JP2006519250A - 医療処置におけるｅｐ２選択的受容体アゴニストの使用 - Google Patents

医療処置におけるｅｐ２選択的受容体アゴニストの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、EP2選択的受容体アゴニストを用いて、肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、EP2選択的受容体アゴニストを用いて、肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法に関する。
発明の背景
プロスタグランジン受容体リガンドである化合物は、骨粗鬆症など種々の疾患を処置するのに有用であることが知られている。多様な天然プロスタグランジン、たとえばPGE、PGDおよびPGFは、骨格代謝に関連する。PGE2は、全身または局所投与した場合、骨粗鬆症の動物モデルにおいて骨形成を刺激し、骨質量および骨強度を増大させると報告されている。しかし、PGE2関連の重篤な副作用、たとえば下痢、消化器出血、食物摂取減少、脱水症、体重減少および身体活動低下がある。したがって、PGE2はこれらの副作用のため、ヒトには広く用いられていない。最近、4種類の異なるサブタイプのPGE2受容体がクローニングされた。これら4種類のサブタイプは、EP1、EP2、EP3およびEP4と命名され、これらの受容体サブタイプの薬理作用をより良く理解するための研究が現在行われている。
本発明は、EP2選択的受容体アゴニストを用いて、肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法を提供する。特定のEP2選択的受容体アゴニストが当技術分野で知られている。たとえばU.S.P. 6,498,172を参照。
発明の概要
本発明は、肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法であって、その必要がある患者に療法有効量のEP2選択的受容体アゴニストを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、EP2選択的受容体アゴニストが式Ｉの化合物
Figure 2006519250
またはそのプロドラッグ、もしくはその医薬的に許容できる塩である前記方法をも提供する：
式中：
Aは、SO2またはCOであり；
Gは、Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)アルキレン、Ar-CONH-(C1-C6)アルキレン、R1R2-アミノ、オキシ(C1-C6)アルキレン、Arで置換されたアミノ、またはAr(C1-C4)アルキレンで置換されたアミノ、およびR11であり、ここでR11はHまたは(C1-C8)アルキルであり、R1およびR2は別個であって、独立してHおよび(C1-C8)アルキルから選択され、あるいはR1とR2はアミノ基の窒素原子と一緒になって5員または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは酸素原子を含んでもよく、かつ独立して最高2個のオキソ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、フルオロまたはクロロでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
Bは、NまたはCHであり；
Qは、下記のものであり：
-(C2-C6)アルキレン-W-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C4-C8)アルキレン-：アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-X-(C1-C5)アルキレン-：アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C1-C5)アルキレン-X-：アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C1-C3)アルキレン-X-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C2-C4)アルキレン-W-X-(C0-C3)アルキレン-：各アルキレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C0-C4)アルキレン-X-W-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C2-C5)アルキレン-W-X-W-(C1-C3)アルキレン-：2つ存在するWは互いに独立しており、各アルキレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C1-C4)アルキレン-エテニレン-(C1-C4)アルキレン-：各アルキレンおよびエテニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C1-C4)アルキレン-エテニレン-(C0-C2)アルキレン-X-(C0-C5)アルキレン-：各アルキレンおよびエテニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C1-C4)アルキレン-エテニレン-(C0-C2)アルキレン-X-W-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンおよびエテニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-(C1-C4)アルキレン-エチニレン-(C1-C4)アルキレン-：各アルキレンおよびエチニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
-(C1-C4)アルキレン-エチニレン-X-(C0-C3)アルキレン-：各アルキレンおよびエチニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい；
Zは、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、(C1-C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Kは、結合、(C1-C9)アルキレン、チオ(C1-C4)アルキレン、(C1-C4)アルキレンチオ(C1-C4)アルキレン、(C1-C4)アルキレンオキシ(C1-C4)アルキレンまたはオキシ(C1-C4)アルキレンであり、(C1-C9)アルキレンはモノ-不飽和であってもよく、Kが結合でない場合、Kは独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
Mは、-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5、または-Ar4-O-Ar5であり；
Arは、部分飽和もしくは完全不飽和の5〜8員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員または6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または3つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる三環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、これらの部分飽和または完全飽和の環、二環式環または三環式環は、炭素原子において置換した１もしくは2個のオキソ基または硫黄原子において置換した１もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく；あるいはArは、完全飽和5〜7員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の異種原子を含み；
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5〜8員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または3つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる三環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、これらの部分飽和または完全飽和の環、二環式環または三環式環は、炭素原子において置換した１もしくは2個のオキソ基または硫黄原子において置換した１もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく；
Ar、Ar1およびAr2部分は、その部分が単環式である場合は１つの環の、その部分が二環式である場合は一方もしくは両方の環の、またはその部分が三環式である場合は1、2もしくは3つの環の炭素または窒素において、各部分について最高3個の独立してR3、R4およびR5から選択される置換基で置換されていてもよく、ここでR3、R4およびR5は独立して下記のものであり：ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C2-C7)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N'-もしくはトリ-N,N,N'-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル；
Ar3、Ar4およびAr5は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5〜8員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または3つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる三環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、これらの部分飽和または完全飽和の環、二環式環または三環式環は、炭素原子において置換した１もしくは2個のオキソ基または硫黄原子において置換した１もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく；Ar3、Ar4およびAr5部分は、その部分が単環式である場合は１つの環の、その部分が二環式である場合は一方もしくは両方の環の、またはその部分が三環式である場合は1、2もしくは3つの環の炭素または窒素において、各部分について最高3個の独立してR31、R41およびR51から選択される置換基で置換されていてもよく、ここでR31、R41およびR51は独立して下記のものであり：ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C2-C7)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N'-もしくはトリ-N,N,N'-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル；
Wは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル-、-モノ-N-(C1-C4)アルキレンアミノスルホニル-、スルホニルアミノ、N-(C1-C4)アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、N-(C1-C4)アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、N-(C1-C4)アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、-モノ-N-(C1-C4)アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、または-モノ-N-(C1-C4)アルキレンカルバモイルオキシであり、Wのアルキル基は炭素において1〜3個のフッ素で置換されていてもよく；
Xは、5員または6員芳香族環であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される1または2個の異種原子を含んでいてもよく；この環は独立してハロ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、またはカルバモイルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41およびR51は、アルキル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分を含む場合、炭素において独立してハロまたはヒドロキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
VおよびV1は、それぞれ独立して、結合、チオ(C1-C4)アルキレン、(C1-C4)アルキレンチオ、(C1-C4)アルキレンオキシ、オキシ(C1-C4)アルキレンまたは(C1-C3)アルキレンであり、これらは独立してヒドロキシまたはフルオロでモノ-またはジ-置換されていてもよく；
ただし：
ａ．Kが(C2-C4)アルキレンであり、MがAr3であり、Ar3がシクロペンタ-1-イル、シクロヘキサ-1-イル、シクロヘプタ-1-イルまたはシクロオクタ-1-イルである場合、これらの(C5-C8)シクロアルキル置換基はその１位においてヒドロキシで置換されることはなく；
ｂ．Kが結合であり；Gがフェニル、フェニルメチル、置換フェニルまたは置換フェニルメチルであり；Qが(C3-C8)アルキレンであり；MがAr3またはAr4-Ar5である場合、Aはスルホニルである。
本発明は、肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法をも提供する。
発明の詳細な記述
EP2選択的受容体アゴニストは、U.S.P. 6,498,172に示されている。本発明に使用できる好ましいEP2選択的受容体アゴニストは、前記に定めた式Ｉの化合物である。
Ａ群と表示される好ましい化合物群は、前記式Ｉをもつ下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：BはNであり；Zは、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；Arは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、2H-ピロリル、3H-ピロリル、ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニルおよび1,4-ベンゾジオキサンであり；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5部分はそれぞれ、独立してシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、2H-ピロリル、3H-ピロリル、ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、1,2,4-ジアゼピニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ(b)ピリジニル、ピラノ(3,4-b)ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾ(c)チエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサン、ピリド(3,4-b)-ピリジニル、ピリド(3,2-b)-ピリジニル、ピリド(4,3-b)-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-2,3-ベンゾオキサジニル、4H-3,1-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニルおよび4H-1,4-ベンゾオキサジニルであり；Xは、テトラヒドロフラニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、フラニルまたはピリミジルであり、Xは、独立してクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；Ar、Ar1およびAr2基はそれぞれ、炭素または窒素において、最高3個の独立してR3、R4およびR5から選択される置換基で置換されていてもよく、Ar、Ar1およびAr2基はそれぞれ、独立して炭素または硫黄において１または2個のオキソ基で置換されていてもよく；Ar3、Ar4およびAr5基はそれぞれ、炭素または窒素において、独立して最高3個のR31、R41およびR51基で置換されていてもよく、Ar3、Ar4およびAr5基はそれぞれ、独立して炭素または硫黄において１または2個のオキソ基で置換されていてもよい。
Ａ群内のある化合物群（Ｂ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：AはCOであり；Gはオキシ(C1-C6)アルキレンであり；Qは下記のものであり：
-(C2-C6)アルキレン-O-(C1-C3)アルキレン-、
-(C4-C8)アルキレン-：この-(C4-C8)アルキレン-は、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-X-(C2-C5)アルキレン-、
-(C1-C5)アルキレン-X-、
-(C1-C3)アルキレン-X-(C1-C3)アルキレン-、
-(C2-C4)アルキレン-O-X-(C0-C3)アルキレン-、または
-(C0-C4)アルキレン-X-O-(C1-C3)アルキレン-；
Xは、フェニル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、Xは、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい。
Ａ群内の他の好ましい化合物群（Ｃ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：AはCOであり；GはArであり；Qは下記のものであり：
-(C2-C6)アルキレン-O-(C1-C3)アルキレン-、
-(C4-C8)アルキレン-：この-(C4-C8)アルキレン-は、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-X-(C2-C5)アルキレン-、
-(C1-C5)アルキレン-X-、
-(C1-C3)アルキレン-X-(C1-C3)アルキレン-、
-(C2-C4)アルキレン-O-X-(C0-C3)アルキレン-、または
-(C0-C4)アルキレン-X-O-(C1-C3)アルキレン-；
Xは、フェニル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、Xは、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい。
Ａ群内の他の好ましい化合物群（Ｄ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：AはCOであり；GはR1R2-アミノまたはArで置換されたアミノ、またはAr(C1-C4)アルキレンで置換されたアミノ、およびR11であり、ここでR11はHであり；Qは下記のものであり：
-(C2-C6)アルキレン-O-(C1-C3)アルキレン-、
-(C4-C8)アルキレン-：この-(C4-C8)アルキレン-は、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-X-(C2-C5)アルキレン-、
-(C1-C5)アルキレン-X-、
-(C1-C3)アルキレン-X-(C1-C3)アルキレン-、
-(C2-C4)アルキレン-O-X-(C0-C3)アルキレン-、または
-(C0-C4)アルキレン-X-O-(C1-C3)アルキレン-；
Xは、フェニル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、Xは、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
R1およびR2は別個であって、独立してHおよび(C1-C8)アルキルから選択され、あるいはR1とR2は一緒になって5員または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは酸素原子を含んでもよい。
Ｇ群内の他の好ましい化合物群（Ｅ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：AはSO2であり；GはR1R2-アミノ、またはArで置換されたアミノおよびR11であり；Qは下記のものであり：
-(C2-C6)アルキレン-O-(C1-C3)アルキレン-、
-(C4-C8)アルキレン-：この-(C4-C8)アルキレン-は、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-X-(C2-C5)アルキレン-、
-(C1-C5)アルキレン-X-、
-(C1-C3)アルキレン-X-(C1-C3)アルキレン-、
-(C2-C4)アルキレン-O-X-(C0-C3)アルキレン-、または
-(C0-C4)アルキレン-X-O-(C1-C3)アルキレン-；
Xは、フェニル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、Xは、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
R1およびR2は別個であって、独立してHおよび(C1-C8)アルキルから選択され、あるいはR1とR2は一緒になって5員または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは酸素原子を含んでもよい。
Ａ群内の他の好ましい化合物群（Ｆ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：AはSO2であり；GはAr、Ar(C1-C2)アルキレンまたはAr1-V-Ar2であり；Qは下記のものであり：
-(C2-C6)アルキレン-O-(C1-C3)アルキレン-、
-(C4-C8)アルキレン-：この-(C4-C8)アルキレン-は、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
-X-(C2-C5)アルキレン-、
-(C1-C5)アルキレン-X-、
-(C1-C3)アルキレン-X-(C1-C3)アルキレン-、
-(C2-C4)アルキレン-O-X-(C0-C3)アルキレン-、または
-(C0-C4)アルキレン-X-O-(C1-C3)アルキレン-；
Xは、フェニル、ピリミジル、ピリジル、チエニル、テトラヒドロフラニル、フラニルまたはチアゾリルであり、Xは、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい。
Ｆ群内の特に好ましい化合物群（ＦＡ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：GはArまたはAr-(C1-C2)アルキレンであり；Aはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリルであり；Ar基はそれぞれ、炭素または窒素において、R1、R2およびR3で置換されていてもよく；Ar4は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、アゼピニル、オキセピニルまたはチエピニルであり、Ar4基はそれぞれ、炭素または窒素においてR31、R41またはR51でモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；Ar5は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、アゼピニル、オキセピニルまたはチエピニルであり、Ar5基はそれぞれ、炭素または窒素においてR31、R41およびR51でモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；Qは、-(C5-C7)-アルキレン-、-(C1-C2)-アルキレン-X-(C1-C2)アルキレン-、-(C1-C2)-X-O-(C1-C2)アルキレン-、-(C2-C4)-アルキレン-チエニル-、-(C2-C4)-アルキレン-フラニル-または-(C2-C4)-アルキレン-チアゾリル-であり；Xは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、X基は、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；-(C2-C4)-アルキレン-フラニル-および-(C2-C4)-アルキレン-チエニル-は、たとえば
Figure 2006519250
の2,5-置換パターンをもつ。
ＦＡ群内の特に好ましい化合物群（ＦＢ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：Kはメチレンであり、Mは、Ar4-Ar5、Ar4-O-Ar5またはAr4-S-Ar5であり、Arは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニルまたはチアゾリルであり、Arは、炭素または窒素においてR3、R4およびR5でモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい。
ＦＢ群内の特に好ましい化合物群（ＦＣ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：MはAr4-Ar5であり；Arは、フェニル、ピリジルまたはイミダゾリルであり；Ar4は、フェニル、フラニルまたはピリジルであり；Ar5は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、Ar、Ar4およびAr5基は、炭素または窒素において、独立してクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい。
ＦＣ群内の特に好ましい化合物群（ＦＤ群と表示する）は、Qが-(C5-C7)-アルキレン-である化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
ＦＣ群内の他の特に好ましい化合物群（ＦＥ群と表示する）は、QがCH2-X-CH2-であり、Xがクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよいメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
ＦＥ群内の特に好ましい化合物群は、下記のものから選択される化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；(3-(((5-フェニル-フラン-2-イルメチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；および(3-(((4-ピラジン-2-イル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸。
ＦＥ群内の特に好ましい化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；MがAr4-Ar5であり、Ar4がフラニル環であり、Ar5がフェニルであり、このフェニル部分が該フラニル環の5-位において置換し；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物である。
ＦＥ群内の特に好ましい他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；MがAr4-Ar5であり、Ar4がフェニルであり、Ar5がピリミド-2-イルであり、このピリミド-2-イル部分が該フェニル環の4-位において置換し；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物である。
ＦＥ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；MがAr4-Ar5であり、Ar4がフェニルであり、Ar5がチアゾール-2-イルであり、このチアゾール-2-イル部分が該フェニル環の4-位において置換し；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物である。
ＦＥ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；MがAr4-Ar5であり、Ar4がフェニルであり、Ar5がピリミド-5-イルであり、このピリミド-5-イル部分が該フェニル環の4-位において置換し；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物である。
ＦＥ群内の特に好ましい他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；MがAr4-Ar5であり、Ar4がフェニルであり、Ar5がピラジン-2-イルであり、このピラジン-2-イルが該フェニル環の4-位において置換し；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物である。
ＦＣ群内の好ましい化合物群（Ｇ群と表示する）は、Qが-(C2-C4)-アルキレン-チエニル-、-(C2-C4)-アルキレン-フラニル-または-(C2-C4)-アルキレン-チアゾリル-である化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｇ群内の特に好ましい化合物は、5-(3-((ピリジン-3-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸である。
Ｇ群内の特に好ましい化合物は、Qがn-プロピレニルであり；Xがチエニルであり；Zがカルボキシであり；Arが3-ピリジルであり；Ar4がフェニルであり；Ar5が2-チアゾリルであり、この2-チアゾリルが該フェニル環の4-位において置換している化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
ＦＣ群内の好ましい化合物群（Ｈ群と表示する）は、Qが-CH2-X-O-CH2-であり；Ar4がフェニルまたはピリジルであり；これらのフェニルおよびピリジルがクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびメチルで置換されていてもよく；Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｈ群内の好ましい化合物群は、(3-(((4-シクロヘキシル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸；(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸；(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸；(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリジン-4-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸；および(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸である。
Ｈ群内の特に好ましい化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Ar4がフェニルであり；Ar5がシクロヘキシルであり；このシクロヘキシル部分が該フェニル環の4-位において置換した化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｈ群内の特に好ましい他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Ar4がフェニルであり；Ar5がチアゾール-2-イルであり；このチアゾール-2-イル部分が該フェニル環の4-位において置換した化合物である。
Ｈ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Ar4がフェニルであり；Ar5が2-ピリジルであり；この2-ピリジル部分が該フェニル環の4-位において置換した化合物である。
Ｈ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Ar4がフェニルであり；Ar5が3-ピリジルであり；この3-ピリジル部分が該フェニル環の4-位において置換した化合物である。
Ｈ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Ar4がフェニルであり；Ar5が4-ピリジルであり；この4-ピリジル部分が該フェニル環の4-位において置換した化合物である。
ＦＡ群内の好ましい化合物群（Ｉ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：Kはメチレンであり、GはArであり、Arはフェニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニルまたはチアゾリルであり、ArはR3、R4およびR5でモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、MはAr3であり、Ar3は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチル、テトラリニル、2H-1-ベンゾピラニルまたは1,4-ベンゾジオキサンであり、R31、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい。
Ｉ群内の特に好ましい化合物群は、(3-(((2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；および(3-((ベンゾフラン-2-イルメチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸である。
Ｉ群内の特に好ましい化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Mが6-(1,4-ベンゾジオキサン)であり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｉ群内の特に好ましい他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Mが2-ベンゾフリルであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物である。
