ES2837361T3 - Proceso para preparar compuestos de indol-carboxamida - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de Formula (V): **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (I) y un compuesto de Formula (II): **(Ver fórmula)** para proporcionar un compuesto de Formula (III): **(Ver fórmula)** y (b) convertir dicho compuesto de Formula (III) en dicho compuesto de Formula (V) mediante las etapas (b1), (b2) y (b3), en cualquier orden: (b1) formar un grupo indol mediante la reaccion con un compuesto de Formula (IVa) o un compuesto de Formula (IVb): **(Ver fórmula)** (b2) convertir dicho grupo -NR4R5 en -NH2; y (b3) convertir dicho grupo -OR3 en -NH2; en donde: X1 es halo, -NO2, -OS(O)2R o -N2 +; X2 es Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2R, aciloxi o trialquilsiloxi; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, bencilo sustituido, 4-metoxifenilo, acilo, - S(O)2Ar, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; R3 es H, alquilo C1-8, arilo o heteroarilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenilo, acilo, -SO)2R, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; R8 es H, alquilo C1--3 o arilo; y cada R es independientemente alquilo o arilo C1-3.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para preparar compuestos de indol-carboxamida
La presente invención se refiere, en general, a un proceso para preparar compuestos de indol-carboxamida.
Las proteínas cinasas, la familia más grande de enzimas humanas, abarcan más de 500 proteínas. Btk es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas y es un regulador del desarrollo temprano de los linfocitos B, así como de la activación, la señalización y la supervivencia de los linfocitos B maduros.
La señalización de los linfocitos B a través del receptor de linfocitos B (BCR, B-Cell Receptor) conduce a una amplia gama de resultados biológicos, que, a su vez, dependen de la etapa de desarrollo del linfocito B. La magnitud y la duración de las señales BCR deben regularse con precisión. La señalización anómala mediada por BCR puede causar la activación mal regulada de los linfocitos B y/o la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La mutación de Btk en seres humanos produce agammaglobulinemia ligada al X (ALX). Esta enfermedad está asociada con la maduración alterada de los linfocitos B, la reducción de la producción de inmunoglobulina, respuestas inmunitarias independientes de los linfocitos T comprometidas y la atenuación marcada de la señal sostenida de calcio tras la estimulación con BCR.
La evidencia del papel de Btk en los trastornos alérgicos y/o las enfermedades autoinmunes y/o las enfermedades inflamatorias se ha establecido en modelos de ratones con deficiencia de Btk. Por ejemplo, en modelos preclínicos murinos convencionales de lupus eritematoso sistémico (LES), se ha demostrado que la deficiencia de Btk produce una mejora notable de la progresión de la enfermedad. Por otra parte, los ratones deficientes en Btk también son resistentes al desarrollo de la artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a la artritis inducida por estafilococos.
Una gran cantidad de pruebas respalda el papel de los linfocitos B y el sistema inmunitario humoral en la patogénesis de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Los productos terapéuticos a base de proteínas (tales como el Rituxan) desarrollados para agotar los linfocitos B, representan un enfoque importante para el tratamiento de una serie de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Debido al papel de Btk en la activación de los linfocitos B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por los linfocitos B (tal como la producción de autoanticuerpos).
Btk también se expresa en los mastocitos y monocitos, y se ha demostrado que es importante para la el funcionamiento de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Btk en ratones se asocia con una activación alterada de los mastocitos mediada por IgE (disminución marcada de TNF-alfa y otras liberaciones inflamatorias de citocinas), y la deficiencia de Btk en seres humanos se asocia con una producción de TNF-alfa muy reducida por los monocitos activados.
Por tanto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias que incluyen, pero sin limitación: LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enteropatía inflamatoria, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre), pénfigo vulgar y asma.
Además, se ha informado que Btk desempeña un papel en el control de la supervivencia de los linfocitos B en ciertos tipos de cáncer de linfocitos B. Por ejemplo, se ha demostrado que Btk es importante para la supervivencia de las células de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B positivos en BCR-Abl. Por lo tanto, la inhibición de la actividad Btk puede ser útil para el tratamiento del linfoma de linfocitos B y la leucemia.
En vista de las numerosas afecciones que se contemplan para beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de las proteínas cinasas, es muy evidente que los nuevos compuestos capaces de modular las proteínas cinasas tales como Btk y los métodos de uso de estos compuestos deberían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes.
Ludovic Jean et al.: "Palladium-Mediated Arylation of 3-Aminopiperidines and 3-Aminopyrrolidines", J. Org. Chem., vol.69, n.° 25, 8893-8902 describe la arilación catalizada por paladio de 3-aminopirrolidinas o piperidinas 1 -sustituidas. Noemi Cabello-Sanchez et al.: "Palladium-Mediated N-Arylation of Heterocyclic Diamines: Insights into the Origin of an Unusual Chemoselectivity", J. Org. Chem., vol.72, n.° 6, 2030-2039 analiza la quimioselectividad de la reacción del bromobenceno mediada por paladio con diferentes diaminas heterocíclicas. El documento WO 2016/065226 desvela compuestos de indol-carboxamida útiles como inhibidores de Btk, incluyendo la (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (Ejemplo 223), que tiene la estructura:
También se desvela un proceso de síntesis de varias etapas para preparar (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida.
Existen dificultades asociadas con la adaptación de la síntesis de varias etapas desvelada en el documento WO 2016/065226 a la síntesis a mayor escala, tal como la producción en una planta piloto o una planta de fabricación para producción comercial. Asimismo, existe una necesidad continua de encontrar un proceso que tenga pocas etapas de síntesis, que proporcione mayores rendimientos y/o que genere menos desechos.
Los solicitantes han descubierto un nuevo proceso de síntesis para la preparación de (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida que tiene menos etapas de síntesis y/o proporciona mayores rendimientos que el proceso desvelado en el documento WO 2016/065226. Es más, este proceso no contiene etapas catalizados por metales, carece de productos intermedios genotóxicos y se adapta a la fabricación a gran escala. Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso para preparar (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida.
