NH), 5,88 (s, 1H), 4,12 (dd, 2H), 3,92 (t, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 480,2 Da [M+H]+, calc. para C1gH26ClNgO2S: 479,2.
Ejemplo 91: N-bencil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroxietil)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000043_0003
Se obtuvo el compuesto mediante reacción de N-bencil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida (obtenido mediante el procedimiento de síntesis general A) en condiciones de desprotección con sililo descritas a continuación; RXH: 2-amino-N-bencil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)etano-1 -sulfonamida, 391,2 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (DCM:MeOH, elución del producto con 95:05 % v/v) proporcionó N-bencil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida como un sólido de color amarillo; peso: 0,544 g; rendimiento: 83,0%; pureza: 96,8% (UPLC-B); pf: 89,9-94,6 °C; 1H-RMN (CDCls), 6(ppm): 8,64 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 6,60 (t, NH), 4,50 (s, 2H), 4,07 (dd, 2H), 3,92 (t, 4H), 3,73 (t, 2H), 3,37 (dd, 4H), 2,47 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H),; LR-EM (ESI+): m/z= 634,2 Da [M+H]+, calc. para C2gH44ClNyO3SSi: 633,3.
Procedimiento de desprotección con sililo; se cargó un matraz de fondo redondo con N-bencil-N-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida (217 mg, 0,342 mmol, 1 equiv.), THF (20 mL, 0,017 M) y TbA f (411 pL, 0,411 mmol, 1,2 equiv.), Se agitó la mezcla a 23 °C durante 85 min. Se confirmó el progreso de la reacción mediante CCF (DCM:MeOH, 85:15 % v/v). El tratamiento de la reacción proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; peso: 24 mg; rendimiento: 13,2%; pureza: 97,9% (UPLC-B); pf: 157,5-161,3 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,56 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 5H), 6,71 (t, NH), 4,39 (s, 2H), 4,18 (dd, 2H), 3,85 (t, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,38 (dd, 4H), 2,41 (t, 4H), 2,28 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 520,1 Da [M+H]+, calc. para C2aHaoClN7OaS: 519,2.
Ejemplo 92: N-(2-aminoetil)-N-bencil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida
Figure imgf000044_0001
Se obtuvo el compuesto mediante reacción de (2-((N-bencil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo (obtenido mediante el procedimiento de síntesis general A) en condiciones de desprotección con Boc descritas a continuación; RXH: (2-((2-amino-N-benciletil)sulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo, 278,8 mg; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,66 mL, 5,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (DCM:MeOH, elución del producto con 92:08 % v/v) proporcionó (2-((N-bencil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo como un sólido de color amarillo; peso: 405 mg; rendimiento: 88,0%; pureza: 99,3% (UPLC-B); pf: 86,7-92,3 °C; 1H-RMN (CDCls), 6 (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (m, 5H), 6,76 (sa, NH), 4,86 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,83 (t, 4H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,16 (dd, 2H), 2,40 (t, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 619,2 Da [M+H]+, calc. para C28H39ClNsO4S: 618,3.
Procedimiento de desprotección con Boc; se cargó un reactor de pW con (2-((N-bencil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo (101 mg, 0,162 mmol, 1 equiv.), metanol (2,5 mL, 0,07 M) y TFA ((102 pL, 1,312 mmol, 8,1 equiv.), Se homogeneizó la mezcla agitando y se sometió a reacción bajo radiación de microondas a 120°C durante 45 min (potencia de energía: 50 W). Se confirmó el progreso de la reacción mediante CCF (EtOAc:MeOH, 85:15 % v/v). El tratamiento de la reacción proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 69 mg; rendimiento: 80%; pureza: 97,6% (UPLC-B); pf: 158,0-162,0 °C; 1H-RMN (CDCla), 6 (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (t, NH), 7,31-7,26 (m, 5H), 4,38 (s, 2H), 4,06 (dd, 2H), 3,92 (t, 4H), 3,41 (dd, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,48 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 519,1 Da [M+H]+, calc. para C23H31ON8O2S: 518,2.
Ejemplo 93: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(fenilsulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000044_0002
RXH: clorhidrato de 2-(fenilsulfonil)etan-1-amina, 258,7 mg; t: 18 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 85:15 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón; peso: 0,279 g; rendimiento: 62,0%; pureza: 99,4% (UPLC-B); pf: 141,5-151,1 °C; 1H-RMN (CDCls), 6 (ppm): 8,61 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78-7,50 (m, 4H), 6,40 (t, NH), 4,07 (dd, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,51 (dd, 2H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 447,0 Da [M+H]+, calc. para C20H23ClN6O2S: 446,1.
Ejemplo 94: N-(2-(bencilsulfonil)etil)-6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000044_0003
RXH: 2-(bencilsulfonil)etan-1-amina, 220,0 mg; t: 23 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; peso: 0,315 g; rendimiento: 67,7%; pureza: 99,2% (UPLC-B); pf: 217,9­ 221,1 °C; 1H-RMN (CDCls), 6 (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,30 (t, NH), 4,33 (s, 2H), 4,06 (dd, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,26 (dd, 2H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 461,0 Da [M+H]+, calc. para C21H25CIN6O2S: 460,1.
Ejemplo 95: N-(2-(bencilsulfinil)etil)-6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000045_0001
RXH: 2-(bencilsulfinil)etan-1-amina, 202,6 mg; t: 6 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,188 g; rendimiento: 40,8%; pureza: 97,6% (UPLC-B); pf: 200,7-203,2 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,41-7,27 (m, 6H), 7,13 (t, NH), 4,26-4,01 (m, 4H), 3,89 (t, 4H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 445,1 Da [M+H]+, calc. para C21H25ClN6OS: 444,2.
Ejemplo 96: 3-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-fenilpropanamida
Figure imgf000045_0002
RXH: 3-amino-N-fenilpropanamida, 189,5 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón; peso: 0,315 g; rendimiento: 72,7%; pureza: 98,3% (UPLC-B); pf: 206,6-210,6 °C; 1H-RMN (CDCb:MeOD 90:10 % v/v), 6(ppm): 8,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 4,02-3,88 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 2,56 (t, 4H), 2,39 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 426,1 Da [M+H]+, calc. para C21H24ClN/O: 425,2.