Ｉ群内の特に好ましい他の化合物群（Ｊ群と表示する）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：Arはフェニル、ピリジルまたはイミダゾリルであり、これらのフェニル、ピリジルおよびイミダゾリルは、独立してクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよく；Ar3はR31で置換されたフェニルであり、R31は(C1-C7)アルキル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミン、または(C1-C5)アルコキシであり、これらの(C1-C7)アルキルまたは(C1-C5)アルコキシは、独立してヒドロキシまたはフルオロでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；Ar3は、さらにクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルでモノ-またはジ-置換されていてもよい。
Ｊ群内の好ましい化合物群（Ｋ群と表示する）は、Qが-(C5-C7)アルキレン-である化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｊ群内の他の好ましい化合物群（Ｌ群と表示する）は、Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよいフェニルである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｌ群内の特に好ましい化合物群は、(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；(3-((ベンゼンスルホニル-(4-ブチル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸；および(3-(((4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸である。
Ｌ群内の特に好ましい化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Mが4-位においてn-ブチルで置換されたフェニルであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｌ群内の特に好ましい他の化合物は、Arがフェニルであり；Zがカルボキシであり；Mが4-位においてn-ブチルで置換されたフェニルであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｌ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arが4-(1-メチル-イミダゾリル)であり；Zがカルボキシであり；Mが4-位においてn-ブチルで置換されたフェニルであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｌ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Mが4-位においてジメチルアミノで置換されたフェニルであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｊ群内の他の好ましい化合物群は、Qが-(C2-C4)-アルキレン-チエニル、-(C2-C4)-アルキレン-フラニルまたは-(C2-C4)-アルキレン-チアゾリルである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｊ群内の好ましい化合物群（Ｍ群と表示する）は、Qが-(C1-C2)-X-O-(C1-C2)アルキレン-であり、Xがメタフェニレンであり、Xがクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｍ群内の特に好ましい化合物群は、(3-(((4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸および(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸である。
Ｍ群内の特に好ましい化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Mが4-位においてジメチルアミノで置換されたフェニルであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｍ群内の特に好ましいさらに他の化合物は、Arがピリド-3-イルであり；Zがカルボキシであり；Mが4-位においてt-ブチルで置換されたフェニルであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
ＦＡ群内の好ましい化合物群（Ｎ群と表示する）は、GがArであり；Kが(C2-C4)アルキレンまたはn-プロペニレンであり；Arがフェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニルまたはチアゾリルであり、ArはR3、R4およびR5でモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；MがAr3であり、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｎ群内の特に好ましい化合物は、trans-(3-(((3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-アリル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸である。
Ｎ群内の特に好ましい化合物は、Kがtrans-n-プロペニレンであり；M基が該n-プロペニレンの1-位に結合し、そのN原子が該n-プロペニレンの3-位に結合し；Arがピリド-3-イルであり；Mがクロロで3,5-ジ置換されたフェニルであり；Zがカルボキシであり；Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
Ｎ群内の好ましい化合物群（Ｏ群と表示する）は、Ar3が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｏ群内の好ましい化合物群（Ｐ群と表示する）は、Qが-(C5-C7)アルキレン-である化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｏ群内の他の化合物群（Ｑ群と表示する）は、Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｏ群内のさらに他の化合物群（Ｒ群と表示する）は、Qが-(C2-C4)アルキレン-X-であり、Xがフラニル、チエニルまたはチアゾリルである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｏ群内のさらに他の好ましい化合物群（Ｓ群と表示する）は、Qが-(C1-C2)-X-O-(C1-C2)アルキレン-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
ＦＡ群内の他の好ましい化合物群（Ｔ群と表示する）は、GがArであり；Kがチオエチレンまたはオキシエチレンであり；Arがフェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニルまたはチアゾリルであり、Arは最高3個のR3、R4およびR5で置換されていてもよく；MはAr3であり、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｔ群内の好ましい化合物群（Ｕ群と表示する）は、Ar3がフェニルである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｕ群内の好ましい化合物群（Ｖ群と表示する）は、Qが-(C5-C7)アルキレン-である化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｕ群内の他の化合物群（Ｗ群と表示する）は、Qが-CH2-X-CH2-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｕ群内のさらに他の化合物群（Ｘ群と表示する）は、Qが-(C2-C4)アルキレン-X-であり、Xがフラニル、チエニルまたはチアゾリルである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｕ群内のさらに他の好ましい化合物群（Ｙ群と表示する）は、Qが-(C1-C2)-X-O-(C1-C2)アルキレン-であり、Xがメタフェニレンである化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｙ群内の特に好ましい化合物は、(3-(((2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸である。
Ｙ群内の特に好ましい化合物は、Kがエチレニルオキシであり；M基が該エチレニルオキシ基の酸素原子に結合し、そのN原子が該エチレニルオキシ基の2-位に結合し；Arがピリド-3-イルであり；Mがクロロで3,5-ジ置換されたフェニルであり；Zがカルボキシであり；Qが-CH2-X-O-CH2-であり、Xが第2のフェニル環であり、CH2およびOCH2置換基がこの第2フェニル環にメタ置換様式で位置する化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
他の好ましい化合物群（Ｚ群と表示する）は、BがCHである式Ｉ化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。
Ｚ群内の好ましい化合物群は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：AはCOであり；GはArであり、Kはメチレニル、プロピレニル、プロペニレニルまたはオキシエチレニルであり；MはAr3またはAr4-Ar5であり；Ar3は、フェニルまたはピリジルであり；Ar4は、フェニル、チエニル、ピリジルまたはフラニルであり；Ar5は、(C5-C7)シクロアルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；Arは、フェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニルまたはチアゾリルであり；Ar、Ar3、Ar4およびAr5は、独立して最高3個のクロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
Ｚ群内の特に好ましい他の化合物群は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む：AはCOであり；GはArであり、Kはメチレニル、プロピレニル、プロペニレニルまたはオキシエチレニルであり；MはAr3またはAr4-Ar5であり；Ar3は、フェニルまたはピリジルであり；Ar4は、フェニル、チエニル、ピリジルまたはフラニルであり；Ar5は、(C5-C7)シクロアルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；Arは、フェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、チエニルまたはチアゾリルであり；Ar、Ar3、Ar4およびAr5は、独立して最高3個のクロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
5〜6員芳香族環であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される1〜2個の異種原子を含んでいてもよいもの（すなわちX環）の例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリジアジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜8員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよいもの（すなわちAr、Ar1およびAr2）の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。他の5員環の例は、フリル、チエニル、2H-ピロリル、3H-ピロリル、ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、3H-1,2-オキサチオリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、3H-1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、5H-1,2,5-オキサチアゾリルおよび1,3-オキサチオリルである。
他の6員環の例は、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、4H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、1,4-オキサジニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、o-イソオキサジニル、p-イソオキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-オキサチアジニル、1,4,2-オキサチアジニルおよび1,3,5,2-オキサジアジニルである。
他の7員環の例は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび1,2,4-ジアゼピニルである。
他の8員環の例は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員および／または6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよいものの例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ(b)ピリジニル、ピラノ(3,4-b)ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾ(c)チエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサン、ピリド(3,4-b)-ピリジニル、ピリド(3,2-b)-ピリジニル、ピリド(4,3-b)-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-2,3-ベンゾオキサジニル、4H-3,1-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニルおよび4H-1,4-ベンゾオキサジニルである。
3つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員および／または6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよいものの例は、インダセニル、ビフェニレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、ナフトチエニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルである。完全飽和形およびすべての部分不飽和形のこれらの環が本発明の範囲内にあることは理解されるであろう。さらに、窒素は複素環式環中の異種原子として、橋頭位置を含めた任意の位置に置換できることは理解されるであろう。さらにまた、硫黄および酸素は複素環式環中の異種原子として、橋頭位置ではない任意の位置に置換できることは理解されるであろう。
アルキレンとは、飽和炭化水素（直鎖または分枝鎖）においてそれぞれの末端炭素から水素原子が除去されたものを意味する。そのような基（表示した長さが具体例を包含すると仮定して）の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンおよびヘプチレンである。
アルケニレンとは、１つの二重結合の形のモノ不飽和を含む炭化水素（炭化水素は直鎖または分枝鎖である）においてそれぞれの末端炭素から水素原子が除去されたものを意味する。そのような基（表示した長さが具体例を包含すると仮定して）の例は、エテニレン（またはビニレン）、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンおよびヘプテニレンである。
アルキニレンとは、１つの三重結合の形のジ不飽和を含む炭化水素（炭化水素は直鎖または分枝鎖である）においてそれぞれの末端炭素から水素原子が除去されたものを意味する。そのような基（表示した長さが具体例を包含すると仮定して）の例は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンおよびヘプチニレンである。
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
アルキルとは、直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基（表示した長さが具体例を包含すると仮定して）の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。
アルコキシとは、オキシにより結合した直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基（表示した長さが具体例を包含すると仮定して）の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、t-ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
本明細書中で用いる用語モノ-N-またはジ-N,N-(C1-Cx)アルキル.....は、それがジ-N,N-(C1-Cx)アルキル.....である場合、独立して(C1-Cx)アルキル部分を表わす（xは整数を表わし、2つの(C1-Cx)アルキル基が存在する場合独立して、たとえばメチルエチルアミノは、ジ-N,N-(C1-Cx)アルキルの範囲に含まれる）。
別途記載しない限り、前記に定めた”M”部分は所望により置換されていてもよい（たとえば従属請求項中のR1などの置換基の単なる列挙は、MがR1部分で置換されていると明記しない限り、Mが常にR1部分で置換されていることを意味するものではない）。ただし、式Ｉの化合物においてKが結合であり、Mがフェニルである場合、そのフェニル基は1〜3個の置換基で置換されている。さらに、式Ｉの化合物においてArまたはAr1が完全飽和5〜8員環である場合、その環は置換されていない。
炭素環または複素環部分が具体的な結合点の指定なしに多様な環原子により表示置換基に結合し、または他の形で連結している場合、炭素原子またはたとえば三価窒素原子のいずれによるものであっても、すべての可能な結合点が含まれるものと理解すべきである。たとえば用語”ピリジル”は、2-、3-または4-ピリジルを意味し、用語”チエニル”は、2-または3-チエニルを意味するなどである。
特に好ましい式Ｉの化合物は、(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸、またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。特に好ましい塩はナトリウム塩である。
本発明に使用できる他のEP2選択的受容体アゴニストには、U.S.P. 6,288,120；および6,124,314；ならびにPCT公開特許出願WO 98/58911（PCT/IB98/00866）に開示されるプロスタグランジン受容体アゴニストが含まれる。U.S.P. 6,288,120に開示される好ましいEP2化合物は、7-[(4-ブチル-ベンジル)-メタンスルホニル-アミノ]-ヘプタン酸、またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。7-[(4-ブチル-ベンジル)-メタンスルホニル-アミノ]-ヘプタン酸の好ましい塩はモノナトリウム塩である。
本発明に使用できる他のEP2選択的受容体アゴニストには、下記に記載される化合物が含まれる：Burk, Robert M.; Holoboski, Mark; Posner, Mari F., EP2-受容体アゴニストとしてのプロスタグランジンE2類似体の製造−米国特許出願2002187961；Burk, Robert M.; Holoboski, Mark; Posner, Mari F., EP2-受容体アゴニストとしてのプロスタグランジンE2類似体の製造−U.S.P. 6,376,533；Duckworth, N.; Marshall, K.; Clayton, J.K., プロスタグランジンEP2受容体アゴニスト、ブタプロスト（butaprost）が妊娠女性および非妊娠女性から摘出したヒト子宮筋層に及ぼす影響の研究，Journal of Endocrinology (2002), 172(2), 263-269；Tani, Kousuke; Naganawa, Atsushi; Ishida, Akiharu; Egashira, Hiromu; Odagaki, Yoshihiko; Miyazaki, Toru; Hasegawa, Tomoyuki; Kawanaka, Yasufumi; Nakai, Hisao; Ohuchida, Shuichi; Toda, Masaaki，高選択的EP2-受容体アゴニストの合成，Synlett (2002), (2), 239-242; Tani, Kousuke; Naganawa, Atsushi; Ishida, Akiharu; Egashira, Hiromu; Sagawa, Kenji; Harada, Hiroyuki; Ogawa, Mikio; Maruyama, Takayuki; Ohuchida, Shuichi; Nakai, Hisao; Kondo, Kigen; Toda, Masaaki，高選択的EP2-受容体アゴニストの開発，パート2．16-ヒドロキシ-17,17-トリメチレン9b-クロロPGF誘導体の同定，Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(4), 1107-1114; Tani, Kousuke; Naganawa, Atsushi; Ishida, Akiharu; Sagawa, Kenji; Harada, Hiroyuki; Ogawa, Mikio; Maruyama, Takayuki; Ohuchida, Shuichi; Nakai, Hisao; Kondo, Kigen; Toda, Masaaki，高選択的EP2-受容体アゴニストの開発，パート1．16-ヒドロキシ-17,17-トリメチレンPGE2誘導体の同定，Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(4), 1093-1106; Michelet, Jean-Francois; Mahe, Yann; Bernard, Bruno，脱毛を軽減または停止するための美容薬としてのEP-2および／またはEP-4プロスタグランジン受容体の非プロスタン系アゴニストの使用−欧州特許出願EP 1175891 A1；Tani, K.; Naganawa, A.; Ishida, A.; Egashira, H.; Sagawa, K.; Harada, H.; Ogawa, M.; Maruyama, T.; Ohuchida, S.; Nakai, H.; Kondo, K.; Toda, M.，高選択的EP2-受容体アゴニストの設計と合成，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), 11(15), 2025-2028; Crider, J.Y.; Sharif, N.A., 不死化したヒト小柱網および着色していない線毛上皮細胞におけるEP2およびEP4プロスタノイド受容体の機能薬理学的証拠，International Journal of Environmental Studies (2000), 58(1), 35-46; Crider, J.Y.; Sharif, N.A., 不死化したヒト小柱網および着色していない線毛上皮細胞におけるEP2およびEP4プロスタノイド受容体の機能薬理学的証拠，Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics (2001), 17(1), 35-46; Klimko, Peter G.; Sharif, Najam A.; Griffin, Brenda W.，緑内障の治療のためのプロスタグランジンEアゴニスト−WO 0038667 A2；Woodward, David F., 眼の神経保護薬としてのEP2受容体アゴニスト−US 5877211；Regan, John W.; Gil, Daniel W.; Woodward, David F., 薬理学的に決定したEP2サブタイプの特性をもつ新規なヒトプロスタグランジン受容体のクローニング−US 5716835；Woodward, David F., 眼内圧を降下させるための薬剤としてのEP2-受容体アゴニスト−US 5698598；Woodward, David F., 眼内圧を降下させるための薬剤としてのEP2-受容体アゴニスト−WO 9519964；Woodward, D. F.; Bogardus, A.M.; Donello, J.E.; Fairbairn, C.E.; Gil, D. W.; Kadzie, K.M.; Burke, J.A.; Kharlamb, A.; Runde, E.; et al.，プロスタノイドEP2受容体の分子特性解明と眼圧降下特性，Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics (1995), 11 (3), 447-54; Nials, Anthony T.; Vardey, Christopher J.; Denyer, Lois H.; Thomas, Malcolm; Sparrow, Susan J.; Shepherd, Gillian D.; Coleman, Robert A., AH13205、選択的プロスタノイドEP2-受容体アゴニスト，Cardiovascular Drug Reviews (1993), 11(2), 165-79; およびWoodward, D. F., Protzman, C.E.; Krauss, A.H.P.; Williams, L.S., 選択的プロスタノイドEP2-受容体アゴニストとしての19(R)-OHプロスタグランジンE2の同定，Prostaglandins (1993), 46(4), 371-83。
本発明方法は、肺高血圧症を処置するために使用できる。肺高血圧症は原発性肺高血圧症としても知られ、肺の中動脈および小動脈に関連する原因不明の疾患であり、一般に検出の2〜5年後に右心室不全または致命的な失神に至る。内膜過形成と、その結果としての血管内腔狭窄が常にみられる。より進行した症例では、内側の肥厚および過形成、不可逆的な叢状病変、ならびに壊死性動脈の領域（多因性動脈症）が発生する。当業者は肺高血圧症患者の認知に慣れている。
本発明は、関節癒合を促進するためにも使用できる。関節癒合の例には、手首または足首その他の関節の骨の癒合が含まれる。関節癒合に際しては、2以上の骨が互いに癒合する。
本発明は、腱および／または靭帯の修復を促進するためにも使用できる。この修復には、腱または靭帯の強化を含めることができ、あるいは腱および／または靭帯の損傷部分の再構築を含めることができる。腱および靭帯の修復の他の観点は、骨への腱または靭帯の結合を強化または修復することである。
本発明方法は、二次骨折の発生を低下させるためにも使用できる。二次骨折は一次骨折に続いて起きる骨折である。骨折が起きた後、本発明方法を用いて他の骨折の発生を予防し、あるいは二次骨折の程度や複雑性を軽減することができる。たとえば患者が股関節骨折を伴っている場合、本発明方法を用いて、一次骨折と同一側の股関節または他方側の股関節の二次骨折の回避またはその程度の軽減を補助することができる。二次骨折により起きる損傷の予防または軽減は、たとえば化学療法のため二次骨折のリスクが高くなる場合にも重要である。脊椎の二次骨折の予防および脊椎の安定化も重要である。
本発明は、無血管性壊死を処置する方法をも提供する。無血管性壊死は、血液供給の障害により起きる骨の細胞死を特色とする。股関節、大腿骨関節および肩関節が一般に罹患する骨である。無血管性壊死には、大腿骨頚部の骨折、大腿骨脱臼、減圧症、鎌状赤血球病、放射線療法、ゴーシェ病、および副腎皮質ホルモン大量投与療法を含めた多様な条件が関連する。無血管性壊死に関連する他の条件には、全身性エリテマトーデス、腎移植、真正赤血球増加症、クッシング症候群、糖尿病、アテローム性硬化症、細胞毒性化学療法、アルコール中毒、脂肪肝、乾癬、膵臓炎、膵臓癌および痛風が含まれる。したがって、無血管性壊死に関連する症状の存在は、患者における無血管性壊死の発症を予防または軽減するために本発明方法を適用する指標となりうる。
本発明は、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復するためにも使用できる。これらの症状は当業者に周知である。そのような症状を伴う患者は、当業者が容易に認知できる。
本発明方法に関して用語”促進”、”促進する”などは、処置をより容易にし、または処置の速度を改善することを意味する。たとえば骨癒合を促進するとは、EP2選択的受容体アゴニストの不存在下よりEP2選択的受容体アゴニストの存在下で処置の達成をより容易にし、または処置をより速やかに行わせることを意味する。
好ましい用量は約0.001〜100 mg/kg/日のEP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物である。特に好ましい用量は約0.01〜10 mg/kg/日のEP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物である。
本発明はまた、EP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、およびキャリヤー、溶剤、希釈剤などを含む、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、EP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、と他の療法有用化合物の組合わせに関する。
１態様において、本発明の組合わせは下記のものを含む：療法有効量の第１化合物であって、EP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物である第１化合物；および療法有効量の第２化合物であって、吸収阻害薬（anti-resorptive agent）、たとえばエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストまたはビスホスホナートである第２化合物。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）とも呼ばれる。
本明細書において化合物について述べる場合、それらの化合物は療法用として許容できる塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩として患者に投与できることを指摘する。そのような別形態は本発明に含まれるものとする。
本発明の他の態様は、下記のものを含むキットである：
ａ．第１の単位剤形の、ある量のEP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位剤形の、ある量の吸収阻害薬、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤；ならびに
ｃ．容器。
本発明のさらに他の態様は、EP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、および他の骨同化薬（ただし、他の骨同化薬は、他のEP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物とは異なるものであってよい）を含む、医薬組成物またはキットに関する。そのような組成物は下記のものを含む：療法有効量の第１化合物であって、EP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物である第１化合物；および療法有効量の第２化合物であって、他の骨同化薬である第２化合物。
第１化合物は、第２化合物と同時に、同一剤形中または異なる剤形中において投与できる。あるいは、第１化合物と第２化合物を異なる時点で投与できる。さらに、本発明の組合わせは２種類より多い化合物を含むことができる。たとえば２種類のEP2選択的受容体アゴニストと、吸収阻害薬または骨同化薬を患者に投与できる。
本発明の他の態様は、下記のものを含むキットである：
ａ．第１の単位剤形の、ある量のEP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物；
ｂ．第２の単位剤形の、ある量の第２化合物であって、他の骨同化薬である第２化合物；ならびに
ｃ．容器。
好ましい骨同化薬には、IGF-1、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（PTH）、副甲状腺ホルモンの活性フラグメント、副甲状腺ホルモン関連ペプチドならびに副甲状腺ホルモン関連ペプチドの活性フラグメントおよび類似体、成長ホルモンもしくは成長ホルモン分泌促進薬、ならびにその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの塩が含まれる。
本発明は、別個に投与してもよい有効成分の組合わせに関する態様をもつので、本発明は別個の医薬組成物をキットの形に組み合わせることにも関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：EP2選択的受容体アゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、および前記の第２化合物を含む。キットは、別個の組成物を収容するための容器部材、たとえば仕切られたボトルまたは仕切られた箔パケットを含むが、仕切られていない単一容器に別個の組成物を収容することもできる。一般にキットは、別個の成分を投与するための指示書を含む。別個の成分を異なる剤形（たとえば経口と非経口）で投与するのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、または処方する医師が組み合わせの各成分の力価を判定することが望ましい場合、キット形態は、特に有利である。
そのようなキットの例は、いわゆるPTP包装（ブリスターパック）である。PTP包装は、包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。PTP包装は一般に、相対的に剛性である材料のシートを、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆ったものからなる。包装過程でプラスチック箔に窪みを形成する。窪みは、包装すべき錠剤またはカプセル剤のサイズと形状をもつ。次いで、錠剤またはカプセル剤を窪みに入れ、相対的に剛性である材料のシートを、窪みが形成された方と反対側のプラスチック箔面にシールする。その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチック箔とシートの間の窪み内に密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力をかけることによりシートの窪みの場所に開口を形成して、錠剤またはカプセル剤をPTP包装から取り出すことができる程度である。こうして錠剤またはカプセル剤をその開口から取り出すことができる。
