ES2639789T3 - Compuestos novedosos - Google Patents

Compuestos novedosos Download PDF

Info

Publication number
ES2639789T3
ES2639789T3 ES13857477.7T ES13857477T ES2639789T3 ES 2639789 T3 ES2639789 T3 ES 2639789T3 ES 13857477 T ES13857477 T ES 13857477T ES 2639789 T3 ES2639789 T3 ES 2639789T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolo
butyl
amine
pyrimidin
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13857477.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Diane Mary Coe
Stephen Allan Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2639789T3 publication Critical patent/ES2639789T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es n-alquilo C4-6 o alcoxi C1-2 alquilo C1-2; R2 es hidrógeno o metilo; cada R3 es hidroxi, halo o n-alquilo C1-3; m es un número entero que tiene un valor de 2 a 4; n es un número entero que tiene un valor de 0 a 3; p es un número entero que tiene un valor de 0 a 2.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Compuestos novedosos Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparacion, composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diferentes trastornos; en particular, enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas y cancer, y como adyuvantes de vacunas.
Antecedentes de la invencion
Los vertebrados estan constantemente amenazados por la invasion de microorganismos, y tienen mecanismos evolucionados de defensa inmunitaria para eliminar patogenos infectivos. En mairnferos, este sistema inmunitario comprende dos ramas; la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. La primera lmea de defensa del hospedador es el sistema inmunitario innato, que esta mediado por macrofagos y celulas dendnticas. La inmunidad adquirida implica la eliminacion de patogenos en los ultimos estadios de la infeccion, y tambien permite la generacion de memoria inmunologica. La inmunidad adquirida es muy espedfica, debido a la amplia variedad de linfocitos con receptores espedficos de antfgeno que han experimentado reordenacion genica.
Para la generacion de una respuesta inmunitaria innata eficaz en los mamfferos, son fundamentales los mecanismos que consiguen la induccion de interferones y otras citoquinas que actuan sobre las celulas para inducir numerosos efectos. En el hombre, los interferones de tipo I son una familia de protemas relacionadas codificadas por genes del cromosoma 9 y que codifican al menos l3 isoformas de interferon alfa (IFNa) y una isoforma de interferon beta (IFNp). El interferon se describio por primera vez como una sustancia que podna proteger las celulas de la infeccion vmca (Isaacs y Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). El IFNa recombinante fue la primera sustancia biologica terapeutica autorizada, y se ha convertido en una terapia importante en las infecciones vmcas y en el cancer. Ademas de su actividad antivmca directa en las celulas, se sabe que los interferones son potentes moduladores de la respuesta inmunitaria, actuando sobre las celulas del sistema inmunitario (Gonzalez-Navajas J.M. y col Nature Reviews Immunology, 2012; 2.125-35).
Los receptores de tipo Toll (TLR) son una familia de receptores de reconocimiento de modelos descritos en el hombre (Gay, N.J. y col, Annu. Rev. Biochem., 2007: 46, 141-165). Los TLR se expresan principalmente por las celulas inmunitarias innatas, donde su papel es vigilar el entorno para descubrir signos de infeccion y, tras su activacion, movilizan mecanismos de defensa destinados a la eliminacion de patogenos invasores. Las respuestas inmunitarias innatas tempranas desencadenadas por los TLR limitan la diseminacion de la infeccion, mientras que las citoquinas proinflamatorias y las quimioquinas que inducen ocasionan el reclutamiento y la activacion de las celulas presentadoras de antfgenos, linfocitos B, y linfocitos T. Los TLR pueden modular la naturaleza de las respuestas inmunitarias adaptativas para proporcionar la proteccion adecuada mediante la activacion de celulas dendnticas y la liberacion de citoquinas (Akira S. y col, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680). El perfil de la respuesta observada desde diferentes agonistas de los TLR depende del tipo de celula activada.
TLR7 es un miembro del subgrupo de TLR (TLR 3, 7, 8, y 9), situado en el compartimiento endosomico de las celulas que se han especializado en detectar acidos nucleicos que no son propios. TLR7 juega un papel clave en la defensa contra virus mediante el reconocimiento del ARNss (Diebold S.S. y col, Science, 2004: 303, 1529-1531; y Lund J. M. y col, PNAS, 2004: 101, 5598-5603). TLR7 tiene un perfil de expresion restringido en el hombre, y se expresa predominantemente por linfocitos B y celulas dendnticas plasmacitoides (CDp), y en menor medida, por monocitos. Las CD plasmacitoides son una poblacion unica de celulas dendnticas derivadas de linfoides (0,2-0,8% de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC)) que son las principales celulas productoras de interferon de tipo I que secretan elevados niveles de interferon alfa (IFNa) y de interferon beta (IFNp) en respuesta a las infecciones vmcas (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306).
La administracion de un compuesto de molecula pequena que pueda estimular la respuesta inmunitaria innata, incluida la activacion de interferones de tipo I y otras citoquinas mediante los receptores de tipo Toll, podna convertirse en una estrategia importante para el tratamiento o la prevencion de enfermedades humanas. Se ha descrito que los agonistas de TLR7 de molecula pequena pueden inducir interferon alfa en los animales y en el hombre (Takeda K. y col, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 33576). Los agonistas de TLR7 incluyen compuestos de imidazoquinolina tales como imiquimod y resiquimod, analogos de oxoadenina y tambien analogos de nucleosidos tales como loxoribina y 7-tia-8-oxoguanosina, de las que se sabe hace tiempo que inducen interferon alfa (Czarniecki. M., J. Med, Chem., 2008: 51, 6621-6626; Hedayat M. y col, Medicinal Research Reviews, 2012: 32, 294325). Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene el potencial de identificar compuestos que pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas (Moisan J. y col, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987- 995), infecciones vmcas (Horcroft N.J. y col, J. Antimicrob. Chemther, 2012: 67, 789-801), cancer (Krieg A., Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95), otras afecciones inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41), y adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Supl.), S32-7).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mas espedficamente, las enfermedades alergicas estan asociadas con una respuesta inmunitaria a alergenos desviada hacia Th2. Las respuestas Th2 estan asociadas con niveles elevados de IgE, que, por sus efectos sobre los mastocitos, promueven una hipersensibilidad hacia los alergenos, dando como resultado los smtomas observados, por ejemplo, en el asma y la rinitis alergica. En individuos sanos, la respuesta inmunitaria a los alergenos esta mas equilibrada, con una respuesta mixta de Th2/Th1 y linfocitos T reguladores. Se ha demostrado que los ligandos de TLR7 reducen las citoquinas Th2 y potencian la liberacion de citoquinas Th1 in vitro y que mejoran las respuestas inflamatorias de tipo Th2 en modelos de pulmon alergico in vivo (Duechs M.J., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24, 203-214; Fili L. y col, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Tao y col, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648; Van L.P. Eur. J. Immunol., 2011: 41, 1992-1999). De esta forma, los ligandos de TLR7 tienen el potencial de reequilibrar la respuesta inmunitaria observada en individuos alergicos y conducen a la modificacion de la enfermedad. Recientes estudios clmicos con el agonista de TLR7 han mostrado que la estimulacion intranasal repetida con TLR7 produce una reduccion sostenida en la sensibilidad al alergeno en pacientes que tienen tanto rinitis alergica como asma alergica (Greiff L. Respiratory Research, 2012: 13, 53; Leaker B.R. y col, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012: 185, A4184).
El documento W02005/097800 describe compuestos heterobidclicos que inhiben la actividad de las enzimas tirosina quinasa y su uso en el tratamiento y/o prevencion de varias enfermedades y afecciones, tales como el cancer.
El documento WO97/49706 describe 7-amino-pirrolo[3,2-d]pirimidinas eficaces como inhibidores de la protema tirosina quinasa y su uso en animales de sangre caliente para el tratamiento de enfermedades oseas y de otras enfermedades que se ven afectadas favorablemente por la inhibicion de la protema tirosina quinasa.
El documento US2009/233948 describe compuestos tales como la pirrolo[2,3]pirimidina que son inhibidores de fosforilasas y nucleosidasas de nucleosidos.
En la busqueda de novedosos inductores de molecula pequena del interferon humano IFNa, se ha desarrollado una estrategia de ensayo para caracterizar moleculas pequenas (independientemente del mecanismo) que esta basada en la estimulacion de celulas donantes humanas primarias o de sangre completa con compuestos y se desvelan en el presente documento.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion se dirige a compuestos de formula (I) y sales de los mismos:
en el que:
imagen1
R1 es n-alquilo C4-6 o alcoxi C1-2 alquilo C1-2;
R2 es hidrogeno o metilo;
cada R3 es hidroxi, halo o n-alquilo C1-3;
m es un numero entero que tiene un valor de 2 a 4;
n es un numero entero que tiene un valor de 0 a 3;
p es un numero entero que tiene un valor de 0 a 2.
Se ha demostrado que determinados compuestos de la invencion son inductores del interferon humano y pueden tener un perfil de desarrollo deseable en comparacion con inductores conocidos del interferon humano. Ademas, ciertos compuestos de la invencion pueden mostrar selectividad por IFNa con respecto a TNFa. Los compuestos que inducen el interferon humano pueden ser utiles en el tratamiento de diferentes trastornos, por ejemplo el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo rinitis alergica y asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y cancer. Por consiguiente, la invencion se dirige ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La presente invencion se dirige ademas a procedimientos de tratamiento de trastornos asociados con los anteriores usando un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que
5
10
15
20
25
30
35
comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invencion pueden tener uso tambien como adyuvantes de vacunas. Por consiguiente, la presente invencion se dirige ademas a una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antfgeno o composicion de antigeno.
Ciertos compuestos de la invencion son potentes inmunomoduladores y, por consiguiente, se debe tener cuidado durante su manipulacion.
Descripcion detallada de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion se dirige a compuestos de formula (I) y sales de los mismos:
imagen2
en el que:
R1 es n-alquilo C4-6 o alcoxi C1-2 alquilo C1-2;
R2 es hidrogeno o metilo;
cada R3 es hidroxi, halo o n-alquilo C1-3;
m es un numero entero que tiene un valor de 2 a 4;
n es un numero entero que tiene un valor de 0 a 3;
p es un numero entero que tiene un valor de 0 a 2.
En un aspecto adicional, Ri es n-butilo.
En un aspecto adicional, Ri es etoximetilo.
En un aspecto adicional, Ri es 2-metoxietilo.
En un aspecto adicional, R2 es hidrogeno.
En un aspecto adicional, R2 es metilo.
En un aspecto adicional, m es un numero entero que tiene un valor de 2, 3 o 4.
En un aspecto adicional, n es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2.
En un aspecto adicional, p es 0.
En un aspecto adicional, R3 es hidroxi o halo.
En un aspecto adicional, p es 1 y R3 es hidroxi o fluor.
En un aspecto adicional, p es 2 y R3 es fluor.
En el siguiente grupo se proporcionan ejemplos de compuestos de formula (I), y forman un aspecto adicional de la invencion:
2-Butil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-7-(5-(piperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-7-(4-(piperidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-(Etoximetil)-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-(2-Metoxietil)-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-6-metil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-6-metil-7-(5-(piperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-6-metil-7-(4-(piperidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
2-Butil-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Pentil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
7-(5-(Azepan-1-il)pentil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
7-(4-(Azepan-1-il)butil)-2-butil-6-metil-5Hpirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
7-(6-(Azetidin-1-il)hexil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-6-metil-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
7-(5-(Azetidin-l-il)pentil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
7-(5-(Azetidin-1-il)pentil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-6-metil-7-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-7-(5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2-Butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
7-(5-(4-Fluoropiperidin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
1-(5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pentil)piperidin-4-ol;
(R)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
(s)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
(R) -7-(5-(3-Fluoropirrolidin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
(S) -7-(5-(3-Fluoropirrolidin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (s)-1-(5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pentil)pirrolidin-3-ol; y
1- (5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pentil)azetidin-3-ol; 7-(6-(Azepan-1-il)hexil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
2- Butil-7-(6-(4-fluoropiperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
(R) -2-Butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (s)-2-Butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
(S) -2-Butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
(R) -2-Butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(3-metilazetidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
(S) -2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (R)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-(2-Metoxietil)-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina, y sales de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal que tiene el numero especificado de atomos miembros. Por ejemplo, n-alquilo C4-6 se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal que tiene de 4 a 6 atomos de carbono. Salvo que se indique de otra forma, los grupos alquilo estan no sustituidos. El termino "alquilo” incluye, pero sin limitacion, n-butilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "alcoxi” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal que tiene el numero especificado de atomos miembros unidos mediante un enlace simple a un atomo de oxfgeno. Por ejemplo, alcoxi C1-2 se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono, que se podna denominar como metoxi o etoxi respectivamente.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "halo." se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
Debe apreciarse que las referencias realizadas en el presente documento a compuestos de la invencion significan un compuesto de formula (I) en forma de la base libre, o como una sal, por ejemplo, una sal farmaceuticamente aceptable.
En un aspecto de la invencion, un compuesto de formula (I) esta en forma de una base libre.
Las sales de los compuestos de formula (I) incluyen sales farmaceuticamente aceptables y sales que pueden no ser farmaceuticamente aceptables pero utiles en la preparacion de compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto de la invencion, un compuesto de formula (I) esta en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales pueden derivarse de determinados acidos inorganicos u organicos.
Los ejemplos de sales son sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acidos. Para una revision de las sales aceptables, vease Berge y col., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977).
Los ejemplos de sales de adicion de acido de un compuesto de formula (I) farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhudrico, acido ortofosforico, acido mtrico, acido fosforico, o acido sulfurico, o con acidos organicos tales como, por ejemplo, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido acetico, acido propionico, acido lactico, acido cftrico, acido fumarico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La invencion incluye dentro de su ambito todas las posibles formas estequiometricas y no estequiometricas de las sales de los compuestos de formula (I). Por ejemplo, una sal de dimaleato o hemisuccinato del compuesto de formula (I).
Las sales se pueden formar usando tecnicas bien conocidas en la tecnica, por ejemplo, mediante precipitacion de la solucion seguido de filtracion, o por evaporacion del disolvente.
^picamente, una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable se puede formar por reaccion de un compuesto de formula (I) con un acido adecuado (tal como los acidos bromhudrico, clorlddrico, sulfurico, maleico, p- toluenosulfonico, metanosulfonico, naftalenosulfonico o succmico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente organico, para dar la sal que normalmente se afsla por ejemplo por cristalizacion y filtracion.
Se apreciara que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o de los que pueden precipitar o cristalizar. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los disolventes con elevados puntos de ebullicion, y/o los disolventes con una elevada propension a formar enlaces de hidrogeno tales como agua, etanol, /so-propil alcohol, y N-metil pirrolidinona se pueden usar para formar solvatos. Los procedimientos para identificar solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanalisis. Los solvatos de los compuestos de formula (I) estan dentro del ambito de la invencion. Tal como se usa en el presente documento, el termino solvato abarca solvatos tanto de un compuesto en forma de base libre como cualquier sal del mismo.
Algunos compuestos de la invencion pueden contener atomos quirales y/o multiples enlaces y, por tanto, pueden existir en una o mas formas estereoisomericas. La presente invencion abarca todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, incluyendo los isomeros opticos, tanto como estereoisomeros individuales o como mezclas de los mismos que incluyen modificaciones racemicas. Cualquier estereoisomero puede contener menos del 10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de cualquier otro estereoisomero. Por ejemplo, cualquier isomero optico puede contener menos del 10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de su antfpodo.
Algunos de los compuestos de la invencion pueden existir en formas tautomericas. Se entender que la presente invencion abarca todos los tautomeros de los compuestos de la invencion tanto como tautomeros individuales o como mezclas de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden estar pueden estar en forma cristalina o amorfa. Ademas, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invencion pueden existir como polimorfos, todos ellos quedan incluidos dentro del ambito de la presente invencion. La forma o formas polimorficas mas estables termodinamicamente de los compuestos de la invencion son de especial interes.
Las formas polimorficas de los compuestos de la invencion se pueden caracterizar y diferenciar usando numerosas tecnicas analtticas convencionales, incluyendo, pero no de forma limitativa, difraccion de rayos X en polvo (XRPD), espectroscopia de infrarrojos (IR), espectroscopia Raman, calorimetna de barrido diferencial (DSC), analisis termogravimetrico (TGA) y resonancia magnetica nuclear de estado solido (RMNes).
La presente invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Una variacion isotopica de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, una variacion isotopica de un compuesto de la invencion, o se define como aquella en donde al menos un atomo se ha sustituido por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero un numero masico diferente del numero masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fluor y cloro tales como 2H, 3H, C, C, N, O, O, F y Cl, respectivamente. Algunas variaciones isotopicas de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato del mismo, por ejemplo, las que incluyen un isotopo radiactivo tal como 3H o 14C, son utiles en estudios de la distribucion en tejidos del farmaco o sustrato. Los isotopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, mayor semivida /n v/vo o menores requisitos de dosificacion y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales tales como mediante los procedimientos ilustrativos o segun las preparaciones descritas en los Ejemplos posteriores del presente documento usando las variaciones isotopicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Se apreciara que, incluidos dentro del ambito de la invencion, estan los solvatos, hidratos, isomeros y formas polimorficas de los compuestos de formula (I) y las sales y solvatos de los mismos.
Preparacion de compuestos
imagen3
Por consiguiente, se proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), dicho procedimiento comprende la desproteccion de un compuesto de formula (II):
5
imagen4
en la que R1, R2, R3, m, n y p son como se definen anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (I) y PG es un grupo protector, tal como benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) o p- toluenosufonilo y despues, si es necesario, preparar una sal del compuesto asf formado.