Ejemplo 97: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-fenilacetamida
Figure imgf000045_0003
RXH: clorhidrato de 2-amino-N-fenilacetamida, 166,0 mg; t: 20 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón; peso: 0,251 g; rendimiento: 56,3%; pureza: 92,5% (UPLC-B); pf: 257,4-268,7 °C; 1H-RMN (CDCl3:MeOD 90:10 % v/v), 6(ppm): 8,52 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (t, 4H), 2,39 (t, 4H), 2,27 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 412,1 Da [M+H]+, calc. para C20H22ClN7O: 411,2.
Ejemplo 98: 3-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metilpropanamida
Figure imgf000046_0001
RXH: 3-amino-N-metilpropanamida, 107,3 mg; t: 16,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color marrón pálido; peso: 0,295 g; rendimiento: 79,0%; pureza: 97,4% (UPLC-A); pf: 227,6-235,3 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,43 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 3,90 (t, 4H), 3,81 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 2,50 (t, 4H), 2,33 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 364,1 Da [M+H]+, calc. para C 16 H 22 CIN 7 O: 363,2.
Ejemplo 99: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)acetamida
Figure imgf000046_0002
RXH: 2-aminoacetamida, 79,4 mg; t: 16,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 70:30 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,069 g; rendimiento: 20,3%; pureza: 98,6% (UPLC-A); pf: 237,1-241,8 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,52 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (s, 2H(NH2)), 4,11 (s, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,35 (s, NH), 2,47 (t, 4H), 2,31 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 336,0 Da [M+H]+, calc. para C 14 H 18 CIN 7 O: 335,1.
Etapa 8: Síntesis de productos intermedios G
Procedimiento de síntesis general B:
Figure imgf000046_0003
Se suspendió 2,4,6-tricloropirido[3,4-d]pirimidina (producto intermedio F) (936 mg, 4 mmol, 1 equiv.) en la mezcla de disolventes [EtOAc:DCM (1:1), 28 mL. 0,14 M] en un matraz de fondo redondo dotado de una barra de agitación bajo una atmósfera de Ar. Luego, se añadió N, N-diisopropiletilamina (2,04 mL, 2,9 mmol, 2,9 equiv.), se homogeneizó la mezcla agitando durante 5 min. Se añadió la amina correspondiente (RNH 2 ) (4,1 mmol, 1,025 equiv.) y se agitó la mezcla resultante a 22°C hasta que se logró la conversión completa del producto intermedio F (5-20 h). Se monitorizó la reacción mediante CCF (heptano: EtOAc). Se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (150 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhid. y se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el aceite de color marrón amarillento, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc:DCM) proporcionando el producto intermedio correspondiente (G1-G5).
Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento de síntesis general B descrito anteriormente para los productos intermedios G:
Producto intermedio G1: 2,6-dicloro-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000046_0004
RNH 2 : tiofen-2-ilmetanamina, 0,43 mL; t: 15 h; la cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc:DCM, elución del producto con 80:10:10% v/v) proporcionó el producto intermedio G1 como un sólido de color amarillo; peso: 1,06 g; rendimiento: 85%; pureza: 99,6% (UPLC-B); pf: 168,7-172,3 °C; 1H-RMN (CDCI 3 ), 6(ppm): 8,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,36 (t, NH), 5,04 (d, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 311,0 Da [M+H]+, calc. para C12H8ChN4S: 310,0.
Producto intermedio G2: 2,6-dicloro-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000047_0001
RNH 2 : clorhidrato de 2-amino-W-feniletano-1-sulfonamida, 881,3 mg; t: 12 h; la cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc:DCM , elución del producto con 40:30:30 % v/v) proporcionó el producto intermedio G2 como un sólido de color amarillo; peso: 1,22 g; rendimiento: 77%; pureza: 99,2% (UPLC-B); pf: 236,7-240,4 °C; 1H-RMN (MeOH), 6(ppm): 8,74 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 3,43 (t, 2H), 3,32 (t, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 392,0 Da [M+H]+, calc. para C13H15ChN5O3S: 391,0.
Producto intermedio G3: 2-((2,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1-sulfonamida.
Figure imgf000047_0002
RNH 2 : clorhidrato de 2-amino-N-feniletano-1-sulfonamida, 881,30 mg; t: 12 h; la cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc:DCM, elución del producto con 70:15:15% v/v) proporcionó el producto intermedio G3 como un sólido de color amarillo; peso: 1,67 g; rendimiento: 93%; pureza: 88,6% (Up LC-B); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,80 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 5H), 7,04 (t, NH), 4,04 (t, 2H), 3,57 (t, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 311,0 Da [M+H]+, calc. para C1aH1aCl2N5O2S: 397,0.
Producto intermedio G4: 2-((2,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1-sulfonamida.
Figure imgf000047_0003
RNH 2 : clorhidrato de 2-amino-W-metil-W-feniletano-1-sulfonamida, 1,144 g; t: 10 h; la cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc:DCM , elución del producto con 70:15:15 % v/v) proporcionó el producto intermedio G4 como un sólido de color amarillo; peso: 1,53 g; rendimiento: 90%; pureza: 97,3% (UPLC-B); pf: 184,3-203,4 °C; 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,29 (t, NH), 4,03 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,39 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 412,1 Da [M+H]+, calc. para C16H15Cl2NaO2S: 411,0.
Producto intermedio G5: 3-(((2,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)indolin-2-ona.
Figure imgf000047_0004
RNH 2 : clorhidrato de 3-(aminometil)indolin-2-ona , 800 mg; t: 20 h. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc:DCM, elución del producto con 60:20:20% v/v) proporcionó el producto intermedio G5 como un sólido de color amarillo; peso: 0,553 g; rendimiento: 37 %; pureza: 96,4% (UPLC-B); pf: 202,2-206,8 °C; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,11 (dd, 2H), 3,97 (t, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 360,0 Da [M+H]+, calc. para C16H11CI2N5O: 359,0.
Etapa 9: Síntesis del ejemplo 39 y los productos intermedios H1-H4:
Procedimiento de síntesis general C:
Figure imgf000048_0001
Se cargaron el producto intermedio correspondiente G (1 mmol, 1 equiv.), Pd(PPh3)4 (29,2 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv.) y el éster de pinacol de ácido borónico apropiado (RBpin, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) en un reactor de pW secado en el horno. Se selló el reactor de pW con una membrana de goma y se purgó con atmósfera de Ar (3 ciclos Ar/vacío). Se añadió THF anhid. (1,9 mL, 0,27 M) y se agitó la mezcla hasta que se logró la disolución completa. Se añadió la disolución de Na2CO3 (2 M, 0,75 mL, 3 equiv.) y se sometió la mezcla de reacción a reacción bajo radiación de microondas a 100°C durante 40 min (potencia de energía: 150 W). Se confirmó la conversión completa del producto intermedio G mediante monitorización con CCF (heptano:EtOAc). Se transfirió la mezcla bruta a un embudo de separación mediante adición de EtOAc (70 mL). Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 30 mL) y con disolución saturada de NaCl (1 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhid. y se filtró a través de un lecho de Celite® con una placa filtrante. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando la mezcla bruta, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada proporcionando el producto intermedio correspondiente H1 -H4 o el compuesto del ejemplo 39.
Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento de síntesis general C descrito anteriormente para el ejemplo 39 y los productos intermedios H1-H4:
Ejemplo 39: 6-cloro-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-W-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000048_0002
Producto intermedio G2: 394 mg; RBpin: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 250,4 mg. El tratamiento de la mezcla bruta proporcionó una mezcla de dos compuestos: el producto de acoplamiento cruzado esperado (6-cloro-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina) y el compuesto del título, derivado de la isomerización del primer compuesto. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc/DCM/MeOH, el compuesto del título eluido con 40:40:20 % v/v) condujo al aislamiento del compuesto del título como el producto principal, contaminado con el subproducto de acoplamiento cruzado (7,7%); peso: 0,417 g; rendimiento: 50%; pureza: 90,1% (UPLC-B); sólido de color amarillo; 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,84 (s, 1H), 6,16 (t, 1H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,88 (t, 2H), 4,16 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,34 (dd, 4H), 2,86-2,71 (m, 1H), 2,31 (dt, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 454,0 Da [M+H]+, calc. para C1gH25ClN6O3S: 453,0.
Producto intermedio H1: 6-cloro-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000048_0003
Producto intermedio G1: 311 mg; RBpin: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 250,4 mg. La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 97:3 % v/v) proporcionó el producto intermedio H1 como un sólido de color amarillo; peso: 0,126 g; rendimiento: 30%; pureza: 89,1% (UPLC-B); 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,04-7,36 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 5,04 (d, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,47 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 372,1 Da [M+H]+, calc. para C18H1sClN5S: 371,1.
Producto intermedio H2: 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo.
Figure imgf000049_0001
Producto intermedio G1: 311 mg; RBpin: éster de pinacol del ácido W-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico, 174 mg. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución del producto con 78 : 22% v/v) proporcionó el producto intermedio H2 como un sólido de color amarillo; peso: 0,185 g; rendimiento: 79%; pureza: 97,8% (UPLC-B); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 9,00 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (sa, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,21 (t, NH), 5,03 (d, 2H), 4,21 (dd, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,82 (ta, 2H), 1,50 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 458,1 Da [M+H]+, calc. para C22H24ON5O2S: 457,1.
Producto intermedio H3: 4-(6-cloro-4-((2-(W-fenilsulfamoil)etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
Figure imgf000049_0002
Producto intermedio G3: 448 mg; RBpin: éster de pinacol del ácido W-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico, 174 mg. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución del producto con 65:35 % v/v) proporcionó el producto intermedio H3 como un sólido de color amarillo; peso: 0,465 g; rendimiento: 83%; pureza: 97,3% (UPLC-B); 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,87 (s, 1H), 7,56 (sa, 1H), 7,44 (sa, 1H), 7,33-7,12 (m, 5H), 6,82 (t, NH), 4,14 (ta, 4H), 3,61 (ta, 4H), 2,70 (ta, 2H), 1,50 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 545,2 Da [M+H]+, calc. para C25H29ClN6O4S: 544,2.
Producto intermedio H4: 4-(6-cloro-4-((2-(N-metil-N-fenilsulfamoil)etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo.
Figure imgf000049_0003
Producto intermedio G4: 422 mg; RBpin: éster de pinacol del ácido W-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico, 174 mg. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución del producto con 70:30 % v/v) proporcionó el producto intermedio H4 como un sólido de color amarillo; peso: 0,442 g; rendimiento: 79%; pureza: 99,9% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,93 (s, 1H), 7,65 7,64-7,09 (m, 6H), 4,17-4,09 (m, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,81-2,67 (m, 2H), 1,51 (s, 9H);LR-EM (ESI+): m/z= 559,2 Da [M+H]+, calc. para C26^1ClN6O4S: 558,2.
Etapa 10: Síntesis de los ejemplos 40-41:
Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento de desprotección con Boc descrito anteriormente para los ejemplos 1-38:
Ejemplo 40: 6-cloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000050_0001
Producto intermedio H2: (233 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.); MeOH (5 mL, 0,1 M); HCl conc. (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t: 17 h. El tratamiento de la reacción proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 186 mg; rendimiento: 99%; pureza: 94,9% (UPLC-B), pf: 248 oC (descomposición); 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,90 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43 (sa, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,99 (d, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,76­ 2,68 (m, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 359,1 Da [M+H]+, calc. para C17H16ClN5S: 358,0.
Ejemplo 41: 2-((6-cloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1-sulfonamida.
Figure imgf000050_0002
Producto intermedio H3: (279,7 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.); MeOH (5 mL, 0,1 M); HCl conc. (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t: 17 h. El tratamiento de la reacción proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 239 mg; rendimiento: 98%; pureza: 91,0% (UPLC-A), pf: 243,0-247,3 oC; 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 9,21 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 4,11 (dd, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H); LR-EM (ESI+): m/z= 445,1 Da [M+H]+, calc. para C20H21ClN6O2S: 444,1.
Etapa 11: Síntesis de los ejemplos 42-45:
Procedimiento de reducción general:
Figure imgf000050_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 mL secado en el horno, se disolvió el compuesto apropiado (ejemplo 39 o producto intermedio H1-H4) (0,5 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de disolventes [EtOAc (46 mL) y MeOH (23 mL, calidad para HPLC)] bajo una atmósfera de Ar. Se añadió Pd(OH)2 al 20%p/p sobre carbono (70,8 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) y se realizaron tres ciclos de H2/vacío para purgar los gases residuales de los disolventes. Se agitó la mezcla de reacción a 22°C bajo una atmósfera de H2. Se monitorizó la reacción mediante CCF (EtOAc:MeOH) hasta que se logró la conversión completa. Se filtró la mezcla de reacción bruta a través de un lecho de Celite® en una placa filtrante y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida automatizada proporcionando los compuestos correspondientes (ejemplos 42-45).
Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento de reducción general descrito anteriormente para los ejemplos 42-45:
Ejemplo 42: 6-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000051_0001
Producto intermedio H1: 208 mg. La cromatografía ultrarrápida en fase inversa automatizada (agua:MeOH, elución del producto con 20:80 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,132 g; rendimiento: 65%; pureza: 91,5% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 9,00 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,02 (t, NH), 5,04 (d, 2H), 3,05-2,94 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,17-1,98 (m, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 374,1 Da [M+H]+, calc. para C18H20ClN5S: 373,1.
Ejemplo 43: 6-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-il)-W-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 39: 252 mg. La cromatografía ultrarrápida en fase inversa automatizada (agua:MeOH, elución del producto con 60:40 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,414 g; rendimiento: 55%; pureza: 60,4% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,13 (t, 4H), 3,77 (t, 2H), 3,32 (dd, 4H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,18-1,96 (m, 6H), 2,43 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 455,0 Da [M+H]+, calc. para C19H27ClN6OaS: 454,1.
Ejemplo 44: 6-cloro-2-(piperidin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000051_0003
Producto intermedio H2: 189 mg. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución con 89:11 % v/v) proporcionó 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido de color amarillo; peso: 205 mg; rendimiento: 74%; pureza: 82,9% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 9,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,19 (t, 1H), 5,04 (d, 2H), 4,22 (dd, 2H), 3,66 (t, 1H), 3,05-2,76 (m, 3H), 2,10-1,84 (m, 3H), 1,48 (s, 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 460,2 Da [M+H]+, calc. para C22H26ClNsO2S: 459,1. Se sometió este compuesto (205 mg, 0,37 mmol) a reacción bajo el procedimiento de desprotección con Boc descrito anteriormente para los ejemplos 1-38 obteniendo el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 92 mg; rendimiento: 69%; pureza: 100% (UPLC-A); 1H-RMN (MeOD), ó(ppm): 8,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 5,12 (d, 2H), 3,59-3,40 (m, 4H), 3,31-3,09 (m, 1H), 2,30­ 2,17 (m, 1H); LR-EM (ESI+): m/z= 360,1 Da [M+H]+, calc. para C ^sC lN aS : 359,1
Ejemplo 45: 2-((6-cloro-2-(piperidin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1-sulfonamida.
Figure imgf000051_0004
Producto intermedio H4: 280 mg. La cromatografía ultrarrápida automatizada (heptano:EtOAc, elución del producto con 10:90 % v/v) proporcionó 4-(6-cloro-4-((2-(N-metil-N-fenilsulfamoil)etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido de color amarillo; peso: 238 mg; rendimiento: 85%; pureza: 99,0% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 8,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 4,27-4,04 (m, 4H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,96-2,65 (m, 4H), 2,00-1,63 (m, 4h ), 1,47 (s, 9H); se sometió este compuesto (238 mg, 0,43 mmol) a reacción bajo el procedimiento de desprotección con Boc descrito anteriormente para los ejemplos 1-38 obteniendo el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 152 mg; rendimiento: 75%; pureza: 97,7% (UPLC-A); 1H-RMN (MeOD), ó(ppm): 9,14 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57-7,17 (m, 5H), 4,37-4,16 (m, 2H), 3,76-3,58 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,54-2,10 (m, 4H); LR-EM (ESI+): m/z= 461,2 Da [M+H]+, calc. para C21H25ClN6O2S: 460,1.
Etapa 12: Síntesis de los ejemplos 46-61
Procedimiento de síntesis general D
El Procedimiento de deshalogenación general descrito en la presente invención fue un procedimiento adaptado a partir de los extraídos de los protocolos descritos en las siguientes páginas web - CATALIZADOR PEPPSI™: página web: www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/ docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf (descargada el 20/07/2018)
- Guía de activación de PEPPSI™: página web: https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigmaaldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf
NHR
Figure imgf000052_0001
RX: R3MX: Ejemplos 46-61 Ejemplos 3, 4, 6,
16, 17, 24 MeMgBr, PrMgCI, PrZnBr,
IPrZnBr, IPrMgCI,
t-BuZnBr, i-BuZnBr
Se cargó un tubo Schlenk secado en el horno con una barra de agitación, PEPPSI™-IPr (7 mg, 2 % en moles) y LiCl (69 mg, 1,6 mmol, 3,2 equiv.) bajo una atmósfera de Ar y sellado con una membrana de goma. Se añadió DME (0,8 mL, recién secado sobre tamices moleculares de 4Á activados en un tubo de Schlenk secado en el horno calentando a 650 °C a vacío (<1 mmHg) justo antes de su uso) y se agitó la suspensión hasta que se disolvió el PEPPSI-IPr. Después de este tiempo, se añadió el compuesto organohalogenado (RX, 0,5 mmol, 1 equiv.) y se agitó la mezcla hasta la disolución completa de RX. En algunos casos, fue necesaria la adición de un extra de DME de 0,2-0,4 mL para disolver RX. Cuando se logró una disolución homogénea, se añadió gota a gota el compuesto organometálico (R3MX, 0,8 mmol, 1,6 equiv.) mediante una jeringa bajo una atmósfera de Ar. La reacción se volvió de un color marrón anaranjado indicando una activación eficiente del catalizador. Se reemplazó la membrana de goma con una llave de paso de vidrio cerrada con rosca bajo una atmósfera de Ar y se agitó a 70°C a lo largo de 18 h. Se permitió que la reacción se enfriara hasta 22 °C y se añadieron 10 mL de disolución saturada de NH4CL Se agitó la reacción a esta temperatura durante 5 min para extinguir las especies organometálicas (R3 MX) sin reaccionar. Se transfirió la mezcla a un embudo separador con 80 mL de EtOAc y 20 mL de disolución saturada de NH4CL Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (2 x 20 mL) y disolución saturada de NaCl (1 x 20 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhid. y se separaron por filtración a través de un lecho de Celite®. Se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida proporcionando un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH) proporcionando el producto correspondiente (ejemplos 46-61).
Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento de síntesis general D descrito anteriormente para los ejemplos 46-61:
Ejemplo 46: 6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000052_0002
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 3), 187 mg; R3MX: bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 93:7% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,104 g; rendimiento: 56%; pureza: 96,7% (UPLC-A), sólido de color amarillo; pf: 214,0-217,0 °C ; 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 8,80 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,36 (t, NH), 4,94 (d, 2H), 3,97 (t, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 355,1 Da [M+H]+, calc. para C18H22N6S: 354,1.
Ejemplo 47: W-(furan-2-ilmetil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000053_0001
RX: 6-cloro-W-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 4), 179 mg; R3MX: bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,080 g; rendimiento: 45%; pureza: 92,5% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), ó(ppm): 8,80 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,011 (s, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 5,97 (t, NH), 4,77 (d, 2H), 3,95 (t, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 339,1 Da [M+H]+, calc. para C16H22N6O: 338,1.