キットに、たとえば錠剤またはカプセル剤に隣接して番号などの形でメモリーエイドを付与することにより、そのように特定した剤形を摂取すべき規定日に番号を対応させることが望ましいであろう。このようなメモリーエイドの他の例は、カードにたとえば下記のように印刷したカレンダーである：”第１週、月、火、....など....第2週、月、火、....”など。他のメモリーエイドの別形態は自明である。”１日量”は、その日に摂取すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤であってもよく、数個の錠剤もしくはカプセル剤であってもよい。式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩の１日量が１個の錠剤またはカプセル剤からなり、一方、第２化合物の１日量が数個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、その逆も可能である。メモリーエイドにこれを反映させるべきである。
本発明の他の具体的態様において、意図する用途に応じて一度に１日量を分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは規定方式とのコンプライアンスをさらに容易にするためにメモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配された１日量の回数を指示する計数器である。そのようなメモリーエイドの他の例は、液晶読出しと連携した電池式マイクロチップメモリー、あるいはたとえば最後の１日量を摂取した日付を読み出し、および／または次の用量を摂取すべき時を思い出させる、可聴催促信号である。
本発明の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、U.S.P. 5,552,412に記載される化合物が含まれる。これらの化合物は、下記の式（I）として本明細書に表示する式により記載される：
Figure 2006519250
式中：
Aは、CH2およびNRから選択され；
B、DおよびEは、独立してCHおよびNから選択され；
Yは、下記のものであり：
（a）フェニル：独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい；
（b）ナフチル：独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい；
（c）C3-C8シクロアルキル：独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい；
（d）C3-C8シクロアルケニル：独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい；
（e）5員複素環：-O-、-NR2-および-S(O)n-よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい；
（f）6員複素環：-O-、-NR2-および-S(O)n-よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい；または
（g）フェニル環に縮合した5員もしくは6員複素環からなる二環式環系：複素環は-O-、-NR2-および-S(O)n-よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい；
Z1は、下記のものであり：
Figure 2006519250
Gは、下記のものであり：
Figure 2006519250
ここで、nは0、1または2であり；mは1、2または3であり；Z2は-NH-、-O-、-S-または-CH2-であり；隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合していてもよく、炭素において独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、窒素において独立してR4から選択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよい；
（c）5〜12個の炭素原子を含む架橋または縮合二環式アミン：独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい；
Z1とGは、合わせて下記のものであってもよく：
Figure 2006519250
Wは下記のものであり：
Figure 2006519250
Rは、水素またはC1-C6アルキルであり；
R2およびR3は、独立して下記のものであり：
（a）水素；または
（b）C1-C4アルキル；
R4は、下記のものであり：
（a）水素；
（b）ハロゲン；
（c）C1-C6アルキル；
（d）C1-C4アルコキシ；
（e）C1-C4アシルオキシ；
（f）C1-C4アルキルチオ；
（g）C1-C4アルキルスルフィニル；
（h）C1-C4アルキルスルホニル；
（i）ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
（j）アリール(C1-C4)アルキル；
（k）-CO2H；
（l）-CN；
（m）-CONHOR；
（n）-SO2NHR；
（o）-NH2；
（p）C1-C4アルキルアミノ；
（q）C1-C4ジアルキルアミノ；
（r）-NHSO2R；
（s）-NO2；
（t）アリール；または
（u）-OH；
R5およびR6は、独立してC1-C8アルキルであり、または一緒にC3-C10炭素環式環を形成し：
R7およびR8は、独立して下記のものであり：
（a）フェニル；
（b）飽和または不飽和C3-C10炭素環式環；
（c）-O-、-N-および-S-から選択される最高2個の異種原子を含むC3-C10複素環式環；
（d）H；
（e）C1-C6アルキル；または
（f）R5またはR6と一緒に、窒素含有3〜8員環を形成する；
R7およびR8は、線状または環状のいずれにおいても、独立してC1-C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；
R7およびR8が形成する環は、フェニル環に縮合していてもよく；
eは、0、1または2であり；
mは、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pは、0、1、2または3であり；
qは、0、1、2または3である；
ならびにその光学異性体および幾何異性体；ならびにその医薬的に許容できる無毒性の酸付加塩、N-オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグ。
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、U.S.P. 5,552,412に開示されており、本明細書において式（IA）と表示する式により記載される：
Figure 2006519250
式中：
Gは、下記のものであり：
Figure 2006519250
R4は、H、OH、FまたはClであり；BおよびEは独立してCHおよびNから選択される；
ならびにその光学異性体および幾何異性体；ならびにその医薬的に許容できる無毒性の酸付加塩、N-オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグ。
本発明方法に特に好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、下記のものである：
cis-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；
(-)-cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；
cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；
cis-1-[6'-ピロリジノエトキシ-3'-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン；
1-(4'-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4"-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
cis-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；
1-(4'-ピロリジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
ならびにその医薬的に許容できる塩。
(-)-cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールの特に好ましい塩は、D-酒石酸塩である。
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、U.S.P. 5,047,431に開示されている。これらの化合物の構造は、本明細書において式（II）と表示する次式により記載される：
Figure 2006519250
式中：
R1AおよびR2Aは、同一でも異なってもよく、H、メチル、エチルまたはベンジル基である；
ならびにその光学異性体または幾何異性体；ならびにその医薬的に許容できる塩、N-オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグ。
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、下記のものである：U.S.P. 4,536,516に開示される化合物；4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxy tamoxifen）（すなわち2-フェニル部分の4位にヒドロキシ基をもつタモキシフェン）および他の化合物：U.S.P. 4,623,660に開示；ラロキシフェン（raloxifene）（[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン-3-イル][4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-メタノン塩酸塩）および他の化合物：U.S.P. 4,418,068；5,393,763；5,457,117；5,478,847および5,641,790に開示；トレミフェン（toremifene）（2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ]-N,N-ジメチル-エタナミン、(Z)-、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレート（1:1）および他の化合物：U.S.P. 4,696,949および4,996,225に開示；セントクロマン（centchroman）：1-[2-[[4-(-メトキシ-2,2-ジメチル-3-フェニル-クロマン-4-イル)-フェノキシ]-エチル]-ピロリジン]および他の化合物：U.S.P. 3,822,287に開示；イドキシフェン（idoxifene）：1-[-[4-[[1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル-1-ブテニル]フェノキシ]エチル]ピロリジンおよび他の化合物：U.S.P. 4,839,155に開示；6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ナフタレン-2-オールおよび他の化合物：U.S.P. 5,484,795に開示；ならびに{4-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-エトキシ]-フェニル}-[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル]-メタノンおよび他の化合物：公開国際特許出願WO 95/10513に開示。他の好ましい化合物にはGW 5638およびGW 7604が含まれ、その合成はWillson et al., J. Med. Chem., 1994; 37: 1550-1552に記載されている。
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、EM-652（本明細書において式（III）と表示する式により示す）およびEM-800（本明細書において式（IV）と表示する式により示す）が含まれる。EM-652およびEM-800の合成ならびに各種の鏡像異性体の活性は、Gauthier et al., J. Med. Chem., 1997; 40: 2117-2122に記載されている。
Figure 2006519250
Figure 2006519250
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、TSE 424、ならびにU.S.P. 5,998,402、U.S.P. 5,985,910、U.S.P. 5,780,497、U.S.P. 5,880,137、および欧州特許出願EP 0802183 A1に記載される他の化合物が含まれ、これには本明細書において式VおよびVIと表示する下記の式により記載される化合物が含まれる：
Figure 2006519250
式中：
R1Bは、H、OHまたはそのC1-C12エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはC1-C12（直鎖または分枝鎖または環式）アルキルエーテル、またはハロゲン；またはC1-C4ハロゲン化エーテル（トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む）から選択され；
R2B、R3B、R4B、R5B、およびR6Bは、独立してH、OHまたはそのC1-C12エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはC1-C12アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖または環式）、ハロゲン、またはC1-C4ハロゲン化エーテル（トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む）、シアノ、C1-C6アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはトリフルオロメチルから選択され；
XAは、H、C1-C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され；
sは、2または3であり；
YAは、下記のものから選択される；
ａ）下記の部分：
Figure 2006519250
R7BおよびR8Bは、独立して下記の群から選択される：H、C1-C6アルキル、または下記のもので置換されてもよいフェニル：CN、C1-C6アルキル（直鎖または分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、-OH、-CF3、または-OCF3；
ｂ）5員飽和、不飽和または部分不飽和複素環：-O-、-NH-、-N(C1-C4アルキル)-、-N=、および-S(O)u-（uは0〜2の整数である）よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C4アルキル、トリハロメチル、C1-C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1-C4アシルオキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2、および1〜3個の(C1-C4)アルキルで置換されていてもよいフェニル；
ｃ）6員飽和、不飽和または部分不飽和複素環：-O-、-NH-、-N(C1-C4アルキル)-、-N=、および-S(O)u-（uは0〜2の整数である）よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C4アルキル、トリハロメチル、C1-C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1-C4アシルオキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2、および1〜3個の(C1-C4)アルキルで置換されていてもよいフェニル；
ｄ）7員飽和、不飽和または部分不飽和複素環：-O-、-NH-、-N(C1-C4アルキル)-、-N=、および-S(O)u-（uは0〜2の整数である）よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C4アルキル、トリハロメチル、C1-C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1-C4アシルオキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2、および1〜3個の(C1-C4)アルキルで置換されていてもよいフェニル；または
ｅ）6〜12個の炭素原子を含む架橋または縮合した二環式環系：-O-、-NH-、-N(C1-C4アルキル)-、および-S(O)u-（uは0〜2の整数である）よりなる群から選択される最高2個の異種原子を含み、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C4アルキル、トリハロメチル、C1-C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1-C4アシルオキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-N=、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2、および1〜3個の(C1-C4)アルキルで置換されていてもよいフェニル；
ならびにその光学異性体および幾何異性体；ならびにその医薬的に許容できる無毒性の酸付加塩、N-オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグ。
本発明の好ましい化合物は、前記の一般構造式VまたはVIをもつ下記の化合物である：
R1Bは、H、OH、またはそのC1-C12エステルもしくはアルキルエーテル、およびハロゲンから選択され；
R2B、R3B、R4B、R5B、およびR6Bは、独立してH、OH、またはそのC1-C12エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、またはトリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルから選択され、ただし、R1BがHである場合、R2BはOHではなく；
XAは、H、C1-C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され；
YAは、下記の部分であり：
Figure 2006519250
R7BおよびR8Bは、独立してH、C1-C6アルキルから選択され、または-(CH2)w-（wは2〜6の整数である）により結合して環を形成し、この環は下記のものから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C4アルキル、トリハロメチル、C1-C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4アルキル)、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-CO(C1-C4アルキル)、および-NO2；
ならびにその光学異性体および幾何異性体；ならびにその医薬的に許容できる無毒性の酸付加塩、N-オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグ。
連結したR7BおよびR8Bが形成する前記の環には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環が含まれるが、これらに限定されない。
構造式VおよびVIの好ましい化合物は、下記のものである：R1BはOHであり；R2B〜R6Bは前記に定めたものであり；XAはCl、NO2、CN、CF3、またはCH3の群から選択され；YAは下記の部分であり：
Figure 2006519250
R7BおよびR8Bは、一緒に-(CH2)t-（tは4〜6の整数である）として連結して環を形成し、この環は下記のものから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C4アルキル、トリハロメチル、C1-C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4アルキル)、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHCO(C1-C4アルキル)、および-NO2；
ならびにその光学異性体および幾何異性体；ならびにその医薬的に許容できる無毒性の酸付加塩、N-オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグ。
他の好ましい化合物は、式(Va)と表示する次式により記載されるTSE-424である：
Figure 2006519250
本発明の組合わせ態様に使用できる他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはアルゾキシフェン（arzoxifene）であり、これはU.S.P. 5,723,474に開示されている。
EP2選択的受容体アゴニストとエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの特に好ましい組合わせは、(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸と(-)-cis-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールである。より好ましい組合わせにおいて、(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸はナトリウム塩の形であり、(-)-cis-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールはD-酒石酸塩の形である。
好ましいビスホスホナートには、チルドロン酸（tiludronic acid）、アレンドロン酸（alendronic acid）、ゾレドロン酸（zoledronic acid）、イバンドロン酸（ibandronic acid）、リセドロン酸（risedronic acid）、エチドロン酸（etidronic acid）、クロドロン酸（clodronic acid）、およびパミドロン酸（pamidronic acid）、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの塩が含まれる。
プロドラッグおよび医薬的に許容できる塩を本発明の化合物から形成できることは認識されるであろう。こうして形成されるそのようなプロドラッグおよび医薬的に許容できる塩は、本発明の範囲に含まれる。特に好ましい塩形のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、塩酸ラロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、および酒石酸ラゾフォキシフェンが含まれる。
吸収阻害薬、たとえばプロゲスチン類、ポリホスホナート類、ビスホスホナート（類）、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組合わせ、プレマリン（Premarin、登録商標）（共役エストロゲン）、エストロン、エストリオールまたは17α-または17β-エチニルエストラジオールを、本発明の方法においてEP2選択的受容体アゴニストと併用できることは、当業者に認識されるであろう。
プロゲスチン類の例は市販されており、下記のものがこれに含まれる：アルゲストン（algestone）アセトフェニド、アルトレノゲスト(altrenogest)、酢酸アマジノン（amadinone）、酢酸アナゲストン（anagestone）、酢酸クロルマジノン(chlormadinone)、シンゲストール（cingestol）、酢酸クロゲストン（clogestone）、酢酸クロメゲストン（clomegestone）、酢酸デルマジノン(delmadinone)、デソゲストレル（desogestrel）、ジメチステロン（dimethisterone）、ダイドロゲステロン（dydrogesterone）、エチネロン（ethynerone）、ジ酢酸エチノジオール（ethynodiol）、エトノゲストレル（etonogestrel）、酢酸フルロゲストン（flurogestone）、ゲスタクロン（gestaclone）、ゲストデン（gestodene）、カプロン酸ゲストノロン（gestonorone）、ゲントリノン（gestrinone）、ハロプロゲステロン（haloprogesterone）、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン（hydroxyprogesterone）、レボノルゲストレル（levonogestrel）、リネステノール（lynestenol）、メドロゲストン（medrogestone）、酢酸メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）、酢酸メレンゲストロール（melengestrol）、ジ酢酸メチノジオール（methynodiol）、ノルエチンドロン（norethindrone）、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル（norethynodrel）、ノルゲスチメート（norgestimate）、ノルゲストメット（norgestomet）、ノルゲストレル（norgestrel）、フェンプロピオン酸オキソゲストン（oxogestone）、プロゲステロン（progesterone）、酢酸キンゲスタノール（quingestanol）、キンゲストロン（quingestrone）、およびチゲストール（tigestol）。
好ましいプロゲスチン類は、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンおよびノルエチノドレルである。
ポリホスホナートの例には、U.S.P. 3,683,080に開示されるタイプのポリホスホナートが含まれる。好ましいポリホスホナートは、gem-ジホスホナート（ビス-ホスホナートとも呼ばれる）である。チルドロン酸二ナトリウムは特に好ましいポリホスホナートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホナートである。アレンドロナートは特に好ましいポリホスホナートである。ゾレドロン酸は特に好ましいポリホスホナートである。他の好ましいポリホスホナートは、6-アミノ-1-ヒドロキシ-ヘキシリデン-ビスホスホン酸および1-ヒドロキシ-3-(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン-ビスホスホン酸である。ポリホスホナートは酸の形で、または可溶性のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の形で投与できる。ポリホスホナートの加水分解性エステルも含まれる。具体例には、下記のものが含まれる：エタン-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン-1-アミノ-1,1-ジホスホン酸、エタン-2-アミノ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-N,N-ジメチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-3,3-ジメチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、N,N-ジメチルアミノメタンジホスホン酸、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン-4-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、ペンタン-5-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、ヘキサン-6-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、ならびにその医薬的に許容できるエステルおよび塩類。
いかなるプロスタグランジンも本発明方法においてEP2選択的受容体アゴニストと併用できる。用語プロスタグランジンは、天然プロスタグランジンPGD1、PGD2、PGE2、PGE1およびPGF2の類似体である化合物を表わす。これらの化合物はプロスタグランジン受容体に結合する。そのような結合は、当業者が標準アッセイ法によって容易に判定できる（たとえば、An S. et al. ，EP2サブタイプのヒトプロスタグランジンE2受容体のクローニングと発現，Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270）。
プロスタグランジンは、基本化合物であるプロスタン酸に関連する脂環式化合物である。基本プロスタグランジンの炭素原子に、カルボキシル炭素原子からシクロペンチル環を経て隣接側鎖上の末端炭素原子まで、順に番号を付ける。普通は隣接側鎖はトランス配向にある。シクロペンチル部分のC-9位におけるオキソ基の存在はEクラスのプロスタグランジンの指標であり、一方、PGE2はC13-C14にトランス不飽和二重結合、C5-C6位にシス二重結合を含む。
多様なプロスタグランジンを以下に記載および参照するが、他のプロスタグランジンは当業者に既知であろう。プロスタグランジンの例はU.S.P. 4,171,331および3,927,197に開示されている。
Norrdin et al, インビボで骨におけるプロスタグランジンの役割，Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990は、骨異化作用性プロスタグランジンの概説である。
いかなるプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明のある態様において第２化合物として使用できる。用語プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは、プロスタグランジン受容体に結合し（たとえば、An S. et al. ，EP2サブタイプのヒトプロスタグランジンE2受容体のクローニングと発現，Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270）、インビボでプロスタグランジンの作用を模倣する化合物を表わす。それらの作用は、当業者が標準アッセイ法によって容易に判定できる。Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, ニューヨーク, 1994, p.1-74；Grier S.J. et al., 動物における二重エネルギーＸ線吸光光度法の使用, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62；Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., ロンドン, 1994, p.1-296。これらの多様な化合物を以下に記載および参照するが、他のプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは当業者に既知であろう。プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストの例は、下記に開示されている：U.S.P. 3,932,389に2-デスカルボキシ-2-(テトラゾール-5-イル)-11-デスオキシ-15-置換-ω-ペンタノルプロスタグランジンが開示されている；U.S.P. 4,018,892に16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2 p-ビフェニルエステルが開示されている；U.S.P. 4,219,483および4,132,847に2,3,6-置換-4-ピロンが開示されている；U.S.P. 4,000,309および3,982,016に16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2p-ビフェニルエステルが開示されている；U.S.P. 4,621,100に置換シクロペンタンが開示されている；U.S.P. 5,216,183にシクロペンタノン類が開示されている。
本発明のある態様においては、フッ化ナトリウムを第２化合物として使用できる。用語フッ化ナトリウムは、すべての形のフッ化ナトリウムを表わす（たとえば徐放性フッ化ナトリウム、持続放出フッ化ナトリウム）。持続放出フッ化ナトリウムはU.S.P. 4,904,478に開示されている。フッ化ナトリウムの活性は、生物学的プロトコルの専門家が容易に測定できる（たとえばEriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, ニューヨーク, 1994, p.1-74；Grier S.J. et al., 動物における二重エネルギーＸ線吸光光度法の使用, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62；Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., ロンドン, 1994, p.1-296を参照）。
本発明のある態様においては、副甲状腺ホルモン（PTH）を第２化合物として使用できる。副甲状腺ホルモンという用語は、副甲状腺ホルモン、そのフラグメントまたは代謝産物、およびその構造類似体であって、骨形成を刺激し、骨質量を増加させることができるものを表わす。副甲状腺ホルモン関連ペプチド、ならびに副甲状腺関連ペプチドの活性フラグメントおよび類似体も含まれる（PCT公開WO 94/01460を参照）。これらの多様な化合物を以下に記載および参照するが、他の副甲状腺ホルモンは当業者に既知であろう。副甲状腺ホルモンの例は、下記の参考文献に開示されている：
”ヒト副甲状腺ペプチドによる脊椎骨粗鬆症の治療”, Osteoporosis Int., 3,(Supp 1): 199-203；
”ホルモン置換療法を加えたPTH 1-34による骨粗鬆症の治療：生化学的、動力学的および組織学的応答”, Osteoporosis Int., 1: 162-170。