Por ejemplo, un compuesto de formula (II) en la que PG es equivalente a BOM se disuelve en un disolvente 10 adecuado, por ejemplo metanol o etanol, y se pasa por un catalizador adecuado, por ejemplo paladio al 10% sobre carbono en presencia de hidrogeno, a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 - 60 °C en un aparato como el Thales H-cube™. El producto (I) se afsla por eliminacion del disolvente y purificacion en caso necesario.
Por ejemplo, un compuesto de formula (II) en la que PG es SEM se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio y etilendiamina a una temperatura adecuada, 15 por ejemplo 70 °C. El producto (I) se afsla por eliminacion del disolvente y purificacion en caso necesario.
Un compuesto de formula (II) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (III):
imagen5
en la que Ri, R2, R3, m, n y p son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) con hidrogeno en presencia de un catalizador.
20 Por ejemplo, un compuesto de formula (III) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, alcohol metflico o
5
10
15
20
25
alcohol etilico, y se pasa por un catalizador adecuado, por ejemplo paladio al 10% sobre carbono, en presencia de hidrogeno a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 - 60 °C, en un aparato de hidrogenacion con flujo adecuado, tal como el Thales H-Cube™. El producto (II) se afsla por eliminacion del disolvente y purificacion en caso necesario.
Cuando el grupo protector es el grupo benciloximetilo (BOM), la reaccion para reducir el alquino puede dar como resultado la eliminacion simultanea del grupo protector para proporcionar compuestos de formula (I) directamente.
Un compuesto de formula (III) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (IV):
imagen6
en la que Ri y R2 son como se han definido anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (I) e Y es un grupo saliente por ejemplo un halogeno tal como yodo o bromo o un alquilsulfonato tal como trifluorometano sulfonato con un compuesto de formula (V):
imagen7
en la que R3, m, n y p se han definido para un compuesto de formula (I).
Por ejemplo un compuesto de formula (IV), un compuesto de formula (V) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, en presencia de yoduro de cobre (I), un catalizador adecuado, por ejemplo dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 - 55 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 0,5 - 17 horas. El producto (III) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Un compuesto de formula (V) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (VI):
imagen8
en la que m se define para un compuesto de formula (I) y X es un grupo saliente tal como un halogeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un alquilsulfonato, por ejemplo p-toluenosulfonato, con un compuesto de formula (Vii):
imagen9
en la que R3, n y p son como se definen para un compuesto de formula (I).
Por ejemplo un compuesto de formula (VI), un compuesto de formula (VII) y una base adecuada, por ejemplo hidrogenocarbonato sodico, se disuelven en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 80 - 100 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo
5
10
15
20
25
30
16 -18 horas. El producto (V) se afsla tras elaboracion acuosa y purificacion, por ejemplo, por aislamiento de una sal cristalina adecuada, por ejemplo, la sal de oxalato.
Los compuestos de formula (VI) y formula (VII) bien estan comercialmente disponibles o bien se puede preparar segun los procedimientos que se describen en las referencias.
Como alternativa, un compuesto de formula (III) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (VIIIA) o formula (VIIIB):
imagen10
en la que R1, R2 y m son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) y X es un grupo saliente como se define para los compuestos de formula (VI) con un compuesto de formula (VII).
Por ejemplo un compuesto de formula (VIIIA), un compuesto de formula (VII) y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, se disuelven en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 60 - 80 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 16 - 26 horas. El producto (III) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Por ejemplo un agente reductor adecuado, por ejemplo triacetoxiborohidruro sodico, se anade a una mezcla de un compuesto de formula (VIIIB), un compuesto de formula (VII) y un agente desecante, por ejemplo tamices moleculares 4A, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 2 horas. El producto (III) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Los compuestos de formula (VIIIA) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (IV) con compuestos de formula (VI). Por ejemplo un compuesto de formula (IV), un compuesto de formula (VI) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, en presencia de yoduro de cobre (I), un catalizador adecuado, por ejemplo dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 18 - 20 horas. El producto (VIIIA) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Los compuestos de formula (VIIIB) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (IX):
imagen11
en la que R1, R2 y m son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) con un agente oxidante, por ejemplo perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-oxido de 4- metilmorfolina.
Por ejemplo un compuesto de formula (IX), un oxidante adecuado, por ejemplo perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-oxido de 4-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de diclorometano y
5
10
15
20
25
30
acetonitrilo, se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2 horas. La mezcla de reaccion se filtra y el producto (VIIIB) se afsla por eliminacion del disolvente y purificacion en caso necesario. Los compuestos de formula (IX) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (IV) con alquin-1-oles apropiados. Por ejemplo un compuesto de formula (iV), el alquin-1-ol se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, en presencia de yoduro de cobre (I), un catalizador adecuado, por ejemplo dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 18 - 20 horas. El producto (IX) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Como alternativa, los compuestos de formula (II) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (X):
imagen12
en la que Ri, R2 y m son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I).
Por ejemplo un agente reductor adecuado, por ejemplo triacetoxiborohidruro sodico, se anade a una mezcla de un compuesto de formula (X), un compuesto de formula (VII) y un agente desecante, por ejemplo tamices moleculares 4A, un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 2 horas. El producto (II) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Los compuestos de formula (X) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (XI):
imagen13
en la que R1, R2 y m son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I).
Por ejemplo un compuesto de formula (XI), un oxidante adecuado, por ejemplo perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-oxido de 4-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de diclorometano y acetonitrilo, se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2 horas. El producto (X) se afsla por eliminacion del disolvente y purificacion en caso necesario.
Los compuestos de formula (XI) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (IX) con hidrogeno en presencia de un catalizador. Por ejemplo un compuesto de formula (IX) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, y se pasa por un catalizador adecuado, por ejemplo paladio al 10% sobre carbono en presencia de hidrogeno, a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 - 60 °C en un aparato como el Thales H-cube™. El producto (XI) se afsla por eliminacion del disolvente y purificacion en caso necesario.
Los compuestos de formula (IV) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (XII):
5
10
15
20
25
imagen14
en la que Ri y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) e Y se define para un compuesto de formula (IV) con una solucion de amoniaco.
Por ejemplo una solucion acuosa de amomaco (0,88) se anade a una solucion de un compuesto de formula (XII) en un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol /so-propflico. La mezcla resultante se calienta a continuacion en un calentador de microondas a una temperatura adecuada, por ejemplo 120 - 150 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 2 horas. El producto (IV) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Los compuestos de formula (XII) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (XIII):
imagen15
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) con un compuesto de formula (XIV):
imagen16
(XIV)
en la que el compuesto de formula (XIV) es un precursor adecuado del grupo protector PG, por ejemplo bencil clorometil eter o (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano.
Por ejemplo, un compuesto de formula (XIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, se trata con una base adecuada, por ejemplo una suspension de hidruro sodico en aceite. Un compuesto de formula (XIV), se anade por ejemplo bencil clorometil eter o (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano y la mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 4 horas. El producto (XII) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Los compuestos de formula (XIII) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (XV):
imagen17
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (I) con un reactivo de halogenacion, por ejemplo N-yodosuccinimida.
Por ejemplo un compuesto de formula (XV) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, se hace reaccionar con N-yodosuccinimida a una temperatura adecuada, por ejemplo 20 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 - 2 horas. El producto (XIII) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
5
10
15
20
25
Los compuestos de formula (XV) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (XVI):
imagen18
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (I) con un reactivo de cloracion, por ejemplo oxicloruro de fosforo.
Por ejemplo un compuesto de formula (XVI) se suspende en oxicloruro de fosforo y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 120 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 3 - 4 horas. El exceso de oxicloruro de fosforo se puede eliminar al vado; a continuacion, el residuo se vierte sobre hielo y el pH de la mezcla se ajusta a 7 - 9. El producto se extrae a continuacion en un disolvente organico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. El producto (XV) se afsla por eliminacion del disolvente y purificacion en caso necesario.
Los compuestos de formula (XVI) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (XVII):
imagen19
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I) con una base adecuada, por ejemplo hidroxido sodico.
Por ejemplo una solucion de compuestos de formula (XVII) en un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol etflico, se trata con una solucion acuosa de hidroxido sodico y la mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 80 - 100 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4 -18 horas. El producto (XVI) se afsla despues de elaboracion acuosa y purificacion.
Los compuestos de formula (XVII) se pueden preparar por reaccion de compuestos de formula (XVIII):
imagen20
con compuestos de formula (XIX):
imagen21
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I).
Por ejemplo, una suspension de un compuesto de formula (XVIII) en un compuesto de formula (XIX) se trata con una solucion de cloruro de hidrogeno en un disolvente adecuado, por ejemplo una solucion de hidrogeno cloruro en 1,4- dioxano y se calienta a una temperatura adecuada, 50 - 70 °C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 16 - 18 horas. El producto (XVIII) se afsla por filtracion tras la adicion de un disolvente adecuado, por ejemplo terc- butil metil eter.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Como alternativa, el compuesto de formula (XVI) se puede preparar por reaccion de compuestos de formula (XVIII) con compuestos de formula (XX):
NH
imagen22
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (I).
Por ejemplo, una mezcla de compuestos de formula (XVIII) y compuestos de formula (XX) se calienta en un disolvente adecuado, por ejemplo o-xileno, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura de reflujo, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo, 3 dfas. Despues de enfriar a temperatura ambiente el producto (XVI) se afsla tras filtracion.
Los compuestos de las formulas (VI), (VII), (XIV), (XVIII), (XIX) y (XX) bien se conocen de la bibliograffa o estan disponibles en el mercado, por ejemplo de Sigma Aldrich, Reino Unido, o se pueden preparar por analogfa mediante procedimientos conocidos, por ejemplo los desvelados en los textos de referencia habituales de metodologfa sintetica, tales como J. March, Advanced Organic Chemistry, 6a Edicion (2007), WileyBlackwell, o Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. y Fleming I., (Eds), Pergamon Press, 1991), cada uno de ellos incorporado por referencia al presente documento en lo que respecta a dichos procedimientos.
Los ejemplos de los grupos protectores que se pueden utilizar en las rutas sinteticas descritas en el presente documento, y los medios para su eliminacion se pueden encontrar en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4a edicion, J. Wiley y Sons, 2006, incorporado por referencia al presente documento en lo que respecta a dichos procedimientos.
Para cualquiera de las reacciones o procedimientos descritos anteriormente en el presente documento, se pueden emplear procedimientos convencionales de calentamiento y enfriamiento, por ejemplo banos de aceite con temperatura regulada o bloques calefactores de temperatura regulada, y banos de hielo/sal o banos de hielo seco/acetona, respectivamente. Se pueden utilizar los procedimientos de aislamiento convencionales; por ejemplo, extraccion en o con disolventes acuosos o no acuosos. Se pueden utilizar los procedimientos convencionales para secar disolventes, soluciones o extractos organicos, tales como agitacion con sulfato de magnesio anhidro, o sulfato sodico anhidro, o paso a traves de una frita hidrofoba.
Los procedimientos de procedimientos convencionales, por ejemplo, cristalizacion y cromatograffa, por ejemplo cromatograffa en gel de sflice o cromatograffa en fase invertida, se pueden utilizar segun necesidad. La cristalizacion se puede llevar a cabo usando disolventes convencionales tales como acetato de etilo, metanol, etanol, o butanol, o mezclas acuosas de los mismos. Se apreciara que los tiempos de reaccion espedficos se pueden determinar de forma ffpica por tecnicas de seguimiento de la reaccion, por ejemplo cromatograffa en capa fina y CL-EM.
Donde sea apropiado, las formas isomericas individuales de los compuestos de la invencion se pueden preparar como isomeros individuales usando procedimientos convencionales tales como cristalizacion fraccionada de derivados diastereoisomericos o cromatograffa ffquida quiral de alto rendimiento (HPLC quiral).
La estereoqmmica absoluta de los compuestos se puede determinarse utilizando procedimientos convencionales, tales como cristalograffa de rayos X.
Procedimientos de uso
Los ejemplos de patologfas en que los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tienen efectos beneficiosos incluyen enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas y cancer.
Como moduladores de la respuesta inmunitaria, los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento y/o prevencion de trastornos inmunomediados, incluidos, aunque no de forma limitativa, enfermedades inflamatorias o alergicas tales como asma, rinitis alergica y rinoconjuntivitis, alergia a alimentos, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, neumonitis eosinofila, trastornos de hipersensibilidad de tipo retrasado, aterosclerosis, pancreatitis, gastritis, colitis, artrosis, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, smdrome de dificultad respiratoria, bronquiolitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, sinusitis, fibrosis qrnstica, queratosis acffnica, displasia cutanea, urticaria cronica, eccema y todos los tipos de dermatitis.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser utiles en el tratamiento y/o prevencion de reacciones contra infecciones respiratorias, incluidas, aunque no de forma limitativa, agravamientos vfficos en las vfas respiratorias y tonsillitis. Los compuestos tambien pueden ser utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades autoinmunitarias incluidas, aunque no de forma limitativa, artritis reumatoide, artritis
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
psoriasica, lupus eritematoso sistemico, enfermedad de Sjoegrens, espondilitis anquilosante, escleroderma, dermatomiositis, diabetes, rechazo de injertos, incluida la enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedades inflamatorias del intestino incluidas, pero no de forma limitativa, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento de las enfermedades infecciosas incluidas, pero no de forma limitativa, las causadas por los virus de la hepatitis (por ejemplo, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C), virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma, virus del herpes, virus respiratorios (por ejemplo, virus de la gripe, virus sincitial respiratorio, rinovirus, metaneumovirus, virus paragripal, SARS), y virus del Nilo occidental. Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento de infecciones microbianas caudadas por, por ejemplo, bacterias, hongos, o protozoos. Estas incluyen, pero no se limitan a, tuberculosis, neumoma bacteriana, aspergilosis, histoplasmosis, candidiasis, neumocistosis, lepra, clamidia, enfermedad criptococica, criptosporidosis, toxoplasmosis, leishmania, malaria, y tripanosomiasis.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento de diversos canceres, en particular el tratamiento de canceres conocidos por ser sensibles a inmunoterapia y que incluyen, pero no de forma limitativa, carcinoma de celulas renales, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de vejiga, melanoma, leucemia, linfomas y cancer de ovario.
Se apreciara por los expertos en la materia que las referencias que se hagan en el presente documento a un tratamiento o una terapia pueden, dependiendo de la afeccion, extenderse tanto a la profilaxis como a la terapia de afecciones establecidas.
Se proporciona por tanto, como aspecto adicional de la invencion, un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Se apreciara que, cuando un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se usa en un tratamiento, se usa como un principio terapeuticamente activo.
Por tanto, tambien se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la terapia de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer.
Por tanto, tambien se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la rinitis alergica.
Por tanto, tambien se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del asma.
Se proporciona ademas el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer.
Se proporciona ademas el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la rinitis alergica.
Se proporciona ademas el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del asma.
Se proporciona ademas un procedimiento de tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer, cuyo procedimiento comprende administrar a un sujeto humano que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona ademas un procedimiento de tratamiento de la rinitis alergica, cuyo procedimiento comprende administrar a un sujeto humano que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona ademas un procedimiento de tratamiento del asma, cuyo procedimiento comprende administrar a un sujeto humano que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien tienen uso potencial como adyuvantes de vacunas.
Se proporciona por tanto, como aspecto adicional de la invencion, una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antfgeno o composicion de antfgeno para su uso en terapia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se proporciona por tanto, como aspecto adicional de la invencion, el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antigeno o composicion de antigeno en la fabricacion de un medicamento para su uso en terapia.
Se proporciona ademas un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administracion a un sujeto humano que padece, o es susceptible a, la enfermedad, una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antigeno o composicion de antigeno.
Composiciones
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos normalmente, pero no necesariamente, se formularan en composiciones farmaceuticas antes de su administracion a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden formular para su administracion de cualquier forma conveniente. Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, se pueden formular para administracion oral, topica, inhalada, intranasal, bucal, parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutanea, intradermica, o intramuscular) o rectal. En un aspecto, los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se formulan para su administracion por via oral. En un aspecto adicional, los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se formulan para su administracion por via topica, por ejemplo administracion intranasal o inhalada.
Los comprimidos y capsulas para administracion oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mudlago o almidon, celulosa o polivinil pirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico, talco, polietilenglicol o sflice; disgregantes, por ejemplo, almidon de patata, croscarmelosa de sodio o glicolato de almidon sodio; o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar revestidos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la tecnica.
Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su constitucion con agua u otros vedculos adecuados antes del uso. Dichas preparaciones lfquidas pueden incluir aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azucar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o goma arabiga; vedculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres grasos, propilenglicol o alcohol edico; o conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico. Las preparaciones tambien pueden contener sales tamponantes, aromatizantes, colorantes y/o agentes edulcorantes (por ejemplo, manitol) segun sea adecuado.
Las composiciones para administracion intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz mediante gotas o bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vedculo para este fin. Las composiciones para su administracion al pulmon o nariz pueden contener uno o mas excipientes, por ejemplo, uno o mas agentes de suspension, uno o mas conservantes, uno o mas tensioactivos, uno o mas agentes de ajuste de la tonicidad, uno o mas codisolventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composicion, por ejemplo, un sistema tampon. Ademas, las composiciones pueden incluir otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo, metabisulfito de sodio, y agentes enmascarantes del sabor. Las composiciones tambien se pueden administrar a la nariz o a otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulizacion.
