KR102112192B1 - Tlr7 효능제로서의 7-(티아졸-5-일)피롤로피리미딘 화합물 - Google Patents

Tlr7 효능제로서의 7-(티아졸-5-일)피롤로피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TLR7 효능제로서의 7-(티아졸-5-일)피롤로피리미딘 화합물에 관한 것이고, 특히 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 항바이러스제를 제조하는 데 있어서의 이의 사용에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112018053297975-pct00032

Description

TLR7 효능제로서의 7-(티아졸-5-일)피롤로피리미딘 화합물
바이러스 감염, 특히 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방용으로 유용한, TLR7 효능제로서의 7-(티아졸-5-일)피롤로피리미딘 사이클릭 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
톨형 수용체는 다양한 면역 세포에 의해 발현되고, 고도로 보류된 구조적 모티프인 미생물 병원균에 의해 발현된 병원체 관련 분자 패턴(Pathogen Associated Molecular Pattern; PAMP) 또는 죽은 세포에 의해 방출된 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 인식한다. PAMP 또는 DAMP는 AP-1, NF-κB 및 인터페론 조절제(펄스 반응 기능)와 같은 전산 인자의 활성화를 유도하는 신호 캐스케이드를 유발하기 위해 톨형 수용체를 자극한다. 그것은 인터페론, 전염증성 사이토카인 및 이펙터 사이토카인의 생산을 포함하여 다양한 세포 반응을 일으키고, 이로써 면역 반응 생성된다.
지금까지, 13종의 톨형 수용체가 포유동물에서 발견되었다. 톨형 수용체 1, 2, 4, 5 및 6은 주로 세포 표면 상에서 발현되는 반면, 톨형 수용체 3, 7, 8 및 9는 엔도솜에서 발현된다. 상이한 톨형 수용체는 상이한 병원체에서 유래된 리간드를 인식한다. 톨형 수용체 7(TLR7)이 발현되고, 리간드가 형질세포형 수지상 세포(pDC)에 의해 인식되어 인터페론 α(IFN-α)의 분비를 유도한다. 톨형 수용체 7(TLR7) 및 톨형 수용체 8(TLR8)은 매우 상동성이고, 따라서 많은 경우에 TLR7의 리간드는 또한 TLR8의 리간드이다. TLR8 자극은 주로 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 및 화학 유인 물질과 같은 사이토카인의 생산을 유도한다. 인터페론 α는 만성 B형 간염 또는 C형 간염을 치료하기 위한 주요 약제 중 하나인 반면, TNF-α는 전염증성 사이토카인이고, 이의 과도한 분비는 심각한 부작용을 초래한다.
이미퀴모드(참조: British Journal of Dermatology 2003; 149 (Suppl. 66): 5-8), 레시퀴모드(참조: Antiviral Research 64 (2004) 79-83), GS-9620 (참조: Gastroenterology (2013), 144(7), 1508-1517)와 같은 몇몇 TLR7 효능제가 보고되었다. 그럼에도 불구하고, 더 나은 선택성, 활동성 및 안정성을 갖는 새로운 TLR7 효능제를 갖는 것이 바람직하다.
한 국면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112018053297975-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 R3으로 치환되고, R3은 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
다른 구현예에서, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
다른 구현예에서, R3은 하이드록실, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡실, 에톡실 및 프로폭시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R1, R2에 의해 형성된 그룹은
Figure 112018053297975-pct00002
Figure 112018053297975-pct00003
및
Figure 112018053297975-pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure 112018053297975-pct00005
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물이다:
Figure 112018053297975-pct00006
.
다른 국면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 포함할 수 있다.
다른 국면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
추가의 국면에서, 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
다른 국면에서, 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따르는 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 뎅구열 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 쿤진(Kunjin) 바이러스, 머레이 밸리(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 세인트 루이스(St Louis) 뇌염 바이러스, 옴스크(Omsk) 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카(Zika) 바이러스 또는 간염 바이러스의 바이러스 감염이다. 바람직한 구현예에서, 바이러스 감염은 간염 바이러스 감염이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 바이러스 감염은 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 감염이다.
도 1: AAV-보유 B형 간염 바이러스로 감염된 마우스 모델에서 생체내 약물동태 시험 결과(혈장 HBsAg 카피 수준).
도 2: AAV-보유 B형 간염 바이러스로 감염된 마우스 모델에서 생체내 약물동태 시험 결과(혈장 HBV DNA 카피 수준).