本発明のある態様においては、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬を第２化合物として使用できる。成長ホルモン分泌促進薬という用語は、成長ホルモンの放出を刺激し、または成長ホルモンの作用を模倣する（たとえば骨形成を増強して、骨質量を増加させる）化合物を表わす。そのような作用は、当業者が当技術分野で周知の標準アッセイ法によって容易に判定できる。これらの多様な化合物が下記の公開国際特許出願に開示されている：WO 95/14666；WO 95/13069；WO 94/19367；WO 94/13696；およびWO 95/34311。しかし、他の成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬は当業者に既知であろう。
特に好ましい成長ホルモン分泌促進薬は、N-[1(R)-[1,2-ジヒドロ-1-メタンスルホニルスピロ[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-2-(フェニルメチルオキシ)エチル]-2-アミノ-2-メチルプロパンアミド: MK-677である。
他の好ましい成長ホルモン分泌促進薬には、下記のものが含まれる：
2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル)-イソブチルアミドまたはそのL-酒石酸塩；
2-アミノ-N-(1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(R)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル)イソブチルアミド；
2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル)イソブチルアミド；および
2-アミノ-N-(1-(2,4-ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル)-2-メチル-プロピオンアミド。
本明細書中で用いる用語”処置する（treating, treat）または”処置（treatment）”は、予防的（preventative, prophylacticたとえば予防）、姑息的および治療的処理を含む。
”医薬的に許容できる”とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤、および／または塩類もしくはプロドラッグが配合物の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。
用語”プロドラッグ”は、インビボで変換されて本発明の化合物を生成する化合物を意味する。変換は多様な機序で、たとえば血液中での加水分解により起きる可能性がある。プロドラッグの使用についての考察は、T.Higuchi and W.Stella, ”新規な送達系としてのプロドラッグ”, A.C.S.Symposium Series, Vol. 14、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, 編者Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association およびPergamon Press, 1987により提供される。
たとえば本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグはこの酸基の水素原子をたとえば下記の基で交換することにより形成されるエステルを含むことができる：(C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子をもつ1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子をもつ1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子をもつN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子をもつ1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル（たとえばβ-ジメチルアミノエチル）、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、ならびにピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ(C2-C3)アルキル。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、このアルコール基の水素原子をたとえば下記の基で交換することによりプロドラッグを形成することができる：(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)-エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル；各α-アミノアシル基は、独立して天然L-アミノ酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基を除去することにより得られる基）から選択される。
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、このアミン基の水素原子をたとえば下記の基で交換することによりプロドラッグを形成することができる：RX-カルボニル、RXO-カルボニル、NRXRX’-カルボニル［RXおよびRX’はそれぞれ独立して(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジルであり、あるいはRX-カルボニルは天然α-アミノアシルまたは天然α-アミノアシル-天然α-アミノアシルである］、-C(OH)C(O)OYX［YXはH、(C1-C6)アルキルまたはベンジルである］、-C(OYX0)YX1［YX0は(C1-C4)アルキルであり、YX1は(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである］、-C(YX2)YX3［YX2はHまたはメチルであり、YX3はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである］。
”医薬的に許容できる塩”という表現は、たとえば下記のアニオンを含む無毒性のアニオン塩類を表わす（これらに限定されない）：クロリド、ブロミド、ヨージド、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩および4-トルエンスルホン酸塩。この表現は、たとえば下記の無毒性カチオンの塩類をも表わす（これらに限定されない）：ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベンザチン（N,N'-ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（N-メチル-グルカミン）、ベネタミン（N-ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン（2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール）。
本明細書中で用いる”反応不活性溶媒”および”不活性溶媒”という表現は、目的生成物の収率に有害な影響を与える形で出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用することのない溶媒を表わす。
本発明化合物は放射性標識された形であってもよいことは理解されるであろう。すなわち、本発明化合物は自然界で通常みられる原子質量または質量数のものと異なる原子質量または質量数を含む原子を１個以上含有することができる。水素、炭素、リン、フッ素および塩素の放射性同位体には、それぞれ3H、14C、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明化合物は、本発明の範囲に含まれる。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C放射性同位体が、製造の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。本発明の放射性標識化合物は一般に、当業者に周知の方法で製造できる。そのような放射性標識化合物は、非放射性試薬を容易に入手できる放射性標識試薬に置き換えて前記の反応経路ならびに／あるいは後記の実施例および製造法に記載の方法を実施することにより、好都合に製造できる。
ある本発明化合物が少なくとも１個の不斉炭素原子をもち、したがって鏡像異性体またはジアステレオマーであることは、当業者に認識されるであろう。ジアステレオマー混合物をそれらの物理化学的相異に基づいて、それ自体既知の方法により、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、それらの各ジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適宜な光学活性化合物（たとえばアルコール類）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば加水分解する：化学的加水分解法および微生物学的リパーゼ加水分解法、たとえば酵素触媒加水分解を含む）ことによって分離できる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびその混合物を含めたそのような異性体はすべて、本発明の一部とみなされる。同様に、ある本発明化合物はアトロプ異性体であり（たとえば置換ビアリール）、本発明の一部とみなされる。
さらに、式Ｉの化合物を含めた本発明化合物、吸収阻害薬、骨同化薬、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンおよび成長ホルモン分泌促進薬が水和物または溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲に含まれる。
本発明化合物の投与は、本発明化合物を全身および／または局所に送達するいかなる方法によるものであってもよい。これらの方法には、経口経路、非経口経路、十二指腸経路などが含まれる。一般に本発明化合物は経口投与できるが、たとえば標的に対して経口投与が不適切な場合、または患者が薬剤を経口摂取できない場合、非経口投与（たとえば静脈内、筋肉内、経皮、皮下、直腸または髄内）を利用できる。
本発明化合物は、適切なキャリヤーまたは希釈剤中において、所望により１種類以上の前記の同化薬または吸収阻害薬と組み合わせて、患者の部位に局所適用することもできる。
化合物の投与量および投与タイミングはもちろん、処置される対象、疾患の重症度、投与様式、および処方医の判断に依存するであろう。したがって、患者の多様性のため本明細書に示す投与量は指針であり、医師が患者に適切と考える処置を達成するための薬剤投与量は医師が決定することができる。目的とする処置の程度を考慮する際に、医師は患者の年齢、既往症の存在、および他の疾患（たとえば心血管疾患）の存在など多様な要因のバランスをとらなければならない。
一般に本発明に使用する前記の同化薬の有効量は、0.001〜100 mg/kg/日、好ましくは0.01〜50 mg/kg/日である。
以下の節に各種の吸収阻害薬の好ましい投与量範囲を示す。
一般に、吸収阻害薬の有効量は約0.001〜約20 mg/kg/日である。
一般に、プロゲスチンの有効量は約0.1〜10 mg/日である；好ましい量は約0.25〜5 mg/日である。
一般に、ポリホスホナートの有効量は標準アッセイ法の骨吸収阻害薬としての効力により決定される。
あるポリホスホナートの１日投与量範囲は、約0.001〜約20 mg/kg/日である。
一般に、本発明の処置、たとえば本発明の骨吸収処置に有効な量は、本発明のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストについては0.01〜200 mg/kg/日、好ましくは0.5〜100 mg/kg/日である。
特に、ラロキシフェンの有効量は0.1〜100 mg/kg/日、好ましくは0.1〜10 mg/kg/日である。
特に、タモキシフェンの有効量は0.1〜100 mg/kg/日、好ましくは0.1〜5 mg/kg/日である。
特に、2-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-6-オールの有効量は0.001〜1 mg/kg/日である。
特に、
cis-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；
(-)-cis-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；
cis-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；
cis-1-(6'-ピロリジノエトキシ-3'-ピリジル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン；
1-(4'-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4"-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
cis-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；または
1-(4'-ピロリジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
の有効量は、0.0001〜100 mg/kg/日、好ましくは0.001〜10 mg/kg/日である。
本発明の化合物は一般に、少なくとも１種類の本発明化合物を医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤と共に含む医薬組成物の形で投与される。したがって、本発明化合物は個別に、または一緒に、いずれかの一般的な経口、非経口、直腸または経皮投与剤形で投与することができる。
経口投与のためには、医薬組成物は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形をとることができる。各種の賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、各種の崩壊剤、たとえばデンプン、好ましくはバレイショまたはタピオカのデンプン、およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する、錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造のためにしばしばきわめて有用である。同様なタイプの固体組成物を軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填物としても使用できる；これに関して好ましい材料には、乳糖（lactose, milk sugar）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、本発明化合物を各種の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の組合わせと組み合わせることができる。
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液中の液剤、および対応する水溶性塩類の無菌水性液剤を使用できる。そのような水性液剤を必要ならば適切に緩衝化し、液体希釈剤を十分な塩類溶液またはグルコースによりまず等張にすることができる。これらの水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注入のために特に適切である。これに関して使用する無菌水性媒質はすべて、当業者に周知の標準法で容易に得ることができる。
経皮（たとえば局所）投与のためには、他の点では前記の非経口液剤と同様な低濃度、無菌の水溶液または部分水溶液（通常は約0.1〜5%濃度）を調製する。
特定量の有効成分を含む各種の医薬組成物を調製する方法は既知であり、あるいは本明細書の開示内容からみて当業者に明らかであろう。医薬組成物の調製方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, ペンシルベニア州イーストン, 第19版(1995)を参照されたい。
本発明の医薬組成物は、0.1〜95%、好ましくは1〜70%の本発明化合物（１種類以上）を含有することができる。いずれにしろ、投与される組成物または配合物は、処置される対象の疾患／状態を処置するのに有効な量の本発明化合物（１種類以上）を含有するであろう。
本発明は、生分解性である固体状またはゲル状のデポー剤、マトリックスまたは埋込み剤を形成することにより、注入した局所部位において持続放出する注入用の流動性組成物を用いて投与することもできる。そのような投与系の例は、生分解性ポリマーを基材とする徐放性送達系中におけるEP2選択的受容体アゴニスト化合物である。
ポリマーを基材とする送達系は、有機溶剤中における生分解性熱可塑性ポリマーの溶液または分散液に溶解または分散した、EP2選択的受容体アゴニスト化合物、および所望により追加の療法有用化合物を含む。この流動性組成物を注入すると、有機溶剤は注入部位から拡散してポリマーが沈殿またはゲル化する；これにより化合物は持続放出デポー剤中にトラップされる。その後、化合物はポリマーマトリックスから拡散および侵食により放出される。ポリマーマトリックスは加水分解により徐々に侵食され、最終的には投与部位から消失する。ポリマーの分子量および濃度により化合物のインビボ放出およびマトリックスの分解速度を制御することができる。
ポリマーを基材とする送達系は、その必要がある患者においてEP2選択的受容体アゴニスト化合物をインビボで長期間にわたって持続放出し、大量放出は最小限に抑えられ、または減少する。化合物が大量放出されると、化合物の局所作用（たとえば刺激）のため局所耐容性が低下し、有効に利用される化合物量が減少するであろう。この投与方法の利点は、初期の大量放出を最小限に抑え、または減少させ、なおかつ１回の局所注入で有効レベルの化合物を長期間にわたって送達することである。
ポリマー系は、流動性組成物をゲル化媒質と接触させて組成物を凝固またはゲル化させ、固体状の微孔質ポリマーマトリックスまたはゲルポリマーマトリックスにすることにより調製される。この流動性組成物は、熱可塑性ポリマーまたはコポリマーを適切な溶剤と共に含有する。マトリックスのボディーを形成するポリマーまたはコポリマーは、水および体液に実質的に不溶性であり、好ましくは本質的に完全に不溶性である。マトリックスボディーが不溶性であるため、これはEP2選択的受容体アゴニスト化合物の制御放出のための唯一の部位として機能することができる。ポリマーまたはコポリマーは、動物、たとえば哺乳動物の体内で生体適合性、かつ生分解性および／または生体侵食性でもある。生分解性であるため、患者はポリマーマトリックスを代謝でき、したがってそれは取り出すためにさらに手術をする必要なしに患者から排出される。流動性組成物およびポリマー系は生体適合性であるので、挿入のプロセスおよび体内でのポリマー系の存在により埋込み部位に実質的な組織刺激または壊死が起きることはない。本発明の組成物は流動性組成物として身体組織に直接投与される。
制御放出ポリマー系の固体マトリックス内に取り込ませるのに適した熱可塑性ポリマーは、医薬として適合性であり、細胞の作用および／または体液の作用により生分解される固体である。適切な熱可塑性ポリマーの例には、ジオールとジカルボン酸の、またはヒドロキシカルボン酸のポリエステル、たとえばポリラクチド、ポリグリコリドおよびそのコポリマーが含まれる。より好ましくは、ポリマーはコポリマー、ポリ-乳酸-co-グリコール酸（略してPLGH）であり、これは加水分解されると乳酸およびグリコール酸を生成する。ポリエチレングリコール（PEG）を付加してPEG末端キャップ付きPLGHを形成することにより、このコポリマーの大量放出をさらに最小限に抑えることができる。
本発明に使用するのに好ましい材料は、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびそのコポリマーである。これらのポリマーをポリマー系中に有利に使用できる理由の一部は、それらが卓越した生体適合性を示すからである。それらが組織刺激、炎症、壊死または毒性を生じることはほとんどない（あったとしても、わずかである）。水の存在下でこれらのポリマーはそれぞれ乳酸とグリコール酸を生成し、これらは身体により直ちに代謝される。ポリラクチドは、生成ポリマーの分解を促進するためにグリコリドモノマーを含んでもよい。これらのポリマーが用いられる理由は、それらがポリマー系からのEP2選択的受容体アゴニスト化合物の放出速度を効果的に制御すること、およびそれらがEP2選択的受容体アゴニスト化合物を投与部位に局所保持することでもある。
組成物の有機溶剤中における熱可塑性ポリマーの溶解性または混和性は、ポリマーの結晶性、親水性、水素結合能および分子量などの要因に従って異なるであろう。したがって、ポリマーの分子量および溶剤中における濃度は、目的とする混和性、および取り込ませたEP2選択的受容体アゴニスト化合物の目的放出速度を達成するように調整される。
熱可塑性ポリマー、溶剤およびEP2選択的受容体アゴニスト化合物の流動性組成物は、安定な流動性物質である。有機溶剤中におけるEP2選択的受容体アゴニスト化合物の均質溶液が生成することが好ましい。熱可塑性ポリマーは有機溶剤に実質的に可溶性である。流動性組成物を体内に入れると、溶剤は散逸し、ポリマーは凝固またはゲル化して、固体状またはゲル状ポリマーマトリックス内にEP2選択的受容体アゴニスト化合物を含むポリマー系を形成するであろう。
流動性組成物を媒体として使用する場合、用いるポリマーの分子量が使用部位からのEP2選択的受容体アゴニスト化合物の放出速度およびポリマーの分解速度に著しく影響することが見いだされた。
本発明に使用するある好ましいポリマーについては、骨成長促進化合物の有効な持続放出のためにポリマーまたはコポリマーの分子量を約0.2〜約0.4インヘレント粘度（I.V.、dl/g）に調整する。取り込ませた骨成長促進化合物の一般的な放出速度は、約0.2のI.V.（約8,000〜約16,000の分子量）または約0.3のI.V.（約23,000〜約45,000の分子量）で起きるが、組成物の具体的な成分に応じて異なる可能性がある。EP2選択的受容体アゴニスト化合物の有効な持続放出のためには、大部分の系についてポリマーの分子量を約0.2のI.V.に調整することが好ましい。分子量に関する尺度の単位はダルトンである。
ポリ(DL-ラクチド)またはラクチド-co-グリコリドポリマー系について、望ましい分子量範囲は約0.2〜約0.4 I.V.であり、約0.2 I.V.が最も好ましい。ポリマーの分子量は多様な方法のいずれかにより変動しうる。方法の選択は、一般にポリマー組成物のタイプにより決定される。使用するのに好ましいポリマーが市販されている。
本発明に使用するのにきわめて好ましい熱可塑性ポリマーは下記のものである：乳酸とグリコール酸の比率1:1、約0.2 dl/gのインヘレント粘度をもつ、PLGHコポリマー（Boehringer IngelheimからコポリマーRESOMER（登録商標）RG 502 Hとして市販）（約12,000の分子量）；乳酸とグリコール酸の比率1:1、約0.3 dl/gのインヘレント粘度をもつ、PLGHコポリマー（Boehringer IngelheimからコポリマーRESOMER（登録商標）RG 503 Hとして市販）（約37,000の分子量）；乳酸とグリコール酸の比率1:1、約0.4 dl/gのインヘレント粘度をもつ、PLGHコポリマー（Boehringer IngelheimからコポリマーRESOMER（登録商標）RG 504 Hとして市販）（約47,000の分子量）；および乳酸とグリコール酸の比率1:1、約0.79 dl/gのインヘレント粘度をもつ、ポリエチレングリコール（PEG）末端キャップ付きPLGHコポリマー（Boehringer IngelheimからPLG-PEGとして市販）（約52,000の分子量）。
ポリマーの分子量および粘度を適切に選択することにより、ポリマー系からのEP2選択的受容体アゴニスト化合物の放出の速度および程度をきわめて速いものからきわめて遅いものまで変更できる。たとえば本発明によれば、(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩の放出速度を低下させて、この化合物の完全放出を実質的に約7日間内とすることができる。本発明に従ってより大きな粘度のポリマーを使用すると、この期間を約15日に延長できる。EP2選択的受容体アゴニスト化合物の目標放出速度は、処置される動物の種および処置される個々の状態など、幾つかの要因に依存するであろう。
系中のポリマーの濃度を変更して、取り込ませたEP2選択的受容体アゴニスト化合物の放出速度を調整することもできる。ポリマー濃度が希薄であるほどEP2選択的受容体アゴニスト化合物はより速やかに放出されることが見いだされた。この効果を他の方法と組み合わせて、取り込ませたEP2選択的受容体アゴニスト化合物の放出を目的に従ってより効果的に制御することができる。たとえば、所望によりポリマーおよびEP2選択的受容体アゴニスト化合物の濃度を調整することにより、広範な放出速度を得ることができる。
本発明の熱可塑性組成物中に用いる溶剤は、好ましくは医薬的に許容できる生体適合性のものであり、その場の体液中へ拡散し、したがって高溶解性から不溶性までの範囲の水溶解度をもつと分類することができるであろう。好ましくは、それらが注入および埋込みの部位で組織刺激または壊死を起こすことは比較的少ない（たとえ起こすとしても）。好ましくは、溶剤は少なくとも最小限の水溶性をもつであろう。有機溶剤が水不溶性であるか、あるいは最小限の水溶性である場合、溶剤は流動性ポリマー組成物から徐々に分散するであろう。その結果、含有する残留溶剤量がその寿命の経過中に変動する埋込み剤が得られるであろう。特に好ましくは、有機溶剤は中等度ないし高度の水溶性をもち、したがってポリマー組成物から体液中へ速やかに分散するであろう。より好ましくは、速やかに固体埋込み剤が形成されるように、溶剤はポリマー組成物から速やかに分散する。溶剤の分散と同時に、熱可塑性ポリマーは凝固またはゲル化して、固体ポリマー系になる。好ましくは、熱可塑性ポリマーが凝固するのに伴って、溶剤分散によりポリマー系内にポアが形成される。その結果、熱可塑性ポリマー、溶剤およびEP2選択的受容体アゴニスト化合物を含有する流動性組成物は、多孔質固体ポリマー系を形成するであろう。同様に、溶剤がわずかに水溶性または水不溶性である場合、溶剤が分散すると固体多孔質埋込み剤が形成されるか、あるいは若干の溶剤が埋込み剤と共に残留し、その結果、ポアがほとんど無い、または全く無い、ゲル状埋込み剤が形成されることがある。
適切な溶剤には、前記の基準に適合する液状有機化合物が含まれる。本発明に使用するのに好ましい溶剤はN-メチル-2-ピロリドン（NMP）である。その理由の少なくとも一部は、その溶媒和能およびその生体適合性である。
流動性の熱可塑性ポリマー組成物のための溶剤は、ポリマーと溶剤の適合性および適切な溶解度が得られるように選択される。高分子量ポリマーより低分子量の熱可塑性ポリマーの方が、普通はより容易に溶剤に溶解するであろう。したがって、各種溶剤に溶解する熱可塑性ポリマーの濃度は、ポリマーのタイプおよびその分子量に応じて異なる。逆に、きわめて低分子量の熱可塑性ポリマーより高分子量の熱可塑性ポリマーの方が、速やかに凝固、ゲル化または固化しやすいであろう。さらに、低分子量材料より高分子量ポリマーの方が、より高い溶液粘度を生じる傾向がある。したがって、有利な注入効率を得るためには、有利な放出速度のほか、分子量および溶剤中のポリマー濃度を制御する。
流動性組成物からポリマー系が形成される際に、EP2選択的受容体アゴニスト化合物はポリマーマトリックスに取り込まれた状態になる。流動性組成物を注入してその場でポリマー系が形成された後、EP2選択的受容体アゴニスト化合物はマトリックスから隣接する組織または体液中へ拡散およびポリマー分解の機序により放出される。これらの機序を操作して、周囲へのEP2選択的受容体アゴニスト化合物の制御速度放出に影響を与えることもできる。たとえば、有効量および／または実質量のEP2選択的受容体アゴニスト化合物がマトリックスから放出された後に分解するように、ポリマーマトリックスを配合することができる。したがって、マトリックスからのEP2選択的受容体アゴニスト化合物の放出は、他の要因のうち、たとえば水中におけるEP2選択的受容体アゴニスト化合物の溶解度、マトリックス内での骨成長促進化合物の分布、またはポリマーマトリックスのサイズ、形状、多孔度、溶解度および生分解性により異なる可能性がある。マトリックスからのEP2選択的受容体アゴニスト化合物の放出は、ポリマー分子量を変更して目的の滞留時間および放出速度を得ることにより、その固有速度が制御される。
たとえば、EP2選択的受容体アゴニスト化合物(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸の好ましい剤形は、凍結乾燥ナトリウム塩を投与前にNMP中のPLGH溶液で再構成するものである。１本の注射器（注射器A）内の凍結乾燥化合物および第２注射器（注射器B）内のNMP中PLGH溶液からなる剤形は、A/B再構成系として知られている。両注射器の内容物を、適用部位またはその付近に投与送達する直前に混合する。再構成の後、送達のために内容物を目盛り付き投与注射器に移す。投与される剤形は溶液であり、NMP中のPLGH溶液により化合物が目的濃度、たとえば5および50 mgA/ml（mgA/mlは、ナトリウム塩形の化合物の遊離酸当量を表わす）で分散しているであろう。その剤形は、局所投与用の非経口（たとえば皮下、筋肉内または髄内）持続放出注入剤である。徐放性ポリマーマトリックス中のこの化合物（デポー注入剤）は、適用部位またはその付近に投与するために設計されたものであり、静脈内投与のためのものではない。この剤形に適切な貯蔵安定性を付与するために、好ましくはナトリウム塩形の化合物を用いた前記の2注射器系（A/B）を採用することができる。好ましくは遊離酸形の化合物を用いた単相配合物は、好ましい別形態の配合物である。化合物およびポリマーの安定性に基づいて、安定な無菌製剤を製造するために化合物の無菌濾過およびポリマー溶液の照射が好ましいであろう。１態様においては、剤形を調製し、一方のパウチには凍結乾燥形の化合物を充填した注射器、他方のパウチにはポリマー溶液を充填した注射器を入れた、個別のアルミニウムパウチとして配送することができる。医薬組成物およびキットを調製するための本発明の骨成長促進配合物の送達容器、送達システムおよび凍結乾燥方法は、公開国際特許出願WO 01/73363に記載されている。
実施例Ａ
濃度5および50 mgA/mlの剤形を得るために、それぞれ凍結乾燥品注射器およびポリマー注射器用の下記の組合わせＡ)およびＢ)を用いた：
Ａ) 5 mgA/ml（再構成の時点で）の(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩配合物：
薬物注射器Ａは、4 mgAのナトリウム塩凍結乾燥品を1.25mlの目盛りなし雄注射器内に収容していた；
ビヒクル注射器Ｂは、0.8mlの50% RG502H / 50% NMP溶液を1.25mlの目盛りなし雌注射器内に収容していた；
Ｂ) 50 mgA/ml（再構成の時点で）の(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩配合物：
薬物注射器Ａは、40 mgAのナトリウム塩凍結乾燥品を1.25mlの目盛りなし雄（厚手）B-D注射器内に収容していた；
ビヒクル注射器Ｂは、0.8mlの50% RG502H / 50% NMP溶液を1.25mlの目盛りなし雌（薄手）注射器内に収容していた；
mgAは、ナトリウム塩形化合物の遊離酸当量を表わす；
これらの実施例に用いた％は指示した成分の重量を基準とする；
RG502Hは、乳酸とグリコール酸の比率1:1、約0.2 dl/gのインヘレント粘度をもつ、PLGHコポリマーであり、たとえばBoehringer IngelheimからコポリマーRESOMER（登録商標）RG 502 Hとして市販されている。
実施例１
5 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む50% RG502H / 50% NMP、混合Ａ／Ｂ（ポリマー溶液はオートクレーブ処理、化合物は凍結乾燥）。
実施例２
10 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む50% RG502H / 50% NMP、混合Ａ／Ｂ（ポリマー溶液は照射、化合物は凍結乾燥）。
実施例３
50 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む50% RG502H / 50% NMP、混合Ａ／Ｂ（ポリマー溶液は照射、化合物は凍結乾燥）。
実施例４
50 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む47% RG502H / 3% PLG-PEG / 50% NMP、単相。
実施例５
50 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む47% RG503H / 3% PLG-PEG / 50% NMP、単相。
実施例６
50 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む45% RG504H / 55% NMP、単相。
実施例７
50 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む37% RG503H / 63% NMP、混合Ａ／Ｂ（ポリマー溶液はオートクレーブ処理、化合物は凍結乾燥）。
実施例８
50 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩を含む37% RG503H / 63% NMP、混合Ａ／Ｂ（ポリマー溶液は照射、化合物は凍結乾燥）。
実施例９
5 mgA/mlの(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸を含む50% RG502H / 50% NMP、単相。
前記のポリマーマトリックス送達系の他の例示は、米国仮特許出願60/337,255（2001年11月30日出願）にみることができる。
好ましい投与系において、注射器Ａは(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸ナトリウム塩の凍結乾燥品を、注射器当たり4 mgまたは注射器当たり40 mgとなるように収容する。注射器Ｂは、Resormer 502H、50:50 ポリ(D,Lラクチド-co-グリコリド)（50,50 PLGH）およびN-メチル-2-ピロリドン（NMP）を収容する。
前記のＡ／Ｂ注射器系に用いる用量は広範に変更でき、他の要因のうち特に、処置される疾患により決定される。好ましい用量範囲には、0.5〜約100 mgAが含まれる。50 mgA/mlを収容する注射器において、好ましい用量には0.1ml、0.2ml、0.6mlおよび2mlが含まれる。5 mgA/mlを収容する注射器において、好ましい用量には0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.6mlおよび2mlが含まれる。