Las composiciones intranasales pueden permitir que el uno o mas compuestos de formula (I) o (a) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) de los mismos se puedan administrar a todas las zonas de las cavidades nasales (el tejido diana) y, adicionalmente, puede permitir que el uno o mas compuestos de formula (I) o (a) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) de los mismos permanezcan en contacto con el tejido diana durante periodos de tiempo mas prolongados. Una posologfa adecuada para las composiciones intranasales sena que los pacientes inhalaran lentamente a traves de la nariz despues de haber despejado la cavidad nasal. Durante la inhalacion, la composicion se administrana a un orificio nasal mientras que el otro se comprime manualmente. Este procedimiento se repetina a continuacion para el otro orificio nasal. Tfpicamente, se administranan una o dos pulverizaciones por orificio nasal mediante el procedimiento anterior una, dos, o tres veces cada dfa, de forma ideal una vez al dfa. De especial interes son las composiciones intranasales adecuadas para su administracion una vez al dfa.
El uno o mas agentes de suspension, si se incluyen, estaran normalmente presentes en una cantidad del 0,1 al 5% (p/p), tal como de 1,5% al 2,4% (p/p), basado en el peso total de la composicion. Los ejemplos de agentes de suspension farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, Avicel® (celulosa microcristalina y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
carboximetilcelulosa de sodio), carboximetilcelulosa de sodio, veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma xantana, carbopol y polietilenglicoles.
Las composiciones para su administracion al pulmon o nariz pueden contener uno o mas excipientes, y pueden estar protegidas de la contaminacion y crecimiento microbiano o fungico mediante la inclusion de uno o mas conservantes. Los ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, compuesto de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio, y cloruro de miristil picolinio), agentes mercuricos (por ejemplo nitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico y timerosal), agentes alcoholicos (por ejemplo clorobutanol, alcohol feniletflico y alcohol bendlico), esteres antibacterianos (por ejemplo esteres del acido para-hidroxibenzoico), agentes quelantes tales como el edetato disodico (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, acido sorbico y sus sales (tales como sorbato de potasio) y polimixina. Los ejemplos de agentes antifungicos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio, acido sorbico, propionato de sodio, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. El uno o mas conservantes, si se incluyen, pueden estar presentes en una cantidad de 0,001 al 1% (p/p), tal como de 0,015% al 0,5% (p/p) basado en el peso total de la composicion.
Las composiciones (por ejemplo, en las que al menos un compuesto esta en suspension) pueden incluir uno o mas tensioactivos que funcionan para facilitar la disolucion de las partfculas de medicamente en la fase acuosa de la composicion. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo utilizado usado es una cantidad que no cause espumacion durante el mezclado. Los ejemplos de tensioactivos farmaceuticamente aceptables incluyen alcoholes grasos, esteres y eteres, tales como monooleato de sorbitan polioxietilenado (20) (Polysorbate 80), eteres de macrogol, y poloxameros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 al 10% (p/p), tal como de 0,01 al 0,75% (p/p), por ejemplo aproximadamente un 0,5% p/p, basado en el peso total de la composicion.
Se pueden incluir uno o mas agentes de ajuste de la tonicidad para conseguir tonicidad con fluidos corporales, por ejemplo, fluidos para la cavidad nasal, dando como resultados niveles reducidos de irritacion. Los ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruro sodico, dextrosa, xilitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Un agente de ajuste de la tonicidad, si esta presente, se puede incluir en una cantidad de 0,1 al 10% (p/p), tal como de 4,5 al 5,5% (p/p), por ejemplo aproximadamente un 5,0% p/p, basado en el peso total de la composicion.
Las composiciones de la invencion pueden tamponarse mediante la adicion de agentes tamponadores adecuados tales como citrato de sodio, acido cttrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato disodico (por ejemplo, en la forma de dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y forma anhidra), o fosfato de sodio y mezclas de los mismos.
Un agente tamponante, si esta presente, se puede incluir en una cantidad de 0,1 al 5% (p/p), por ejemplo de 1 al 3% (p/p) basado en el peso total de la composicion.
Los ejemplos de agentes enmascarantes del sabor incluyen sucralosa, sacarosa, sacarina o una de sus sales, fructosa, dextrosa, glicerol, jarabe de mafz, aspartame, acesulfamo-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirrizinato de amonio, taumatina, neotame, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un agente saborizante natural, un agente saborizante artificial, y combinaciones de los mismos.
Se pueden incluir uno o mas codisolventes para ayudar a solubilizar los compuestos del medicamento y/u otros excipientes. Los ejemplos de codisolventes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, glicerol, etanol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG300 o PEG400), y metanol. En una realizacion, el codisolvente es propilenglicol.
El uno o mas codisolvente(s), si esta presente, se puede incluir en una cantidad de 0,05 al 30% (p/p), tal como de 1 al 25% (p/p), por ejemplo de 1 al 10% (p/p) basado en el peso total de la composicion.
Las composiciones para administracion inhalada incluyen composiciones acuosas, organicas, mezclas acuosas/organicas, en polvo seco o cristalinas administradas al tracto respiratorio mediante una bomba o inhalador presurizado, por ejemplo, inhaladores con deposito de polvo seco, inhaladores de polvo seco en dosis unitaria, inhaladores de polvo seco multidosis con predosificacion, inhaladores nasales o inhaladores de aerosol presurizado, nebulizadores o insufladores. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehfculo para este fin, y pueden estar provistas de excipientes convencionales tales como agentes tamponadores, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien se pueden administrar a la nariz y a otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulizacion. Dichas composiciones pueden ser soluciones o suspensiones acuosas suministradas desde envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.
Las composiciones para administracion topica a la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de la rinitis) o al pulmon, incluyen composiciones en aerosol presurizadas y composiciones acuosas suministradas a las cavidades nasales mediante bombas presurizadas. Las composiciones que no estan presurizadas y que son adecuadas para su administracion por via topica a la cavidad nasal son de especial interes. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehfculo para este fin. Las composiciones acuosas para su administracion al pulmon o a la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
nariz pueden ir provistas de excipientes convencionales, tales como agentes tamponadores, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien pueden administrarse a la nariz mediante nebulizacion.
De forma tfpica, se puede utilizar un dispensador de fluidos para administrar una composicion de fluido a las cavidades nasales. La composicion de fluido puede ser acuosa o no acuosa, perno de forma tfpica es acuosa. El compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede formular como una suspension o solucion. Dicho dispensador de fluido puede tener una boquilla dispensadora o un orificio de dispensacion a traves del cual se dispensa una dosis medida de la composicion de fluido tras la aplicacion de una fuerza aplicada por el usuario sobre un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Dichos dispensadores de fluido estan generalmente provistos de un deposito de multiples dosis medidas de la composicion de fluido, administrandose las dosis tras activaciones secuenciales de la bomba. Como alternativa, el dispensador de fluido para administrar una composicion de fluido a las cavidades nasales puede disenarse para que sea de dosis limitada, por ejemplo, un dispensador de un solo uso que comprenda una sola dosis. La boquilla u orificio de dispensacion pueden estar configurados para su insercion en las fosas nasales del usuario para administrar por pulverizacion la composicion de fluido al interior de la cavidad nasal. Un dispensador de fluido del tipo anteriormente mencionado se describe y se ilustra en la publicacion de solicitud de patente internacional con numero WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). El dispensador tiene una carcasa que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresion montada sobre un recipiente para contener una composicion de fluido. La carcasa tiene al menos una palanca lateral accionable con el dedo que se mueve hacia dentro con respecto a la carcasa para desplazar el recipiente verticalmente hacia arriba dentro de la carcasa por medio de una leva para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la composicion al exterior del vastago de la bomba a traves de una boquilla nasal de la carcasa. En una realizacion, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 del documento WO 2005/044354.
Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tambien se pueden administrar mediante una bomba como se desvela en la publicacion de solicitud de patente internacional con numero WO2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo como se desvela en referencia a las Figuras 22-46 de dicho documento, o como se desvela en la solicitud de patente britanica con numero GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), por ejemplo como se desvela en referencia a las Figuras 7-32 de dicho documento. La bomba se puede accionar mediante un accionador como se desvela en las Figuras 1-6 del documento GB0723418.0.
Las composiciones de polvo seco para administracion topica al pulmon mediante inhalacion se pueden presentar, por ejemplo, en capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blfsteres de, por ejemplo, laminas de aluminio estratificado, para su uso en un inhalador o un insuflador. La composiciones en forma de mezcla pulverulenta contienen, por lo general, una mezcla de polvo para inhalacion del compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una base en polvo adecuada (sustancia
transportadora/diluyente/excipiente), tales como monosacaridos, disacaridos o polisacaridos, (por ejemplo lactosa o almidon). Composiciones de polvo seco tambien incluyen, ademas del farmaco y el transportador, un excipiente adicional (por ejemplo un agente ternario tal como un ester de azucar, por ejemplo octaacetato de celobiosa, estearato de calcio, o estearato de magnesio.
En una realizacion, una composicion adecuada para la administracion inhalada puede incorporarse a una pluralidad de recipientes de dosis sellada provistos sobre recipientes de medicamento montados en el interior de un dispositivo de inhalacion adecuado. Los recipientes se pueden romper, despegar, o abrirse de cualquier otra forma una vez en el tiempo, y las dosis de la composicion de polvo seco administrarse mediante inhalacion desde una boquilla del dispositivo de inhalacion, como se conoce en la materia. El envase de medicamento puede tomar diferentes formas, por ejemplo, forma discoidal o de tira alargada. Dispositivos de inhalacion representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUS™, comercializados por GlaxoSmithKline.
Una composicion de polvo seco inhalable tambien se puede proporcionar como un deposito a granel en un dispositivo de inhalacion, proporcionandose a continuacion al dispositivo un mecanismo de medicion para medir una dosis de la composicion desde el deposito hasta un canal de inhalacion donde la dosis medida se puede inhalar por un paciente que inhala en una boquilla del dispensador. Los dispositivos comercializados ilustrativos de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata.)
Un procedimiento de administracion adicional para una composicion de polvo seco inhalable es proporcionar en capsulas dosis medidas de la composicion (una dosis por capsula) que posteriormente se cargan en un dispositivo de inhalacion, tipicamente por el paciente a demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir de otra forma la capsula, de forma que la dosis se puede arrastrar al pulmon del paciente cuando inhala en la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de este tipo de dispositivos se pueden mencionar ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) yd hAnDIHALER™ (Boehringer Ingelheim.)
Las composiciones de aerosol presurizado adecuadas para inhalacion pueden ser tanto una suspension como una solucion, y pueden contener un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un propulsor adecuado tal como fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrogeno, o mezclas de los mismos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composicion de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de composicion adicionales bien conocidos en la tecnica, tales como tensioactivos, por ejemplo, acido oleico, lecitina o un acido oligolactico o derivado del mismo, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 94/21229 y WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y codisolventes por ejemplo etanol. Las composiciones presurizadas generalmente quedaran retenidas en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una valvula (por ejemplo, una valvula de medicion) y encajada en un accionador provisto de una boquilla.
Las pomadas, cremas y geles pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adicion de un agente espesante y/o gelificante adecuado y/o disolventes. Dichas bases por lo tanto pueden, por ejemplo, incluir agua y/o un aceite, tal como parafina lfquida o un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete o aceite de linaza, o un disolvente, tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoesteanlico, polietilenglicoles, lanolina, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no ionicos.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y por lo general contienen tambien uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension o agentes espesantes.
Los polvos para aplicacion externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidon. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que tambien comprende uno o mas agentes de dispersion, agentes solubilizantes, agentes de suspension o conservantes.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, se pueden formular para administracion transdermica mediante su composicion en parches u otros dispositivos (por ejemplo, dispositivos de gas presurizado) que administran el principio activo a la piel.
Para administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de la forma convencional.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien se pueden formular como supositorios, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien se pueden formular para la administracion parenteral mediante una inyeccion en bolo o infusion continua y se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo como ampollas, viales, infusiones de pequeno volumen o jeringas precargadas, o en recipientes multidosis con adicion de conservante. Las composiciones pueden adoptar formas tales como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehfculos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como antioxidantes, tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de la tonicidad. Como alternativa, los principios activos pueden estar en forma de polvo para su constitucion con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua apirogena esteril, antes de su uso. La presentacion solida seca se puede preparar introduciendo asepticamente un polvo esteril en recipientes individuales esteriles, o introduciendo asepticamente una solucion esteril en cada recipiente y criodesecando.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien se pueden formular con vacunas como adyuvantes para modular su actividad. Dichas composiciones pueden contener anticuerpo(s) o fragmento(s) de anticuerpo o un componente antigenico que incluye, pero no se limita a, protema, ADN, bacterias y/o virus vivos o muertos, o partfculas analogas a virus, junto con uno o mas componentes con actividad adyuvante que incluyen pero sin limitacion sales de aluminio, emulsiones de aceite y agua, protemas de choque termico, preparaciones de lfpido A y derivados, glucolfpidos, otros antagonistas del TLR tales como ADN CpG agentes similares, citoquinas como GM-CSF o IL-12 o agentes similares.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona ademas una composicion de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antfgeno o composicion de antfgeno.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar solos o junto con otros agentes terapeuticamente activos. La invencion proporciona, en un aspecto adicional, una combinacion que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un agente terapeuticamente activo.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y el uno o varios agentes terapeuticamente activos se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administracion puede tener lugar simultanea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del uno o mas compuestos de formula (I) o (a) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) de los mismos y el resto de agente(s)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
terapeuticamente activo(s) y los tiempos de administracion relativos se seleccionaran con el fin de conseguir el efecto terapeutico combinado deseado. La administracion de una combinacion de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con otros agentes de tratamiento sera mediante administracion concomitante en una composicion farmaceutica unitaria que incluya ambos compuestos, o en composiciones farmaceuticas independientes, incluyendo cada una de ellas uno de los compuestos. Como alternativa, la combinacion se puede administrar por separado en una forma secuencial en la que un agente de tratamiento se administra primero y el otro despues, o viceversa. Dicha administracion secuencial puede ser proxima temporalmente o remota temporalmente.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden usar junto con uno o mas agentes utiles en la prevencion o tratamiento de infecciones vmcas. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, sin limitacion; inhibidores de la polimerasa tales como los desvelados en el documento WO 2004/037818-A1, asf como los desvelados en los documentos WO 2004/037818 y WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV- 796, R-803, R1728, R1626, asf como los desvelados en los documentos WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US 2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 y agentes similares; inhibidores de la replicacion tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudina y agentes similares; inhibidores de la proteasa tales como los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, y los inhibidores de la proteasa del VHC BILN2061, VX-950, SCH503034; y agentes similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleosidos y nucleotidos tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavidina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxilo, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, y agentes similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleosidos, (incluido un agente que tenga actividad antioxidante, tal como immunocal, oltipraz etc.) como nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina, y agentes similares; inhibidores de la entrada tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de la integrasa tales como L-870.180 y agentes similares; inhibidores de brotes como PA-344 y PA-457, y agentes similares; inhibidores de receptores de quimioquinas tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK- 427,857), TAK449, asf como los desvelados en los documentos WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011, y en el documento WO 2004/054581, y agentes similares; inhibidores de neuraminidasa tales como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir y agentes similares; bloqueantes de canales ionicos tales como amantadina o rimantadina y agentes similares; y ARN de interferencia y oligonucleotidos de sentido contrario y tales como ISIS-14803 y agentes similares; agentes antivmcos de mecanismo de accion indeterminado, por ejemplo, los desvelados en los documentos WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirina, y agentes similares. Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien se pueden usar junto con uno o mas agentes adicionales que pueden ser utiles en la prevencion o tratamiento de infecciones vmcas, por ejemplo, inmunoterapias (por ejemplo, interferon u otras citoquinas/quimioquinas, moduladores de los receptores de citoquinas/quimioquinas, agonistas o antagonistas de citoquinas y agentes similares); y vacunas terapeuticas, agentes antifibroticos, agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides o AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) y agentes similares.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse junto uno o mas agentes adicionales que pueden ser utiles en la prevencion o tratamiento de una enfermedad alergica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo; inmunoterapia con antfgenos, antihistammicos, esteroides, AINE, broncodilatadores (por ejemplo, beta 2 agonistas, agonistas adrenergicos, agentes anticolinergicos, teofilina), metotrexato, moduladores del leucotrieno y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como los dirigidos contra IgE, dirigidos contra TNF, dirigidos contra IL-5, dirigidos contra IL-6, dirigidos contra IL-12, dirigidos contra IL-1 y agentes similares; terapias del receptor, por ejemplo, entanercept y agentes similares; inmunoterapias no espedficas de antfgenos (por ejemplo, interferon u otras citoquinas/quimioquinas, moduladores de los receptores de citoquinas/quimioquinas, agonistas o antagonistas de citoquinas, agonistas del TLR y agentes similares).
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse junto uno o mas agentes adicionales que pueden ser utiles en la prevencion o tratamiento del cancer, por ejemplo agentes quimioterapeuticos tales como agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, antimetabolitos, agentes antimitoticos, inhibidores de quinasa y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como trastuzumab, gemtuzumab y agentes similares; y terapia hormonal tal como tamoxifeno, goserelina y agentes similares.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion tambien se pueden usar solas o junto con al menos un agente terapeutico adicional en otros campos terapeuticos, por ejemplo, enfermedades gastrointestinales. Las composiciones de acuerdo con la invencion tambien se pueden usar junto con terapia de sustitucion genica.
La invencion incluye en un aspecto adicional una combinacion que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un agente terapeuticamente activo adicional.
Las combinaciones citadas anteriormente pueden presentarse de manera conveniente para su uso en forma de una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
composicion farmaceutica y por lo tanto las composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion tal como se ha definido anteriormente junto con al menos un diluyente o vehnculo o transportador farmaceuticamente aceptable del mismo representan un aspecto adicional de la invencion.
La cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo dependera de numerosos factores. Por ejemplo, la especie, edad, y peso del receptor, la afeccion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la composicion, y la via de administracion, son todos ellos factores que se deben considerar. La cantidad terapeuticamente eficaz finalmente debera ser la considerada por el medico a cargo del tratamiento. Independientemente, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion para el tratamiento de seres humanos que padecen fragilidad, en general, debena estar comprendida en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal de receptor por dfa. Mas habitualmente, la cantidad eficaz debena estar comprendida en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Por tanto, para un adulto de 70 kg, un ejemplo de una cantidad real por dfa sena normalmente de 7 a 700 mg. Para las rutas de administracion intranasal e inhalada, las dosis tfpicas para un adulto de 70 kg debenan estar comprendidas en el intervalo de 0,1 microgramos a 1 mg por dfa, por ejemplo 1 ug, 10 |jg o 100 |jg. Esta cantidad se puede proporcionar en una sola dosis por dfa o en varias (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o mas) subdosis cada dfa de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) se puede determinar como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (l) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo per se. Dosificaciones similares senan adecuadas para el tratamiento de las otras afecciones que se citan en el presente documento.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien se pueden administrar en cualquier frecuencia apropiada, por ejemplo 1-7 veces a la semana. La posologfa precisa dependera, por supuesto, de factores tales como la indicacion terapeutica, la edad y estado del paciente, y la ruta de administracion concreta escogida. En un aspecto de la invencion, un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede administrar una vez a la semana durante un periodo de 4 a 8 semanas, por ejemplo 4, 5, 6, 7 u 8 semanas.
Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas farmaceuticas unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, como ejemplo no limitante, de 0,5 mg a 1 g de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, dependiendo de la afeccion que se esta tratando, la ruta de administracion, y de la edad, peso, y estado del paciente. Las composiciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis, como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fraccion adecuada de las mismas, de un principio activo. Dichas composiciones farmaceuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
Se proporciona tambien un procedimiento para preparar dicha composicion farmaceutica que comprende premezclar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas transportadores farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de formula (I) y sales de los mismos se pueden preparar segun la metodologfa descrita mas adelante en el presente documento, que constituyen aspectos adicionales de la presente invencion.
Los aspectos de la invencion se ilustran en referencia a, pero sin que sea en forma alguna limitante, los siguientes Ejemplos.
Metodologia analitica RMN1H
Los espectros de RMN 1H se registraron en cualquiera de CDCh o DMSO-cfe tanto en un espectrometro Bruker DPX 400 como en un espectrometro Bruker Avance DRX, espectrometro Varian Unity 400 o JEOL Delta, todos ellos funcionando a 400 MHz. El patron interno utilizado fue bien tetrametilsilano o bien el disolvente residual protonado a 7,25 ppm para CDCh o 2,50 ppm para DMSO-cfe.
CLEM
Sistema A
Columna: 50 mm x 2,1 mm DI, 1,7 jm Acquity UPLC BEH C18 Caudal: 1 ml/min.
Temp.: 40 °C
intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm
Espectro de masas: Registrado en un espectrometro de masas usando barrido alternante con ionizacion por electropulverizacion en modo positivo y negativo
5
10
15
20
25
Disolventes: A: acido formico al 0,1% v/v en agua
B: acido formico al 0,1% v/v en acetonitrilo
Gradiente: Tiempo (min.) %A %B
0
97 3
1,5
0 100
1,9
0 100
2,0
97 3
Sistema B
Columna: 50 mm x 2,1 mm DI, 1,7 pm Acquity UPLC BEH C18 Caudal: 1 ml/min.
Temp.: 40 °C
Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm
Espectro de masas: Registrado en un espectrometro de masas usando barrido alternante con ionizacion por electropulverizacion en modo positivo y negativo
Disolventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con una solucion de amoniaco
B: acetonitrilo
Gradiente: Tiempo (min.) %A %B

0 99 1

1,5 3 97

1,9 3 97

2,0 0 100
HPLC dirigida por masa autopreparativa (MDAP)
La HPLC dirigida por masa autopreparativa se llevo a cabo en las condiciones indicadas a continuacion. La deteccion UV fue una senal promediada entre las longitudes de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrometro de masas que usaba un barrido alternante con ionizacion por electropulverizacion en modo positivo y negativo.
Procedimiento A
El Procedimiento A se llevo a cabo en una columna Sunfire C18 (tfpicamente 150 mm x 30 mm d.i. 5 pm de diametro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los disolventes utilizados fueron:
A = Solucion de acido formico al 0,1% v/v en agua B = Solucion de acido formico al 0,1% v/v en acetonitrilo.
Procedimiento B
El Procedimiento B se llevo a cabo en una columna XBridge C18 (tfpicamente 100 mm x 30 mm d.i. 5 pm de diametro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los disolventes utilizados fueron:
A = solucion acuosa de bicarbonato de amonio 10 mM ajustado a pH 10 con una solucion de amoniaco.
B= acetonitrilo.
Procedimiento C
El Procedimiento C se llevo a cabo en una columna Sunfire C18 (tfpicamente 150 mm x 30 mm d.i. 5 pm de diametro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los disolventes utilizados fueron:
A = Solucion de acido trifluoroacetico al 0,1% v/v en agua B = Solucion de acido trifluoroacetico al 0,1% v/v en acetonitrilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Abreviaturas
La siguiente lista proporciona definiciones de algunas abreviaturas que se usan en el presente documento. Se apreciara que la lista no es exhaustiva, pero el significado de las abreviaturas no definidas a continuacion seran facilmente evidentes para los expertos en la materia.
DCM Diclorometano
DMF W,W-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfoxido
THF Tetrahidrofurano
EtOAc Acetato de etilo
MeOH Metanol
EtOH Etanol
MeCN Acetonitrilo
HCl Acido clorhndrico
HPLC Cromatograffa Uquida de alto rendimiento
MDAP HPLC dirigida por masa autopreparativa
SPE Extraccion en fase solida
MeOH Metanol
TBME terc-Butil metil eter
TFA Acido trifluoroacetico
DIPEA W,W-Diisopropiletilamina
Intermedios de reaccion
Compuesto intermedio 1: Clorhidrato de 3-pentanimidamido-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Una solucion de cloruro de hidrogeno en dioxano (12 ml, 4 M, 48 mmol) se anadio gota a gota a una suspension de clorhidrato de 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,04 g, 10,7 mmol) (J. Org. Chem. 1999, 64(22), 8411) en valeronitrilo (30 ml). La mezcla resultante se calento a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el material solido se recogio por filtracion y se lavo con TBME. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (2,19 g). Se anadio una porcion adicional de TBME al filtrado, y la mezcla se volvio a filtrar, el precipitado se lavo con TBME y se seco para dar una porcion adicional del compuesto del titulo (0,275 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 12,22 (s a, 1 H) 10,88 (s, 1 H) 9,39 (s a, 1 H) 8,25 (s a, 1 H) 7,09 (t, J = 2,9 Hz, 1 H) 6,19 (t, J = 2,5 Hz, 1 H) 4,23 (c, J = 7,0 Hz, 2 H) 2,52 -2,60 (m, 2 H) 1,63 - 1,77 (m, 2 H) 1,34 - 1,47 (m, 2 H) 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Compuesto intermedio 2: 2-Butil-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4(5H)-ona
Una solucion de hidroxido sodico (1,44 g, 35,9 mmol) en agua (7 ml) se anadio a una solucion de clorhidrato de 3- pentanimidamido-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,46 g, 8,99 mmol) en etanol (30 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante a total de 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el pH se ajusto a pH 6,5 con una solucion acuosa de acido cftrico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La combinacion de fases organicas se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo palido (1,69 g).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,66 min; MH+192
Compuesto intermedio 3: 2-Butil-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidina
Oxicloruro de fosforo (20 ml, 21,46 mmol) se anadio a 2-butil-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona (1,69 g). La mezcla resultante se calento a 100 °C. Despues de 4 horas la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, a continuacion se vertio sobre hielo. La fase acuosa se trato con una solucion acuosa de hidroxido sodico (5 M) hasta que el pH fue 7. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La combinacion de fases organicas se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo para dar el compuesto del titulo (1,69 g).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,90 min; MH+ 210, 212
Compuesto intermedio 4: 2-Butil-4-cloro-7-vodo-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidina
N-Yodosuccinimida (2,09 g, 9,29 mmol) se anadio en porciones a una solucion agitada de 2-butil-4-cloro-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina (1,69 g, 8,06 mmol) en THF (35 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con TBME (50 ml) y a continuacion se lavo con una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (50 ml) y despues con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (20 ml). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y evaporo. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice usando un gradiente de 0-100% diclorometano-ciclohexano durante 30 min seguido de un gradiente de TBME-ciclohexano 0-100% seguido de metanol 0-20% durante 15 minutos. Las fracciones apropiadas se identificaron por CLEM y despues se combinaron y se evaporaron al vacfo para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (2,2 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Compuesto intermedio 5: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-4-cloro-7-vodo-5H-pirrolor3.2-d1pirimidina
Hidruro sodico (0.338 g. al 60% en aceite. 14.08 mmol) se anadio en porciones a una solucion agitada de 4-cloro-7- yodo-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (2.19 g. 6.53 mmol) en DMF (30 ml) enfriada en un bano de hielo. Despues de 30 minutos se anadio bencil clorometil eter (1.13 ml. 1.278 g. 8.16 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y la mezcla resultante se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La fase organica se lavo con agua y despues una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. se seco (Na2SO4). se filtro y evaporo. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice (100 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 30 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo (2.82 g).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.49 min; MH+ 456. 458
Compuesto intermedio 6: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
5-((Benciloxi)metil)-2-butil-4-cloro-7-yodo-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidina (1 g. 2.2 mmol) se suspendio en 2-propanol (5 ml) y una solucion de amoniaco al 35% (0.88) (4 ml). La reaccion se agito a 120 °C durante 90 minutos en un horno microondas Biotage Initiator. Se anadio a la reaccion 1 ml mas de solucion de amoniaco al 35% (0.88). La reaccion se agito a 120 °C durante 90 minutos en un horno microondas Biotage Initiator. La reaccion se evaporo al vado para producir un aceite de color amarillo palido. El aceite se disolvio en el mmimo volumen de metanol al 20% en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice usando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano 0100% durante 80 minutos. Las fracciones se combinaron y se evaporaron al vado para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (768 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.19 min; MH+ 437
Compuesto intermedio 7: 2-(Etoximetil)-3H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4(5H)-ona
Una mezcla agitada de clorhidrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol (2.23 g. 11.70 mmol) y 2-etoxiacetimidamida (2.086 g. 15.21 mmol) en o-xileno (20 ml) se calento a reflujo durante 23 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado para retirar la mayona del o-xileno y proporcionar una muestra que contema el compuesto del titulo (3.8 g). CLEM (Sistema B): tRET = 0.52 min; MH+194
Compuesto intermedio 8: 4-Cloro-2-(etoximetil)-5H-pirrolo[3.2-d1primidina
Oxicloruro de fosforo (21.81 ml. 234 mmol) se anadio a una muestra bruta de 2-(etoximetil)-3H-pirrolo[3.2-d]pirimidin- 4(5H)-ona (2.26 g). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio cuidadosamente sobre hielo. La mezcla se trato con una solucion acuosa de hidroxido sodico (5 M) hasta que el pH fue 7. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La combinacion de extractos organicos se lavo con salmuera. se seco usando una fritada hidrofoba y se concentro al vado para producir 920 mg de aceite de color naranja. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (columna con 100 g de Si) usando un gradiente de EtOAc/ciclohexano 0-100% durante 60 minutos. Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se concentraron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (501 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0.67 min; MH+ 212. 214
Compuesto intermedio 9: 4-Cloro-2-(etoximetil)-7-yodo-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 4 a partir de 4-cloro-2-(etoximetil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidina. CLEM (Sistema B): tRET = 0.85 min; MH+ 338. 340
Compuesto intermedio 10: 5-((Benciloxi)metil)-4-doro-2-(etoximetil)-7-yodo-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 5 a partir de 4-cloro-2-(etoximetil)-7-yodo-5H-pirrolo[3.2- d1pirimidina. CLEM (Sistema B): tRET = 1.27 min; MH+ 458. 460
Compuesto intermedio 11: 5-((Benciloxi)metil)-2-(etoximetil)-7-yodo-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
5-((Bendloxi)metil)-2-butil-4-doro-7-yodo-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (1.2 g. 2.55 mmol) se suspendio en isopropanol (4 ml) y se anadio amoniaco 0.88 (4.24 ml. 77 mmol). La reaccion se agito y se calento a 120 °C durante 2 h en un horno microondas Biotage Initiator. Se anadio una porcion adicional de amoniaco 0.88 (4.24 ml. 77 mmol) y la reaccion se agito a 120 °C durante 2 h en un horno microondas Biotage Initiator. Se anadio una porcion adicional de amoniaco 0.88 (4.24 ml. 77 mmol) a la reaccion y la reaccion se agito a 120 °C durante 2 horas en un horno microondas Biotage Initiator. La reaccion se evaporo al vado y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (100 g columna Di) usando un gradiente de EtOAc/ciclohexano 0-50% durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (634 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Compuesto intermedio 12: Clorhidrato de 3-(3-metoxipropanimidamido)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Preparado de forma similar al Compuesto intermedio 1 a partir de clorhidrato de 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo y 3-metoxipropanonitrilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 12,23 (s a, 1 H) 10,99 (s a, 1 H) 9,48 (s a, 1 H) 8,35 (s a, 1 H) 7,05 - 7,13 (m, 1 H) 6,15 - 6,20 (m, 1 H) 4,23 (c, J = 7,0 Hz, 2 H) 3,73 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 3,32 (s, 3 H) 2,84 (t, J = 6,27 Hz, 2 H) 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H)
Compuesto intermedio 13: 2-(2-Metoxietil)-3H-pirrolor3,2-d1pirimidin-4(5H)-ona
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 2 a partir del clorhidrato de 3-(3-metoxipropanimidamido)-1H- pirrol-2-carboxilato de etilo.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,48 min; MH+194
Compuesto intermedio 14: 4-Cloro-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolor3,2-d1pirimidina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 3 a partir de 2-(2-metoxietil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5)-ona. CLEM (Sistema B): tRET = 0,62 min; MH+ 212, 214
Compuesto intermedio 15: 4-Cloro-7-vodo-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidina
N-yodosuccinimida (892 mg, 3,97 mmol) se anadio en porciones a una solucion agitada de 4-cloro-2-(2-metoxietil)- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (730 mg, 3,45 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con TBME (50 ml) y a continuacion se lavo con una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (50 ml) y despues con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (20 ml). La fase organica se seco y se filtro usando una frita hidrofoba y se evaporo para dar el compuesto del titulo (1,17 g).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,81 min; MH+ 338, 340
Compuesto intermedio 16: 5-((Benciloxi)metil)-4-cloro-7-yodo-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidina
A una suspension agitada de hidruro sodico al 60% en peso en aceite mineral (0,180 g, 4,51 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) a 0 °C se anadio una solucion de 4-cloro-7-yodo-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina (1,17 g, 3,47 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla resultante se agito a 0°C durante 15 minutos antes de la adicion de una solucion de bencilclorometil eter (0,504 ml, 3,64 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota durante 5 min. La reaccion se agito durante dos horas. La reaccion se repartio entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa organica se separo y se lavo con salmuera (200 ml), se seco, se filtro y se concentro a vado para obtener el compuesto en bruto (1,57 g). La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice (70 g) usando un gradiente de 0-50% acetato de etilo- ciclohexano durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido (985 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,23 min; MH+ 458, 460
Compuesto intermedio 17: 5-((Benciloxi)metil)-7-vodo-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
A la 5-((benciloxi)metil)-4-cloro-7-yodo-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina solida (555 mg, 1,213 mmol) se anadio isopropanol (3 ml) y amoniaco 880 (0,75 ml, 13,56 mmol). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se calento en un Biotage Initiator usando una configuracion de absorcion inicial muy alta a 150 °C durante 1 h. A la reaccion se anadio mas cantidad de amoniaco 880 (0,75 ml, 13,56 mmol) y el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se calento en un Biotage Initiator una configuracion de absorcion inicial muy alta a 150 °C durante 1 h. La reaccion se concentro al vado y la mezcla se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se separo. La capa acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (25 ml) y la combinacion de extractos organicos se lavo con salmuera (25 ml), se seco usando una frita hidrofoba y se concentro al vado para dar una goma de color pardo. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice (Si) (50 g) usando un gradiente de acetato de etilo-diclorometano 0-100% durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del fftulo en forma de una goma amarilla (349 mg).