Ejemplo 48: 6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4- d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000053_0002
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 6), 194 mg; R3MX: bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 97:3 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,161 g; rendimiento: 82%; pureza: 97,2% (UPLC-A), sólido de color amarillo; pf: 171,1-176,6 °C; 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 8,80 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6 ,86 (d, 1H), 5,92 (dd, NH), 3,95 (t, 4H), 3,86 (dd, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 369,1 Da [M+H]+, calc. para C19H24N6S: 368,1.
Ejemplo 49: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-propil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4- d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000053_0003
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 3), 187 mg; R3MX: bromuro de n-propilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,185 g; rendimiento: 97%; pureza: 95,1% (UPLC-A); pf: 54,4-62,3 °C; 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 8,83 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,17 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 3,99 (t, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,79-1,66 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 383,2 Da [M+H]+, calc. para C20H26N6S: 382,2.
Ejemplo 50: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-propil-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000053_0004
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 6), 194 mg; R3MX: cloruro de n-propilmagnesio (2 M en Et2O), 0,4 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo; peso: 0,023 g; rendimiento: 12%; pureza: 95,4% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,83 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,78 (t, NH), 3,96 (t, 4H), 3,87 (dd, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,51 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,79-1,71 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 397,2 Da [M+H]+, calc. para C21H28N6S: 396,2.
Ejemplo 51: W-(furan-2-ilmetil)-6-isopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4- d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000054_0001
RX: 6-cloro-W-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 4), 179 mg; R3MX: cloruro de /-propilzinc (1 M en MetF), 0,8 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 97:3 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,030 g; rendimiento: 13%; pureza: 95,4% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,85 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,83 (t, NH), 4,79 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 3,09 (sept., 1H), 2,51 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,32 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 367,2 Da [M+H]+, calc. para C20H26N6O: 366,2.
Ejemplo 52: 6-isopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000054_0002
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 3), 187 mg; R3MX: bromuro de /'-propilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc al 100% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,177 g; rendimiento: 93%; pureza: 96,4% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,84 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,47 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 3,05 (sept., 1H), 2,50 (t, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 383,1 Da [M+H]+, calc. para C20H26N6S: 382,2.
Ejemplo 53: 6-isopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000054_0003
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 6), 194 mg; R3MX: bromuro de /-propilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc al 100% v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo; peso: 0,164 g; rendimiento: 79%; pureza: 95,0% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCla), 6(ppm): 8,83 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,36 (t, NH), 3,97 (t, 4H), 3,85 (dd, 2H), 3,06 (sept., 1H), 2,53 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,28 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 397,1 Da [M+H]+, calc. para C21H28N6S: 396,2.
Ejemplo 54: 2-((6-isopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1-sulfonamida.
Figure imgf000055_0001
RX: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-W-feniletano-1-sulfonamida (ejemplo 16), 231 mg; R3MX: bromuro de /-propilzinc (0,5 M en t Hf ), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5% v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo; peso: 0,131 g; rendimiento: 68%; pureza: 95,7% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,79 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21-7,07 (m, 5H), 6,74 (t, NH), 4,03 (dd, 2H), 3,84 (t, 4H), 3,54 (t, 2H), 3,05 (sept., 1H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,27 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 470,2 Da [M+H]+, calc. para C23H31N7O2S: 469,2.
Ejemplo 55: 2-((6-isopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1-sulfonamida.
Figure imgf000055_0002
RX: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-W-metil-W-feniletano-1-sulfonamida (ejemplo 17), 238 mg; R3MX: bromuro de /-propilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:5% v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo; peso: 0,0616 g; rendimiento: 57%; pureza: 95,8% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,84 (s, 1H), 7,37­ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,27 (t, NH), 4,09 (dd, 2H), 3,90 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,10 (sept., 1H), 2,50 (t, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,32 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 484,3 Da [M+H]+, calc. para C24H33N7O2S: 483,2.
Ejemplo 56: 6-(ferc-butil)-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000055_0003
RX: 6-cloro-W-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (ejemplo 4), 179 mg; R3MX: bromuro de ferc-butilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc 100 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo; peso: 0,036 g; rendimiento: 16%; pureza: 85,5% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,14 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,79 (t, NH), 4,76 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,61 (s 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 381,2 Da [M+H]+, calc. para C21H28N6O: 380,2.
Ejemplo 57: 6-(ferc-butil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000055_0004
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 3), 187 mg; R3MX: bromuro de terc-butilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con EtOAc 100 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón; peso: 0,006 g; rendimiento: 2%; pureza: 74% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,14 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 5,82 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 4,00 (t, 4H), 2,54 (t, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,61 (s 9H); LR-EM (ESI+): m/z= 397,3 Da [M+H]+, calc. para C21H28N6S: 396,2.
Ejemplo 58: N-(furan-2-ilmetil)-6-isobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4- d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000056_0001
RX: 6-cloro-W-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (ejemplo 4), 179 mg; R3MX: bromuro de /-butilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 94:6 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón; peso: 0,089 g; rendimiento: 35%; pureza: 90,7% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,77 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,88 (t, NH), 4,70 (d, 2H), 3,89 (t, 4H), 2,58 (d, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 0,83 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 381,2 Da [M+H]+, calc. para C21H28N6O: 380,2.
Ejemplo 59: 6-isobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000056_0002
RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (ejemplo 3), 187 mg; R3MX: bromuro de /'-butilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; la cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 95:05 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo; peso: 0,0198 g; rendimiento: 9%; pureza: 88,1% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 6(ppm): 8,85 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 5,84 (t, NH), 4,97 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 2,65 (d, 2H), 2,50 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,17-2,06 (m, 1H), 0,91 (d, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 397,3 Da [M+H]+, calc. para C21H28N6S: 396,2.