EP2選択的受容体アゴニストを投与するための他の方法には、特定部位への注入による局所投与、またはカテーテルによる部位送達が含まれる。他の例は、米国仮特許出願60/335,156（2001年11月30日出願）にみることができる。
全般的な実験法
一般に本発明化合物は、化学技術分野で既知の方法を含む方法により、特に本明細書に含まれる記載を考慮して製造することができる。本発明化合物を製造するためのある方法は本発明の他の態様として提供され、下記の反応経路により説明される。他の方法を実験のセクションに記載する。
ある置換基（たとえばカルボキシル）は、合成経路の後の時点で他の官能基の変換により製造するのが最良である（たとえばカルボキシル置換基はたとえばヒドロキシルまたはカルボキシアルデヒドの変換により製造できる）。
Bが窒素である式Ｉの化合物は、反応経路１〜５に記載の方法を用いて製造できる。これらの方法には下記のものが含まれる：（a）2種類の適宜なアルキル化剤、一般にハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルによるスルホンアミドまたはアミドの逐次アルキル化；（b）ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルによるスルホンアミドまたはアミドのアルキル化；あるいは（c）アルデヒド類の還元アミノ化、続いてアシル化剤、たとえば塩化アシル、クロロホルメート、イソシアナートもしくはクロロカルボニルアミドとの反応；またはスルホニル化剤、たとえば塩化スルホニルとの反応。逐次アルキル化を行う場合、アルキル化剤の１つはQ-Z部分（必要ならば、Z部分は適切に保護される）を含み、他方のアルキル化剤はK-M部分（保護を必要とする官能基はいずれも、適切に保護される）を含むであろう。アルキル化の順序、すなわちQ-Z部分を含むアルキル化剤を最初または２番目のいずれに添加するかは、求電子性側鎖の反応性に依存するであろう。還元アミノ化を行う場合、試薬製造の容易さおよび還元アミノ化反応における試薬の反応性に応じて、Q-Z部分をアミン試薬またはアルデヒド試薬のいずれかに結合させることができる。還元アミノ化に続いて、適宜なアシル化剤または塩化スルホニルによるアシル化またはスルホニル化を行い、所望により生成物を加水分解する。アミン、アルデヒド類およびアルキル化剤を含めた出発物質は、当業者に周知の方法により製造される。それらを製造するための特定の好ましい方法を本明細書に記載する。
たとえば、BがNである式Ｉの化合物は、下記の反応経路１および２に記載の方法を用いて製造される。一般にこれらの反応経路は、式１の適宜なスルホンアミドまたは式１のアミドを2種類の適宜なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルで逐次アルキル化することを伴う。反応経路１と２は2種類のアルキル化剤の添加順序が異なるだけである。アルキル化の順序は、一般に求電子性側鎖の反応性に応じて選択される。一般に反応性の低い求電子性側鎖を最初に反応させることが好ましい。これは最初のアルキル化工程で起きるジアルキル化の量を少なくし、これにより次のアルキル化に移行するモノアルキル化物質の収率がより大きくなる。反応経路１および２においては、一方のアルキル化剤は、必要ならば適宜な保護基で保護されたカルボン酸またはカルボン酸同族体（isostere）を含む。さらに反応経路１および２において、式3のカルボン酸前駆物質はカルボン酸エステルであり、Rは適切なカルボン酸保護基である。一般に保護基は直鎖低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、またはt-ブチル、またはフェニルである。反応経路１および２の方法を適宜改変することにより、当業者に周知の他の酸同族体を使用できる（たとえばテトラゾールの製造を述べた反応経路６を参照）。一般的なアルキル化剤は第一級-、第二級-、ベンジル-またはアリル-ハライドおよび-スルホナートであり、好ましくは臭化アルキルまたはヨウ化アルキルである。
式１のスルホンアミドまたはアミドを、強塩基、たとえば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムt-ブトキシドなどにより、非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミド／ベンゼン中において、約-78〜約100℃の温度で、そのアニオンに変換する。得られたアニオンを、式2もしくは3の適宜なハロゲン化アルキルまたは式2もしくは3の適宜なスルホン酸アルキル（X'はアルキル化剤のハライドまたはスルホナート部分である）により、約0〜約100℃の温度でアルキル化すると、式4または5の対応するモノアルキル化化合物が得られる。場合により、アミドまたはスルホンアミドのジアルキル化から生成する種々の量の副生物が得られ、これらはクロマトグラフィー法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーにより除去できる（W.C.Still, M.Kahn, A.Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978）。最初のアルキル化が終了した後、式4または5の化合物を、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムt-ブトキシド、または炭酸カリウムなどにより、非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド／ベンゼン、またはアセトン中において、約-78〜約100℃の温度で、アニオンに変換する。このアニオンを、式3もしくは2の適宜な第２のハロゲン化アルキルまたは式3もしくは2のスルホン酸アルキルによりアルキル化すると、式6の対応するジアルキル化化合物が得られる。Rがメチルまたはエチルである場合、式6のエステルを希塩基水溶液で加水分解して、式Ｉの対応するカルボン酸にする。この加水分解は好ましくは、水性メタノールもしくはエタノール中の水酸化ナトリウムまたはカリウム、水性アルコール溶媒もしくは水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムを用いて、約0〜約80℃の温度で行われる。あるいはこの加水分解は、当業者に周知の方法、たとえば”Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991に記載の方法を用いて実施できる。
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BがNである式Ｉの化合物は、反応経路３〜４に記載されるように、アミンから製造することもできる。一般に、式9および10の適宜なアミン出発物質は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法により製造できる（参照：”The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives”, 編者S.Patai, J. Wiley,ニューヨーク,1982）。たとえば、アミン出発物質は式7または8の対応するニトリルから製造される。それらのニトリルは市販されているか、あるいは当業者に周知の方法により製造できる（参照：Rappaport,”The Chemistry of the Cyano Group”, Interscience,ニューヨーク,1970、またはPatai and Rappaport,”The Chemistry of Functional Groups”,pt.2, Wiley,ニューヨーク,1983）。式7または8のニトリルを、還元剤、たとえばボラン-テトラヒドロフラン複合体、ボラン-硫化メチル複合体、または水素化アルミニウムリチウムにより、非プロトン溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において、約-78〜約60℃の温度で還元する。あるいは、このニトリルを一般に0〜50psiの水素雰囲気下でラネーニッケルまたは白金もしくはパラジウム触媒の存在下に、プロトン溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において、約0〜約50℃の温度で水素化する。還元を完了させるために、当量の酸、たとえば塩化水素を添加するのが望ましい場合がある。こうして得られた式9または10のアミンを塩化スルホニルでスルホニル化することにより式11または12のスルホンアミドに変換するか、あるいはこのアミンを適宜な塩化アシルでアシル化することにより式11または12のアミドに変換する。スルホニル化反応およびアシル化反応の両方とも、一般に弱塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジンまたは4-メチルモルホリンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレンまたはジエチルエーテル中において、約-20〜約50℃の温度で行われる。あるいは、式9または10のアミンとカルボン酸の反応を、不活性溶媒、たとえばジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中において、結合剤、たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）または1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）により、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）の存在下で実施して、式11または12の化合物を生成するのが好都合である。アミンが塩酸塩または他の塩として存在する場合、１当量の適切な塩基、たとえばトリエチルアミンを反応混合物に添加することが好ましい。あるいはこの結合は、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）などの結合試薬により、不活性溶媒、たとえばメタノール中で実施できる。そのような結合反応は、一般に約-30〜約80℃、好ましくは0〜約25℃の温度で行われる。ペプチドの結合に用いられる他の条件の考察については、Houben-Weyl, Vol.XV, part II, E.Wunsch編, George Thieme Verlag, 1974, シュツットガルトを参照されたい。式11または12の化合物を反応経路１および2の記載に従ってアルキル化し、所望により脱保護すると、式13および14の対応する酸化合物が得られる。式11または12の化合物を、前記の反応経路１および２の式１、4および5の化合物のアルキル化と同様にアルキル化する。アルキル化生成物を必要ならば脱保護すると、式13および14の化合物が得られる。
式9および10のアミンは、式15および16の適宜なアミドの還元によっても製造される。この還元は、ボラン-テトラヒドロフラン複合体、ボラン-硫化メチル複合体、または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの試薬により、非プロトン溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において、約-78〜約60℃の温度で達成される。
式9および10のアミンは、対応するニトロ前駆物質から、還元剤、たとえば亜鉛／HClによるニトロ基の還元、ラネーニッケル、パラジウムもしくは白金触媒、および他の試薬の存在下での水素化によっても製造される；P.N.Rylander”Hydrogenation Methods”, Academic Press,ニューヨーク,1985に記載。
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前記の合成に有用なアミンおよびアルキル化剤は、製造法と題する後記セクションに記載され、それに従って製造される。
あるいは、BがNである式Ｉの化合物は、適切に保護された適宜な酸性官能基を含むアルデヒドをアミンで還元アミノ化することにより製造される。この経路を反応経路５に示す。あるいは、適切に保護された適宜な酸性官能基をアミンが含んでいてもよい。
この還元アミノ化は一般に、pH 6〜8で、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて実施される。この反応は普通は、プロトン溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において、約-78〜約40℃の温度で行われる（たとえばA.Abdel-Magrid, C.Maryanoff, K.Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990を参照）。この還元アミノ化反応は、チタンイソプロポキシドおよびナトリウムシアノボロヒドリドを用いて（R.J.Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4）、またはイミンを脱水条件下で予備形成し、続いて還元することにより実施してもよい。得られた式42および42Aのアミンを、反応経路３および４に示すように酸塩化物、塩化スルホニルまたはカルボン酸と結合させることにより、目的のアミドまたはスルホンアミドに変換する。所望により、式42または42Aのアミン中間体をクロロホルメートで処理することによりウレタンに、またはクロロカルボニルアミドで処理することによりテトラ置換尿素に変換できる。これらの反応は、弱塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジンまたは4-メチルモルホリンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレンまたはジエチルエーテル中において、約-20〜約50℃の温度で行われる。式42または42Aのアミンからトリ置換尿素への変換は、イソシアナートにより、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレンまたはジエチルエーテル中において、-20〜50℃の温度で処理することにより達成される（たとえば反応経路5Aを参照）。アミンが塩酸塩として存在する場合、当量の適切な塩基、たとえばトリエチルアミンを反応に添加することが好ましい。所望により、得られたスルホンアミドまたはアミドを加水分解すると、対応する酸が得られる。
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前記の反応経路５に有用なアルデヒド類は、後記の製造法と題するセクションに記載され、それに従って製造される。
BがNであり、かつZがテトラゾリルである式Ｉの化合物は、反応経路６の記載に従って製造される。式4のスルホンアミドまたはアミドを、ニトリルを含む適切なアルキルハライドまたはスルホナート（X'はハライドまたはスルホナートである）、好ましくは第一級-、第二級-、ベンジル-またはアリル-ブロミド、-ヨージド、または-スルホナートでアルキル化すると、式59のニトリルが得られる。このアルキル化は、式59のスルホンアミドまたはアミドを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムt-ブトキシド、または炭酸カリウムにより、非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／ベンゼン、またはアセトン中において処理し、続いて得られたアニオンを適切なアルキル化剤と反応させることにより達成される。アルキル化は、約-78〜約100℃の温度で行われる。得られた式59のニトリルを式60のテトラゾールに変換するための好ましい方法は、このアルキル化ニトリルを酸化ジブチルスズおよびトリメチルシリルアジドにより、還流トルエン中で処理するものである（S.J.Wittenberger and B.G.Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993）。テトラゾール製造の別法の概説については、R.N.Butler, Tetrazoles, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T.編; Pergamon Press: オックスフォード,1984, Vol.5, pp.791-838を参照されたい。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路７の記載に従って製造される。たとえば式46のエステルは、前記の反応経路１および２に記載した方法を用いて製造される。次いでアリールハライド（好ましくはアリールブロミドまたはアリールヨージド）、アリールトリフラート、またはビニルブロミド、ヨージドもしくはトリフラートを含む環系へのこの中間体のヘック（Heck）結合は、パラジウム触媒、たとえば酢酸パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)により、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンの存在下で達成される。場合により、トリアリールホスフィンまたはトリアリールヒ素などの添加剤を反応に添加してもよい。この反応は一般に非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中において、約0〜約150℃の温度で行われる（参照：R.F.Heck, Comp. Org. Syn. Vol.4, Ch.4.3, p.833、またはDaves and Hallberg, Chem.Rev. 1989, 89, 1433）。所望により、式47の化合物を加水分解して対応する酸にすることができる。あるいは、式47の化合物を水素化し、所望によりさらに加水分解して、対応する式49の酸にすることができる。水素化は、好ましくは一般に0〜50psiの水素雰囲気下でパラジウムまたは白金触媒の存在下に、アルコール系溶媒、たとえばエタノールまたはメタノール中において、約0〜約50℃の温度で達成される。Mが部分飽和環系である場合、水素化により完全飽和環系が得られるであろう。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路８の記載に従って製造される。式51の化合物は、前記の反応経路１および２の記載に従って、M環上に適宜な官能基を含む式2の求電子試薬で式5の化合物をアルキル化することにより製造される。M環上の少なくとも１つの置換基は、後続のアルデヒドへの変換に適切でなければならない。たとえば、M環上に保護されたアルコールを含む式2の求電子化合物を当業者に周知の試薬によりアルキル化し、次いで脱保護および酸化してアルデヒドにし、式51の化合物を生成させることができる。別法は、Mがビニル基を含む式2の求電子試薬でアルキル化するものである。アルキル化の後、二重結合を酸化的開裂すると、目的とする式51のアルデヒドが得られる。この酸化的開裂は、二重結合を触媒である四酸化オスミウムおよびN-メチルモルホリンで1,2-ジオールに変換し、続いて過ヨウ化ナトリウムで酸化的開裂してアルデヒドにすることにより達成される。あるいは、オゾン分解により酸化的開裂し、続いて硫化メチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛／酢酸、またはチオ尿素などの試薬により還元すると、目的とする式51のアルデヒドが得られる。非プロトン溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中のLMetal（LMetalは有機金属試薬、たとえば有機リチウムまたはグリニャール試薬である）を約-78〜約80℃の温度で添加し、続いてこのエステルを前記に従って加水分解すると、目的とする式50の化合物が得られる。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路９の記載に従って製造される。適宜な式5のスルホンアミドまたはアミドを、反応経路１および２に記載した条件でアルキル化する。アルキル化剤は、式53の化合物を与える求電子試薬［芳香族ブロミドもしくはヨージドまたはビニルブロミドもしくはヨージドを含む環系（Ar1）を含む］である。こうして得た式53の化合物をアリールボロン酸（Ar2）とのスズキ（Suzuki）型結合させると、53aの化合物が得られる。スズキ反応の概説については、A.R.Martin and Y.Yang, Acta Chem.Scand. 1993, 47, 221を参照されたい。この結合反応は、約2当量の塩基、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウムまたはリン酸カリウムを用いて、パラジウム触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)または[1,4-ビス(ジフェニルホスフィン)ブタン]パラジウム(0)の存在下で達成される。この反応は、水性アルコール系溶媒、たとえばメタノールもしくはエタノール中；または他の水性溶媒、たとえば水性テトラヒドロフラン、水性アセトン、水性グリコールジメチルエーテルもしくは水性ベンゼン中において、約0〜約120℃の温度で実施できる。Ar1が部分飽和環である場合、この時点で所望により環を還元して飽和環系を得る反応を実施できる。この変換は、部分飽和環を触媒、たとえばパラジウムまたは白金の存在下に、アルコール系溶媒（エタノールまたはメタノール）および／または酢酸エチル中で水素化することにより達成される。式53または53aの化合物を所望によりエステル加水分解すると、対応する酸が得られる。得られた酸は、いずれかの環系（Ar1またはAr2）上に官能基を含む場合があり、これを当業者に周知の方法で修飾することができる。そのような修飾の例を反応経路10に示す。
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アルデヒド官能基を含む式54の化合物は、反応経路８および９に記載した方法を用いて製造される。反応経路10について、式54の化合物を適宜な有機金属試薬（LMetal）、たとえば有機リチウムまたはグリニャール試薬により、非プロトン溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中において、約-78〜約80℃の温度で処理し、続いてこのエステルを加水分解すると、式56の化合物が得られる。あるいは、アルデヒドの還元、続いて加水分解により、式55の化合物が得られる。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路11の記載に従って製造される。式58の出発アルコールは、当業者に周知の方法により、たとえば反応経路１および２に記載した方法を用いて製造される。特定のこれらのアルコールの合成に際して保護基が必要なことは、当業者に認識されるであろう。中間体58をミツノブ結合条件下で多様なアリールアルコール（Mは前記に定めたもの）と結合させる（概説についてはO.Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981を参照）。一般にこの結合は、結合剤、たとえばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルの添加により、不活性溶媒、たとえば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中において、約0〜約80℃の温度で達成される。所望により次いで加水分解すると、対応する酸が得られる。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路12の記載に従って製造される。式102の化合物を式105の化合物（Xは式Ｉの化合物について前記に定めたものである）に、ルイス酸、たとえば四塩化チタン、または鉱酸、たとえば塩酸の存在下で添加する。所望により式106のエステルを加水分解または脱保護により、対応する酸に変換できる。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路13の記載に従って製造される。式104のクロロメチル化合物を適宜な置換芳香族環系M、たとえば4-エトキシベンゼンまたはチオフェンにより、ルイス酸、たとえば四塩化チタン、または鉱酸、たとえば塩酸の存在下に、非プロトン溶媒、たとえばクロロホルム中において、約0〜約80℃の温度で処理すると、式107の化合物が得られる。次いでこれを前記に従って加水分解または脱保護すると、対応するカルボン酸が得られる。あるいは、式104のクロロメチル化合物をルイス酸、たとえば四塩化チタン、および適宜置換されたビニルシランにより、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレン中において、約-50〜約50℃の温度で処理すると、式108の化合物が得られる。所望により式108の化合物を前記に従って加水分解または脱保護すると、対応する酸が得られる。所望により、反応経路７に記載した条件を用いて二重結合の還元を達成できる。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路14の記載に従って製造される。式104のクロロメチル化合物を、ルイス酸、たとえば四塩化チタン、および適宜置換されたアリルシランにより、非プロトン溶媒、たとえばクロロホルム中において、約0〜約80℃の温度で処理すると、式109の化合物が得られる。次いでこれを前記に従って加水分解または脱保護すると、対応するカルボン酸が得られる。
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あるいは、BがNである特定の式Ｉの化合物は、反応経路15の記載に従って製造される。式104のクロロメチル化合物を式111のスルフィン酸により、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえばクロロホルム中において、約-30〜約50℃の温度で処理すると、式112の化合物が得られる。次いでこれを前記に従って加水分解または脱保護すると、対応する酸が得られる。
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BがC(H)であり、Q、G、M及びKが前記の本発明の概要に記載したものである式Ｉの化合物は、反応経路16の記載に従って製造される。式113のβ-ケトエステルを、順に式114の化合物でアルキル化して式115の化合物を形成し、続いて式116の化合物でアルキル化すると、式117の化合物が得られる（J. Med. Chem. 26, 1993, p 335-41）。アルキル化は、適切な溶媒、たとえばDMF、THF、エーテルまたはベンゼン中において、適宜な塩基、たとえば水素化ナトリウム、LDAまたは炭酸カリウムを用いて、約-78〜約80℃の温度で実施できる。得られた式117のジ置換ケトエステルを加水分解および脱カルボキシルすると、対応する式118の化合物が得られる：水性塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いてエステルを加水分解し、続いてたとえば水性塩酸などの酸により反応停止して脱カルボキシルを行う。
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あるいは、BがC(H)であり、Q、G、M及びKが前記の本発明の概要に記載したものである式Ｉの化合物は、反応経路17の記載に従って製造できる。式119のマロン酸誘導体の逐次アルキル化により式121のジアルキル化化合物が得られる。強酸、たとえばTFAまたはHCl（エタノール中）により約-20〜約50℃の温度で処理することによってエステル基を脱保護すると、式122の脱カルボキシル生成物が得られる。塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用い、非プロトン溶媒中において約-78〜約50℃の温度でこの酸を酸塩化物に変換し、あるいはメトキシメチルアミンを用い、適切な結合剤、たとえばDCCまたはDECの存在下に、非プロトン溶媒中において約-30〜約50℃の温度でワインレブ（Weinreb）アミドに変換すると、式123の化合物が得られる。式123の化合物は、各種の有機金属種、たとえばグリニャール試薬および有機カドミウム試薬の付加に適した基質であり、末端エステルの加水分解後に式118のケト酸化合物が得られる。
あるいは、式118のケト酸化合物は先に反応経路7〜11に記載した方法を用いて製造できる。この場合、アルカノイルフラグメントに結合させた後、一方または両方の側鎖をさらに官能化する。
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製造法
アミン、アミドおよびスルホンアミド
式21、22および23により記載される特定のアミドまたはスルホンアミド（WおよびZは前記の本発明の概要に記載したものであり、XおよびMは芳香族環系または飽和環系である）は、反応経路18の記載に従って製造される。式25、26および27のアルキニルアミドまたはスルホンアミドは、式24のアルキニルスルホンアミドまたはアルキニルアミドを芳香族ハライドまたはビニルハライド、好ましくは芳香族またはビニルブロミドまたはヨージド（WおよびZは前記に定めたものであり、XおよびMは芳香族環系または部分飽和環系である）に結合させることにより製造される。この結合は一般に、ヨウ化銅、パラジウム触媒、たとえば塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、およびアミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはブチルアミンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえばアセトニトリル中において、約0〜約100℃の温度で達成される。式25、26および27のアルキンをパラジウムまたは白金触媒の存在下に、メタノール、エタノールおよび／または酢酸エチルなどの溶媒中、約0〜約50℃の温度での水素化により、式21、22または23の対応するアルカンに変換する。Mが部分飽和環系を表わす場合、水素化によりMは完全飽和環系に変換されるであろう。あるいは、リンドラー（Lindlar）触媒（Pd-CaCO3-PbO）または他の適切な触媒により、アルキンをcis-アルケンに変換する。反応経路１および２の記載に従ってアルキル化および脱保護すると、対応する式Ｉの化合物が得られる。
Figure 2006519250
式33の化合物は、式32の適切なアミン（たとえばメトキシアリールアルキルアミン）から製造される。式32のアミンは市販されているか、あるいは当業者に周知の方法により製造される（たとえば反応経路４を参照）。式32のアミンを、たとえば反応経路３および４に記載の方法により式31のスルホンアミドまたはアミドに変換する。得られた式31の芳香族メチルエステルを、三臭化ホウ素、ピリジニウム塩酸塩、臭化水素／酢酸などの試薬、または”Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991に記載される他の試薬により脱保護する。ブロモアルキルエステルにより、緩和な塩基、たとえば炭酸カリウムを用い、非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはアセトン中において、約0〜約100℃の温度でアルキル化すると、式33のアミドまたはスルホンアミドが生成する。
Figure 2006519250
アルキル化剤
前記の方法に用いる目的とするアルキル化剤の合成には多数の方法があり、当業者に知られている（参照：Rappaport,”The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond”,編者S.Patai, J.Wiley,ニューヨーク,1973、および”The Chemistry of the Halides, Pseudo -Halides, and Azides”,編者S.Patai and Z.Rappaport, J.Wiley,ニューヨーク,1983）。反応経路20〜24に若干例を示す。反応経路20に示すように、トリルまたはアリル基質をハロゲン化によりベンジルまたはアリルブロミドに変換できる（M、X、WおよびZは前記の本発明の概要に記載したものである）。この反応は一般に、N-ブロモスクシンイミド（NBS）により、ラジカル開始剤、たとえば2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）、または過酸化物、好ましくは過酸化ベンゾイルの存在下で行われる。あるいは、この反応は光により開始できる。この反応は、不活性溶媒、たとえば四塩化炭素またはクロロホルム中において、約50〜約100℃の温度で行われる。
Figure 2006519250
反応経路21に、Mがビアリールまたはアリール環基を表わす式Ｉの化合物の製造に有用なアルキル化剤の合成を示す。反応経路９に記載の条件を用いた、アリールヨージドもしくは-ブロミドまたはビニルブロミドもしくは-ヨージドを含む環系（Ar2）とメチルアリールボロン酸（Ar1）のスズキ型結合により式34の化合物が得られる。ビニルブロミドもしくは-ヨージドを用いる場合、式34の化合物を還元して、完全飽和環を生成させることができる。この還元は、パラジウムまたは白金触媒の存在下に、一般にプロトン溶媒、たとえばメタノールもしくはエタノール中、またはテトラヒドロフランもしくは酢酸エチル中での水素化により達成される。反応経路20に記載した試薬および条件を用いたメチル基のハロゲン化により、式35のアルキル化剤が得られる。
Figure 2006519250
ハロゲン化アルキルを得るための他の一般的な方法は、アルコール類またはアルコール誘導体のハロゲン化によるものである。アルコール類は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法により製造できる。たとえば反応経路22に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン-テトラヒドロフラン複合体、ボラン-硫化メチル複合体などの試薬（これらに限定されない）を用いた、カルボン酸またはエステルから対応するアルコール類への還元を示す。対応する塩化アルキルは、一般にアルコール類から、塩化水素、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素などの試薬を用いて製造される。臭化アルキルの製造のためには、アルコール類を一般に臭化水素、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／臭素、またはカルボニルジイミダゾール／臭化アルキルなどの試薬で処理する（Kamijo,T., Harada, H., Iizuka,K. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189）。ヨウ化アルキルを得るためには、適切なアルコール類を一般にトリフェニルホスフィン／ヨウ素／イミダゾールまたはヨウ化水素などの試薬と反応させる。あるいは、塩化アルキルを、無機塩、たとえば臭化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと、溶媒、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトン中で反応させることによって、より反応性の臭化アルキルまたはヨウ化アルキルに変換できる。スルホン酸アルキルも求電子試薬として使用でき、あるいはハロゲン化アルキルに変換できる。スルホン酸アルキルは対応するアルコール類から、緩和な塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジン、および塩化スルホニルを用いて、不活性溶媒、たとえば塩化メチレンまたはジエチルエーテル中で製造される。所望により、ハロゲン化物への変換は、スルホン酸アルキルを無機ハロゲン化物（ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムなど）またはハロゲン化テトラブチルアンモニウムで処理することにより達成される。