La presente invención también proporciona productos intermedios y un proceso para preparar productos intermedios útiles en el proceso de preparación de (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada
El primer aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (V):
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I) y un compuesto de Fórmula (II):
para proporcionar un compuesto de Fórmula (III):
y
(b) convertir dicho compuesto de Fórmula (III) en dicho compuesto de Fórmula (V) mediante las etapas (b1), (b2) y (b3), en cualquier orden:
(b1) formar un grupo indol mediante la reacción con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb):
(b2) convertir dicho grupo -NR4R5 en -NH2 ; y
(b3) convertir dicho grupo -OR3 en -NH2 ;
en donde:
X i es halo, -NO2 , -OS(O)2 R o -N2
X2 es Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2 R, aciloxi o trialquilsiloxi;
Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, bencilo sustituido, 4-metoxifenilo, acilo, -S(O)2Ar, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
R3 es H, alquilo C1 -8 , arilo o heteroarilo;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenilo, acilo, -S(O)2 R, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
R8 es H, alquilo C1 --3 o arilo; y
cada R es independientemente alquilo o arilo C1 -3.
El segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (VII), que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I) y un compuesto de Fórmula (II):
para proporcionar un compuesto de Fórmula (III):
(b) convertir dicho compuesto de Fórmula (III) en un compuesto de Fórmula (V)
mediante las etapas (b1), (b2) y (b3), en cualquier orden:
(b1) formar un grupo indol mediante la reacción con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb):
(b2) convertir dicho grupo -NR4R5 en -NH2 ; y
(b3) convertir dicho grupo -OR3 en -NH2 ;
y
(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VI)
para proporcionar dicho compuesto de Fórmula (VII);
en donde:
X i es halo, -NO2 , -OS(O)2 R o -N2
X2 es Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2 R, aciloxi o trialquilsiloxi;
X3 es -OH, halo, -OCH3 , -O(arilo), -OC(O)R, -OS(O)2 R, -OS(O)R, -OP(O)R2 u -OP(O)(OR)2 ;
Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, bencilo sustituido, 4-metoxifenilo, acilo, -S(O)2Ar, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
R3 es H, alquilo C1 -8 , arilo o heteroarilo;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenilo, acilo, -SO)2 R, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
R8 es H, alquilo C1--3 o arilo; y
cada R es independientemente alquilo o arilo C1 -3.
Se desvela un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Va):
o una sal del mismo, en donde:
R3 es alquilo Ci -6 sin sustituir o sustituido con uno o más Ra , bencilo sin sustituir o sustituido con uno o más Ra, o sililo; y cada Ra es independientemente F o Cl. Este compuesto es útil como producto intermedio en los procesos del primer aspecto y del segundo aspecto.
La primera etapa de los procesos del primer aspecto y del segundo aspecto de esta invención es la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I) y un compuesto de Fórmula (II) para proporcionar un compuesto de Fórmula (III):
El compuesto de Fórmula (III) se puede aislar y purificar antes de su uso en la siguiente etapa sintética.
El primer aspecto y el segundo aspecto de esta invención incluyen la etapa de convertir el compuesto de Fórmula (III) en el compuesto de Fórmula (V):
Etapa (b1): indolización mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb)
para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (V);
Etapa (b2): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo del compuesto de Fórmula (III) para formar un grupo amina primaria (-NH2); y
Etapa (b3): amidación del anillo indol en el compuesto de Fórmula (V) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2. Estas tres etapas se pueden realizar en cualquier orden, ya sea de forma consecutiva o simultánea.
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b1): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (Vc); Etapa (b2): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo del compuesto de Fórmula (Vc) para formar un grupo amina primaria en el compuesto de Fórmula (Va); y la Etapa (b3): amidación del anillo indol en el compuesto de Fórmula (Va) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (V).
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b1): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (Vc); Etapa (b3): amidación del anillo indol en el compuesto de Fórmula (Vc) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (Vd); y Etapa (b2): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo del compuesto de Fórmula (Vd) para formar un grupo amina primaria en el compuesto de Fórmula (V).
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b1) y Etapa (b2): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol y desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo para formar el grupo amina primaria, proporcionando el compuesto de Fórmula (Va); y la Etapa (b3): amidación del anillo indol en el compuesto de Fórmula (Va) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (V). La Etapa (b1) y la Etapa (b2) se realizan simultáneamente o en una combinación de manera simultánea y secuencial.
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b1) y Etapa (b3): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol y convertir el grupo -OR3 en -NH2 , proporcionando el compuesto de Fórmula (Vd); y desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo para formar el grupo amina primaria, proporcionando el compuesto de Fórmula (V). La Etapa (b1) y la Etapa (b3) se realizan simultáneamente o en una combinación de manera simultánea y secuencial. En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b1): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (Vc); y Etapa (b2) y Etapa (b3): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo, y amidación del anillo indol convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (V). La Etapa (b2) y la Etapa (b3) se realizan simultáneamente o en una combinación de manera simultánea y secuencial.
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (111) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b2): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo del compuesto de Fórmula (III) para formar un grupo amina primaria en el compuesto de Fórmula (IIIb); Etapa (b1): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIb) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (Va); y la Etapa (b3): amidación del anillo indol en el compuesto de Fórmula (Va) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (V).
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b3): amidación del anillo fenilo en el compuesto de Fórmula (III) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (IIIc); Etapa (b1): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIc) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (Vd); Etapa (b2): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo del compuesto de Fórmula (Vd) para formar un grupo amina primaria en el compuesto de Fórmula (V).
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b2) y Etapa (b3) - desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo para formar el grupo amina primaria y conversión del grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (IIId); e indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol y proporcionar el compuesto de Fórmula
(V). La Etapa (b2) y la Etapa (b3) se realizan simultáneamente o en una combinación de manera simultánea y secuencial.
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b3): amidación del anillo fenilo en el compuesto de Fórmula (III) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (Míe); Etapa (b2): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo del compuesto de Fórmula (IlIc) para formar un grupo amina primaria en el compuesto de Fórmula (IIId); y Etapa (b1): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (V).