(Sistema B): tRET = 0,99 min; MH+ 439
Compuesto intermedio 18: Clorhidrato de 5-metil-3-pentanimidamido-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El cloruro de hidrogeno en dioxano (4 M, 308 ml, 1,2 mol) se anadio gota a gota a 3-amino-5-metil-1H-pirrol-2- carboxilato de etilo (38,3 g, 228 mmol) (J. Med. Chem. 2008, 51, 68) en valeronitrilo (383 ml). La mezcla resultante se calento a 50 °C durante una noche. Se anadio una parte mas de acido (160 ml, 0,64 mol) y la mezcla se calento a 55 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y el filtrado se evaporo. El residuo se suspendio en TBME (1200 ml) durante 30 minutos; a continuacion el solido se filtro y se lavo con TMBE y se seco. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (58,9 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm incluye 11,90 (s a, 1 H) 11,09 (s, 1 H) 9,52 (s a, 1 H) 8,14 (s a, 1 H) 5,82 (s a, 1 H) 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,48 (s a, 1 H) 2,14 (s, 3 H) 1,51 - 1,70 (m, 2 H) 1,05 - 1,40 (m, 6 H) 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3 H)
Compuesto intermedio 19: 2-Butil-6-metil-3H-pirrolor3.2-dlpirimidin-4(5H)-ona
Una solucion acuosa de hidroxido sodico (6 M, 138 ml) se anadio gota a gota a una solucion de 5-metil-3- pentanimidamido-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (58,9 g, 0,2 mol) en etanol (550 ml) enfriado en un bano de hielo. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2,5 horas, a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio agua (700 ml) y el pH se ajusto a pH 6,5 usando una solucion acuosa de acido cftrico (2 M). La mezcla resultante se agito durante 45 minutos, a continuacion se filtro, y el material solido se lavo con agua. El material se seco en un horno de vado a 50 °C para dar el compuesto del titulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm incluye 11,60 (s, 1 H) 11,53 (s, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 2,33 -2,50 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 1,45 - 1,60 (m, 2 H) 1,10 -1,26 (m, 2 H) 0,70 -0,84 (m, 3 H)
Compuesto intermedio 20: 2-Butil-4-cloro-6-metil-5H-pirrolor3,2-dlpirimidina
Oxicloruro de fosforo (42,8 ml, 70,4 g, 0,459 mol) se anadio gota a gota a una solucion de 2-butil-6-metil-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona (37,5 g, 0,183 mol) en acetonitrilo (750 ml) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante una noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, una porcion adicional de oxicloruro de fosforo (42,8 ml, 70,4 g, 0,459 mol) se anadio gota a gota y el calentamiento continuo durante 3,5 horas mas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente de nuevo y se anadio una porcion adicional de oxicloruro de fosforo (42,8 ml, 70,4 g, 0,459 mol) gota a gota y el calentamiento continuo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se dejo en reposo a temperatura ambiente durante una noche y despues se calento a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y despues se concentro. El residuo se enfrio en un bano de hielo y se anadio cuidadosamente agua enfriada con hielo (650 ml). El pH se ajusto a 8 usando una solucion acuosa de hidroxido de potasio y a continuacion la mezcla se agito durante 45 minutos. La mezcla se repartio entre diclorometano (1000 ml) y agua (1000 ml). La capa acuosa y el material solido se extrajeron de nuevo con diclorometano (2 x 500 ml). La combinacion de capas organicas se seco (Na2SO4) y se filtro a traves de un lecho de alumina neutra. El filtrado se concentro hasta dar un aceite de color amarillo, se anadieron un cristal semilla y hexano. EL material solido se filtro, se lavo con hexano y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (15,5 g). CLEM (Sistema A): tRET = 0,81 min; MH+ 224 / 226
Compuesto intermedio 21: 2-Butil-4-cloro-7-vodo-6-metil-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 4 a partir de 2-butil-4-cloro-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina. CLEM (Sistema B): tRET = 1,20 min; MH+ 350, 352
Compuesto intermedio 22: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-4-cloro-7-vodo-6-metil-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 5 a partir de 2-butil-4-cloro-7-yodo-6-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,54 min; MH+ 470, 472
Compuesto intermedio 23: 5-((Benzoxi)metil)-2-butil-7-vodo-6-metil-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 6 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-4-cloro-7-yodo-6-metil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,24 min; MH+ 451
Compuesto intermedio 24: 2-Butil-4-cloro-7-vodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidina
A una suspension agitada de hidruro sodico al 60% en peso en aceite mineral (0,248 g, 6,20 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0 °C se anadio una solucion de 2-butil-4-cloro-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (1,3 g, 3,87 mmol) en THF (20 ml) gota a gota durante 5 min. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 15 minutos antes de la adicion de una solucion de (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (0,720 ml, 4,07 mmol) en THF (10 ml) gota a gota durante 5 min. La reaccion se agito durante dos horas y despues se inactivo con agua. La reaccion se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capar organica se separo y se lavo con salmuera (100 ml), se seco, se filtro y se concentro al vacfo para dar el compuesto del titulo (1,86 g) en forma de un aceite de color rojo.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,65 min; MH+ 466
Compuesto intermedio 25: 2-Butil-7-vodo-5-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 17 a partir de 2-butil-4-cloro-7-yodo-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,38 min; MH+ 447
Compuesto intermedio 26: 1-(Hex-5-in-1-il)piperidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Una solucion de 6-clorohex-l-ina (5 ml, 41,3 mmol), piperidina (4,08 ml, 41,3 mmol) e hidrogenocarbonato sodico (4,16 g, 49,5 mmol) en DMF (50 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre eter (150 ml) y agua (150 ml). La fase organica se separo, y la fase acuosa se volvio a extraer con eter dietflico (50 ml). La combinacion de extractos organicos se lavo con salmuera (150 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado para dar una muestra bruta del compuesto del tftulo (3,74 g). El acido oxalico (2,161 g, 24 mmol) se anadio al producto en bruto. El solido resultante se recristalizo en etanol, se recogio por filtracion y se seco a vado para dar la sal de 1-(hex-5-in-1-il)piperidina del acido oxalico (4,66 g). El solido se repartio entre eter dietflico (150 ml) y una disolucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio (150 ml). La capa organica se separo y se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (1,93 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 2,31 -2,52 (m, 6 H) 2,18 -2,26 (m, 2 H) 1,92 - 1,96 (m, 1 H) 1,40 - 1,72 (m, 10 H) Compuesto intermedio 27: 1-(Pent-4-in-1-il)piperidina
Una mezcla de piperidina (11,6 ml, 117 mmol), 5-cloro-1-pentino (13,8 ml, 129 mmol) e hidrogenocarbonato sodico (11,84 g, 141 mmol) en DMF (100 ml) bajo atmosfera de argon se calento a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua enfriada con hielo y despues se extrajo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (100 ml), solucion saturada de salmuera (25 ml), se seco con sulfato sodico y se evaporo al vado para dar el producto en bruto en forma de un ftquido de color naranja. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre sflice eluyendo con metanol al 10% en DCM. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un ftquido de color rojo (5,05 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 2,30 -2,50 (m, 6 H) 2,15 -2,30 (m, 2 H) 1,90 - 1,99 (m, 1 H), 1,65 - 1,78 (m, 2 H), 1,50 - 1,63 (m, 4 H) 1,33 - 1,48 (m, 2 H)
Compuesto intermedio 28: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
A una solucion desgasificada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (217 mg, 0.497 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (3,5 ml) en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se anadio yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (38,4 mg, 0,055 mmol) y finalmente trietilamina (0,124 ml, 0,895 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 10 minutos y a continuacion se anadio una solucion de 1-(hex-5-in-1-il)piperidina (132 mg, 0,796 mmol) en N,N-dimetilformamida desgasificada anhidra (0,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a 55 °C durante 40 minutos. La reaccion se evaporo al vado para producir un aceite de color oscuro. El aceite se repartio entre agua y diclorometano. La capa organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con diclorometano. La combinacion de extractos organicos se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vado para producir un aceite de color rojo oscuro. El aceite se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (5 x 1 ml) purificado por MDAP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo (161 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,26 min; MH+ 474
Compuesto intermedio 29: 2-Butil-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-
d]pirimidin-4-amina
A una solucion agitada desgasificada de 2-butil-7-yodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- amina (400 mg, 0,896 mmol), yoduro de cobre (I) (34 mg, 0,179 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (63 mg, 0,090 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) se anadio una solucion de 1-(hex-5-in-1-il)piperidina (193 mg, 1,165 mmol) y trietilamina (0,186 ml, 1.344 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml) gota a gota durante 5 minutos. La reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 20 horas. La reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (50 ml). La combinacion de extractos organicos se lavo con salmuera (50 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado para obtener una goma de color naranja. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico en un cartucho de gel de sflice (Si) (50 g) usando un gradiente de metanol-diclorometano 0-10% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de una espuma de color amarillo (87 mg).
CLEM (Sistema A): tRET = 0,71 min; MH+ 484
Compuesto intermedio 30: 2-Butil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
Una solucion de 2-butil-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- amina (87 mg, 0,180 mmol) en etanol (8 ml) y acido acetico (1 ml) se hidrogeno usando el H-cube (configuracion: 60 °C, H2 completo, 1 ml/min caudal) y Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. La reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre DCM (20 ml) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (20 ml). La capa organica se separo y se seco usando una frita hidrofoba antes de concentrar al vado para dar el compuesto del titulo (50 mg). CLEM (Sistema A): tRET = 0,86 min; MH+ 488
A una solucion desgasificada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (175 mg. 0.401 mmol) en N.N-dimetilformamida anhidra (3 ml) en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se anadio 5 yoduro de cobre (I) (15 mg. 0.079 mmol). dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (31 mg. 0.044 mmol) y finalmente trietilamina (0.1 ml. 0.722 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 10 minutos y a continuacion se anadio una solucion de 1-(pent-4-in-1-il)piperidina (97 mg. 0.642 mmol) en N.N- dimetilformamida desgasificada anhidra (0.5 ml). La mezcla de reaccion se agito a 55 °C durante 40 minutos. La reaccion se evaporo al vado para producir un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se repartio entre agua y 10 diclorometano. La capa organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con diclorometano. La combinacion de extractos organicos se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vado para producir un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (4 x 1 ml) y se purifico por MDAP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para producir el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido (73 mg).
15 CLEM (Sistema B): tRET = 1.26 min; MH+ 460
Compuesto intermedio 32: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(4-(piperidin-1-il)but-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 26 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3.2- d]pirimidin-4-amina y 1-(but-3-in-1-il)piperidina (Eur J. Med. Chem. 2009. 44(10). 4098).
20 CLEM (Sistema B): tRET = 1.11 min; MH+ 446
Compuesto intermedio 33: 5-((Benciloxi)metil)-2-(etoximetil)-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 26 a partir de 5-((benciloxi)metil)-4-cloro-7-yodo-2-(2- metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidina y 1-(hex-5-in-1-il)piperidina.
25 CLEM (Sistema B): tRET = 1.16 min; MH+ 476
Compuesto intermedio 34: 5-((Benciloxi)metil)-2-(2-metoxietil)-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d1pirimidin-4-amina
A una solucion desgasificada de 5-((benciloxi)metil)-7-yodo-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina (264 mg. 0.602 mmol) en N.N-dimetilformamida anhidra (7 ml) en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se 30 anadio yoduro de cobre (I) (22.94 mg. 0.120 mmol). dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (42.3 mg. 0.060 mmol) y finalmente trietilamina (0.125 ml. 0.904 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 10 minutos y a continuacion se anadio una solucion de 1-(hex-5-in-1-il)piperidina (129 mg. 0.783 mmol) en N.N-dimetilformamida desgasificada anhidra (1 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. 1-(Hex-5-in-1-il)piperidina (129 mg. 0.783 mmol) se anadio a continuacion y la mezcla se 35 agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se evaporo al vado para producir un aceite de color pardo. El aceite se repartio entre agua (25 ml) y diclorometano (25 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con diclorometano (20 ml). La combinacion de extractos organicos se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vado para producir un aceite de color naranja. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice (50 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 40 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en
forma de un aceite (102 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.08 min; MH+ 476
Compuesto intermedio 35: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d1pirimidin-4-amina
45 A una solucion desgasificada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina (215 mg. 0.477 mmol) en N.N-dimetilformamida anhidra (4 ml) en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se anadio yoduro de cobre (I) (19 mg. 0.100 mmol). dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (36.9 mg. 0.053 mmol) y finalmente trietilamina (0.119 ml. 0.859 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 10 minutos y a continuacion se anadio una solucion de 1-(hex-5-in-1-il)piperidina (126 mg. 0.764 50 mmol) en N.N-dimetilformamida desgasificada anhidra (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a 55 °C durante 1.5 horas. Se anadieron yoduro de cobre (I) (19 mg. 0.100 mmol). dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (36.9 mg. 0.053 mmol) y 1-(hex-5-in-1-il)piperidina (126 mg. 0.764 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 55 °C durante 1 hora. La reaccion se evaporo al vado para producir un aceite de color oscuro. El aceite se repartio entre agua y diclorometano. La capa organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con diclorometano. La 55 combinacion de extractos organicos se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vado para producir un aceite de color rojo oscuro. El producto en bruto se purifico por MDAP (Procedimiento B). Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo (134 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 28 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-6-metil-5H- pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina y 1-(but-3-in-1-il)piperidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.29 min; MH+ 460
Compuesto intermedio 37: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
A una suspension desgasificada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina (2.768 g. 6.34 mmol). yoduro de cobre (I) (0.242 g. 1.269 mmol). y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.445 g. 0.634 mmol) en N.N-dimetilformamida anhidra (40 ml) se anadio una solucion de 5-cloropent-1-ino (0.781 g. 7.61 mmol) y trietilamina (1.231 ml. 8.88 mmol) en N.N-dimetilformamida anhidra (20 ml) gota a gota durante 2 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. La reaccion se concentro al vado y el aceite de color pardo resultante se repartio entre agua (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (250 ml). La combinacion de extractos organicos se lavo con salmuera (400 ml). se seco (MgSO4). se filtro y se concentro al vado. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice (Si) (2 x 100 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar un aceite de color rojo. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre sflice usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 80 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo. (1.13 g)
CLEM (Sistema B): tRET = 1.29 min; MH+ 411.413
Compuesto intermedio 38: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(pirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4- amina
A una solucion agitada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina (150 mg. 0.365 mmol) y trietilamina (0.061 ml. 0.438 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) a temperatura ambiente se anadio pirrolidina (0.033 ml. 0.402 mmol) en una carga. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas despues a 60 °C durante 2.5 horas. El calentamiento a 80 °C se continuo durante 16 h. Se anadio mas cantidad de pirrolidina (0.033 ml. 0.402 mmol) y trietilamina (0.061 ml. 0.438 mmol) se anadieron y el calentamiento a 80 °C se continuo durante 10 horas. La reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se seco (frita hidrofoba) antes de concentrar al vado. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre aminopropil (NH2) sflice usando un gradiente de acetato de etilo-diclorometano 0-100% durante 20 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (95 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.23 min; MH+ 446
Compuesto intermedio 39: 6-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)hex-5-in-1-ol
A 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina solida (1.2 g. 2.75 mmol) en N.N- dimetilformamida (20 ml) se anadio dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.193 g. 0.275 mmol) y yoduro de cobre(I) (0.105 g. 0.550 mmol). La solucion se agito y se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos; despues. la mezcla de reaccion se introdujo en una atmosfera de nitrogeno. Una solucion de hex-5-in-1-ol (0.405 g. 4.13 mmol) y trietilamina (0.575 ml. 4.13 mmol) en N.N-dimetilformamida (5 ml) se anadio gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h. Se anadio mas cantidad de hex-5-in-1-ol (0.1 g. 1.02 mmol) y trietilamina (0.15 ml. 1.08 mmol) en N.N-dimetilformamida (3 ml) gota a gota durante 5 minutos y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas mas. La mezcla de reaccion se concentro al vado a 60 °C y el residuo se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (3 x 50 ml). La combinacion de fases organicas se lavo con salmuera. se seco (frita hidrofoba) y se concentro al vado para obtener un aceite viscoso de color marron (2.00 g). La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre aminopropil sflice (110 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% seguido de un gradiente de metanol-acetato de etilo 0-20% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron. al combinado se evaporo al vado. a continuacion se destilo azeotropicamente con eter diefflico y se seco para dar un solido pegajoso blanquecino (699 mg). La muestra se cargo en diclorometano y se volvio a purificar por cromatograffa sobre sflice (Si) (50 g) usando un gradiente de acetato de etilo-diclorometano 0-100% durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (505 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.04 min; MH+ 407
Compuesto intermedio 40: 6-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)hex-5-inal
Una mezcla de 6-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)hex-5-in-1-ol (505 mg. 1.242 mmol). N-oxido de N-metilmorfolina (218 mg. 1.863 mmol). tamices moleculares en polvo de 4 A y perrutenato de tetrapropilamonio (21.83 mg. 0.062 mmol) se introdujeron bajo atmosfera de nitrogeno y se anadieron diclorometano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
anhidro (18 ml) y acetonitrilo anhidro (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado a 60 °C. El residuo se disolvio en diclorometano, se filtro traves de una capa de celite y se concentro al vado para dar una goma de color negro (678 mg). La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de s^lice (50 g) usando un gradiente de metanol- diclorometano 0-10% durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar una goma amarilla con decoloraciones de color negro (399 mg). La muestra se disolvio en diclorometano y se volvio a purificar sobre sflice (50 g) usando un gradiente de metanol-diclorometano 0-10% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de una goma amarilla (227 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,11 min; MH+ 405
Compuesto intermedio 41: 5-((Bendloxi)metil)-2-butil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
Una suspension de 6-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)hex-5-inal (117 mg. 0.289 mmol) y tamices moleculares de 4 A en diclorometano anhidro (7 ml) se pusieron bajo atmosfera de nitrogeno y se anadio pirrolidina (0,048 ml. 0,578 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 minuto, a continuacion se anadio triacetoxiborohidruro sodico (61,3 mg, 0,289 mmol) y la reaccion se agito durante 1 hora mas. Se anadio mas cantidad de pirrolidina (0,025 ml, 0,301 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (80 mg, 0.377 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos mas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y la torta se lavo con DCM. El disolvente se retiro al vado y el residuo se volvio a disolver en DCM (20 ml). La capa organica se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico (20 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se volvio a extraer con DCM (20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron a traves de una frita hidrofoba y se concentraron al vado para dar una goma amarilla. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico en aminopropil sflice (10 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% seguido por un gradiente de metanol 0-20% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (55 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,17 min; MH+ 460
Compuesto intermedio 42: 2-Pentil-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona
Una suspension de 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo, sal de clorhidrato (3 g, 15,74 mmol), hexanonitrilo (30 g, 309 mmol) y acido clortndrico 4 M en dioxano (20 ml, 80 mmol) se agito a 50 °C durante 20 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, tras el enfriamiento, se formo un precipitado. Se anadio a la reaccion mas cantidad de acido clortndrico 4 M en dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 4 horas mas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, a continuacion se diluyo con TBME (300 ml) y la suspension resultante se filtro. La torta de solido se lavo con TBME (150 ml) y eter dietflico (150 ml) y se seco al vado para dar un solido de color beige (4,4 g). El solido se disolvio en etanol (45 ml) y se trato con una solucion de hidroxido sodico (2,52 g, 62,9 mmol) en agua (10 ml), despues, la mezcla se calento a 80 °C durante 4 horas. El disolvente de reaccion se retiro al vado. El residuo se suspendio en agua (200 ml) y el pH se ajusto a 4 con acido dtrico solido, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La combinacion de extractos organicos se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado para dar un solido pegajoso de color beige. El solido se trituro con eter dietflico y la suspension resultante se filtro y se seco al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (1,884 g).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,72 min; MH+ 206