Figure 2006519250
ケイ皮酸またはエステルは一般に業者から入手でき、下記に従って式37または38のアルキル化剤に変換できる（反応経路23を参照）。ケイ皮酸またはエステル誘導体をパラジウムまたは白金触媒の存在下に、一般にプロトン溶媒（たとえばメタノールまたはエタノール）、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル中で、水素化により還元する。反応経路22に記載した還元およびハロゲン化アルキルまたはスルホナートへの変換により、式38の化合物が得られる。適宜、ケイ皮酸またはエステルを水素化アンモニウムリチウムなどの試薬により、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル中で処理することによって、ケイ皮酸またはエステルを直接に式39のアルコール類に変換できる。あるいは、ケイ皮酸またはエステルを水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの試薬により還元して、式40のアリルアルコール類にすることができる。反応経路22に記載したアリルハライドまたはアリルスルホナートへの変換により、式37の化合物が得られる。
Figure 2006519250
式41のアルキル化剤（WおよびMは前記の本発明の概要に記載したものである）の製造を反応経路24に示す。式42の化合物を多様な塩基でアルキル化することができる。塩基の選択は、WおよびMの性質に依存する。若干の好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムt-ブトキシドが含まれるが、これらに限定されない。得られたアニオンを多様なハロゲン化ジアルキルで処理すると、式41の目的とするアルキル化剤が生成する。Wが酸素であり、Mが芳香族環である化合物の製造には、水酸化ナトリウムによりアルコキシドアニオンを形成し、続いてジハロアルカン、たとえばジブロモアルカンを添加することが好ましい。この反応は、普通は水中で約75〜約125℃の温度で行われる。
Figure 2006519250
反応経路５に記載した方法に有用なアルデヒドは業者から入手でき、あるいは市販の中間体から当業者に周知の方法により得られる（全般的な参考のためには”The Chemistry of Carbonyl Group”,編者S.Patai, Interscience,ニューヨーク(1966-70)を参照）。反応経路25は、反応経路５のMがヒドロキシ置換アルキル基を含む式43のヒドロキシアルデヒドの製造に用いる方法を例示する。一方のアルデヒドがアセタールとして保護された式44のジアルデヒド（OR基はアセタール保護基に慣用される一般的な置換基である）を有機金属試薬（LMetal）、好ましくは有機リチウムまたはグリニャール試薬により、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で処理すると、式45の化合物が得られる。続いて緩和な酸性条件下、たとえば希塩化水素、Amberlyst-15（登録商標）樹脂、シリカゲル、または”Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991に記載される他の試薬でアセタール加水分解すると、目的とする式43のヒドロキシアルデヒドが得られる。
反応経路５に記載した方法に有用なアルデヒド類は、反応経路26〜28に記載の方法により製造できる。たとえば反応経路26に示すように、アルデヒドを含むアリールボロン酸をアリールブロミド、アリールヨージド、またはビニルブロミドもしくは-ヨージドを含む環系に、反応経路9に記載したスズキプロトコルにより結合させると、式60のアルデヒドが得られる。
反応経路27に、適切に保護された酸部分を含み、反応経路５に記載した式42Aの化合物の製造に使用できる、式62のアルデヒドの製造を記載する。式61のニトリル（製造については反応経路３〜４を参照）の選択的還元により、式62のアルデヒドが得られる。この還元に好ましい方法は、ニトリルをアルミニウム-ニッケル（ラネー）合金と共に、酸、たとえばギ酸の存在下で加熱することを伴う。式42の化合物の製造に有用な式64のアルデヒド類（反応経路５）は、式63の出発ニトリルから、多様な還元剤、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウム、塩化スズ(II)／塩化水素、またはリチウムトリエトキシアラニンを用いる処理により製造できる。
式65のプロピオンアルデヒドの製造方法は反応経路28に記載され、Kang（J. Org. Chem. 1996, 61, 2604）およびJeffery（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 19, 1287）による方法に従ったものである。アリールヨージドまたはアリールブロミドを、適切なパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウムの存在下でアリルアルコールに結合させる。この反応は、適切な極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム、およびアンモニウム塩、たとえばテトラブチルアンモニウムクロリドを添加して行われ、式65のプロピオンアルデヒドが得られる。
Figure 2006519250
Figure 2006519250
クロロメチル中間体
中間体クロロメチル化合物は、反応経路29および30の記載に従って製造できる。一般に適宜な式66または68のスルホンアミドまたはカルボキシアミドを、ホルムアルデヒド同等物、たとえばパラホルムアルデヒドにより、不活性有機溶媒、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中において、適切な触媒、たとえばHCl、塩化亜鉛または塩化トリメチルシリルを用いて、約0〜約60℃の温度で処理すると、それぞれ式67および69のクロロメチル誘導体が得られる。
Figure 2006519250
反応経路31に式60のビアリールアルデヒドの合成を示す。式70のフルオロベンゾニトリルを、求核基、たとえばピラゾールまたはイミダゾールと共に、適切な溶媒、たとえばDMF中で加熱してフルオロ基を置換すると、式71の中間体が得られる。目的とする式60のビアリールアルデヒドは、ラネー合金を用いる水素化によりニトリルを還元するか、あるいはヒドリド源、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することにより得られる。
Figure 2006519250
本明細書に示した例および合成方法は本発明の特定の態様を説明するためのものであって、本明細書の範囲または特許請求の範囲を限定するためのものではない。本明細書に引用したすべての書類をここに援用する。
実施例１
7-((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-ヘプタン酸
工程Ａ：還元アミノ化
7-(4-ブチル-ベンジルアミノ)-ヘプタン酸メチルエステル．製造例１で製造した7-アミノヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（1.12g. 5.9mmol）、4-ブチル-ベンズアルデヒド（0.915g. 5.65mmol）およびトリエチルアミン（0.83mL, 5.98mmol）の、MeOH 20mL中における溶液を、室温で3時間撹拌した。0℃に冷却した後、NaBH4（0.342g. 9.04mmol）を添加し、反応物を室温で15分間撹拌した。混合物を1：1 NaHCO3：H2Oで反応停止し、MeOHを真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2で希釈し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た（1.4g）。
Figure 2006519250
工程Ｂ：アミドの形成
7-((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-ヘプタン酸メチルエステル．実施例１の工程Ａで製造した7-(4-ブチル-ベンジルアミノ)-ヘプタン酸メチルエステル（0.10g. 0.33mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.85g. 0.66mmol）、および製造例２で製造したピリジン-3-スルホニルクロリド塩酸塩（0.070g. 0.33mmol）の、CH2Cl23mL中における溶液を、室温で一夜撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（10% EtOAc／ヘキサンから30% EtOAc／ヘキサンまで）により精製して、工程Bの表題化合物を得た。
Figure 2006519250
工程Ｃ：エステルの加水分解
7-((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-ヘプタン酸．実施例１の工程Ｂで製造した7-((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-ヘプタン酸メチルエステル（0.040g. 0.158mmol）の、MeOH 2mLおよび2N NaOH 0.5mL中における溶液を、室温で一夜撹拌した。混合物を2N HClで反応停止し、CH2Cl2で希釈した。有機層を1N HClおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（2% MeOH／CH2Cl2から5% MeOH／CH2Cl2まで）により精製して、表題化合物を得た（42mg）。
Figure 2006519250
実施例１ａ〜１ａｎ
実施例１ａ〜１ａｎは、適宜な出発物質から実施例１の方法と同様な方法で、指示したように反応時間、温度および試薬を変更して製造された。
実施例１ａ
7-(ベンゼンスルホニル-(4-ブチル-ベンジル)-アミノ)-ヘプタン酸
Figure 2006519250
実施例１ｂ
(3-(((1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｃ
(3-(((5-フェニル-フラン-2-イルメチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｄ
(3-(((5-ベンジル-ピリジン-2-イルメチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間3.5時間。
Figure 2006519250
実施例１ｅ
(3-(((4-フェネチルスルファニル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間4時間。
Figure 2006519250
実施例１ｆ
(3-(((3-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間3.5時間。
Figure 2006519250
実施例１ｇ
(3-(((4-ペンチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間3.5時間。
Figure 2006519250
実施例１ｈ
(3-(((4-メチルスルファモイル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間3.5時間。
Figure 2006519250
実施例１ｉ
(3-(((4-イソプロポキシ-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間3.5時間。
Figure 2006519250
実施例１ｊ
(3-(((4-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間3.5時間。
Figure 2006519250
実施例１ｋ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｌ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｍ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｎ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ｏ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ｐ
(3-(((2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｑ
(3-((ベンゾフラン-2-イルメチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｒ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｓ
(3-(((4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｔ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｕ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ｖ
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ｗ
(3-(((4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：室温で反応時間4時間。工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ｘ
(3-(((4-シクロヘキシル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ｙ
(3-(((2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ｚ
(3-(((4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａａ
(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａｂ
(3-(((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａｃ
(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａｄ
(3-(((4-シクロヘキシル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａｅ
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-フェノキシ-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａｆ
(3-(((4-フェノキシ-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ａｇ
(3-(((4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａｈ
(3-((ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ａｉ
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ｂ：N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例１ａｊ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ａｋ
(3-(((4-ピラジン-2-イル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ａｌ
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ａｍ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-フェニルメタンスルホニル-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１ａｎ
5-(3-((ピリジン-3-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
工程Ａ：トリエチルアミンの代わりにN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いた。
Figure 2006519250
実施例２
(3-(((2-(3-クロロ-フェノキシ)-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：アルキル化
(3-(((2-(3-クロロ-フェノキシ)-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸メチルエステル．水素化ナトリウム（鉱油中60%, 0.016g. 0.3996mmol）の、DMF 2mL中における溶液に、(3-((ピリジン-3-スルホニルアミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸メチルエステル（製造例１４から，0.096g. 0.333mmol）を0℃で添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。0℃に冷却した後、1-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-ベンゼン（製造例２９から，0.094g. 0.399mmol）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。DMFを真空中で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（0.5% MeOH／CH2Cl2から2% MeOH／CH2Cl2まで）により精製して、工程Ａの表題化合物を得た（0.025g）。MS 475（M+1）。
工程Ｂ：エステルの加水分解
(3-(((2-(3-クロロ-フェノキシ)-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸．実施例２の工程Ａの化合物（0.025g. 0.053mmol）の、MeOH 2mLおよび2N NaOH 0.5mL中における溶液を、室温で一夜撹拌した。混合物を2N HClで反応停止し、CH2Cl2で希釈した。有機層を1N HClおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（2% MeOH／CH2Cl2から5% MeOH／CH2Cl2まで）により精製して、表題化合物を得た（20mg）。
Figure 2006519250
実施例２ａ〜２ｃ
実施２ａ〜２ｃは、適宜な出発物質から実施例２の方法と同様な方法で製造された。
実施例２ａ
trans-(3-(((3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-アリル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例２ｂ
(3-(((2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例２ｃ
(3-(((4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例３
5-(3-((2-ベンジルスルファニル-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
工程Ａ：還元アミノ化
5-(3-(2-ベンジルスルファニル-エチルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．実施例１の工程Ａの方法と同様に工程Ａを実施した。
工程Ｂ：アミドの形成
5-(3-((2-ベンジルスルファニル-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．実施例１の工程Ｂの方法と同様に工程Ｂを実施した。ただし、N,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
工程Ｃ：エステルの加水分解
5-(3-((2-ベンジルスルファニル-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸・TFA．実施例３の工程Ｂで製造した5-(3-((2-ベンジルスルファニル-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル（0.038g）の、CH2Cl21mL中における溶液を、0℃に冷却し、1mLのTFAを添加した。混合物を室温に高め、１時間撹拌した。添加したCH2Cl2と共沸させてCH2Cl2およびTFAを蒸発により除去して、表題化合物を得た（46.3mg）MS 475（M-1）。
実施例３ａ〜３ｉは、適宜な出発物質から実施例３の方法と同様な方法で、指示したように変更して製造された。
実施例３ａ
5-(3-((2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-エチル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例３ｂ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・2 TFA
Figure 2006519250
実施例３ｃ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・2 HCl
TFA塩を2当量の1N HCl中で撹拌し、続いて水を除去し、真空乾燥することにより、HCl塩に変換した。
Figure 2006519250
実施例３ｄ
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・2 TFA
Figure 2006519250
実施例３ｅ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・HCl
工程Ａでトリエチルアミンを使用しなかった。TFA塩を2当量の1N HCl中で撹拌し、続いて水を除去し、真空乾燥することにより、HCl塩に変換した。MS 490（M+1）,488（M-1）。
実施例３ｆ
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・HCl
工程Ａでトリエチルアミンを使用しなかった。TFA塩を2当量の1N HCl中で撹拌し、続いて水を除去し、真空乾燥することにより、HCl塩に変換した。MS 493（M+1）,491（M-1）。
実施例３ｇ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・HCl
工程Ａでトリエチルアミンを使用しなかった。TFA塩を2当量の1N HCl中で撹拌し、続いて水を除去し、真空乾燥することにより、HCl塩に変換した。MS 490（M+1）,488（M-1）。
実施例３ｈ
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・HCl
工程Ａでトリエチルアミンを使用しなかった。TFA塩を2当量の1N HCl中で撹拌し、続いて水を除去し、真空乾燥することにより、HCl塩に変換した。MS 493（M+1）,491（M-1）。
実施例３ｉ
(3-(((ピリジン-3-スルホニル)-(4-ピリジン-4-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・HCl
工程Ａでトリエチルアミンを使用しなかった。TFA塩を2当量の1N HCl中で撹拌し、続いて水を除去し、真空乾燥することにより、HCl塩に変換した。MS 490（M+1）,488（M-1）。
実施例４
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
工程Ａ：スルホンアミドの形成
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル．5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（製造例８から，0.0855g. 0.243mmol）、トリエチルアミン（0.0541g. 0.534mmol）、およびピリジン-3-スルホニルクロリド塩酸塩（製造例２から，0.0572g. 0.267mmol）の、CH2Cl2 10mL中における溶液（0℃で混和）を、室温で一夜撹拌した。有機溶液を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、工程Ａの表題化合物を油として得た。MS 494（M+1）。
工程Ｂ：エステルの加水分解
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸．実施例４の工程Ａで製造した5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（0.119g. 0.241mmol）の、EtOH 5mLおよび1N NaOH 0.72mL中における溶液を、室温で一夜撹拌した。反応混合物をpH 6.2に調整し、層を分離した。有機溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、表題化合物を得た（16mg）。
Figure 2006519250
実施例４ａ〜４ｈ
実施４ａ〜４ｈは、適宜な出発物質から実施例４の方法と同様な方法で製造された。
実施例４ａ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例４ｂ
5-(3-((ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-スルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例４ｃ
5-(3-(ベンゼンスルホニル-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例４ｄ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-フェニルメタンスルホニル-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例４ｅ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-フラン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例４ｆ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ナフタレン-2-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例４ｇ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ナフタレン-1-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例４ｈ
5-(3-((2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-スルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例５
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
工程Ａ：アミドの形成
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル．5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（製造例８から，0.075g. 0.213mmol）、DCC（0.0483g. 0.234mmol）およびニコチン酸（0.0289g. 0.234mmol）の、CH2Cl210mL中における溶液を、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をEtOAc 15mLに溶解し、不溶分を濾去した。有機溶液を水、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、工程Ａの表題化合物を油として得た（113mg）。MS 457（M+）。
工程Ｂ：エステルの加水分解
工程Ｂを実施例４の工程Ｂの方法と同様に実施した。
Figure 2006519250
実施例５ａ〜５ｂ
実施５ａ〜５ｂは、適宜な出発物質から実施例５の方法と同様な方法で製造された。
実施例５ａ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-2-イル-アセチル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例５ｂ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピリジン-3-イル-アセチル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６
5-(3-((2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
工程Ａ：アミドの形成
5-(3-((2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル（製造例９から，0.10g. 0.254mmol）の、CH2Cl2 10mL中における原液を調製し、この溶液1mL（0.010g. 0.0254mmol）を１ドラムのバイアルに添加した。これにトリエチルアミン（0.78mL, 0.056mmol）および2-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリド（0.0059g. 0.028mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、2mLのCH2Cl2で希釈した。有機溶液を3mLの5.5% HCl水溶液（2回）および3mLの飽和炭酸水素塩溶液（2回）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た（10mg）。
工程Ｂ：エステルの加水分解
5-(3-((2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸．実施例６の工程Ａで製造した5-(3-((2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル（0.010g. 0.010mmol）の、1,4-ジオキサン中4N HCl（3mL）中における溶液を調製し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応が完了したことが薄層クロマトグラフィーにより確認されるまで、HCl（ガス）を吹き込んだ。反応混合物を真空濃縮した。得られた有機残留物をCCl4と共沸させて粉末を得た（5mg）。
Figure 2006519250
実施例６ａ〜６ｊ
実施６ａ〜６ｊは、適宜な出発物質から実施例６の方法と同様な方法で製造された。
実施例６ａ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｂ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｃ
5-(3-((4-(2-カルボキシ-ベンゾイルアミノ)-ブタン-1-スルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｄ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(4-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｅ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(2-メトキシカルボニル-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｆ
5-(3-((4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｇ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(4-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｈ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-スルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｉ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例６ｊ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-エチル-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
工程Ａ：イソシアナートの付加
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-エチル-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル（製造例９から，0.10g. 0.254mmol）の、CH2Cl2 10mL中における原液を調製し、1mL（0.010g. 0.0254mmol）を１ドラムのバイアルに添加した。トリエチルアミン（0.7mL, 0.051mmol）およびイソシアン酸エチル（0.004g. 0.051mmol）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。この溶液を2mLのCH2Cl2で希釈した。有機溶液を3mLの5.5% HCl水溶液（2回）、続いて3mLの飽和炭酸水素塩溶液（2回）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た（10mg）。
工程Ｂ：エステルの加水分解
工程Ｂを実施例６の工程Ｂの方法と同様に実施した。
Figure 2006519250
実施例７ａ〜７ｊ
実施７ａ〜７ｊは、適宜な出発物質から実施例７の方法と同様な方法で製造された。