En una realización, el compuesto de Fórmula (V) se prepara a partir del compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción:
Las etapas de esta realización comprenden: Etapa (b2): desprotección del grupo amina -NR4R5 unido al anillo piperidinilo del compuesto de Fórmula (III) para formar un grupo amina primaria en el compuesto de Fórmula (IIIc); Etapa (b3): amidación del anillo fenilo en el compuesto de Fórmula (IIIb) convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 para proporcionar el compuesto de Fórmula (IIId); y Etapa (b1): indolización haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb) para formar el grupo indol en el compuesto de Fórmula (V).
En la Etapa (b3), el grupo -OR3 se convierte en -NH2. Esta etapa puede continuar directa o alternativamente, puede continuar a través de uno o más productos intermedios. Un proceso indirecto para la Etapa (b3) incluye convertir el grupo -OR3 en -NR6R7 y luego convertir el grupo -NR6R7 en -NH2 , en donde R6 y R7 se seleccionan individualmente entre H, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenilo, alilo, acilo, formilo, -OH, -OR, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y -S(O)2 R, siempre que al menos uno de R6 y R7 no sea H. Los ejemplos de procesos indirectos para (b3) incluyen:
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que se usa un compuesto de Fórmula (IVa) en la Etapa (b1). En esta realización, se incluye un proceso en el que X2 es Cl, Br, I, -OH, aciloxi o trialquilsiloxi. En esta realización, se incluye un proceso en el que X2 es Cl, Br, I u -OH.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que se usa un compuesto de Fórmula (IVb) en la Etapa (b1). En esta realización, se incluye un proceso en el que R8 es H o alquilo C1 - -3. En esta realización, también se incluye un proceso en el que R8 es H o -CH3.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que se usa un compuesto de Fórmula (IVb) en la Etapa (b1) y R8 es arilo. En esta realización, se incluye un proceso en el que X8 es fenilo.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que X i es halo, -NO2 , -OS(O)2 R; y R es alquilo C1 -3. En esta realización, se incluye un proceso en el que X i es halo. También se incluye en esta realización un proceso en el que X i es F, Cl o Br.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que X2 es Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2 R, aciloxi o trialquilsiloxi; y R es alquilo C1 -3 o arilo. En esta realización, se incluye un proceso en el que X2 es -OH, Cl, Br o I. También se incluye en esta realización un proceso en el que X2 es -OH.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que R2 es H o bencilo. En esta realización, se incluyen procesos en los que R2 es H.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que R3 es H o -CH3. En esta realización, se incluyen procesos en los que R3 es -CH3.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o del segundo aspecto en el que R4 es H; y R5 es bencilo, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. En esta realización, se incluye un proceso en el que R4 es H; y R5 es terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o segundo aspecto en el que Ri es H; R2 es H; R3 es -CH3 ; R4 es H; R5 es terc-butoxicarbonilo; X i es F; y X2 es -OH.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o segundo aspecto en el que se proporciona el compuesto de Fórmula (III) en la que Ri es H; R2 es H; R4 es H; y R5 es H. En esta realización, el compuesto de Fórmula (III) se puede proporcionar como una sal de ácido. Las sales ácidas adecuadas del compuesto de Fórmula (III) incluyen sales formadas a partir de HCl, HBr, H2SO4, ácido tartárico, ácido fumárico y ácido bórico.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o segundo aspecto en el que se proporciona el compuesto de Fórmula (Vc) en la que R4 es H; y R5 es H. En esta realización, el compuesto de Fórmula (Vc) se puede proporcionar como una sal de ácido. Las sales de ácidos adecuadas del compuesto de Fórmula (Vc) incluyen sales formadas a partir de ácido difenilfosfórico y ácido clorhídrico.
En una realización, se proporciona un proceso del primer aspecto o segundo aspecto en el que el compuesto de Fórmula (V) se proporciona como una sal de ácido. En esta realización, se incluye el compuesto de Fórmula (V) proporcionado como una sal de ácido formada a partir de HCl.
Etapa (a): Proceso para preparar el Compuesto de Fórmula (III)
Pueden emplearse diferentes condiciones sintéticas para preparar un compuesto de Fórmula (III) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula (I) y el compuesto de Fórmula (II). La reacción entre el compuesto de Fórmula (I) y el compuesto de Fórmula (II) puede realizarse en presencia de diferentes adyuvantes de síntesis, incluyendo, por ejemplo, bases orgánicas tales como diisopropiletilamina, piridina, diciclohexilmetilamina, 2,6-lutidina, dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano y 1-metilimidazol, bases inorgánicas, tales como fosfato de potasio dibásico, acetato de calcio, carbonato cálcico, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, acetato de litio, carbonato de litio, acetato de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato sódico, bicarbonato de sodio y fosfato de potasio. Otros adyuvantes de síntesis incluyen catalizadores nucleófilos como 4-dimetilaminopiridina y diazabiciclooctano; y catalizadores de metales de transición como Pd, Ni o Cu con o sin ligandos apropiados.
La reacción entre el compuesto de Fórmula (I) y el compuesto de Fórmula (II) para proporcionar el compuesto de Fórmula (III) puede realizarse en diferentes disolventes o mezclas de los mismos. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, sulfolano, tetrametilurea y N-metilpirrolidinona; disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, ciclopentil-metiléter, dioxano, anisol y dietoximetano; disolventes halogenados tales como clorobenceno, trifluorotolueno y 1,2-diclorobenceno; disolventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; disolventes alcohólicos tales como alcohol terc-amílico y 1-propanol; y otros disolventes tales como acetonitrilo, tolueno y ciclohexanona; y mezclas de los mismos. Los disolventes preferidos incluyen disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, sulfolano, tetrametilurea y N-metilpirrolidinona; disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, ciclopentil-metiléter, dioxano, anisol y dietoximetano; y disolventes alcohólicos tales como alcohol terc-amílico y 1-propanol. Los disolventes más preferidos incluyen disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, sulfolano, tetrametilurea y N-metilpirrolidinona.
Las temperaturas de reacción adecuadas para la reacción entre el compuesto de Fórmula (I) y el compuesto de Fórmula (II) incluyen temperaturas en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 140 °C, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 120 °C, y más preferentemente, de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 110 °C.
El compuesto de Fórmula (III) se puede aislar y/o purificar mediante diferentes métodos conocidos en la técnica. Los métodos adecuados incluyen cromatografía, cristalización, filtración y destilación.