Ejemplo 60: 6-metil-2-(piperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000056_0003
Se preparó el compuesto mediante reacción de 6-cloro-2-(piperazin-1-il)-W-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (ejemplo 24) (0,414 g, 1 mmol, 1 equiv.) con dicarbonato de di-ferc-butilo (241 mg, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) en ferc-butanol ( 0,7 mL, 0,7 M) a 50°C durante 16 h. Después de este tiempo, se diluyó la mezcla en 50 mL de diclorometano y se lavó la fase orgánica con agua caliente (6 x 20 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhid. y se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido de color amarillo; peso: 0,404 g; rendimiento: 78%; pureza: 89% (UPLC-A). Se usó el producto así obtenido sin purificación adicional como reactivo RX en el procedimiento de síntesis general D; RX: 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, 231 mg; R3MX: bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; el tratamiento de la reacción proporcionó 4-(6-metil-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo con alta pureza del 87% (UPLC-A). Se sometió el producto así obtenido sin purificación adicional a reacción bajo el procedimiento de desprotección con Boc descrito anteriormente para los ejemplos 1-38 suministrando el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,148 g; rendimiento: 82,0%; pureza: 88,2% (UPLC-A); 1H-RMN (MeOD), 6(ppm): 8,62 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,93 (d, 2H), 4,0 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,57 (t, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 341,1 Da [M+H]+, calc. para C17H20N6S: 340,2.
Ejemplo 61: 2-(piperazin-1-il)-6-propil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000056_0004
Se preparó el compuesto mediante reacción de 6-cloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (ejemplo 24) (0,414 g, 1 mmol, 1 equiv.) dicarbonato de di-ferc-butilo (241 mg, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) en ferc- butanol ( 0,7 mL, 0,7 M) a 50 °C durante 16 h. Después de este tiempo, se diluyó la mezcla en 50 mL de diclorometano y se lavó la fase orgánica con agua caliente (6 x 20 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhid. y se retiraron los compuestos volátiles a presión reducida proporcionando 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido de color amarillo; peso: 0,329 g; rendimiento: 65%; pureza: 91% (UPLC-A). Se usó el producto así obtenido sin purificación adicional como reactivo RX en el procedimiento de síntesis general D; RX: 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terebutilo, 232 mg; R3MX: bromuro de n-propilzinc (0,5 M en THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; cromatografía ultrarrápida automatizada (elución del producto con EtOAc al 100% v/v), se obtuvo 4-(6-propil-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido de color amarillo; peso: 0,087 g; rendimiento: 36%; pureza: 96,3% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCla), 5(ppm): 8,84 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,13 (t, NH), 4,96 (d, 2H), 3,93 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,93 (t, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 469,3 Da [M+H]+, calc. para C24H32N6O2S: 468,2.
Se sometió 4-(6-propil-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (87 mg, 0,18 mmol) a reacción bajo el procedimiento de desprotección con Boc descrito anteriormente para los ejemplos 1-38 proporcionando el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,068 g; rendimiento: 95,0%; pureza: 91,5% (UPLC-A); pf: 70,1-81,6 °C; 1H-RMN (MeOD), ó(ppm): 8,64 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,92 (d, 2H), 3,92 (t, 4H), 2,89 (t, 4H), 2,78 (t, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 8,83 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,10 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 2,50 (t, NH), 1,80-1,68 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 369,1 Da [M+H]+, calc. para C19H24N6S: 368,2.
Etapa 13: Síntesis de los ejemplos 62-67:
Procedimiento de deshalogenación general:
El procedimiento de deshalogenación general descrito en la presente invención era un procedimiento adaptado publicado por Jang et al., Tet. Lett. 2006, 47, 8917-8920.
Figure imgf000057_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 mL secado en el horno, se disolvió el compuesto apropiado (ejemplo 3, 4, 6, 18, 42 o 43) (0,5 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de disolventes [EtOAc (46 mL) y MeOH (23 mL, calidad para HPLC)] bajo una atmósfera de Ar. Se añadió Pd/C al 10 %p/p (26 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv.) y se realizaron tres ciclos de H2/vacío para purgar los gases residuales de los disolventes. Se agitó la mezcla de reacción a 22 °C bajo una atmósfera de H2. Se monitorizó el progreso de la reacción mediante CCF (EtOAc:MeOH 90:10 % v/v). Cuando se logró toda la conversión (1-3 días), se filtró la reacción a través de un lecho de Celite® en una placa filtrante y se eliminaron los disolventes a presión reducida proporcionando un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH) proporcionando los ejemplos (62-67).
Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento de deshalogenación general descrito anteriormente para los ejemplos 62-67:
Ejemplo 62: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
HN S'
Figure imgf000057_0002
Ejemplo 3 (187 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10% v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 113 mg; rendimiento: 60%; pureza: 90,2% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCls), ó(ppm): 8,86 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,18 (t, NH), 4,94 (d, 2H), 4,0 (t, 4H), 2,54 (t, 3H), 2,37 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 341,2 Da [M+H]+, calc. para C17H20N6S: 340,2.
Ejemplo 63: W-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000058_0001
Ejemplo 4 (179 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH, elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 129 mg; rendimiento: 67%; pureza: 83,9% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCls), 5(ppm): 8,86 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,34 (dt, 2H), 6,03 (t, NH), 4,78 (d, 2H), 3,99 (t, 4H), 2,53 (t, 4H), 2,38 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 325,1 Da [M+H]+, calc. para C17H20N6O: 324,1.
Ejemplo 64: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 6 (194 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH , elución del producto con 90:10 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 111,2 mg; rendimiento: 62%; pureza: 98,8% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCla), ó(ppm): 8,86 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,75 (t, NH), 3,98 (t, 4H), 3,88 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,52 (t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 355,1 Da [M+H]+, calc. para C18H22N6S: 354,2.
Ejemplo 65: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000058_0003
Ejemplo 18 (228 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). La cromatografía ultrarrápida automatizada (EtOAc:MeOH , elución del producto con 80:20 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 160 mg; rendimiento: 72%; pureza: 94,6% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCls), 5(ppm): 8,71 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 4,04 (dd, 2H), 3,98 (t, 4H), 3,73 (dd, 4H), 3,45 (dd, 2H), 3,27 (dd, 4H), 2,55 (t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR-EM (ESI+): m/z= 422,1 Da [M+H]+, calc. para C18H27N7O3S: 421,2.
Ejemplo 66: 2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000058_0004
Ejemplo 42 (187 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). La cromatografía ultrarrápida automatizada en fase inversa (agua/MeOH, elución del producto con 70:30 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 124 mg; rendimiento: 68%; pureza: 93,2% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCb), 5(ppm): 9,21 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,22 (t, NH), 5,05 (d, 2H), 3,26-3,14 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,40-2,14 (m, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 340,2 Da [M+H]+, calc. para C18H20N5S: 339,5.