実施例７ａ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-イソプロピル-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｂ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-フェニル-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｃ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｄ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-プロピル-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｅ
5-(3-(3-(4-クロロ-フェニル)-1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｆ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｇ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｈ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｉ
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例７ｊ
5-(3-(3-ブチル-1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例８
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
工程Ａ：アミドの形成
5-(3-(1-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-3-エチル-ウレイド)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル（製造例９から，0.10g. 0.254mmol）の、CH2Cl2 10mL中における原液を調製し、1mL（0.010g. 0.0254mmol）を１ドラムのバイアルに添加した。トリエチルアミン（0.7mL, 0.051mmol）およびイソシアン酸エチル（0.004g. 0.051mmol）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を2mLのCH2Cl2で希釈し、有機溶液を3mLの5.5% HCl水溶液（2回）、続いて3mLの飽和炭酸水素塩溶液（2回）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た（10mg）。
工程Ｂ：エステルの加水分解
工程Ｂを実施例６の工程Ｂの方法と同様に実施した。
Figure 2006519250
実施例８ａ〜８ｃ
実施８ａ〜８ｃは、適宜な出発物質から実施例８の方法と同様な方法で製造された。
実施例８ａ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例８ｂ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-イソプロポキシカルボニル-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例８ｃ
5-(3-((3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル)-プロポキシカルボニル-アミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006519250
実施例９
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
工程Ａ：還元アミノ化
(3-((4-ブチル-ベンジルアミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸メチルエステル．4-ブチル-ベンジルアミン（製造例１５から，0.918g. 6mmol）の、MeOH中における溶液を、ジオキサン中4N HCl（0.75mL, 3mmol）に添加し、続いて(3-ホルミル-フェニル)-酢酸メチルエステル（製造例１３から，0.534g. 3.0mmol）を添加した。NaCNBH3（0.194mL, 3mmol）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、2N NaOHを添加した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（50%ヘキサン，50% EtOAc，0.1% Et3N）により精製して、工程Ａの表題化合物を得た。
Figure 2006519250
工程Ｂ：アミドの形成
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸メチルエステル．実施例１の工程Ｂの方法と同様に工程Ｂを実施して、表題化合物を得た。
工程Ｃ：エステルの加水分解
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸．実施例１の工程Ｃの方法と同様に工程Ｃを実施して、表題化合物を得た。
Figure 2006519250
実施例９ａ〜９ｄ
実施例９ａ〜９ｄは、適宜な出発物質から実施例９の方法と同様な方法で製造された。
実施例９ａ
(3-((ベンゼンスルホニル-(4-ブチル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例９ｂ
(3-(((4-ブチル-ベンジル)-(チオフェン-2-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例９ｃ
(3-(((4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-(4-ブチル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例９ｄ
(3-(((ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-スルホニル)-(4-ブチル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸
Figure 2006519250
実施例１０
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・HCl
工程Ａ：還元アミノ化
(3-((4-ピリミジン-2-イル-ベンジルアミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル．実施例１の工程Ａの方法と同様に工程Ａを実施した。
工程Ｂ：アミドの形成
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル．実施例１の工程Ｂの方法と同様に工程Ｂを実施した。ただし、塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いた。
工程Ｃ：エステルの加水分解
(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸・HCl．実施例１０の工程Ｂで製造した(3-(((1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル（0.094g. 0.17mmol）（1N HCl中）の、ジエチルエーテル中における溶液を、沈殿の生成に伴って20分間撹拌した。混合物に1mLの水および1mLのジオキサンを添加し、反応物を3時間撹拌した。真空中でエタノールとの共沸により溶媒を除去して、表題化合物を固体として得た（54mg）。
Figure 2006519250
製造例１
7-アミノヘプタン酸メチルエステル塩酸塩．7-アミノヘプタン酸（3.0g. 21.0mmol）の、MeOH 25mLおよび濃HCl 2.4mL中における溶液を、4時間、加熱還流し、室温で60時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た（3.3g）。
Figure 2006519250
製造例２
ピリジン-3-スルホニルクロリド塩酸塩．表題化合物は、Karaman,R.ら，J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889-4898に記載の方法により製造された。
製造例３
3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオンアルデヒド．1-クロロ-3-ヨードベンゼン（9.63g. 40.38mmol）、アリルアルコール（5.86g. 100.96mmol）、炭酸水素ナトリウム（8.48g. 100.96mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（11.22g. 40.38mmol）およびPd(OAc)2（317mg. 1.413mmol）の、DMF 25mL中における溶液を、50℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、水溶液をEtOAcで洗浄した。有機溶液を水、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（9：1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、表題化合物を油として得た（5.04g）。
製造例４
5-(3-オキソ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル
工程Ａ：エステルの形成
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．無水MgSO4（11.60g. 96.4mmol）の、CH2Cl2100mL中における溶液に、濃H2SO4（1.45mL, 24.1mmol）を添加し、混合物を15分間撹拌し、続いて5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸（5.0g. 24.1mmol）を添加した。１分間撹拌した後、t-ブタノール（11.6g. 20mmol）を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3で反応を停止した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させた。有機溶液を濃縮すると透明な油が得られ、これを中圧クロマトグラフィー（ヘキサン中3% EtOAc）により精製して、工程Ａの表題化合物を得た（4.97g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45 (d,1H), 7.02 (d,1H), 1.54 (s,9H)。
工程Ｂ：アルデヒドの形成
5-(3-オキソ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．製造例４の工程Ａで製造した5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル（0.50g. 1.89mmol）の、DMF 5mL中における溶液に、アリルアルコール（0.51mL, 7.57mmol）、続いてNaHCO3（0.397g. 4.72mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（0.525g. 1.89mmol）および酢酸パラジウム（0.021g. 0.094mmol）を添加した。65℃に加熱した油浴に反応物を入れ、90℃に2時間加熱した。混合物をEtOAcおよび25mLの水で希釈し、固体をセライト（Celite、登録商標）による濾過により除去した。層を分離し、有機溶液を水（4回）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると濃黄色の油が得られ、これを中圧クロマトグラフィー（7：1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、表題化合物を得た（0.190g）。
Figure 2006519250
製造例５
5-(3-アミノ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
工程Ａ
5-(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロプ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル．プロプ-2-イニル-カルバミン酸t-ブチルエステル（製造例４１から，1.67g. 0.011mmol）、5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（2.50g. 0.011mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（0.622g. 0.0538mmol）、CuI（0.102g. 0.538mmol）およびトリエチルアミン（1.57mL, 0.011mmol）の、アセトニトリル50mL中における混合物を、16時間、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、75mLのEtOAcで希釈し、5.5% HCl、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮すると油が得られた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（9：1から4：1までのヘキサン：EtOAc）により精製して、工程Ａの表題化合物を油として得た（2.06g）。MS 313（M+18）。
工程Ｂ
5-(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル．製造例５の工程Ａで製造した5-(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロプ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（2.06g）および10% Pd／C（1.03g）の、MeOH 50mL中における溶液を、パル（Parr）振とう機上、50 psiのH2で16時間水素化した。反応物をMeOHの補助によりセライト（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮して、工程Ｂの表題化合物を固体として得た（1.93g）。MS 317（M+18）。
工程Ｃ
5-(3-アミノ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル．製造例５の工程Ｂで製造した5-(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（0.118g. 0.5mmol）の、MeOH 50mL中における溶液を、0℃に冷却し、HCl（ガス）で飽和した。反応物を室温で90分間撹拌した。この溶液を濃縮して固体にし、EtOAcと飽和NaHCO3の間で分配した。層を分離し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、表題化合物を油として得た（399mg）。MS 200（M+1）。
製造例６
5-(3-アミノ-プロピル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩．製造例６の化合物は、適宜な出発物質から、下記の点を除いて製造例５の方法と同様な方法で製造された：(1)工程Ｂで実施した水素化を5.5時間行った；(2)工程Ｃにおいて、反応物を室温で16時間撹拌し、真空濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。
製造例７
5-(3-アミノ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル
工程Ａ
プロプ-2-イニル-カルバミン酸ベンジルエステル．プロパルギルアミン（6.4g. 71.2 mmol）の、ピリジン（100mL）中における溶液に、CH2Cl2100mL中のクロロギ酸ベンジル（13.37g. 78.2 mmol）を0.5時間かけて添加した。反応物を16時間撹拌し、揮発性成分を真空中で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、有機溶液を水（2回）洗浄した。有機溶液を希HCl水溶液、続いて飽和NaHCO3で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た（4.43g）。
工程Ｂ
5-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロプ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．工程Ｂの表題化合物は、適宜な出発物質から製造例５の工程Ａの方法と同様な方法で製造された。
工程Ｃ
5-(3-アミノ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル．製造例７の工程Ｂで製造した5-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロプ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル（1.0g. 2.69mmol）の、MeOH 15mLおよび1N HCl（水溶液）2.69mL中における溶液に、Pd(OH)2を添加した。混合物をパル振とう機上、45 psiのH2で16時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）により濾過し、触媒を交換し、反応物をさらに6時間振とうした。混合物をセライト（登録商標）により濾過し、真空濃縮した。残留物をCCl4で追処理し、Et2Oで摩砕処理した。生成物が固体として単離された（360mg）。
製造例８
5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル．5-(3-アミノ-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（製造例５の工程Ｃから，0.118g. 0.5mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.071g. 0.55mmol）の、MeOH 10mL中における溶液を、室温で30分間撹拌し、3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオンアルデヒド（製造例３から，0.093g. 0.55mmol）を添加した。混合物を90分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4（30.3g. 0.801mmol）を添加し、混合物を30分間撹拌した。1：1 NaHCO3：H2Oで反応を停止し、CH2Cl2で洗浄した。CH2Cl2抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、表題化合物を油として得た（171mg）。MS 352（M+1）。
製造例９〜１０
製造例９および１０の化合物は、適宜な出発物質から製造例８の方法と同様な方法で製造された。
製造例９
5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル
製造例１０
5-(3-(3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ)-プロピル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
MS 336（M+1）。
製造例１１
(3-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル．(3-ホルミル-フェノキシ)-酢酸（3.6g. 20.0mmol）、炭酸カリウム（3.30g. 23.9mmol）およびヨウ化メチル（1.86g. 30.0 mmol）の、DMF 25mL中における混合物を、110℃に2時間加熱し、室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（4：1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（3.4g）。
Figure 2006519250
製造例１２
3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミン
工程Ａ
3-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド．3-(3-クロロ-フェニル)-アクリル酸（Aldrich, 15.0g. 82.15mmol）の、塩化チオニル50mL中における溶液を、30分間、加熱還流した。過剰の塩化チオニルを大気圧蒸留により除去した。残留物を真空中でベンゼンと共沸させると、17.288gのオレンジ色の油が得られた。この油を25mLのCH2Cl2に溶解し、この溶液をCHCl3（50mL）中の液体NH3（20mL, 80.07mmol）に-78℃で徐々に添加した。得られた懸濁液を室温に高め、真空濃縮して、工程Ａの表題化合物を灰色固体として得た（19.38g）。
Figure 2006519250
工程Ｂ
3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミン．THF中の1.0M LiAlH4溶液（6.0mL）を、製造例１２の工程Ａで製造した3-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド（1.0g. 5.51mmol）の、THF 30mL中における0℃の懸濁液に滴加した。反応物を室温に高め、5時間撹拌した。さらに4mLの1M LiAlH4を添加し、反応物を18時間撹拌した。さらに2mLの1M LiAlH4を添加し、反応物を24時間撹拌した。反応混合物を水の滴加により反応停止した。混合物を真空濃縮してTHFを除去し、水で希釈した。この水溶液をEtOAcで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。残留物をCHCl3に溶解し、有機溶液を1M HClで洗浄した。水溶液を1M NaOHでpH 11の塩基性にし、生成物をCHCl3中へ抽出した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（0.134g）。
Figure 2006519250
製造例１３
(3-ホルミル-フェニル)-酢酸メチルエステル
工程Ａ
(3-シアノ-フェニル)-酢酸メチルエステル．(3-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステル（22.85g. 99.78mmol）、Zn(CN)2（7.25g. 61.75mmol）およびDMF（100mL）の混合物に、窒素を約5分間吹き込み、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（4.60g. 3.98mmol）を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、室温に冷却した。2N NH4OH水溶液を添加し、生成物をEtOAc（3回）中へ抽出した。有機溶液を2N NH4OH（2回）、続いてブライン（2回）で洗浄した。有機溶液を乾燥（MgSO4）、濾過および真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（6：1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、工程Ａの表題化合物を油として得た（15.19g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57-7.41 (m,4H), 3.706 (s,3H), 3.703 (s,2H)。
工程Ｂ
(3-ホルミル-フェニル)-酢酸メチルエステル．製造例１３の工程Ａで製造した(3-シアノ-フェニル)-酢酸メチルエステル（1.56g. 8.91mmol）、アルミニウム-ニッケル合金（1.63g）および75%ギ酸（25mL）の混合物を、1.75時間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、沸騰EtOHの補助によりセライト（登録商標）で濾過することによって固体を分離した。水を添加し、この水溶液をCH2Cl2（3回）で洗浄した。pHが約8〜9になるまで、飽和NaHCO3水溶液を有機溶液に慎重に添加した。有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（5：1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、表題化合物を無色透明な油として得た（870mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.98 (s,1H), 7.77 (m,2H), 7.55-7.46 (m,2H), 3.68 (s,5H)。
製造例１４
(3-((ピリジン-3-スルホニルアミノ)-メチル)-フェニル)-酢酸メチルエステル．(3-アミノメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル塩酸塩（製造例１８から，0.56g）およびジイソプロピルアミン（2.2mL）の、ジクロロメタン10mL中における溶液に、ピリジン-3-スルホニルクロリド（製造例２から0.601g. 2.83mmol）を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。1N HCl水溶液を添加し、この溶液をCH2Cl2で洗浄した。有機溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮すると、表題化合物が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（2：1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
Figure 2006519250
製造例１５
方法Ａ
4-ブチルベンジルアミン．4-ブチルベンゾニトリル（3.63g. 22.8mmol）の、THF（10mL）中における溶液を、ビグロー（Vigreux）カラムおよびショートパス蒸留ヘッドを備えた三口丸底フラスコに入れた。溶液を加熱還流し、BH3-硫化メチル複合体（THF中2.0M, 15mL, 30mmol）を15分間かけて滴加した。硫化メチルを反応混合物から１時間かけて留去し、溶液を室温に冷却した。HCl水溶液（6N, 25mL）を滴下ろうとで徐々に添加し、混合物を30分間、加熱還流した。反応物を0℃に冷却し、NaOH（7.0g）を少量ずつ添加した。水溶液をEtOAc（3回）で洗浄し、有機溶液を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮して、方法Ａの表題化合物を得た（4.01g）。
Figure 2006519250
方法Ｂ
4-ブチルベンジルアミン塩酸塩．4-ブチルベンゾニトリル（30.09g）の、EtOH（380mL）およびHCl（ジオキサン中4N，50mL, 200mmol）中における溶液を、パル振とう機上でカーボン上10%パラジウム(6.09g)の存在下に50 psiで水素化した。セライト（登録商標）で濾過することにより触媒を除去し、溶液を真空濃縮した。残留物をEt2Oに懸濁し、濾過して、4-ブチルベンジルアミン塩酸塩を灰白色固体として得た（32.47g）。
Figure 2006519250
適宜な出発物質を用いて、製造例１５の方法と同様な方法で製造例１６〜１８の化合物を製造した。
製造例１６
2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-エチルアミン．表題化合物は製造例１５の方法Ａに従って製造された。
製造例１７
2-(3-クロロ-フェノキシ)-エチルアミン．表題化合物は製造例１５の方法Ａに従って製造された。
製造例１８
(3-アミノメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル塩酸塩．表題化合物は(3-シアノ-フェニル)-酢酸メチルエステル（製造例１３、工程Ａから）、製造例１５の方法Ｂに記載の方法を用い、ただし水素化をMeOH中で実施して製造された。触媒を濾去し、有機溶液を真空濃縮した。得られた固体をEtOAc中で撹拌し、濾過して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR（400 MHz, CD3OD）□7.42-7.32 (m,4H), 4.09 (s,2H), 3.69 (s,2H), 3.67 (s,3H)；MS 180（M+1）。
製造例１９
trans-1-(3-ブロモ-プロペニル)-3,5-ジクロロ-ベンゼン
工程Ａ
1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-プロプ-2-エン-1-オール．3,5-ジクロロベンズアルデヒド（7.5g. 43mmol）の、THF（75mL）中における溶液を、0℃に冷却し、臭化ビニルマグネシウム（THF中1M， 48mL, 48mmol）を滴加した。反応物を室温に高め、16時間撹拌した。HCl水溶液（1N）およびEtOAcを添加した。この水溶液をEtOAcで洗浄し、有機溶液を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮した。残留物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程Ｂ
工程Ａで製造した残留物をEt2Oに溶解し、HBrガスを溶液に約15分間、徐々に吹き込んだ。反応物を室温で24時間撹拌し、水及びEtOAcを添加した。この水溶液をEtOAcで抽出し、有機溶液を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、製造例１９の表題化合物を得た（6.91g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.24 (s,3H), 6.53 (d,1H), 6.40 (m,1H), 4.10 (m,2H)。
製造例２０
(3-アミノメチル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル
工程Ａ
(3-ホルミル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル．3-ヒドロキシベンズアルデヒド（5.00g. 40.9mmol）の、DMF（40mL）中における溶液に、t-ブタノール中の1M カリウムt-ブトキシド（40.9mL, 40.9mmol）を添加した。反応物を2分間撹拌し、ブロモ酢酸t-ブチル（6.61mL, 40.9mmol）を添加した。反応物を１時間撹拌し、200mLの水で反応を停止した。生成物をEtOAc中へ抽出し、有機溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（9：1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、工程Ａの表題化合物を透明な油として得た（3,53g）。
Figure 2006519250
工程Ｂ
(3-(ヒドロキシイミノ-メチル)-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル．製造例２０の工程Ａで製造した(3-ホルミル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル（2.05g. 8.68mmol）の、MeOH（30mL）中における溶液に、NH2OH・HCl（0.66g. 9.54mmol）およびピリジン（3.5mL, 43.4mmol）を添加し、反応物を2時間撹拌した。MeOHを真空中で除去し、残留物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。層を分離し、水溶液をEtOAcで洗浄した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、工程Ｂの表題化合物を得た（1.99g）。
Figure 2006519250
工程Ｃ
(3-アミノメチル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル．製造例２０の工程Ｂで製造した(3-(ヒドロキシイミノ-メチル)-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステル（2.25g. 5.96mmol）の、EtOH（10mL）中における溶液に、EtOH 100mL中のラネーニッケル（約1g, 水、続いてEtOHで洗浄）を添加した。移すためにさらにEtOH（90mL）を必要とした。水酸化アンモニウム（10mL）を添加し、混合物を45 psiのH2下で4時間振とうした。セライト（登録商標）による濾過により触媒を除去し、溶液を濃縮すると、透明な油になった。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（96.5／3.5／0.1から9／1／0.1までのCH2Cl2／MeOH／NH4OH）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
Figure 2006519250
製造例２１
4-ピリミジン-2-イル-ベンズアルデヒド
2-ブロモピリミジン（1.00g. 6.3mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（0.218g. 0.189mmol）の、エチレングリコールジメチルエーテル（30mL）中における溶液を、室温で10分間撹拌した。4-ホルミルベンゼンボロン酸（1.14g. 7.61mmol）および炭酸水素ナトリウム（1.58g. 18.9mmol）の、水15mL中における溶液を添加し、反応物を16時間、加熱還流した。混合物を水およびCH2Cl2で希釈した。層を分離し、水溶液をCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（10%から30%まで，EtOAc中のヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（0.979g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ, 10.11 (s,1H), 8.83 (s,2H), 8.82 (s,1H), 7.98 (s,2H), 7.23 (s,2H)。
製造例２２〜２７
製造例２２〜２７は、適宜な出発物質から製造例２１の方法と同様な方法で製造された。
製造例２２
4-ピリジン-2-イル-ベンズアルデヒド
Figure 2006519250
製造例２３
4-ピリジン-3-イル-ベンズアルデヒド
Figure 2006519250