Etapa (b): Proceso para preparar el compuesto de Fórmula (V)
El proceso para convertir el compuesto de Fórmula (III) en el compuesto de Fórmula (V) comprende tres etapas que incluyen la indolización (Etapa (b1)), la desprotección del grupo amina piperidinil-NR4R5 (Etapa (b2)); y la amidación convirtiendo el grupo -OR3 en -NH2 (Etapa (b3)). Estas tres etapas se pueden realizar en cualquier orden, ya sea de forma consecutiva o simultánea.
Se pueden emplear diferentes condiciones sintéticas en cada una de estas tres reacciones.
La reacción de indolización de la Etapa (b1) se puede realizar en presencia de diferentes adyuvantes de síntesis, incluyendo, por ejemplo, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido difenilfosfínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tricloroacético, cloruro de estaño (II), triflato de estaño (II), triflato de iterbio, triflato de aluminio, triflato de bismuto, cloruro de circonio, cloruro de titanio, triflato de escandio y triflato de hierro (III).
La reacción de la Etapa (b1) se puede realizar en diferentes disolventes o mezclas de los mismos. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación, disolventes etéreos tales como metil-tetrahidrofurano (Me-THF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, diglima y anisol; disolventes de hidrocarburos tales como tolueno; disolventes halogenados tales como trifluorotolueno y clorobenceno; disolventes alcohólicos tales como isopropanol; disolventes de éster tales como acetato de isopropilo y acetato de butilo; y otros disolventes tales como ácido acético o acetonitrilo; y mezclas de los mismos. Los disolventes preferidos incluyen disolventes etéreos tales como Me-THF, THF, dioxano,
diglima y anisol; y disolventes de hidrocarburos tales como tolueno. Los disolventes más preferidos incluyen disolventes de hidrocarburos tales como tolueno.
Las temperaturas de reacción adecuadas para la reacción de la Etapa (b1) incluyen temperaturas en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 90 °C, y más preferentemente, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C.
La reacción de desprotección de la Etapa (b2) se puede realizar en presencia de diferentes adyuvantes de síntesis, incluyendo, por ejemplo, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido difenilfosfínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tricloroacético, cloruro de estaño (II), triflato de estaño (II), triflato de iterbio, triflato de aluminio, triflato de bismuto, cloruro de circonio, cloruro de titanio, triflato de escandio y triflato de hierro (III).
La reacción de la Etapa (b2) se puede realizar en diferentes disolventes o mezclas de los mismos. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación, disolventes etéreos tales como Me-THF, THF, dioxano, diglima y anisol; disolventes de hidrocarburos tales como tolueno; disolventes halogenados tales como trifluorotolueno y clorobenceno; disolventes alcohólicos tales como isopropanol; disolventes de éster tales como acetato de isopropilo y acetato de butilo; y otros disolventes tales como ácido acético o acetonitrilo; y mezclas de los mismos. Los disolventes preferidos incluyen disolventes etéreos tales como Me-THF, THF, dioxano, diglima y anisol; y disolventes de hidrocarburos tales como tolueno. Los disolventes más preferidos incluyen disolventes de hidrocarburos tales como tolueno.
Las temperaturas de reacción adecuadas para la reacción de la Etapa (b2) incluyen temperaturas en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 90 °C, y más preferentemente, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C.
La reacción de amidación de la Etapa (b3) se puede realizar en presencia de diferentes adyuvantes de síntesis, incluyendo, por ejemplo, formamida de sodio o 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno. La reacción de la Etapa (b3) se puede realizar en diferentes disolventes o mezclas de los mismos. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación, disolventes etéreos tales como THF y Me-THF; disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida; disolventes alcohólicos como metanol; y mezclas de los mismos.
Las temperaturas de reacción adecuadas para la reacción de la Etapa (b3) entre el compuesto de Fórmula (I) y el compuesto de Fórmula (II) incluyen temperaturas en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 90 °C, y más preferentemente, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C.
Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diferentes características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden ser de ejemplo y no limitantes.
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la fase "compuestos y/o sales de los mismos" se refiere a al menos un compuesto, al menos a una sal de los compuestos, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) y/o sales de los mismos incluyen un compuesto de Fórmula (I); dos compuestos de Fórmula (I); una sal de un compuesto de Fórmula (I); un compuesto de Fórmula (I) y una o más sales del compuesto de Fórmula (I); y dos o más sales de un compuesto de Fórmula (I).
A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier átomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e /-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, /'-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1 - 3 " representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno a tres átomos de carbono.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de átomos derivados de una molécula que contiene uno o varios anillos aromáticos mediante la eliminación de un hidrógeno que está unido al uno o más anillos aromáticos. Los grupos heteroarilo que tienen dos o más anillos deben incluir solamente anillos aromáticos. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, aunque sin limitación, fenilo y naftilo. El anillo arilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia. Los sustituyentes ilustrativos incluyen F, Cl, Br, I, -OH, alquilo C1 -6 , fluoroalquilo C1 -4 , -NO2 , -NH2 y -O(alquilo C1 -3).
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo fenilo. El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia, incluyendo F, Cl, Br, I, -OH, alquilo C1 -6 , fluoroalquilo C1 -4 , -NO2 , -NH2 y -O(alquilo C1-3).
Los compuestos de Fórmulas (I), (II), (III), (Vc) y (V) pueden formar sales ácidas que también están dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye la referencia a una o más sales del mismo. La expresión "sal o sales" indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, están incluidas dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (Vc) o (V) se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (Vc) o (V) con una cantidad de ácido, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ilustrativas incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Los compuestos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) y (VII) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Se puede emplear la liofilización para proporcionar los compuestos en forma de un sólido.
Se ha de entender además que los solvatos (por ejemplo, los hidratos) de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III),
(IV), (V) y (VII) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) o (VII) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.
Además, los compuestos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) y (VII), después de su preparación, pueden aislarse y purificarse para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) y (VII) ("sustancialmente puro"), que se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. Tales compuestos "sustancialmente puros" de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) y (VII) también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse, en general, mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) incluye también grupos metilo deuterados tales como -CD3.