도 3: AAV-보유 B형 간염 바이러스로 감염된 마우스 모델에서 생체내 약물동태 시험 결과(혈장 항-HBsAb 생산 수준).
일반적 정의 및 용어
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 및 구는 다음 의미를 갖는다. 특정 용어 또는 구는 구체적으로 규정되지 않은 경우 불명확하거나 애매한 것으로 간주되지 않아야 한다. 이는 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에 사용된 상표명은 상응하는 생성물 또는 활성 성분을 의미한다.
수치 변수와 함께 사용되는 경우, 용어 "근사치인" 또는 "약"은 일반적으로 변수의 값 및 실험 오차 내(예를 들면, 평균 95% 신뢰 구간 내) 또는 특정 값의 ±10% 또는 더 넓은 범위 내의 변수의 값 모두를 의미한다.
표현 "포함하다" 또는 이의 동의어 "함유하다", "포함하다", "갖는다" 등은 개방형이고, 이는 다른 미등록 요소, 단계 또는 성분을 배제하지 않는다. 표현 "구성되다"는 임의의 미등록 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 또한, "실질적으로 구성되다"는 청구된 주제의 기본적이고 신규한 특징에 상당히 영향을 미치지 않는 임의의 요소, 단계 또는 성분과 함께 소정의 범위 내의 특정 요소, 단계 또는 성분을 의미한다. "포함하다"라는 표현은 "실질적으로 구성되다" 및 "구성되다"는 표현을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있음을 의미한다. 이 용어는 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있는 경우를 포함한다. 예를 들면, 에틸이 할로겐으로 "임의로" 치환된다는 표현은 에틸이 치환되지 않거나(CH2CH3), 일치환되거나(예: CH2CH2F), 다중-치환되거나(예: CHFCH2F, CH2CHF2 등), 완전히 치환된다(CF2CF3)는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹에 대해, 가능하게는 공간에 존재하지 않고/않거나 합성될 수 없는 치환 또는 치환 방식이 도입되지 않을 것이라는 점은 당업자에게 주지되어야 한다.
본원에 사용된 용어 Cm-n은 잔기가 m-n개의 탄소원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들면, "C1- 4알킬"은 상기 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는다는 것을 의미한다.
본원에서 수치 범위는 그 안의 정수 각각 및 정수로 구성된 하위범위를 의미한다. 예를 들면, "C1-4"는 상기 그룹이 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 또는 4개의 탄소원자를 가질 수 있음을 의미한다. 따라서, "C1- 4알킬"은 "C2-3알킬", "C1- 3알킬", "C2- 4알킬" 뿐만 아니라 C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 소정의 원자의 원자가가 정상이고 치환 후 화합물이 안정하다면, 소정의 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소원자가 치환체(들)에 의해 대체된다는 것을 의미한다.
임의의 변수(예: R)가 한 번에 화합물의 조성 또는 구조에서 발생하는 경우, 그것은 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 그룹은 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있고, R은 각각의 경우에 독립적인 옵션을 갖는다. 추가로, 치환체 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 라디칼(즉, 헤테로 원자를 함유하는 라디칼), 즉 탄소원자 및 수소원자 이외의 원자 또는 이러한 원자를 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로 원자는 O, N, S 등으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 둘 이상의 헤테로 원자가 포함되는 구현예에서, 2개 이상의 헤테로 원자는 동일할 수 있거나, 둘 이상의 헤테로 원자의 일부 또는 모두가 상이할 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "하이드록실"은 -OH 그룹을 의미한다.