Ejemplo 67: 2-(1-metilpiperidin-4-il)-W-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000059_0001
Ejemplo 43 (227 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). La cromatografía ultrarrápida automatizada en fase inversa (agua/MeOH, elución del producto con 70:30 % v/v) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo; peso: 0,181 g; rendimiento: 25%; pureza: 58% (UPLC-A); 1H-RMN (CDCla), 5(ppm): 9,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,13 (t, 4H), 3,77 (t, 2H), 3,33 (dd, 4H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38-2,14 (m, 6H); LR-EM (ESI+): m/z= 421,1 Da [M+H]+, calc. para C19H28N6O3S: 420,1.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayo de unión a H 4
Materiales
JNJ7777120, imetit, tioperamida, histamina y los reactivos químicos tales como Tris-HCl y EDTA fueron suministrados por Sigma-Aldrich, VUF10947 se sintetizó en las instalaciones de FAES FARMA (Lamiako-Leioa, España), JNJ10191584 se adquirió de Tocris Bioscience, las microplacas Multiscreen (MSFBN6B50) se adquirieron de Merck Millipore, el líquido de centelleo (Microscint 20), las membranas de H4 humano (ES-393-M400UA) y 3H-histamina (NET 732) fueron proporcionados por PerkinElmer.
Métodos
Se determinó la afinidad para el receptor de histamina H4 mediante el ensayo de unión a H4:
- se usaron membranas de células CHO-K1 transfectadas con receptor H4 humano y microplacas de formato de 96 pocillos.
- Para los estudios de competencia, se homogeneizaron membranas celulares en Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4 y se añadieron a la microplaca a la concentración de aproximadamente 15 pg/pocillo. Se incubaron suspensiones de membranas con compuestos de prueba durante 15 min a 25° C y se inició la reacción de unión mediante la adición del radioligando específico de H4, [3H] histamina a una concentración final de 5-8 nM (Kd=11,1 nM; Bmáx= 4,13 pmol/mg de proteína). No se definió la unión específica usando histamina sin marcar 10 pM y el volumen total de incubación fue de 275 pL por pocillo.
- Se realizaron incubaciones con agitación suave a 25° C durante 60 min y concluyendo con una filtración a vacío rápida usando filtros remojados previamente (polietilenimina al 0,5%). Después de diez lavados rápidos con tampón de lavado frío (tampón Tris-HCl 50 mM) se secaron las placas filtrantes a temperatura ambiente durante 30 min.
- Finalmente, se añadió líquido de centelleo (Microscint 20) a toda la microplaca para medir la radioactividad retenida en los filtros usando un contador de centelleo específico (Top Count- NXT). Se determinaron el análisis de las curvas y los valores de CI50 usando el programa Graph Pad Prism (GraphPad Software, San Diego, EE.UU.).
- Se evaluaron inicialmente los compuestos de prueba a una concentración (1 pM) y después de esto, si se observó un desplazamiento significativo (>40%), se realizó una curva concentración-respuesta. Se midió cada concentración de prueba por triplicado.
- Se usaron como compuestos de referencia JNJ7777120, JNJ10191584, imetit, tioperamida y VUF-10497.
Ensayo de unión a H 1
Materiales
La cetirizina y pirilamina fueron suministradas por Sigma-Aldrich, la bilastina se sintetizó en las instalaciones de FAES FARMA (Lamiako-Leioa, España), los reactivos químicos tales como Na2HPO4, KH2PO4 o polivinilpirrolidona así como las microplacas Multiscreen (MSFBN6B50) se adquirieron de Merck Millipore, el líquido de centelleo (Microscint 20), las membranas de H1 humano (ES-390-M400UA) y 3H-pirilamina (NET 594) fueron suministrados por PerkinElmer.
Métodos
Se determinó la afinidad del receptor H1 de histamina mediante el ensayo de unión a H1:
- Se usaron membranas de células CHO-K1 transfectadas con receptor H1 humano y microplacas de formato de 96 pocillos.
- Para los estudios de competencia, se homogeneizaron membranas celulares en tampón fosfato 50 mM (Na2HPO4 y KH2PO4 mezclados a pH 7,4 a 25 °C) y se añadieron a la microplaca a la concentración de aproximadamente 5 pg/pocillo. Se incubaron las suspensiones de membranas con compuestos de prueba durante 15 min a 25° C y se inició la reacción de unión mediante la adición del radioligando de H1 específico [3H] pirilamina a una concentración final de 0,75 nM (Kd=1,9 nM; Bmáx= 16,1 pmol/mg de proteína). No se definió unión específica usando pirilamina sin marcar 10 pM y el volumen total de incubación fue de 275 pL por pocillo. Se realizaron las incubaciones con agitación suave a 25° C durante 60 min y concluyendo con una filtración a vacío rápida usando filtros remojados previamente (polivinilpirrolidona al 5%). Después de diez lavados rápidos con tampón de lavado frío (tampón fosfato 50 mM) se secaron las placas filtrantes a temperatura ambiente durante 30 min.
Finalmente, se añadió líquido de centelleo (Microscint 20) a toda la microplaca para medir la radioactividad retenida en los filtros usando un contador de centelleo específico (Top Count- NXT). Se determinaron el análisis de las curvas y los valores de CI50 usando el programa Graph Pad Prism (GraphPad Software, San Diego, EE.UU.).
Se evaluaron inicialmente los compuestos de prueba a una concentración (1 pM) y después de esto, si se observó un desplazamiento significativo (>40%), se realizó una curva concentración-respuesta. Se midió cada concentración de prueba por triplicado.
Se usaron como compuestos de referencia pirilamina, cetirizina y bilastina.
Tabl 1. Afini r l r r hi min H H r l m l inv n i n.
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
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Figure imgf000067_0001
INTERVALO DE CLASES DE ACTIVIDAD:
A: Ki <100 nM
B: Ki <1000 nM
Finalmente, la afinidad por el receptor de histamina H4 del compuesto en el ejemplo 3 se comparó con la quinazolina correspondiente 3Q y el isómero de pirido[4,3-d]pirimidina 3P mediante estudios de unión al receptor H 4 usando el mismo protocolo tal como se describió anteriormente. Los valores de Ki, % de inhibición y CI 50 se muestran en la tabla 2.