Ejemplos
La invención se define adicionalmente en el siguiente ejemplo. Debe entenderse que el ejemplo se proporciona únicamente a modo de ilustración. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación en el presente documento, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas a la presente.
ABREVIATURAS
anhid. anhidro
ac. acuoso
Bn bencilo
Boc terc-butoxicarbonilo
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPOH fosfato de difenilo
Et etilo
Et3N trietilamina
EtOH etanol
H o H2 hidrógeno
h hora(s)
IPA alcohol isopropílico
HPLC (High Pressure Liquid Chromatography) cromatografía líquida de alto rendimiento
IPAc acetato de isopropilo
LC (Liquid Chromatography) cromatografía líquida
LCMS (Liquid Chromatography Mass cromatografía líquida-espectroscopía de masas Spectroscopy)
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MeTHF tetrahidrofurano de metilo
MHz megahertzios
min. minuto(s)
min minuto(s)
MS (Mass Spectrometry) espectrometría de masas
MTBE metil-tetrabutiléter
NaOMe metóxido sódico
nM nanomolar
Ph fenilo
Tiempo de ret. o Tr tiempo de retención
sat. saturado
SFC (Supercntical Fluid Chromatography) cromatografía de fluidos supercríticos
TBD 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina
t-BuOH butanol terciario
TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,W,W,W’-tetrametiluronio
THF tetrahidrofurano
EJEMPLO 1
(S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida
Etapa 1: Preparación de (S)-2-amino-4-(3-((tenc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoato de metilo
A un reactor ChemGlass de 250 ml, se cargaron 2-amino-4,5-difluorobenzoato de metilo (11,21 g, 59,90 mmol), N-[(3S)-3-piperidil]carbamato de tenc-butilo (10 g, 49,930 mmol), fosfato de potasio, dibásico (10,44 g, 59,94 mmol) y dimetilsulfóxido (100 ml, 1400 mmol). Se calentó la suspensión espesa resultante de 95 a 100 °C y se agitó a esta temperatura durante 25 horas. Se enfrió la mezcla hasta 50 °C. Se añadió metanol (100 ml) y luego se añadió lentamente agua (50 ml). Se envejeció la mezcla a 50 °C durante 30 minutos, dando lugar a una suspensión espesa de color blanco. Se cargó lentamente más agua (150 ml) a la mezcla anterior y se agitó a 50 °C durante 1 hora. Se enfrió la suspensión espesa hasta 20 °C en 1 hora y se envejeció a esta temperatura durante 4 horas. Se filtró la suspensión espesa. Se lavó la torta húmeda con MeOH al 25 % en agua (30 ml), agua (100 ml) y se secó al vacío a 60 °C durante 24 h. Se obtuvo (S)-2-amino-4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoato de metilo en forma de un sólido blanco (7 g, rendimiento: 72,5 %). RMN de 1H (400 m Hz , METANOL-d3) 57,34 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,83-3,71 (s, 3H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,50-3,40 (m 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,86-2,70 (m, 1H), 2,64 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 1,97-1,84 (m, 1 h), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (m, 1H). LC-MS [M+H] 368.
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxilato de metilo
A un reactor, se cargaron (S)-2-amino-4-(3-((ferc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoato de metilo (5,0 g), DPPOH (fosfato de difenilo, 6,81 g, 2 eq) y 3-hidroxibutanona (1,2 eq, 1,44 g), seguido de la adición de acetato de isopropilo (100 ml, 20 ml/g). Se dejó calentar la mezcla hasta 70 a 75 °C, dando lugar a una solución amarilla. Se agitó la solución a 70 a 75 °C durante 30 h para completar la ciclación. Se añadió agua (2 ml), y la mezcla se envejeció a 70 °C durante 24 h para eliminar el grupo Boc. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución acuosa de K3 PO4 al 20 % (50 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (50 ml). Después, se concentró la capa orgánica al vacío (26,6 kPa [200 Torr]) hasta ~50 ml. Se agitó la suspensión espesa resultante a 50 °C durante 2 h y luego se añadió heptano (100 ml) durante 1 h. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 20 h y luego se filtró. Se lavó la torta con heptano (50 ml). (S)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxilato de metilo, Se obtuvo la sal DPp Oh en forma de un sólido de color amarillo claro. Se añadió la torta húmeda a un reactor. Se añadió acetato de isopropilo (100 ml), seguido de la adición de una solución acuosa de K3 PO4 (4 g en agua 50 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante media hora, dando lugar a una solución transparente bifásica (pH> 10 para acuosa). Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (50 ml), y luego se concentró al vacío hasta un volumen de 15 ml. Se agitó la suspensión espesa resultante a temperatura ambiente durante 4 h, luego se añadió heptano (75 ml) durante 1 h. La mezcla se envejeció a temperatura ambiente durante 24 h, luego se concentró hasta un volumen de ~50 ml. Se filtró la suspensión espesa. Se lavó la torta con 20 ml de heptano y se secó al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtuvo (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo claro (2,76 g, rendimiento: 69 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 510,64 (s, 1H), 7,33 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m a, 1H), 3,07-2,90 (m, 2H), 2,84 (m a, 1H), 2,70 (m a, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (m a, 1H), 1,67 (m a, 3H). LC-MS: M+H= 320.