製造例２４
4-ピリジン-4-イル-ベンズアルデヒド
Figure 2006519250
製造例２５
4-チアゾール-2-イル-ベンズアルデヒド
MS 189（M+）。
製造例２６
4-ピリミジン-5-イル-ベンズアルデヒド
Figure 2006519250
製造例２７
4-ピラジン-2-イル-ベンズアルデヒド
Figure 2006519250
製造例２８
1-(2-ブロモ-エトキシ)-3,5-ジクロロ-ベンゼン．NaOH（2.45g. 61.3mmol）の、水（20mL）中における溶液に、3,5-ジクロロフェノール（5g. 30.7mmol）を添加した。この溶液を１時間、加熱還流し、室温に冷却した。1,2-ジブロモエタン（11.52g. 61.3mmol）を添加し、反応物を24時間、加熱還流した。冷却した溶液をEtOAcで希釈し、有機溶液を順にHCl（1N, 1回）、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機溶液を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから、ヘキサン中5% EtOAcまで）により精製して、表題化合物を得た（3.79g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.98 (m,1H), 6.82 (m,2H), 4.25 (t,2H), 3.61 (t,2H)。
製造例２９
1-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロベンゼン．製造例２９の化合物は、適宜な出発物質から製造例２８の方法と同様な方法で製造された。
製造例３０
4-[(1-アセチルオキシ)-ヘキシル]-ベンジルブロミド
工程Ａ：グリニャール反応および保護
4-[(1-アセチルオキシ)-ヘキシル]-トルエン．臭化ペンチルマグネシウム（Et2O中2.0M, 25mL, 50mmol）を、THF（50mL）中のp-トリルベンズアルデヒド（5.0mL, 42.4mmol）に0℃で徐々に添加した。反応物を室温に高め、3時間撹拌した。1N HCl水溶液を添加し、この水溶液をEtOAcで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をピリジン（35mL）に溶解し、Ac2O（10mL）を添加した。反応物を24時間撹拌し、水で希釈した。生成物をEtOAc（3回）中へ抽出し、有機溶液を1N HCl、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（10% EtOAc／ヘキサン）により精製して、4-((1-アセチルオキシ)-ヘキシル)-トルエンを得た（2.082g）。
Figure 2006519250
工程Ｂ：ベンジルの臭素化
製造例３０の工程Ａで製造した4-[(1-アセチルオキシ)-ヘキシル]-トルエン（2.082g. 8.89mmol）、N-ブロモスクシンイミド（1.58g. 8.89mmol）、および四塩化炭素中の触媒2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（30mL）の混合物を、2時間、加熱還流した。反応物を冷却し、NaHCO3水溶液（飽和）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（5% EtOAc／ヘキサン）により精製して、製造例３０の表題化合物を得た（2.67g）。
Figure 2006519250
製造例３１
1-メチル-1H-インドール-2-カルボアルデヒド．表題化合物は、Cominsら，J. Org. Chem. 52,1, 104-9, 1987に記載の方法により製造できる。
製造例３２
5-フェニル-フラン-2-カルボアルデヒド．表題化合物は、D'Auriaら，Heterocycles, 24,6, 1575-1578, 1986に記載の方法により製造できる。
製造例３３
4-フェネチルスルファニル-ベンズアルデヒド．表題化合物は、Clarkら，EP 332331に記載の方法により製造できる。
製造例３４
3-ヒドロキシ-4-プロポキシ-ベンズアルデヒド．表題化合物は、Beke，Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14,325-8, 1958に記載の方法により製造できる。
製造例３５
4-ホルミル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド．表題化合物は、Koetschet，Helv. Chim. Acta, 12, 682, 1929に記載の方法により製造できる。
製造例３６
4-クロロ-チオフェン-2-カルボアルデヒド．表題化合物は、Raggonら，Org. Prep. Proced. Int.; EN, 27,2, 233-6, 1995に記載の方法により製造できる。
製造例３７
4-シクロヘキシル-ベンジルアミン．表題化合物は、Meglioら，Farmaco Ed. Sci.; IT; 35,3, 191-202, 1980に記載の方法により製造できる。
製造例３８
4-イミダゾール-1-イル-ベンズアルデヒド．表題化合物は、Sircarら，J. Med. Chem. 30,6, 1023-9, 1987に記載の方法により製造できる。
製造例３９
4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンズアルデヒド．表題化合物は、Kukalenkoら，Chem. Heterocycl. Compd.（Engl. Transl.）,8,43, 1972に記載の方法により製造できる。
製造例４０
2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-エチルアミン．表題化合物は、Elzら，Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56,4, 229-234, 1988に記載の方法により製造できる。
製造例４１
プロプ-2-イニル-カルバミン酸t-ブチルエステル．表題化合物は、J. Chem. Soc. Perkin Trans.I, 1985, 2201-2208に記載の方法により製造できる。
別途明記しない限り、すべての反応を不活性雰囲気、たとえば窒素（N2）下で実施した。
NMRスペクトルは、Varian XL-300（Varian Co., カリフォルニア州パロアルト）、Bruker AM-300分光計（Bruker Co., マサチュセッツ州ビレリカ）またはVarian Unity 400により、約23℃において、プロトンについては300または400 MHzで、カーボン核については75.4 MHzで記録された。化学シフトは、トリメチルシランから下方のppmで表わされる。ピーク形状を下記のように表わす：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; bs, 幅広い一重線。試料を同一溶剤中で数滴のD2Oと共に振とうした別のNMR実験で、交換可能と表示される共鳴は現われなかった。大気圧化学イオン化（APCI）質量スペクトルは、Fisons Platform II 分光計により得られた。化学イオン化質量スペクトルは、Hewlett-Packard 5989計測器（Hewlett-Packard Co., カリフォルニア州パロアルト）（アンモニアイオン化、PBMS）により得られた。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載した場合、予想強度比が観察され（35Cl／37Cl-含有イオンについては約3：1、79Br／81Br-含有イオンについては約1：1）、低い質量のイオンの強度のみを示す。
カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム内のBakerシリカゲル（40μm）（J.T. Baker、ニュージャージー州フィリプスバーグ）またはシリカゲル60（EM Sciences、ニュージャージー州ギブスタウン）を用いて、低窒素圧下で実施された。ラジアルクロマトグラフィーは、Chromatoron（登録商標）（7924T型、Harrison Research）を用いて実施された。中圧クロマトグラフィーは、Flash 40 Biotage System（Biotage Inc., Dyax Corp., バージニア州シャーロッテスビル）により実施された。別途明記しない限り、試薬は業者から入手したまま使用された。ジメチルホルムアミド、2-プロパノール、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンを反応溶媒として用いる場合、これらはAldrich Chemical Company（ウィスコンシン州ミルウォーキー）により供給される無水等級のものであった。”濃縮”および”共蒸発”という用語は、ロータリーエバポレーターにより45℃より低い浴温で水アスピレーター圧力において溶媒を除去することを表わす。”0〜20℃”または”0〜25℃”で実施した反応は、断熱した氷浴内で最初に容器を冷却し、これを数時間かけて室温に高めることにより行われた。略号”min”および”h”は、それぞれ”分”および”時間”を表わす。DTTはジチオトレイトールを意味する。DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
本明細書に記載する化合物の製造に有用なある製造方法は、無関係な官能基（たとえば式Ｉの前駆物質の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）を保護する必要がある。そのような保護の必要性は、無関係な官能基の性質および製造方法の条件に依存するであろう。そのような保護の必要性は、当業者が容易に判定できる。そのような保護／脱保護方法の使用も当業者が容易になしうる。保護基の全般的な記載およびそれらの使用については、T.W.Greene ，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,ニューヨーク, 1991を参照されたい。
生物学的アッセイ
組換えヒトEP 2 およびEP 4 受容体を安定に過剰発現する293-S細胞系におけるcAMP増加の測定
ヒトEP2およびEP4受容体の完全オープンリーディングフレームを表わすcDNAは、公開された配列（1,2）に基づくオリゴヌクレオチドプライマー、および鋳型としての初代ヒト腎細胞由来（EP2）または初代ヒト肺細胞由来（EP4）のRNAを用いる、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応により形成される。cDNAをpcDNA3（Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121）の多重クローニング部位にクローニングし、リン酸カルシウム共沈法により293-Sヒト胚性腎細胞にトランスフェクションするのに用いる。G418耐性コロニーを増殖させ、特異的[3H]PGE2結合を検査する。高レベルの特異的[3H]PGE2結合を示すトランスフェクタントをスキャッチャード（Scatchard）分析によりさらに特性解明して、PGE2に関するBmaxおよびKdを判定する。化合物スクリーニング用に選択した系は、PGE2（EP2）について約338,400個／細胞の受容体およびKd=12nM、PGE2（EP4）について約256,400個／細胞の受容体およびKd=2.9nMをもつ。親293-S細胞における両受容体の構成性発現は無視できる。ウシ胎仔血清（最終10%）およびG418（最終700 ug/ml）を補充したRPMI中に細胞を維持する。
293-S／EP2系および293-S／EP4系におけるcAMP応答を下記により測定する：激しい連打、細胞の最終濃度1×106個/mlになる無血清RPMIの添加、および最終濃度１mMになる3-イソブチル-1-メチルキサンチン（IBMX）の添加により、培養フラスコから1mlのCa++およびMg++欠如PBS中へ細胞を離脱させる。１mlの細胞懸濁液を直ちに各2mlのスクリューキャップ付き微量遠心管に分注し、蓋をはずした状態で37℃、5% CO2、相対湿度95%において10分間インキュベートする。次いで被験化合物を1：100の希釈度で、DMSOまたはエタノールの最終濃度が1%になるように細胞に添加する。化合物を添加した直後、試験管に蓋をし、2回の反転により混合し、37℃で12分間インキュベートする。次いで100℃で10分間のインキュベーションにより試料を細胞溶解し、直ちに氷上で5分間冷却する。1000×gで5分間の遠心分離により細胞片を沈殿させ、澄明な溶解物を新たな試験管へ移す。澄明な溶解物をcAMP RIAアッセイ緩衝液（キットに含まれる）中に1：10に希釈した後、市販のcAMPラジオイムノアッセイキットRIA（NEK-033、DuPont／NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118）によりcAMP濃度を測定する。一般に、１logずつ増加する6〜8種類の濃度の被験化合物で細胞を処理する。用量応答曲線の直線部分について、線形回帰分析を用いて計算機によりEC50の計算を行う。
参考文献
１．Regan, J.W., Bailey, T.J., Pepperl, D.J., Pierce, K.L., Bogardus, A.M., Donello, J.E., Fairbairn, C.E., Kedzie, K.M., Woodward, D. F. and Gil, D. W. 1994, 薬理学的に決定したEP2サブタイプの特性をもつ新規なヒトプロスタグランジン受容体のクローニング, Mol. Pharmacology 46: 213-220；
２．Bastien,L., Sawyer,N., Grygorczyk,R., Metters,K., and Adam,M. 1994, ヒトプロスタグランジンE2受容体EP2サブタイプのクローニング、機能的発現および特性解明, J. Biol. Chem. Vol 269, 16: 11873-11877。
プロスタグランジンE 2 受容体への結合のアッセイ
膜の調製：
すべての操作を4℃で行った。プロスタグランジンE2タイプ１受容体（EP1）、タイプ2受容体（EP2）、タイプ3受容体（EP3）またはタイプ4受容体（EP4）を発現するトランスフェクションした細胞を収穫し、200万個／mlになるように緩衝液A［50mM トリス-HCl（pH 7.4）、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM Pefablocペプチド（Boehringer Mannheim Corp., インディアナ州インディアナポリス）、10uMホスホラミドンペプチド（Sigma、ミズーリ州セントルイス）、１uMペプスタチンAペプチド（Sigma、ミズーリ州セントルイス）、10uMエラスタチナールペプチド（Sigma、ミズーリ州セントルイス）、100uMアンチパインペプチド（Sigma、ミズーリ州セントルイス）］に懸濁する。Branson Sonifier（#250型、Branson Ultrasonics Corporation, コネティカット州ダンバリー）を用い、15秒ずつ2回のバーストで音波処理することにより、細胞を溶解する。溶解しない細胞および細胞片を100×gで10分間の遠心分離により除去する。次いで45,000×gで30分間の遠心分離により膜を採取する。ペレット状の膜を3〜10mg/mlに再懸濁し、ブラッドフォード法［Bradford,M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)］によりタンパク質濃度を測定する。次いで、再懸濁した膜を使用時まで-80℃に凍結保存する。
結合アッセイ：
凍結膜を前記に従って調製し、融解し、タンパク質１mg/mlになるように前記の緩衝液A中に希釈する。１体積の膜調製物を、緩衝液A中で0.05体積の被験化合物または緩衝液および１体積の3nM 3H-プロスタグランジンE2（#TRK 431、Amersham、イリノイ州アーリントン・ハイツ）と混和する。この混合物（全体積205μL）を25℃で１時間インキュベートする。次いで、Tomtecハーベスター（Mach II/96型、Tomtec、コネティカット州オレンジ）を用い、GF/C型ガラス繊維フィルター（#1205-401、Wallac、メリーランド州ガイザースバーグ）で濾過することにより、膜を回収する。3H-プロスタグランジンE2が結合した膜はフィルターに捕獲されるが、緩衝液および結合していない3H-プロスタグランジンE2はフィルターを通過して廃液中へ入る。次いで各試料を3mlの［50mM トリス-HCl（pH 7.4）、10mM MgCl2、1mM EDTA］で3回洗浄する。次いでフィルターを電子レンジで加熱することにより乾燥させる。膜に結合した3H-プロスタグランジンの量を測定するために、シンチレーション液を入れたプラスチックバッグに乾燥フィルターを装入し、LKB 1205 Betaplate reader（Wallac、メリーランド州ガイザースバーグ）で計数する。特異的に結合した3H-プロスタグランジンE2の50%を置換するのに必要な被験化合物濃度から、IC50を判定する。
全長EP1受容体は、Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767 - 26772の記載に従って調製される。全長EP2受容体は、Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220の記載に従って調製される。全長EP3受容体は、Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385の記載に従って調製される。全長EP4受容体は、Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873 - 11877の記載に従って調製される。これらの全長受容体を用いて、EP1、EP2、EP3およびEP4受容体を発現する293-S細胞を作製する。
EP1、EP2、EP3またはEP4プロスタグランジンE2受容体のいずれかを発現する293S細胞は、当業者に既知の方法に従って作製される。一般に、公開された全長受容体の5'および3'末端に対応するPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）プライマーを前記に記載される周知の方法に従って調製し、供給源としてヒト腎由来（EP1について）、ヒト肺由来（EP2について）ヒト肺由来（EP3について）またはヒトリンパ球由来（EP4について）の全RNAを用いるRT-PCR反応に使用する。PCR生成物をTAオーバーハング法によりpCR2.1（Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド）中へクローニングし、クローニングされた受容体の同一性をDNA配列決定法により確認する。
pcDNA3中にクローニングした受容体を、エレクトロポレーションにより293S細胞（Mayo, Dep. of Biochemistry, Northwestern Univ.）にトランスフェクションする。トランスフェクションした細胞をG418で選択することにより、前記の受容体を発現する安定な細胞系を樹立する。
競合体として非標識PGE2を用いる全細胞3H-PGE2結合アッセイにより、最大数の受容体を発現するクローン細胞系を選択する。
Figure 2006519250
Figure 2006519250
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Claims (15)

  1. 肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法であって、その必要がある患者に療法有効量のEP2選択的受容体アゴニストを投与することを含む方法。
  2. 肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物
    Figure 2006519250
     またはそのプロドラッグ、もしくはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法：
    式中：
    Aは、SO2またはCOであり；
    Gは、Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)アルキレン、Ar-CONH-(C1-C6)アルキレン、R1R2-アミノ、オキシ(C1-C6)アルキレン、Arで置換されたアミノ、またはAr(C1-C4)アルキレンで置換されたアミノ、およびR11であり、ここでR11はHまたは(C1-C8)アルキルであり、R1およびR2は別個であって、独立してHおよび(C1-C8)アルキルから選択され、あるいはR1とR2はアミノ基の窒素原子と一緒になって5員または6員アザシクロアルキルを形成し、該アザシクロアルキルは酸素原子を含んでもよく、かつ独立して最高2個のオキソ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、フルオロまたはクロロでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
    Bは、NまたはCHであり；
    Qは、下記のものであり：
    -(C2-C6)アルキレン-W-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C4-C8)アルキレン-：アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -X-(C1-C5)アルキレン-：アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C1-C5)アルキレン-X-：アルキレンは、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C1-C3)アルキレン-X-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンはそれぞれ、独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C2-C4)アルキレン-W-X-(C0-C3)アルキレン-：各アルキレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C0-C4)アルキレン-X-W-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C2-C5)アルキレン-W-X-W-(C1-C3)アルキレン-：2つ存在するWは互いに独立しており、各アルキレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C1-C4)アルキレン-エテニレン-(C1-C4)アルキレン-：各アルキレンおよびエテニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C1-C4)アルキレン-エテニレン-(C0-C2)アルキレン-X-(C0-C5)アルキレン-：各アルキレンおよびエテニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C1-C4)アルキレン-エテニレン-(C0-C2)アルキレン-X-W-(C1-C3)アルキレン-：各アルキレンおよびエテニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、
    -(C1-C4)アルキレン-エチニレン-(C1-C4)アルキレン-：各アルキレンおよびエチニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
    -(C1-C4)アルキレン-エチニレン-X-(C0-C3)アルキレン-：各アルキレンおよびエチニレンは、それぞれ独立してフルオロまたは(C1-C4)アルキルから選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい；
    Zは、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、テトラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、(C1-C4)アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
    Kは、結合、(C1-C9)アルキレン、チオ(C1-C4)アルキレン、(C1-C4)アルキレンチオ(C1-C4)アルキレン、(C1-C4)アルキレンオキシ(C1-C4)アルキレンまたはオキシ(C1-C4)アルキレンであり、(C1-C9)アルキレンはモノ-不飽和であってもよく、Kが結合でない場合、Kは独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはメチルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
    Mは、-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5、または-Ar4-O-Ar5であり；
    Arは、部分飽和もしくは完全不飽和の5〜8員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5または6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または3つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる三環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、これらの部分飽和または完全飽和の環、二環式環または三環式環は、炭素原子において置換した１もしくは2個のオキソ基または硫黄原子において置換した１もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく；あるいはArは、完全飽和5〜7員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の異種原子を含み；
    Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5〜8員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または3つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる三環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、これらの部分飽和または完全飽和の環、二環式環または三環式環は、炭素原子において置換した１もしくは2個のオキソ基または硫黄原子において置換した１もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく；
    Ar、Ar1およびAr2部分は、その部分が単環式である場合は１つの環の、その部分が二環式である場合は一方もしくは両方の環の、またはその部分が三環式である場合は1、2もしくは3つの環の炭素または窒素において、各部分について最高3個の独立してR3、R4およびR5から選択される置換基で置換されていてもよく、ここでR3、R4およびR5は独立して下記のものであり：ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C2-C7)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N'-もしくはトリ-N,N,N'-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル；
    Ar3、Ar4およびAr5は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5〜8員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる二環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、または3つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環からなる三環式環であって、独立して窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく、これらの部分飽和または完全飽和の環、二環式環または三環式環は、炭素原子において置換した１もしくは2個のオキソ基または硫黄原子において置換した１もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく；Ar3、Ar4およびAr5部分は、その部分が単環式である場合は１つの環の、その部分が二環式である場合は一方もしくは両方の環の、またはその部分が三環式である場合は1、2もしくは3つの環の炭素または窒素において、各部分について最高3個の独立してR31、R41およびR51から選択される置換基で置換されていてもよく、ここでR31、R41およびR51は独立して下記のものであり：ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C2-C7)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N'-もしくはトリ-N,N,N'-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル；
    Wは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル-、-モノ-N-(C1-C4)アルキレンアミノスルホニル-、スルホニルアミノ、N-(C1-C4)アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、N-(C1-C4)アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、N-(C1-C4)アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、-モノ-N-(C1-C4)アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、または-モノ-N-(C1-C4)アルキレンカルバモイルオキシであり、Wのアルキル基は炭素において1〜3個のフッ素で置換されていてもよく；
    Xは、5員または6員芳香族環であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される1または2個の異種原子を含んでいてもよく；この環は独立してハロ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、またはカルバモイルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
    R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41およびR51は、アルキル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分を含む場合、炭素において独立してハロまたはヒドロキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく；
    VおよびV1は、それぞれ独立して、結合、チオ(C1-C4)アルキレン、(C1-C4)アルキレンチオ、(C1-C4)アルキレンオキシ、オキシ(C1-C4)アルキレンまたは(C1-C3)アルキレンであり、これらは独立してヒドロキシまたはフルオロでモノ-またはジ-置換されていてもよく；
    ただし：
    ａ．Kが(C2-C4)アルキレンであり、MがAr3であり、Ar3がシクロペンタ-1-イル、シクロヘキサ-1-イル、シクロヘプタ-1-イルまたはシクロオクタ-1-イルである場合、これらの(C5-C8)シクロアルキル置換基はその１位においてヒドロキシで置換されることはなく；
    ｂ．Kが結合であり；Gがフェニル、フェニルメチル、置換フェニルまたは置換フェニルメチルであり；Qが(C3-C8)アルキレンであり；MがAr3またはAr4-Ar5である場合、Aはスルホニルである。
  3. 肺高血圧症を処置し、関節癒合を促進し、腱および靭帯の修復を促進し、二次骨折の発生を低下させ、無血管性壊死を処置し、軟骨修復を促進し、四肢移植後の骨治癒を促進し、肝再生を促進し、創傷治癒を促進し、胃潰瘍の発症を低下させ、高血圧症を処置し、歯のエナメル質もしくは手足指の爪の生長を促進し、緑内障を処置し、高眼圧症を処置し、または転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の(3-(((4-t-ブチル-ベンジル)-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ)-メチル)-フェノキシ)-酢酸またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  4. 高血圧症を処置し、または肺高血圧症を処置する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 関節癒合を促進する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  6. 腱および靭帯の修復を促進し、または軟骨修復を促進する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  7. 二次骨折の発生を低下させる方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  8. 無血管性壊死を処置する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  9. 四肢移植後の骨治癒を促進する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  10. 肝再生を促進する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  11. 創傷治癒を促進する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  12. 胃潰瘍の発症を低下させる方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  13. 歯のエナメル質、手指の爪または足指の爪の生長を促進する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  14. 緑内障を処置し、または高眼圧症を処置する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 転移性骨疾患により起きる損傷を修復する方法である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
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