Compuesto intermedio 43: 4-Cloro-2-pentil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidina
Una suspension agitada de 2-pentil-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona (1,88 g, 9,16 mmol) en oxicloruro de fosforo (V) (20 ml, 215 mmol) se calento a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. La goma resultante se disolvio en DCM (100 ml) y se lavo con agua (100 ml) y se seco (frita hidrofoba) antes de concentrarse al vado para dar un solido de color pardo. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de sflice (50 g) usando un gradiente de MeOH:TBME 0-25% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar un solido de color pardo, que se trituro con eter dietflico (aprox. 100 ml), la suspension resultante se filtro y el solido se seco al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo palido (1,04 g).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,99 min; MH+ 224, 226
Compuesto intermedio 44: 4-Cloro-7-yodo-2-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 15 a partir de 4-cloro-2-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina CLEM (Sistema B): tRET = 1,21 min; MH+ 350, 352
Compuesto intermedio 45: 5-((Benciloxi)metil)-4-doro-7-vodo-2-pentil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidina
A una suspension agitada de hidruro sodico al 60% en peso en aceite mineral (0,167 g, 4,17 mmol) en THF anhidro (15 ml) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno se anadio una solucion de 4-cloro-7-yodo-2-pentil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina (1,268 g, 3,63 mmol) en THF anhidro (10 ml) gota a gota durante 10 minutos. La reaccion se agito a 0 °C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
durante 30 minutos mas antes de anadir una solucion de ((clorometoxi)metil)benceno (0,653 g, 4,17 mmol) en THF anhidro (10 ml) gota a gota durante 10 minutos. Despues, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 60 minutos mas. Se anadio a la reaccion mas cantidad de hidruro sodico al 60% en peso en aceite mineral (30 mg, 0,75 mmol) y la agitacion a temperatura ambiente se continuo durante 16 horas. La reaccion se repartio entre agua (120 ml) y acetato de etilo (120 ml). La fase organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (50 ml). La combinacion de extractos organicos se lavo con salmuera (100 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado para obtener una aceite de color naranja. La muestra se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de sflice (100 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-50% durante 60 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo (1,478 g).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,51 min; MH+ 470, 472
Compuesto intermedio 46: 5-((Benciloxi)metil)-7-yodo-2-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 17 a partir de 5-((benciloxi)metil)-4-cloro-7-yodo-2-pentil-5H-
pirrolo[3,2-d] pirimidina
CLEM (Sistema B): tRET = 1,26 min; MH+ 451
Compuesto intermedio 47: 5-((Benciloxi)metil)-2-pentil-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 29 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-yodo-2-pentil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-amina y 1-(hex-5-in-1-il)piperidina CLEM (Sistema B): tRET = 1,30 min; MH+ 488
Compuesto intermedio 48: 7-(5-(Azepan-1-il)pent-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 38 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y azepano.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,27 min; MH+ 474
Compuesto intermedio 49: 4-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-7-il)but-3-in-1-ol
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 39 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-(etoximetil)-7-yodo-5H- pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-amina y but-3-in-1-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,07 min; MH+ 393
Compuesto intermedio 50: 4-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)butan-1-ol
Una solucion filtrada de 4-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)but-3-in-1-ol (853 mg, 2.173 mmol) en etanol (80 ml) se hidrogeno usando el H-cube (configuracion: 20 °C, H2 completo, 1 ml/min caudal) y Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. La solucion se volvio a hidrogenar usando el H-cube (configuracion: 20 °C, H2 completo, 1 ml/min caudal) y mas Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de sflice (100 g) usando un gradiente de diclorometano-metanol 0-25% durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (543 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,83 min; MH+ 397
Compuesto intermedio 51: 4-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-7-il)butanal
A una suspension agitada de 4-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)butan-1-ol (230 mg, 0,580 mmol), N-oxido de 4-metilmorfolina (82 mg, 0,696 mmol) y tamices moleculares en polvo de 4 A en una mezcla de diclorometano anhidro (10 ml) y acetonitrilo anhidro (1 ml) a temperatura ambiente se anadio perrutenato de tetrapropilamonio (22 mg, 0,063 mmol), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado (bano de agua 20 °C). El residuo resultante se suspendio con DCM (10 ml) y se filtro a traves de una capa de celite. La solucion resultante se concentro al vado y se volvio a disolver en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de sflice (20 g) usando un gradiente de metanol- diclorometano 0-10% durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de una goma amarilla (114 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,13 min; MH+ 395
Compuesto intermedio 52: 7-(4-(Azepan-1-il)butil)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4- amina
Una suspension de 4-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)butanal (68 mg, 0,172 mmol) y tamices moleculares de 4 A en diclorometano anhidro (5 ml) se puso bajo atmosfera de nitrogeno y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
anadio azepano (0,039 ml, 0,345 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperature ambiente durante 1 minuto, a continuacion se anadio triacetoxiborohidrnro sodico (73,1 mg, 0,345 mmol) y la reaccion se agito durante 1 hora mas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y la torta se lavo con DCM y despues metanol. El disolvente se retiro al vado y el residuo se volvio a disolver en DCM (50 ml). La capa organica se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico (50 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se volvio a extraer con DCM (25 ml) despues CHCl3:IPA 3:1 (40 ml). La combinacion de extractos organicos se seco con MgSO4, se filtro y se concentro al vado para obtener una goma de color blanquecino (180 mg). La muestra se cargo en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de aminopropilo (11 g) usando un gradiente de metanol- diclorometano 0-25% durante 30 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (42 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,36 min; MH+ 478
Compuesto intermedio 53: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-clorohex-1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 28 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y 6-clorohex-1-ino.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,33 min; MH+ 439, 441
Compuesto intermedio 54: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-
d1pirimidin-4-amina
A una solucion agitada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-clorohex-1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (160 mg, 0,364 mmol) y trietilamina (0,152 ml, 1,093 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se anadio pirrolidina (0,090 ml, 1,093 mmol). La reaccion se agito a 80 °C durante 18 horas. Se anadio mas cantidad de pirrolidina (0,045 ml, 0,547 mmol) y trietilamina (0,075 ml, 0,539 mmol) a la mezcla de reaccion que se agito a 80 °C durante 2 horas mas. La mezcla de reaccion se concentro al vado a 60 °C y el residuo se repartio entre DCM (25 ml) y agua (25 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con DCM (2 x 25 ml). La combinacion de fases organicas se seco a traves de una frita hidrofoba y se concentro al vado para dar un solido de color naranja parduzco (184 mg). La muestra se cargo en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) (10 g) usando un gradiente de acetato de etilo-diclorometano 0-50% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color amarillo palido (157 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,18 min; MH+ 474
Compuesto intermedio 55: 6-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-7-il)hex-5-in-1-ol
A 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina solida (500 mg, 1,110 mmol) en N,N- dimetilformamida (8 ml) se anadio dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (78 mg, 0,111 mmol) y yoduro de cobre(I) (42,3 mg, 0,222 mmol). La solucion se agito y se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos; despues, la mezcla de reaccion se introdujo en una atmosfera de nitrogeno. Una solucion de hex-5-in-1-ol (163 mg, 1,665 mmol) y trietilamina (0,232 ml, 1,665 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se anadio gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 6 horas. Se anadio mas cantidad de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (40 mg, 0,0569 mmol) y yoduro de cobre(I) (20 mg, 0.105 mmol) a la mezcla de reaccion que se desgasifico con nitrogeno durante 5 min. y se introdujo a continuacion en una atmosfera de nitrogeno. Una solucion de hex-5-in-1-ol (80 mg, 0,817 mmol) y trietilamina (0,100 ml, 0,711 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se anadio gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 2.5 horas mas, y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 20 horas (por comodidad de uso) y se calento a 50 °C durante un periodo final de 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado a 60 °C y el residuo se separo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml) y CHCh: IPA (40 ml) 3:1. La combinacion de extractos organicos se seco a traves de una frita hidrofoba y se concentro al vado para dar un aceite viscoso de color marron (1,06 g). La muestra se cargo en diclorometano y se purifico por cromatograffa sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) (70 g) usando un gradiente de acetato de etilo-diclorometano 0-100% durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron, se evaporaron al vado y se destilo azeotropicamente con dietil eter para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (195 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,07 min; MH+ 421.
Compuesto intermedio 56: 6-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-7-il)hex-5-inal
Preparado de forma similar al Compuesto intermedio 40 a partir de 6-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-
pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)hex-5-in-1-ol
CLEM (Sistema B): tRET = 1,16 min; MH+ 419
Compuesto intermedio 57: 7-(6-(Azetidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-
d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 41 a partir de 6-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)hex-5-inal y azetidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,17 min; MH+ 460
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 28 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-6-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimi-din-4-amina y 6-cloropent-1-ino.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.29 min; MH+ 425, 427
Compuesto intermedio 59: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(5-(pirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-
d]pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y pirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,17 min; MH+ 460
Compuesto intermedio 60: 5-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pent-4-in-1-ol
Preparado de forma similar al Compuesto intermedio 39 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-amina y pent-4-in-1-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,05 min; MH+ 393
Compuesto intermedio 61: 5-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pent-4-inal
Preparado de forma similar al Compuesto intermedio 40 a partir de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pent-4-in-1-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,08 min; MH+ 391
Compuesto intermedio 62: 7-(5-(Azetidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 41 a partir de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pent-4-inal y azetidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,17 min; MH+ 432
Compuesto intermedio 63: 5-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H)-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pent-4-in-1-ol
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 55 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y pent-4-in-1-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,03 min; MH+ 407
Compuesto intermedio 64: 5-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pent-4-inal
Preparado de forma similar al Compuesto intermedio 40 a partir de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pent-4-in-1-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,09 min; MH+ 405
Compuesto intermedio 65: 7-(5-Azetidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-
d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 41 a partir de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pent-4-inal y azetidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,14 min; MH+ 446
Compuesto intermedio 66: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 52 a partir de 4-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)butanal y pirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,19 min; MH+ 450
Compuesto intermedio 67: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2- d1pirimidin-4-amina
A una suspension agitada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0.365 mmol) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (86 mg, 0,548 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) a temperatura ambiente se anadio trietilamina (0,153 ml, 1.095 mmol) en una carga. La reaccion se cerro hermeticamente y se calento en un horno microondas Biotage Initiator (configuracion de absorcion en normal) a 150 °C durante 30 minutos. La reaccion se volvio a cerrar hermeticamente y se calento en un horno microondas Biotage
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Initiator (configuracion de absorcion en normal) a 170 °C durante 60 minutos. A la reaccion se anadio mas cantidad de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (86 mg, 0,548 mmol) y trietilamina (0,153 ml, 1,095 mmol) y la reaccion se volvio a cerrar hermeticamente y se calento en un horno microondas Biotage Initiator (configuracion de absorcion en normal) a 150 °C durante 60 minutos. La reaccion se concentro al vado y se repartio entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La capa organica se separo y se seco (frita hidrofoba) y se concentro al vado antes de disolverse en DCM, y se purifico por cromatograffa sobre sflice funcionalizada con aminopropilo (11 g) usando un gradiente de acetato de etilo-DCM 0-100% durante 20 minutos.
El material se eluyo en el frente del disolvente y por eso no se recogio. La corriente de residuos se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (77 mg).
CLEM (Sistema A): tRET = 0,62 min; MH+ 496
Compuesto intermedio 68: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-
d]pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de 4-fluoropiperidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,24 min; MH+ 478
Compuesto intermedio 69: 5-((Benciloxi)metil)-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 37 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-yodo-2-(2-metoxietil)-5H- pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-amina y 5-cloropent-1-ino.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,11 min; MH+413, 415
Compuesto intermedio 70: 5-((Benciloxi)metil)-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pent-1-in-1-il)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-2-(2- metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de 4-fluoropiperidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,07 min; MH+ 480
Compuesto intermedio 71: 1-(5-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pent-4-in-1-
il)piperidin-4-ol
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y piperidin-4-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,04 min; MH+ 476
Compuesto intermedio 72: (ffl-5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-
d]pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de (R)-(-)-3-fluoropirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,18 min; MH+ 464
Compuesto intermedio 73: (S)-5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de (S)-(-)-3-fluoropirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,18 min; MH+ 464
Compuesto intermedio 74: (R)-5-((Benciloxi)metil)-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in1-il)-2-(2-metoxietil)-5H-
pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-2-(2- metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de (R)-(-)-3-fluoropirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,02 min; MH+ 466
Compuesto intermedio 75: (S)-5-((Benciloxi)metil)-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-2-(2-metoxietil)-5H-
pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-2-(2- metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de (S)-(-)-3-fluoropirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,02 min; MH+ 466
Compuesto intermedio 76: (S)-1-(5-(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pent-4-in-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
il)pirrolidin-3-ol
Preparado de forma similar al Compuesto intermedio 41 a partir de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pent-4-inal y (S)-3-pirrolidinol.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,04 min; MH+ 462
Compuesto intermedio 77: 1-(5)(4-Amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pent-4-in-1-
il)azetidin-3-ol
Una mezcla de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pent-4-inal (150 mg. 0.384 mmol). clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (84 mg. 0.768 mmol) y trietilamina (0,107 ml. 0.768 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (2.5 ml) se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. Se anadieron tamices moleculares a la mezcla de reaccion. Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (163 mg. 0.768 mmol) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro y se anadio agua. Las fases se separaron. la fase acuosa se neutralizo con una solucion acuosa de NaOH 2 M y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en MeOH:DMSo 1:1 (1 ml) y se purifico por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color naranja (68 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0.99 min; MH+ 448
Compuesto intermedio 78: 5-((Benciloxi)metil-2-butil-7-(6-clorohex-1-in-il)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 37 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-yodo-5H-pirrolo[3.2- d]pirimidin-4-amina y 6-clorohex-1-ino. El producto se purifico en dos etapas. primero por cromatograffa sobre sflice usando un gradiente de acetato de etilo-diclorometano 0-50% durante 60 min.. seguido de purificacion en una cartucho de aminopropilo (NH2) (110 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 40 min.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.29 min; MH+ 425. 427
Compuesto intermedio 79: 5-((Benciloxi)metil)-7-(6-clorohex-1-in-1-il)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 37 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-yodo-2-(2-metoxietil)-5H- pirrolo[3.2-d] pirimidin-4-amina y 6-clorohex-1-ino.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.14 min; MH+ 427. 429
Compuesto intermedio 80: 7-(6-(Azepan-1-il)hex-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-
d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-(6-clorohex-1-in-1-il)-2-(2- metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina y azepano pero con calentamiento a 80 °C durante 72 horas y purificacion con sflice usando un gradiente de metanol-DCM 0-25% durante 40 min.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.10 min; MH+ 490
Compuesto intermedio 81: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(4-fluoropiperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d1pirimidin-4-amina.
A una suspension de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-clorohex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina (435 mg. 1.024 mmol) y clorhidrato de 4-fluoropiperidina (367 mg. 2.63 mmol) en acetonitrilo (7 ml) se anadio trietilamina (0.856 ml. 6.14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 60 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 88 h. La mezcla de reaccion se evaporo al vacfo para dar un solido de color pardo que se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se separo. se lavo con salmuera (50 ml). se seco
usando una frita hidrofoba y se concentro al vacfo para dar un aceite de color pardo. Este producto en bruto se
purifico por cromatograffa secuencial con un cartucho de aminopropilo (NH2) usando en primer lugar un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-50% y a continuacion un gradiente de terc-butil metil eter (TBME)-ciclohexano 0-100% y finalmente un gradiente de metanol-diclorometano 0-10%. La purificacion final por MDAP (Procedimiento B) dio el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (50 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.24 min; MH+ 492
Compuesto intermedio 82: (ffl-5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2- d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 54 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-clorohex-1-in-1-il)- 5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina y clorhidrato de (R)(-)3-fluoropirrolidina pero calentamiento a 60 °C durante 88 horas y purificacion sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 050%.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.20 min; MH+ 478
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 82 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-clorohex-1-in-1-il)- 5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de (S)(+)3-fluoropirrolidina CLEM (Sistema B): tRET = 1.20 min; MH+ 478
Compuesto intermedio 84: (S)-5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
dlirimidin-4-amina.
A una solucion agitada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina (200 mg. 0.487 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se anadio trietilamina (0.204 ml. 1.460 mmol) y (S)-2-metil-pirrolidina (0.149 ml. 1.460 mmol). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 72 h cuando se anadio mas cantidad de (S)-2- metilpirrolidina (0.05 ml. 0.49 mmol) y trietilamina (0.068 ml. 0.49 mmol) y la reaccion se calento a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa organica se separo y se seco (frita hidrofoba) antes de concentrar al vado para dar un aceite de color rojo. Este material se disolvio en diclorometano y se purifico en un cartucho de sflice funcionalizado con aminopropilo (11 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-50% durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro que solidifico (142 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.15 min; MH+ 460
Compuesto intermedio 85: (ffl-5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d]pirimidin-4-amina.