Preparación alternativa
Etapa 2: Preparación de sal de ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxilato de etilo
A un reactor, se cargaron (S)-2-amino-4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoato de etilo (1,0 g, reactivo limitante), DPPOH (fosfato de difenilo, 1,97 g, 3,0 eq) y 3-hidroxibutanona (1,4 eq, 0,32 g), seguido de la adición de tolueno (20 ml, 20 ml/g). Se dejó calentar la mezcla hasta 80-90 °C, dando lugar a una solución amarilla. Se agitó la solución a 80-90 °C durante 10 h para completar la ciclación. Se añadió agua (0,4 ml, 0,4 ml/g) y la mezcla se envejeció a 80-90 °C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución acuosa de K3 PO4 al 20 % (15 ml, 15 ml/g) y se agitó la mezcla durante 0,5 horas. Se separó la capa orgánica y se lavó la capa acuosa con tolueno (7,5 ml, 7,5 ml/g). Se añadió agua (10 ml, 10 ml/g) a las capas orgánicas combinadas y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Se separó la capa orgánica. Se añadió agua (10 ml, 10 ml/g) a la capa orgánica y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Se separó la capa orgánica. Se concentró la capa orgánica al vacío (13,3 kPa [100 Torr]) hasta 8 ml (8 ml/g). Después de la concentración, se enfrió la mezcla de reacción hasta 20-25 °C y se añadió MTBe (20 ml, 20 ml/g). Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (1,2 eq., 0,36 g) para hacer que la sal mantuviera la temperatura a 20-25 °C. Se envejeció la suspensión espesa resultante durante 4 horas y luego se filtró. Se lavan los sólidos filtrados con MTBE (8 ml, 8 ml/g) y se seca la torta al vacío a 50 °C. Se obtuvo la sal del ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxilato en forma de un material cristalino de color blanco a tostado (rendimiento del 85 %, 1,0 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,74 (s, 1H), 8,16-7,88 (m, 2H), 7,37 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,38 (c, J=7,1 Hz, 2H), 3,18-3,01 (m, 3H), 2,96 (s a, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 1H), 2,12 (d a, J=9,3 Hz, 1H), 1,78 (s a, 2H), 1,45-1,31 (m, 4H), 1,10 (s, 1H). RMN de 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5 165,1; 165,1; 158,4; 158,1; 135,4; 134,7; 134,6; 132,2; 128,8; 128,2; 126,9; 126,8; 118,7; 115,7; 110,6; 110,3; 108,7; 108,6; 106,6; 106,5; 83,5; 79,8; 60,5; 54,9; 51,7; 48,7; 47,2; 28,4; 26,8; 23,6; 14,2; 11,1; 10,2.
Etapa 3A: Preparación de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida
Se cargó un vial de 40 ml con (S)-4-(3-aminopiperidin-1 l-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,70 mmol), seguido de la adición de N,N-dimetilformamida (12,0 ml, 8,0 ml/g). Se purgó el vial con N2. Se añadió formamida (1,49 ml, 37,6 mmol), seguida de solución de metóxido de sodio en metanol (35 % en peso, 1,29 ml, 3,76 mmol). Se calentó la solución resultante a 50 °C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se inactivó la reacción con agua (12,0 ml, 8,0 ml/g). Se añadió 2-metiltetrahidrofurano (30 ml, 20 ml/g) a la mezcla. Se agitó la mezcla vigorosamente. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con 2-metiltetrahidrofurano (15 ml, 10 ml/g) dos veces más. Después, se lavaron los extractos orgánicos con salmuera y agua (15 ml cada uno, 10 ml/g). Se evaporó la capa orgánica. Se secaron los sólidos al vacío a 60 °C, proporcionando (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida en forma de un sólido amarillo (1,04 g, rendimiento del 69 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,60 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,32 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 2,98 (s a, 2H), 2,82 (s a, 1H), 2,68 (s a, 1H), 2,34 (s a, 3H), 2,30 (s a, 3H), 1,88 (s a, 1h ), 1,67 (s a, 2H), 1,45 (s a, 2H), 1,05 (s a, 1H). LCMS [M+H] 305,24.
Etapa 3B: Preparación alternativa de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida
Se cargó un reactor EasyMax de alta presión Hastelloy de 100 ml con (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,70 mmol), seguido de la adición de una solución de amoniaco 7 N en metanol (45,0 ml, 30,0 ml/g), seguida de la adición de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (1,33 g, 9,39 mmol). Se selló el reactor y se purgó con N2 tres veces. A continuación, se calentó el reactor hasta 80 °C durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se purgó el contenido del recipiente con N2 tres veces. Se concentraron las capas volátiles hasta ~6 ml (4 ml/g) y se añadió agua (24 ml, 16 ml/g). Se recogió el precipitado amarillo y se filtró. Se lavó el precipitado con una mezcla de metanol/agua (20:80 v/v, 6 ml, 4 ml/g) y luego con agua (18 ml, 12 ml/g). Se secaron los sólidos al vacío a 60 °C, proporcionando (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida en forma de un material cristalino amarillo. (0,93 g, rendimiento del 62 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,60 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,32 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 2,98 (s a, 2H), 2,82 (s a, 1H), 2,68 (s a, 1H), 2,34 (s a, 3H), 2,30 (s a, 3H), 1,88 (s a, 1H), 1,67 (s a, 2H), 1,45 (s a, 2H), 1,05 (s a, 1H). LCMS [M+H] 305,24.
Preparación alternativa:
Etapa 3C: Preparación de sal de ácido (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida 2-butinoico
Se añadieron sal de ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxilato (1,0 g, reactivo limitante) y formamida (5 ml, 5 ml/g) a un reactor inerte con nitrógeno. Se mantuvo la temperatura a 20-25 °C. Se añadió al reactor una solución de í-butóxido de potasio al 20 % en peso en THF. Se dejó reposar la mezcla de reacción durante 6 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción Me-THF (15 ml, 15 ml/g) y NaCl acuoso al 12,5 % en peso (5 ml, 5 ml/g). Se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 horas. Se separó la capa orgánica, Se añadieron NaCl acuoso al 5 % en peso (1 ml, 1 ml/g) y NaOH acuoso 0,25 N (4 ml, 4 ml/g), y después se agitó durante 0,5 horas. Se separó la capa orgánica y se añadió NaCl acuoso al 5 % en peso (5 ml, 5 ml/g), se agitó la mezcla durante 0,5 horas y se separó la fase orgánica. Se secó la fase orgánica rica por destilación a una presión de 0,013 kPa (100 mtorr) con Me-THF, obteniéndose KF en un intervalo del 1,5-4 % en peso a un volumen de 5 ml de Me-THF. Se ajustó el volumen hasta 15 ml de MeTHF, añadiendo Me-THF (10 ml, 10 ml/g) y EtOH (4 ml, 4 ml/g). A continuación, Se añadió ácido 2-butinoico (1,0 eq., 0,19 g) y se agitó la mezcla durante 10 h. Se filtró la suspensión espesa resultante. Se lavó la torta con Me-THF (10 ml, 10 ml/g) y se secó al vacío a 75 °C, proporcionando sal de ácido 2-butinoico de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (0,7 g, rendimiento del 80 %) en forma de polvo cristalino blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 510,68 (s, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,50-7,32 (m, 2H), 3,32 (d a, J=8,6 Hz, 2H), 3,21 (t a, J=10,5 Hz, 1H), 3,13-2,89 (m, 3H), 2,32 (d, J = 5,1 Hz, 5H), 2,11 (d a, J=10,9 Hz, 1H), 1,81-1,67 (m, 4H), 1,55-1,28 (m, 1H).