Tabla 2. Afini r l r r hi min H r l m m r iv
Figure imgf000067_0002
Tal como se muestra anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la invención proporcionan una afinidad mejorada por el receptor de histamina H 4 humano sobre los la quinazolina correspondiente y los compuestos isoméricos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I')
Figure imgf000068_0001
o una sal o solvato del mismo
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido;
X se selecciona de -O- y -N R 6-, en el que R6 se selecciona de H y alquilo C 1 - 6 ;
R2 se selecciona de:
- alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido por:
. alquilo C 1 - 6 ,
. cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido,
. arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido,
. heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
. heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, y
. OR7, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido;
. NR8R9, en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido;
. COR10, en el que R10 se selecciona de alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; . CONR11R12, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SOR13, en el que R13 se selecciona de alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SO 2 R14, en el que R14 se selecciona de alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; . SO 2 NR15R16, en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y
. SO(=NH)NHR17, en el que R17 se selecciona de H, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
- cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido;
- arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido; y
- aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y
- NR18R19, en el que R18 se selecciona de H y alquilo C 1 - 6 , y R19 se selecciona de alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
siempre que el compuesto de fórmula (I') no sea (4-fluoro-bencil)-(2-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina; [2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amina; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; {2-[8-(morfolino-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amina; N1-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propano-1,2-diamina; y 2-[(2,6-di-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que los grupos opcionalmente sustituidos pueden sustituirse con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 7 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, NO 2 , -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)R¡, -C(NRj)NRkRi, -SORm, -SO 2 Rn y -SO 2 NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R¡, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y en el que dichos grupos alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 7 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO 2 , -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), --OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO 2 Rn y -SO 2 NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(Ca- 10 )alquilo(C 1 -6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal o solvato del mismo, en el que R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, COR4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X se selecciona de -O- y -NH-.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona de:
- alquilo C 1 -3 opcionalmente sustituido por:
. cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 -10 o aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ),
. arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 -10 o aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ),
. heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 -10 o aril(C6- 10 )alquilo(C 1 - 6 ),
. heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C6- 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, NO 2 , -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO 2 Rn o -SO 2 NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y en el que dichos alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 -6), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 7 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO 2 , -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO 2 Rn y -SO 2 NRoRp,; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C6- 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. COR10, en el que R10 se selecciona de alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 -10 y aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituidos por alquilo C 1 -6 o arilo C 6 - 10 ;
. CONR11R12, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 -10 y aril(C6- 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituidos por alquilo C 1 -6 o arilo C 6 - 10 ;
. SOR13, en el que R13 se selecciona de alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. SO 2 R14, en el que R14 se selecciona de alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
. SO 2 NR15R16, en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C6- 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Ri, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
. SO(=NH)NHR17, en el que R17 se selecciona de H y alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)R¡, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y R¡ Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C 6 - 10 , aril(C 6 -i 0 )alquilo(Ci- 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
- cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 7 , arilo C6- 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO 2 , -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -sO 2 NRoRp; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
- C 6 -10 arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 7 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, Cn , NO 2 , -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO 2 Rn o -SO 2 NRoRp; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
- aril(C6-10)alquilo(C1-3)alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 7 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, NO 2 , -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn o -SO 2 NRoRp; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X-R2 es un grupo de fórmula
-NH-(CH 2 )n-SO 2 NR15R16
en el que:
n se selecciona de 1, 2 y 3;
R15 se selecciona de H y alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido por halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) o -OC(O)Rk en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri Rj, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 -10 y aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 );
R16 se selecciona de alquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos por alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb), -ORc, o -SRd, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 y haloalquilo C 1 - 6 .
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X-R2 es un grupo de fórmula
-NH-(CH 2 )n-Z
en el que:
n se selecciona de 1, 2 y 3;
Z se selecciona de heterociclilo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO 2 Rn y -SO 2 NRoRp; en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rn, Ro y Rp se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ), heterociclilo de 5 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y en el que dichos alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido pueden a su vez sustituirse por uno o más grupos seleccionados de alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , arilo C 6 - 10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -N(Ra)(Rb) y -ORc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 y haloalquilo C 1 - 6 .
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en el que el heterociclilo de 5 a 10 miembros no es morfolina o tetrahidroisoquinolina; y
- NR7R8, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C 1 - 6 , y R8 se selecciona de alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es un heterociclilo que contiene N de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.10
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de fórmula (I') se selecciona de:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0002
o una sal o solvato del mismo.
11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Compuesto de fórmula (I'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.
13. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000075_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 -7 opcionalmente sustituido, arilo C6 -10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, OR4, SR4, NR4R5, Co R4 y CONR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido;
X se selecciona de -O- y -N R 6-, en el que R6 se selecciona de H y alquilo C1 -6 ;
R2 se selecciona de:
- alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por:
. alquilo C1 -6 ,
. cicloalquilo C3 -7 opcionalmente sustituido,
. arilo C6 -10 opcionalmente sustituido,
. heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
. heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, y
. OR7, en el que R7 se selecciona de H y alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido;
. NR8R9, en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido;
. COR10, en el que R10 se selecciona de alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C6 -10 )alquilo(C1 -6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; . CONR11R12, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C6 -10 )alquilo(C1 -6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SOR13, en el que R13 se selecciona de alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C6 -10 )alquilo(C1 -6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
. SO 2 R14, en el que R14 se selecciona de alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; . SO 2 NR15R16, en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y
. SO(=NH)NHR17, en el que R17 se selecciona de H, alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -7 opcionalmente sustituido, arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido, aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
- cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido;
- arilo C 6 -10 opcionalmente sustituido; y
- aril(C 6 - 10 )alquilo(C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona de:
- heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y
- NR18R19, en el que R18 se selecciona de H y alquilo C 1 - 6 , y R19 se selecciona de alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido por heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o por heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
siempre que el compuesto de fórmula (I) no sea [2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amina; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; {2-[8-(morfolino-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetilamina; y N1-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propano-1,2-diamina;
para su uso en la prevención o el tratamiento de un estado mediado por el receptor H4 seleccionado de trastornos inflamatorios, que incluyen enfermedades inflamatorias de la piel, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal y enfermedades inflamatorias del ojo; trastornos alérgicos; trastornos dermatológicos; enfermedades autoinmunitarias; enfermedades pruriginosas, trastornos linfáticos, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades respiratorias, enfermedades cardíacas, enfermedades renales, trastornos del dolor, estados de vejiga hiperactiva, trastornos vestibulares, enfermedades de las articulaciones y trastornos degenerativos maculares.
14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el estado se selecciona de alergia, asma, ojo seco, conjuntivitis, uveítis, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (EPOC), dermatitis atópica, psoriasis, piel con picor, prurito urémico, urticaria, artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, isquemia miocárdica, nefropatía diabética, dolor inflamatorio, dolor neuropático, vértigo, tinnitus, aterosclerosis, esclerosis múltiple, mastocitosis y lupus eritematoso inflamatorio o sistémico.
15. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I') según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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