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 84 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina y (R)-2-metilpirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.12 min; MH+ 460
Compuesto intermedio 86: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-metilazetidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d]pirimidin-4-amina
A una suspension agitada de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)pent-4-inal (90 mg. 0.230 mmol) y tamices moleculares 4 A en DCM anhidro (4 ml) en una atmosfera de nitrogeno se anadio una solucion de clorhidrato de 3-metilazetidina (28 mg. 0.260 mmol) y trietilamina (0.04 ml. 0.287 mmol) en DCM anhidro (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 min antes de anadir triacetoxiborohidruro sodico (98 mg. 0.461 mmol) y la agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (15 ml) y se filtro a traves de celite. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml). se seco (frita hidrofoba) y se concentro al vado para dar un aceite de color pardo. Este material se disolvio en diclorometano y se purifico en un cartucho de sflice funcionalizado con aminopropilo (11 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 30 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (33 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.19 min; MH+ 446
Compuesto intermedio 87: 5-((Benciloxi)metil)-2-bulvl-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d]pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 86 a partir de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H- pirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)pent-4-inal y clorhidrato de 3-fluoroazetidina CLEM (Sistema B): tRET = 1.12 min; MH+ 450
Compuesto intermedio 88: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-
d]pirimidin-4-amina.
A una solucion agitada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-clorohex-1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina (160 mg. 0.364 mmol) y trietilamina (0.152 ml. 1.093 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se anadio pirrolidina (0.090 ml. 1.093 mmol). La reaccion se agito a 80 °C durante 18 h cuando se anadio mas cantidad de pirrolidina (0.045 ml. 0.547 mmol) y trietilamina (0.075 ml. 0.539 mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante 2 h mas. Despues. la mezcla
de reaccion se concentro al vado a 60 °C y el residuo se repartio entre DCM (25 ml) y agua (25 ml). La capa
organica se separo y la capa acuosa se volvio a extraer con DCM (2 x 25 ml). La combinacion de fases organicas se seco a traves de una frita hidrofoba y se concentraron al vado para dar un solido de color naranja parduzco. Este material se cargo en diclorometano y se purifico en un cartucho de aminopropilo (NH2) (10 g) usando un gradiente de acetato de etilo-DCM 0-50% durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color amarillo palido (157 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1.18 min; MH+ 474
Compuesto intermedio 89: 5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pent-1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3.2- d] pirimidin-4-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion agitada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-6-metil-5Hpirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina (140 mg, 0,329 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se anadio trietilamina (0,276 ml, 1,977 mmol) y clorhidrato de 4- fluoropiperidina (138 mg, 0,988 mmol). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 18 h cuando se anadio mas cantidad de clorhidrato de 4-fluoropiperidina (50 mg, 0,36 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) y el calentamiento a 60 °C continuo durante 20 h. Se anadio mas cantidad de trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C durante 4 h mas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa organica se separo y se seco (frita hidrofoba) antes de concentrar al vacfo para dar un aceite de color rojo. Este material se disolvio en diclorometano y se purifico en un cartucho de silice funcionalizado con aminopropilo (11 g) usando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 30 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacfo para dar el compuesto del titulo en forma de una goma incolora (85 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,24 min; MH+ 492
Compuesto intermedio 90: (S)-5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-6-metil-5H-
pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina
A una solucion agitada de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- amina (334 mg, 0,786 mmol) en DmF (6 ml) se le anadio trietilamina (0,657 ml, 4,72 mmol) y clorhidrato de (S)-3- fluoropirrolidina (296 mg, 2,358 mmol). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 52 h y despues se concentro al vado. El residuo se repartio entre DCM (40 ml) y agua (40 ml) y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (50 ml) y los extractos organicos se combinaron, la combinacion se seco (frita hidrofoba) y se concentro al vado para dar un aceite de color amarillo (534 mg). Este producto en bruto se disolvio en diclorometano y se cargo sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) (50 g) y se eluyo un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano 0-100% durante 60 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (265,7 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,19 min; MH+ 478
Compuesto intermedio 91: (ffl-5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-6-metil-5H-
pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 89 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-cloropent-1-in-1- il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,20 min; MH+ 478
Compuesto intermedio 92: 5-((Benciloxil)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pent-1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2- d1 pirimidin-4-amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 86 a partir de 5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pent-4-inal y clorhidrato de 3-fluoroazetidina CLEM (Sistema B): tRET = 1,16 min; MH+ 464
Compuesto intermedio 93: 5-((Benciloxi)metil)-2-(2-metoxietil)-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4- amina
Preparada de forma similar al Compuesto intermedio 89 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-(5-cloropent-1-in-1-il)-2-(2- metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina y pirrolidina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,01 min; MH+ 448
Preparacion de ejemplos
Ejemplo 1: Formiato de 2-butil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
imagen23
Procedimiento A
Una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(piperidin-1 -il)hex-1-in-1-il)-5W-pirrolo[3,2-^]pirimidin-4-amina (157 mg, 0,331 mmol) en etanol (15 ml) se paso a traves del H-cube (configuracion: 20 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como catalizador). Se introdujo un nuevo cartucho de paladio al 10% sobre carbono CatCart30 en el H-cube y la solucion se hizo pasar de nuevo a traves del H-cube (configuracion: 5 40 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min). El procedimiento se repitio dos veces mas usando un cartucho nuevo e
identica configuracion en cada ocasion. La solucion se evaporo al vado para producir un solido de color blanco. El solido se disolvio en DMSO (7 x 1 ml) y se purifico por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (66 mg). CLEM (Sistema A): tRET = 0,50 min; MH+ 358
10 Procedimiento B
Una mezcla de 2-butil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pmmidin-4-amina (50 mg, 0,103 mmol), etilendiamina (11 pl, 0.163 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (310 pl, 0,310 mmol) se calento a 70 °C durante 3,5 horas. La reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) y se por MDAP (Procedimiento A). El disolvente se seco en una corriente de nitrogeno en el 15 aparato de purga Radleys para dar el compuesto del titulo (23 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,03 min; MH+ 358
Ejemplo 2: 2-Butil-7-(5-(piperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
imagen24
5-((Benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(piperidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (70 mg, 0,152 mmol) 20 en etanol (20 ml) se filtro y se hizo pasar a traves del H-cube (configuracion: 20 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como catalizador). Se introdujo un nuevo cartucho de paladio al 10% sobre carbono CatCart30 en el H-cube y la solucion se hizo pasar de nuevo a traves del H-cube (configuracion: 45 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min). El procedimiento se repitio usando un nuevo CatCart cada vez; a continuacion, la solucion se evaporo al vado para producir un solido de color blanco. El solido se disolvio en 25 MeOH:DMSO (1:1) (1 ml) y se purifico por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (4,8 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,94 min; MH+ 344
Ejemplo 3: 2-Butil-7-(4-(piperidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen25
30 Una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(4-(piperidin-1-il)but-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pmmidin-4-amina (95 mg, 0,213 mmol) en etanol (20 ml) se paso a traves del H-cube (configuracion: 20 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como catalizador). Se introdujo un nuevo cartucho de paladio al 10% sobre carbono CatCart30 en el H-cube y la solucion se hizo pasar de nuevo a traves del H-cube (configuracion: 45 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min). El procedimiento se repitio dos veces mas usando un cartucho CatCart
nuevo cada vez. La solucion se evaporo al vado para producir un solido de color blanco. El solido se disolvio en MeOH:DMSO (1:1) (1 ml) y se purifico por MDAP (Procedimiento B). La fraccion adecuada se evaporo al vado para producir el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (6,43 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,90 min; MH+ 330
5 Ejemplo 4: 2-(Etoximetil)-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolor3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen26
Una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-(etoximetil)-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (0.296 ml. 0.296 mmol) en metanol (15 ml) se paso a traves del H-cube (configuracion: 45 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como catalizador). La solucion se hizo pasar de nuevo a 10 traves del H-cube (misma configuracion) y despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en DMSO/MeOH 50:50 (2 ml) y se purifico por MDAP (Procedimiento B). Las fracciones que conteman producto se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (41 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,87 min; MH+ 360
Ejemplo 5: Clorhidrato de 2-(2-metoxietil)-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
15
imagen27
Una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-(2-metoxietil)-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- amina (95.5 mg, 0,201 mmol) en metanol (15 ml) se hidrogeno usando el H-Cube (configuracion: 60 °C, H2 completo, 1 ml/min caudal) y Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. El metanol se retiro al vado para dar un solido de color blanco. La muestra se disolvio en MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) y se purifico por MDAP (Procedimiento A). El disolvente 20 se seco en una corriente de nitrogeno en el aparato de purga Radleys para dar la sal de formiato (31 mg). Se anadio HCl 4 M en dioxano y el producto se seco en una corriente de nitrogeno en el aparato de purga Radleys para dar el compuesto del titulo (34 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,84 min; MH+ 360
Ejemplo 6: 2-Butil-6-metil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina
imagen28
Una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(6-(piperidin-1 -il)hex-1-in-1-il)-5W-pirrolo[3,2-^]pirimidin-4-amina (0,275 ml, 0,275 mmol) en metanol (15 ml) se paso a traves del H-cube (configuracion: 40 °C, hidrogeno completo, caudal 1 ml/min y paladio al 10% sobre carbono CatCart30 como catalizador). La solucion se hizo pasar de nuevo a 5 traves del H-cube (misma configuracion) y despues se evaporo al vado para producir a un aceite de color marron palido (35 mg). El compuesto se disolvio en 1 ml de DMSO/MeOH 50:50 y el producto en bruto se purifico por MDAP (Procedimiento B). Las fracciones que conteman producto se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (22 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,08 min; MH+ 372
10 Ejemplo 7: 2-Butil-6-metil-7-(5-(piperidin-1-il)pentN)-5H-pirrolo[3,2-d]pmmidin-4-amina
imagen29
Preparado de manera similar al Ejemplo 3 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(5-(piperidin-1-il)pent-1-in- 1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,02 min; MH+ 358
15 Ejemplo 8: 2-Butil-6-metil-7-(4-(piperidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina
imagen30
Preparado de manera similar al Ejemplo 4 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(4-(piperidin-1-il)but-1-in-1- il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,98 min; MH+ 344
imagen31
Una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(pirrolidin-1 -il)pent-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-^]pirimidin-4-amina (90 mg, 0.202 mmol) en etanol (10 ml) se hidrogeno usando el H-cube (configuracion: 60 °C, H2 completo, 1 ml/min caudal) y Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. La mezcla de reaccion se paso a traves del H-cube de nuevo 5 usando condiciones identicas. La reaccion se concentro al vado. El residuo se disolvio en MeOH:DMSO 1:1 1 ml y se purifico por MDAP (Procedimiento A). El disolvente se seco en una corriente de nitrogeno en el aparato de purga Radleys para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color blanco (16 mg).
CLEM (Sistema A): tRET = 0,44 min; MH+ 330
10
Ejemplo 10: 2-Butil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen32
Una solucion de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hex-1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pmmidin-4-amina (55 mg. 0.120 mmol) en etanol (4,5 ml) y acido acetico (0,5 ml) se hidrogeno usando el H-cube (configuracion: 60 °C, H2 completo, 1 ml/min caudal) y Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. La mezcla de reaccion se concentro al vado a 60 °C para dar un aceite incoloro (45 mg). La muestra se disolvio en DMF:DMSO 1:1 (1 ml) y se purifico por MDAP 15 (Procedimiento B). La mayona del disolvente se evaporo al vado a 60 °C y el resto se retiro en un aparato de purga Radleys a 50 °C para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (20 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,93 min; MH+ 342
Ejemplo 11: 2-Pentil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen33
20 Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-pentil-7-(6-(piperidin-1-il)hex-1-in-1-il)- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,17 min; MH+ 372
Ejemplo 12: 7-f5-fAzepan-1-il)pentil)-2-butil-5H-pirrolor3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen34
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 7-(5-(azepan-1-il)pent-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
5 CLEM (Sistema B): tRET = 0,89 min; MH+ 358
Ejemplo 13: 7-(4-(Azepan-1-il)butil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen35
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 7-(4-(azepan-1-il)butil)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
10 CLEM (Sistema B): tRET = 0,93 min; MH+ 358
Ejemplo 14: 2-Butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen36
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hex-1-in- 1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
15 CLEM (Sistema B): tRET = 0,94 min; MH+ 358
5
10
imagen37
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 7-(6-(azetidin-1 -il)hex-1 -in-1-il)-5-((benciloxi)metM)-2-butil-6- metil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,96 min; MH+ 342
imagen38
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(5-(pirrolidin-1-il)pent-1-in- 1-il)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,89 min; MH+ 344
Ejemplo 17: 7-(5-(Azetidin-1-il)pentil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen39
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 7-(5-(azetidin-1-il)pent-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.89 min; MH+ 316
imagen40
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 7-(5-(azetidin-1-il)pent-1 -in-1 -il)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-6- metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,82 min; MH+ 330
5 Ejemplo 19: 2-Butil-6-metil-7-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen41
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-5H-
pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
CLEM (Sistema B): tRET = 1.00 min; MH+ 330
10 Ejemplo 20: 2-Butil-7-(5-(4.4-difluoropiperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen42
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pent-
1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
CLEM (Sistema B): tRET = 1,06 min; MH+ 380
imagen43
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1 -il)pent-1 -in- 1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1,00 min; MH+ 362
5 Ejemplo 22: 7-(5-(4-Fluoropiperidin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina
imagen44
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pent-1-in-1-il)-2- (2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.81 min; MH+ 364
10 Ejemplo 23: 1-(5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pentil)piperidin-4-ol
imagen45
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 1-(5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-7-il)pent-4-in-1-il)piperidin-4-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.75 min; MH+ 360
imagen46
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de (R)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)pent- 1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,93 min; MH+ 348
5 Ejemplo 25: (S)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen47
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de (S)-5-((benciloxi)metN)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent- 1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.93 min; MH+ 348
10 Ejemplo 26: (ffl-7-(5-(3-FluoropirroNdin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d]pmmidin-4-amina formiato
imagen48
Una solucion de (R)-5-((benciloxi)metil)-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-
d]pirimidin-4-amina en bruto (278 mg. 0,597 mmol) en etanol (25 ml) y acido acetico (2.5 ml) se hidrogeno usando el H-cube (configuracion: 60 °C, H2 completo, 1 ml/min caudal) y Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. El material 15 se volvio a tratar 3 veces a traves del H-cube. El material en bruto se disolvio en DMSO / MeOH (3 ml) y una muestra (1 ml) se purifico por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite transparente (31,3 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0.75 min; MH+ 350
imagen49
Preparado de manera similar al Ejemplo 26 a partir de (S)-5-((benciloxi)metM)-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1- il)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,73 min; MH+ 350
5 Ejemplo 28: (S)-1-(5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)pentil)pirrolidin-3-ol
imagen50
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de (S)-1-(5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3.2- d]pirimidin-7-il)pent-4-in-1-il)pirrolidin-3-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.77 min; MH+ 348
10
imagen51
Ejemplo 29: 1-(5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-7-il)pentil)azetidin-3-ol formiato
Preparado de manera similar al Ejemplo 27 a partir de 1-(5-(4-amino-5-((benciloxi)metil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-7-il)pent-4-in-1-il)azetidin-3-ol.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.73 min; MH+ 332
imagen52
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 7-(6-(azepan-1-il)hex-1-in-1-il)-5-((benciloxi)metil)-2-(2- metoxietil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,82 min; MH+ 374
5 Ejemplo 31: 2-Butil-7-(6-(4-fluoropiperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen53
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(4-fluoropiperidin-1-il)hex-1-in- 1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 1.00 min; MH+ 376
10 Ejemplo 32: (ffl-2-Butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina
imagen54
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de (R)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1-il)hex- 1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina pero usando cartuchos de Pd al 5%/C CatCart 30 y repitiendo el procedimiento dos veces mas mediante el H-cube.
15 CLEM (Sistema B): tRET = 0.96 min; MH+ 362
5
10
imagen55
Preparado de manera similar al Ejemplo 32 a partir de (S)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1 -il)hex- 1-in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,95 min; MH+ 362
imagen56
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de (S)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pent-1- in-1-il)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,86 min; MH+ 344
Ejemplo 35: (^)-2-Butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen57
Preparado de manera similar al Ejemplo 34 a partir de (R)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pent- 1-in-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina pero pasando dos veces a traves del H-cube usando el mismo cartucho de Pd al 10%/C CatCart 30.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.85 min; MH+ 344
imagen58
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metM)-2-butil-7-(5-(3-metMazetidin-1-il)pent-1-in-1 - il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,90 min; MH+ 330
5 Ejemplo 37: 2-Butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen59
Preparado de manera similar al Ejemplo 35 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pent-1-in- 1-il)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.89 min; MH+ 334
10 Ejemplo 38: 2-Butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
imagen60
Preparado de manera similar al Ejemplo 35 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hex-1-in- 1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.94 min; MH+ 358
imagen61
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1 -il)pent-1 -in- 1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina pero, en este caso, el producto obtenido del MDAP se disolvio en DCM (10 ml) y se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico (10 ml). La fase organica se separo y la capa 5 acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo:cloroformo 1:1 (3 x 10 ml). La combinacion de extractos organicos se seco (frita hidrofoba) y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (19 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 1,01 min; MH+ 376
Ejemplo 40: (S)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-amina
10
imagen62
(S)-5-((benciloxi)metN)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pent-1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pmmidin-4-amina (265,7 mg, 0,556 mmol) se disolvio en metanol (30 ml) y acido acetico (3 ml) y se hidrogeno usando el H-cube (configuracion: 60 °C, hidrogeno completo, 1 ml/min caudal) y Pd al 10%/C CatCart 30 como catalizador. La mezcla se hizo pasar por el H-cube por segunda vez y, a continuacion, el metanol se evaporo y el material en bruto se 15 purifico por MDAP (Procedimiento B). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacfo para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite transparente (116 mg).