Etapa 4A: Preparación de (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida
Se cargó al Reactor-1 N,N-dimetilformamida (DMF, 12,77 kg, 13,5 l). Se purgó el Reactor-1 con N2 hasta dejarlo inerte. Se cargó (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (3,0 kg, 1,0 equiv.), seguida de ácido 2-butinoico (0,854 kg, 1,04 equiv.). Se enjuagó el Reactor-1 con DMF (1,42 kg, 1,5 l). Se roció la mezcla con N2 durante 20 min. Se cargó trietilamina (2,99 kg, 3,0 equiv.), seguida de un enjuague con d Mf (1,42 kg, 1,5 l). Se cargó TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio, 3,256 kg, 1,04 equiv.), seguido de un enjuague con DMF (1,42 kg, 1,5 l). Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h a 20 °C. Se cargó MeTHF (46,44 kg, 60 l) al lote. Se detuvo la reacción con LiCl (20 % en peso, 26,76 kg, 24 l) a 20 °C. Se descargó la capa acuosa del fondo como residuo. Se lavó la capa orgánica con una solución 2 N de HCl (24,48 kg, 24 l), solución de bicarbonato de sodio al 10 % en peso (25,44 kg, 24 l) y agua desionizada (24,0 kg, 24 l). Se cargó Th F (26,61 kg, 30 l) en el Reactor-1. Se filtró la corriente orgánica rica en MeTHF/THF con pulimento. Se destiló la corriente hasta 15 l a aprox.
10-13,3 kPa (75-100 Torr). Se llevó a cabo una destilación de volumen constante a 15 l con alimentación de THF (39,92 kg, 45 l). Se calentó la corriente hasta 60 °C durante 1 hora y se enfrió hasta 50 °C. Se cargó MTBE (33,30 kg, 45 l) lentamente durante 2 h. Se envejeció la suspensión espesa a 50 °C durante 4 h, se enfrió a 20 °C durante 2 h y se envejeció a 20 °C durante >2 h. Se filtró la suspensión espesa de la 1a gota y se lavó con MTBE (8,88 kg, 12 l) dos veces. Se secó la torta húmeda al vacío de 60 a 70 °C a 2,5 kPa (25 mbar) durante la noche (>15 h). Se limpió el Reactor-1 a fondo con IPA. Se cargó la torta seca en el Reactor-1, seguido de la carga de IPA (47,10 kg, 60 l). Se calentó el lote hasta 60 °C para lograr la disolución completa y se enfrió hasta 40 °C. Se transfirió la materia orgánica rica (24 l) al Reactor-2 para la cristalización. Se destiló la corriente a un volumen constante de 24 l y 10 kPa (100 mbar), usando la materia orgánica rica restante del Reactor-1 como alimentación de destilación. Tras la finalización de la destilación, se calentó el lote hasta 60 °C, se envejeció a 60 °C durante 2 h, se enfrió hasta 20 °C durante 2 h y se envejeció a 20 °C durante 2 h. Se filtró la suspensión espesa. Se usó IPA (1,18 kg) para enjuagar el reactor y se lavó la torta. Se secó la torta húmeda al vacío a 70 °C y 2,5 kPa (25 mbar) durante >15 h. Se descargó la torta seca
(2,196 kg, rendimiento del 63,2 %) en forma de un sólido cristalino blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,78 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,31 (m, 1 h), 1,70 (m, 2H); RMN de 13C (400 MHz, DMSO-ds): 5168,2; 153,2; 151,9; 134,4; 133,2; 132,1; 126,5; 112,3; 108,4; 106,0; 82,3; 75,7; 56,9; 51,9; 46,3; 29,7; 24,4; 11,1; 10,2; 3,0; LC-MS: M+H= 371,2.
Etapa 4B: Preparación alternativa de (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida
Se cargó al Reactor-1 N,N-dimetilformamida (DMF 4,5 ml, 4,5 ml/g). Se purgó el Reactor-1 con N2 hasta dejarlo inerte. Se cargó sal de ácido 2-butinoico de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (1,0 g, reactivo limitante), seguida de ácido 2-butinoico (0,065 g, 0,3 equiv.). Se dejó inerte la mezcla con N2 durante 20 min. Se cargó N-metilmorfolina (0,78 g, 3,0 equiv.). A continuación, se cargó cloruro difenilfosfínico (0,79 g, 1,3 equiv.) durante 0,5 h, mientras se mantenía la temperatura de reacción a 20-25 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas a 20 °C. Se cargó Me-THF (14 ml, 14 ml/g) a la mezcla de reacción. Se inactivó la reacción con la adición de NaCl acuoso (12,5 % en peso, 6 ml, 6 ml/g) a 20 °C. Se descargó la capa acuosa del fondo en forma de residuo. Se añadió NaCl acuoso (12,5 % en peso, 6 ml, 6 ml/g) a 20 °C a la capa orgánica, se agitó durante 0,5 horas y se descargó la capa acuosa de fondo como residuo. Se cargó agua desionizada (6 ml, 6 ml/g) en la capa orgánica, se agitó durante 0,5 horas y se descargó la capa acuosa del fondo como residuo. Se cargó THF (8 ml, 8 ml/g) en el Reactor-1 y se concentró la mezcla al vacío para eliminar el Me-THF y el agua, y se reconstituyó en 4 l/kg de THF. Se calentó la mezcla hasta 60 °C y se agitó durante 1 hora; se redujo la temperatura hasta 50 °C y se añadió MTBE (12 ml, 12 ml/g). Se envejeció la mezcla durante 4 horas mientras se mantenía la temperatura de 50 °C y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos y se lavaron con MTBE (6,5 ml, 6,5 ml/g). Se secaron los sólidos del producto bruto a 70 °C al vacío durante 12 horas.
Se cargó (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida bruta en el Reactor-2, seguida de t Hf (12 ml, 12 ml/g). Se agitó la mezcla durante 0,5 horas. Se filtró la solución con pulimento. Se concentró la solución al vacío para eliminar el THF y se reconstituyó en EtOH (7 ml, 7 ml/g). Se añadieron semillas de (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (0,01 g, 0,01 g/g), se calentó la mezcla hasta 60 °C y se envejeció durante 2 horas. Se añadió lentamente n-heptano (21 ml, 21 ml/g) durante 4 horas. Se envejeció la mezcla durante 2 horas más a 60 °C, seguido de refrigeración hasta la temperatura ambiente. Se filtró la suspensión espesa, se lavó con n-heptano (6 ml, 6 ml/g) y se secó al vacío a 70 °C durante 12 horas. Se descargó la torta seca (0,68 g, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido cristalino blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 510,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,78 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,31 (m, 1 h), 1,70 (m, 2H); RMN de 13C (400 MHz, DMSO-ds): 5168,2; 153,2; 151,9; 134,4; 133,2; 132,1; 126,5; 112,3; 108,4; 106,0; 82,3; 75,7; 56,9; 51,9; 46,3; 29,7; 24,4; 11,1; 10,2; 3,0; LC-MS: M+H= 371,2.
Los solicitantes han descubierto un nuevo proceso de síntesis para la preparación de (S)-4-(-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida que ofrece importantes ventajas.
El nuevo proceso de síntesis utiliza menos etapas de síntesis (4 frente a 8) que el proceso desvelado en el documento WO 2016/065226.
Adicionalmente, el proceso de la presente invención proporcionó (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida en un rendimiento global del 22 % (Etapa 1: 73 %, Etapa 2: 69 %, Etapa 3: 69 %, Etapa 4: 63 %). En comparación, se preparó (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida de acuerdo con el proceso del documento WO 2016/065226, que proporcionó (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida en un rendimiento global del 2,9 % (Etapa 1: 91 %, Etapa 2: 71 %, Etapa 3: 35 %, Etapa 4: 88 %, Etapa 5: 80 %, Etapa 6: 29 %, Etapa 7: 99 %, Etapa 8: 63 %).
Es más, el proceso de la presente invención no incluye ninguna etapa catalizada por metales de transición, carece de
productos intermedios genotóxicos y se adapta a la fabricación a gran escala. En comparación, el proceso desvelado en el documento WO 2016/065226 empleó plomo (Pb) en la Etapa (8) del proceso, e incluyó un producto intermedio de hidrazina potencialmente genotóxico en la Etapa 8 del proceso.
El proceso de la presente invención tiene un tiempo de ciclo de fabricación estimado de aproximadamente 6 meses frente a un tiempo de ciclo de fabricación estimado de aproximadamente 12 meses para el proceso desvelado en el documento WO 2016/065226.
Claims (6)
1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (V):
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I) y un compuesto de Fórmula (II):
para proporcionar un compuesto de Fórmula (III):
y
(b) convertir dicho compuesto de Fórmula (III) en dicho compuesto de Fórmula (V) mediante las etapas (b1), (b2) y (b3), en cualquier orden:
(b1) formar un grupo indol mediante la reacción con un compuesto de Fórmula (IVa) o un compuesto de Fórmula (IVb):
(b2) convertir dicho grupo -NR4R5 en -NH2 ; y
(b3) convertir dicho grupo -OR3 en -NH2 ; en donde:
X i es halo, -NO2 , -OS(O)2 R o -N2
X2 es Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2 R, aciloxi o trialquilsiloxi;
Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, bencilo sustituido, 4-metoxifenilo, acilo, -S(O)2Ar, íerc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
R3 es H, alquilo C1 -8 , arilo o heteroarilo;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenilo, acilo, -SO)2 R,
ferc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
R8 es H, alquilo C1 -3 o arilo; y
cada R es independientemente alquilo o arilo C1 -3.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la Etapa (b), dicho compuesto de Fórmula (III) se convierte en dicho compuesto de Fórmula (V):
haciendo reaccionar dicho compuesto de Fórmula (III) con dicho compuesto de Fórmula (IVa) o dicho compuesto de Fórmula (IVb), y convirtiendo dicho grupo -NR4R5 en -NH2 , bien en orden consecutivo o simultáneo, o en ambos, para proporcionar un compuesto de Fórmula (Va)
y convirtiendo dicho grupo -OR3 unido a dicho compuesto de Fórmula (Va) en -NH2 para proporcionar dicho compuesto de Fórmula (V).
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la Etapa (b), dicho compuesto de Fórmula (III) se convierte en dicho compuesto de Fórmula (V):
convirtiendo dicho grupo -OR3 unido a dicho compuesto de Fórmula (III) en -NR6R7 para proporcionar dicho compuesto de Fórmula (IIIa):
haciendo reaccionar dicho compuesto de Fórmula (IIIa) con dicho compuesto de Fórmula (IVa) o dicho compuesto de Fórmula (IVb) para proporcionar un compuesto de Fórmula (Vb):
y convirtiendo cada uno de dicho grupo -NR4R5 y dicho grupo -NR6R7 unido al compuesto de Fórmula (Vb) en -NH2 , bien en orden consecutivo o simultáneo, o en ambos; en donde R6 y R7 se seleccionan individualmente entre H, bencilo, 4-metoxibencilo 4-metoxifenilo, alilo, acilo, formilo, -OH, -OR, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o -S(O)2R.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la Etapa (b1), dicho grupo indol se forma mediante la reacción con dicho compuesto de Fórmula (IVa).
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la Etapa (b1), dicho grupo indol se forma mediante la reacción con dicho compuesto de Fórmula (IVb).
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la etapa de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VI)
para proporcionar un compuesto de Fórmula (VII):
en la que X3 es -OH, halo, -OCH3 , -O(arilo), -OC(O)R, -OS(O)2 R, -OS(O)R, -OP(O)R2 u -OP(O)(OR)2.
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