CLEM (Sistema B): tRET = 0,92 min; MH+ 362
Ejemplo 41: (^)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-amina
imagen63
20 Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de (R)-5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)pent- 1-in-1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0,96 min; MH+ 362
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 42: 2-Butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina
imagen64
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pent-1-in- 1-il)-6-metil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.91 min; MH+ 348
Ejemplo 43: 2-(2-Metoxietil)-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina
imagen65
Preparado de manera similar al Ejemplo 10 a partir de 5-((benciloxi)metil)-2-(2-metoxietil)-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)- 5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-amina.
CLEM (Sistema B): tRET = 0.70 min; MH+ 332
Evaluacion bioloaica
Los compuestos de la invencion se sometieron a ensayo para determinar su actividad biologica in vitro de acuerdo con el siguiente ensayo.
Ensayo para inducir Interferon-a y TNF-a usando sanare completa humana reciente (SC)
Preparacion de compuestos
Los compuestos se prepararon a un 100x de la concentracion requerida en DMSO en placas de microtitulacion de fondo plano a un volumen de 1.5 pl. Las columnas 1-10 conteman una dilucion en serie 1 en 4 del compuesto de ensayo. Se incluyo en cada placa una dilucion en serie del agonista de TLR7/8 resiquimod como patron. y la Columna 11 contema 1.5 pl de resiquimod 200 pM (que proporciona una concentracion final 2 pM. usado para definir la respuesta maxima aproximada a resiquimod). Cada compuesto se sometio a ensayo por duplicado para cada donante.
Incubacion y ensayos de Interferon-a y TNF-a
Se recogieron muestras de sangre de tres donantes humanos en heparina sodica (10 U/ ml). 150 pl de sangre completa se dispensaron a las Col 1 a 11 de placas de ensayo que conteman 1.5 pl de compuesto de ensayo o patron en DMSO. Las placas se introdujeron en una incubadora durante la noche (37 °C. 95% de aire. CO2 al 5%). Tras la incubacion nocturna. las placas se retiraron de la incubadora y se mezclaron en un agitador orbital durante aproximadamente 1 minuto. 100 pl de solucion salina al 0.9% se anadieron a cada pocillo. y las placas se volvieron a mezclar en un agitador orbital. A continuacion. las placas se centrifugaron (2500 rpm. 10 min). despues de lo cual. se retiro una muestra de plasma usando un Biomek FX y se analizo para determinar IFN-a y TNF-a usando la plataforma de ensayo mediante electroluminiscencia MSD (Mesoscale Discovery). El ensayo para IFN-a se realizo de manera similar a lo anteriormente descrito. El ensayo para TNF-a se realizo segun las instrucciones del kit (n.° de
Cat. K111BHB).
La liberacion de citoquinas se expreso como un porcentaje del resiquimod control 2 pM (columna 11). Este porcentaje se represento graficamente frente a la concentracion de compuesto y se determino el valor de PCE50 para la respuesta determinado mediante ajuste de la curva por mmimos cuadrados no lineal. Para las respuestas de IFN- 5 a, se selecciono de forma general un modelo logfstico de 4 parametros. Para las respuestas de TNF-a, donde se obtuvo una respuesta maxima evidente (es decir, se observo una meseta bien definida en la respuesta); se uso de forma general en consecuencia un modelo de 4 parametros. Si la asmtota superior de la curva no esta bien definida, entonces el ajuste de la curva se restringio de forma general a una respuesta maxima del 100% (es decir, a la respuesta del resiquimod 2 pM) o a la respuesta de la mayor concentracion sometida a ensayo, si esta fuera mayor 10 que la respuesta del resiquimod. Algunas curvas mostraron forma de campana para una o ambas citoquinas, y los datos de la citoquina de la pendiente descendente de la respuesta en forma de campana (es decir, concentraciones por encima de las que producen la respuesta maxima) quedaron excluidas, por lo general, del ajuste, normalmente con la excepcion de la concentracion inmediatamente por encima de la respuesta punta. El ajuste de la curva se concentro, por tanto, en la pendiente ascendente de la curva de respuestas a las dosis.
15 Resultados
Los Ejemplos 1 a 43 tuvieron un valor promedio de pCE50 para IFN-a>5,3.
Los Ejemplos 1 a 43 tuvieron un valor promedio de pCE50 para TNF-a < 5,3.

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I), o una de sus sales:
    imagen1
    en la que:
    R1 es n-alquilo C4-6 o alcoxi C1-2 alquilo Ci-2;
    R2 es hidrogeno o metilo;
    cada R3 es hidroxi, halo o n-alquilo C1-3;
    m es un numero entero que tiene un valor de 2 a 4;
    n es un numero entero que tiene un valor de 0 a 3;
    p es un numero entero que tiene un valor de 0 a 2.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, en el que R1 es n-butilo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, en el que R1 es etoximetilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, en el que R1 es 2-metoxietilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, en el que R2 es hidrogeno.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, en el que R2 es metilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal del mismo, en el que n es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal del mismo, en el que p es 0.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal del mismo, en el que R3 es hidroxi
    o halo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal del mismo, en el que p es 1 y R3 es hidroxi o fluor.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, o una sal del mismo, en el que p es 2 y R3 es fluor.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    2-Butil-7-(6-(piperidin-1 -il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(piperidin-1 -il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(4-(piperidin-1 -il)butil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-(Etoximetil)-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-(2-Metoxietil)-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-6-metil-7-(6-(piperidin-1 -il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-6-metil-7-(5-(piperidin-1 -il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-6-metil-7-(4-(piperidin-1 -il)butil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(pirrolidin-1 -il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    2-Butil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    2-Pentil-7-(6-(piperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    7-(5-(Azepan-1-il)pentil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    7-(4-(Azepan-1-il)butil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    2-Butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    7-(6-(Azetidin-1-il)hexil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    2-Butil-6-metil-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    7-(5-(Azetidin-1-il)pentil)-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    7-(5-(Azetidin-1-il)pentil)-2-butil-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    2-Butil-6-metil-7-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    2-Butil-7-(5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    2-Butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    7-(5-(4-Fluoropiperidin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    1-(5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pentil)piperidin-4-ol;
    (R)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    (s)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    (R) -7-(5-(3-Fluoropirrolidin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    (S) -7-(5-(3-Fluoropirrolidin-1-il)pentil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (s)-1-(5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pentil)pirrolidin-3-ol;
    1- (5-(4-Amino-2-butil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pentil)azetidin-3-ol; 7-(6-(Azepan-1-il)hexil)-2-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    2- Butil-7-(6-(4-fluoropiperidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (R)-2-Butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (s)-2-Butil-7-(6-(3-fluoropirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (s)-2-Butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    (R) -2-Butil-7-(5-(2-metilpirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(3-metilazetidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-6-metil-7-(6-(pirrolidin-1-il)hexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina;
    (S) -2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; (R)-2-Butil-7-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-Butil-7-(5-(3-fluoroazetidin-1-il)pentil)-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina; y 2-(2-Metoxietil)-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 2-butil-7-(5-(pirrolidin-1-il)pentil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-amina
    imagen2
    o una de sus sales.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que esta en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que esta en la forma de una base libre.
  16. 16. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  17. 17. Una composicion de vacuna que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antfgeno o composicion de antfgeno.
  18. 18. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  19. 19. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias,
    5 enfermedades infecciosas y cancer.
  20. 20. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la rinitis alergica.
  21. 21. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del asma.
    10 22. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmaceuticamente
    aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer.
ES13857477.7T 2012-11-20 2013-11-18 Compuestos novedosos Active ES2639789T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261728390P 2012-11-20 2012-11-20
US201261728390P 2012-11-20
US201361774087P 2013-03-07 2013-03-07
US201361774087P 2013-03-07
PCT/US2013/070472 WO2014081645A1 (en) 2012-11-20 2013-11-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2639789T3 true ES2639789T3 (es) 2017-10-30

Family

ID=50776485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13857477.7T Active ES2639789T3 (es) 2012-11-20 2013-11-18 Compuestos novedosos

Country Status (32)

Country Link
US (3) US9540383B2 (es)
EP (1) EP2922549B1 (es)
JP (1) JP6228223B2 (es)
KR (1) KR20150085055A (es)
CN (1) CN104780922B (es)
AU (1) AU2013348218B2 (es)
BR (1) BR112015011400A8 (es)
CA (1) CA2892218A1 (es)
CL (1) CL2015001342A1 (es)
CR (1) CR20150268A (es)
CY (1) CY1119557T1 (es)
DK (1) DK2922549T3 (es)
DO (1) DOP2015000121A (es)
EA (1) EA028480B1 (es)
ES (1) ES2639789T3 (es)
HK (1) HK1208826A1 (es)
HR (1) HRP20171150T1 (es)
HU (1) HUE13857477T2 (es)
IL (1) IL238800B (es)
LT (1) LT2922549T (es)
ME (1) ME02867B (es)
MX (1) MX358025B (es)
NZ (1) NZ707319A (es)
PE (1) PE20151086A1 (es)
PH (1) PH12015501100B1 (es)
PL (1) PL2922549T3 (es)
PT (1) PT2922549T (es)
RS (1) RS56233B1 (es)
SG (1) SG11201503282RA (es)
SI (1) SI2922549T1 (es)
UA (1) UA114645C2 (es)
WO (1) WO2014081645A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
AU2012289042A1 (en) 2011-07-22 2014-03-13 Glaxosmithkline Llc Composition
EA026354B1 (ru) 2012-08-24 2017-03-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Пиразолопиримидиновые соединения
EP2922547B1 (en) 2012-11-20 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Novel compounds
JP6216387B2 (ja) 2012-11-20 2017-10-18 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規化合物
CA2892218A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
RU2676684C2 (ru) * 2014-02-20 2019-01-10 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА
SG11201701169XA (en) * 2014-08-15 2017-03-30 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pyrrolopyrimidine compounds used as tlr7 agonist
CN105732635A (zh) * 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
TWI558709B (zh) * 2015-10-07 2016-11-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pyrrolopyrimidine ring compounds, their use and pharmaceutical compositions
KR102112192B1 (ko) * 2015-11-05 2020-05-19 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Tlr7 효능제로서의 7-(티아졸-5-일)피롤로피리미딘 화합물
CN107043378A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
CN107043380A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
CN107043379A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
JP2003519232A (ja) 2000-01-07 2003-06-17 ウニフェルジテーレ・インステリング・アントウェルペン プリン誘導体、その製造法およびその使用
ES2238437T3 (es) 2000-04-28 2005-09-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Agonistas muscarinicos.
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
TW200301251A (en) 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE478872T1 (de) 2002-03-28 2010-09-15 Ustav Ex Botan Av Cr V V I I O Pyrazoloä4,3-düpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendung
NZ536123A (en) 2002-05-06 2006-09-29 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US6713241B2 (en) 2002-08-09 2004-03-30 Eastman Kodak Company Thermally developable emulsions and imaging materials containing binder mixture
CA2496698C (en) 2002-08-21 2012-01-24 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University 5-h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases
BR0314761A (pt) 2002-09-27 2005-07-26 Sumitomo Pharma Composto de adenina e seu uso
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2005020892A2 (en) 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.
UY28506A1 (es) 2003-09-12 2005-04-29 Basf Ag 6-halógeno-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pirimidinas para combatir plagas animales.
ES2584863T3 (es) 2003-10-03 2016-09-29 3M Innovative Properties Company Pirazolopiridinas y análogos de las mismas
EP1728793B1 (en) 2004-03-26 2016-02-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 9-substituted 8-oxoadenine compound
WO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ８−オキソアデニン化合物
PL2168968T3 (pl) 2004-04-02 2018-02-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Inhibitory kinazy białkowej stanowiące związki heterobicykliczne z podstawionym pierścieniem 6,6-bicyklicznym
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
US20060029642A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Dusan Miljkovic Methods and compositions for improved chromium complexes
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EA200702235A1 (ru) 2005-05-04 2008-04-28 Пфайзер Лимитед Производные 2-амидо-6-амино-8-оксопурина в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов для лечения рака и вирусных инфекций, таких как гепатит с
NZ540160A (en) * 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
AU2006272876A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
ATE517883T1 (de) 2005-08-25 2011-08-15 Schering Corp Imidazolderivate als funktionelle selektive agonisten des alpha2c-adrenorezeptors
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
KR20080031496A (ko) 2005-09-02 2008-04-08 화이자 인코포레이티드 히드록시 치환된 1ｈ-이미다조피리딘 및 방법
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
EP1939199A4 (en) 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
ATE532784T1 (de) 2006-02-17 2011-11-15 Pfizer Ltd 3-deazapurinderivate als tlr7-modulatoren
CA2914168C (en) 2006-03-28 2018-05-08 Atir Holding S.A. Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment of sexual disorders
GB0610666D0 (en) 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
WO2007142755A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
GB2438679A (en) 2006-05-31 2007-12-05 Sra Dev Ltd Ultrasonic surgical tool having two modes of vibration
JP2009542645A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
JP5356228B2 (ja) 2006-07-07 2013-12-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ｔｏｌｌ様レセプター７の調節因子
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2010519186A (ja) 2007-02-19 2010-06-03 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 免疫調節物質としてのプリン誘導体
EP2139894B1 (en) 2007-03-19 2011-10-26 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
EA021463B1 (ru) 2007-06-29 2015-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
CN101842098A (zh) 2007-08-10 2010-09-22 基因实验室技术有限公司 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
ITMO20080210A1 (it) 2008-08-01 2010-02-02 Marco Seghedoni Veicolo per il sollevamento e la movimentazione di manufatti
EP2320905B1 (en) 2008-08-11 2017-06-28 Glaxosmithkline LLC Novel adenine derivatives
US8575181B2 (en) 2008-08-11 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
EP2324025A1 (en) 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010083725A1 (zh) 2009-01-20 2010-07-29 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物
CA2768291C (en) * 2009-07-17 2018-03-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University 3-hydroxypyrrolidine inhibitors of 5'-methylthioadenosine phosphorylase and nucleosidase
WO2011017611A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Lipidated oxoadenine derivatives
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
RS53745B1 (en) 2010-02-10 2015-06-30 Glaxosmithkline Llc 6-AMINO-2 - {[(1S) -1-METYLBUTIL] OKSI} -9- [5- (1-PIPERIDINIL) PENTIL] -7,9-DIHIDRO-8H-PURIN-8-ON-MALEAT
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
US20120171229A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
AU2012212323A1 (en) 2011-02-01 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2012106522A2 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Duquesne University Of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
EP2713737B1 (en) * 2011-06-01 2016-04-20 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
AU2012289042A1 (en) 2011-07-22 2014-03-13 Glaxosmithkline Llc Composition
EA026354B1 (ru) 2012-08-24 2017-03-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Пиразолопиримидиновые соединения
EP2922547B1 (en) 2012-11-20 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Novel compounds
JP6216387B2 (ja) 2012-11-20 2017-10-18 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規化合物
CA2892218A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
RU2676684C2 (ru) 2014-02-20 2019-01-10 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013348218A1 (en) 2015-06-04
IL238800A0 (en) 2015-06-30
ME02867B (me) 2018-04-20
CN104780922B (zh) 2016-09-07
US20180140695A1 (en) 2018-05-24
WO2014081645A1 (en) 2014-05-30
SI2922549T1 (sl) 2017-10-30
BR112015011400A2 (pt) 2017-07-11
EA201590684A1 (ru) 2016-03-31
CL2015001342A1 (es) 2015-10-02
HRP20171150T1 (hr) 2017-10-06
HK1208826A1 (en) 2016-03-18
JP2016500068A (ja) 2016-01-07
RS56233B1 (sr) 2017-11-30
PT2922549T (pt) 2017-09-01
MX358025B (es) 2018-08-02
CA2892218A1 (en) 2014-05-30
IL238800B (en) 2018-10-31
PL2922549T3 (pl) 2017-11-30
US20170080085A1 (en) 2017-03-23
EP2922549A1 (en) 2015-09-30
KR20150085055A (ko) 2015-07-22
LT2922549T (lt) 2017-09-11
AU2013348218B2 (en) 2016-10-13
MX2015006375A (es) 2015-10-05
US9907847B2 (en) 2018-03-06
NZ707319A (en) 2019-09-27
PH12015501100A1 (en) 2015-07-27
PE20151086A1 (es) 2015-08-20
JP6228223B2 (ja) 2017-11-08
US20150284396A1 (en) 2015-10-08
EP2922549B1 (en) 2017-06-21
UA114645C2 (uk) 2017-07-10
US9540383B2 (en) 2017-01-10
CY1119557T1 (el) 2018-03-07
EP2922549A4 (en) 2016-04-06
DOP2015000121A (es) 2015-11-30
SG11201503282RA (en) 2015-06-29
CR20150268A (es) 2015-07-01
DK2922549T3 (en) 2017-09-11
CN104780922A (zh) 2015-07-15
EA028480B1 (ru) 2017-11-30
PH12015501100B1 (en) 2015-07-27
BR112015011400A8 (pt) 2019-10-01
HUE13857477T2 (hu) 2018-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2639789T3 (es) Compuestos novedosos
ES2632448T3 (es) Nuevos compuestos
ES2653254T3 (es) Compuestos de pirazolopirimidina
ES2625023T3 (es) Compuestos novedosos
ES2655940T3 (es) Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina como inductores de interferón humano