용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
용어 "알킬"은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 연결된 탄소원자 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 측쇄의 포화된 지방족 하이드로카빌 그룹을 의미한다. C1-4알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1- 4알콕시"는 "-O-"를 통해 분자의 나머지에 연결된 "C1-4 알킬"을 의미하고, 여기서 "C1-4 알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템 그룹을 의미하고, 여기서 상기 환 원자의 일부는 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 상기 환 원자의 나머지는 C이다. 따라서, 용어 "4 내지 8원 헤테로사이클로알킬"은 시스템에 4 내지 8개의 환 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 의미하고, 여기서 하나 이상의 환 원자는 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 4원 헤테로사이클로하이드로카빌의 예는 아제티디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 5원 헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 6원 헤테로사이클로하이드로카빌의 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 7원 헤테로사이클로하이드로카빌의 예는 아자사이클로헵타닐, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 신뢰 가능한 의학적 판단 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과의 접촉에 적합하고, 허용 가능한 이득/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 화학적 성분(예를 들면, 담체 및/또는 부형제에 제한되지 않음)과 임의로 배합되는 활성 화합물(예: 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 유의한 자극을 갖지 않고 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체를 의미한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분과 함께 투여되고 이의 투여에 유익하며, 인간 또는 동물(예: 가축)에서의 사용을 위해 주 식품 의약청에 의해 승인된 다음 물질 중 어느 하나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 활주제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁화제, 안정화제, 등장성 제제, 용매 또는 유화제. 담체의 비제한적인 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분, 셀룰로즈 유도제, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 담체에 관한 다른 정보는 문헌(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005))에서 찾을 수 있고, 이의 내용은 본원에 참조로 인용되어 있다. 용어 "부형제"는 일반적으로 효과적인 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 비히클, 희석제 및/또는 매질을 의미한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는" 등은 화합물 또는 조성물이 생물학적 작용의 목적하는 부위로 전달되도록 할 수 있는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 경구, 비경구(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입 포함), 국소, 직장 투여 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약제학적 또는 약리학적 활성제의 경우, 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"은 독성은 아니지만 목적하는 효과를 달성하기에 충분한 약물 또는 제제의 양을 의미한다. 본원의 경구 제형에 관하여, 조성물 중의 활성 물질에 대한 "유효량"은 조성물 중의 다른 활성 물질과 함께 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 양을 의미한다. 유효량은 개별적으로 결정될 수 있고, 수용체의 연령 및 일반적인 상태뿐만 아니라 특정 활성 물질에 의존한다. 특정 경우의 유효량은 통상적인 시험을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적 장애, 질환 또는 상태를 효과적으로 치료하거나 예방하는데 유용한 화학적 개체를 의미한다.
"보호 그룹"은 화합물 상의 다른 작용성 그룹과 반응하면서 특정 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 사용되는 치환체의 유형을 의미한다. 예를 들면, "아미노 보호 그룹"은 화합물의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로 그룹, 3급-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ), 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(Fmoc), 2-(트리메틸실릴)에톡실 메틸(SEM) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보호 그룹 및 그들의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌(참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I
Figure 112018053297975-pct00007
상기 화학식 I에서,
각각의 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
"그들이 부착된 N 원자와 함께 R1, R2에 의해 형성된 그룹"이란 표현은 화학식 I의 화합물에서 잔기
Figure 112018053297975-pct00008
에 의해 형성된 그룹을 의미한다. 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure 112018053297975-pct00009
"4 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있다"라는 표현에서 추가의 헤테로 원자(들)는 잔기
Figure 112018053297975-pct00010
에서 N 원자 이외의 헤테로 원자(들)를 의미한다. 바람직하게는, 추가의 헤테로 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 수는 0, 1, 2 또는 3일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 화학식
Figure 112018053297975-pct00011
의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 염으로서, 예를 들면, 다음 예들이 언급될 수 있다: 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 염기성 또는 산성 아미노산으로 형성된 염 등. 금속 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속의 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속의 염, 예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 제하되지 않는다. 유기 산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 등으로 형성된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 무기 산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등으로 형성된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유기 산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로 형성된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기성 아미노산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등으로 형성된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 산성 아미노산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 아스파르트산, 글루탐산 등으로 형성된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 절차를 통해 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는 모 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리산 또는 염기 형태의 화합물과 물, 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 화학량론적 적합한 염기 또는 산의 반응을 통해 제조될 수 있다. 전형적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등과 같은 비수성 매질이 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물은 하나 이상의 화학량론적 중심을 가질 수 있고, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열 또는 이의 조합으로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 모든 개별적 배치 입체이성체 형태, 위치 이성체 형태, 부분입체이성체 형태, 거울상이성체 형태 및 에피머 형태뿐만 아니라 그들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 특정 입체이성체 중심을 역전시키거나 변하지 않게 유지시키는 기술뿐만 아니라 입체이성체 혼합물의 분리 기술은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있고, 당업자는 특정 요구 사항에 따라 특정 절차를 선택할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 수화물 형태를 포함하여 비용매화되거나 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 그들 둘 다는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따르는 화합물은 다형체 또는 무정형 형태로 존재할 수 있고, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율로 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)로 표지될 수 있다. 화합물의 모든 방사성 동위원소의 교대는 방사성이든 방사성이 아니든 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르, 에스테르의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유도체는 프로드럭이다. 대상체에게 투여시, 이러한 유도체는 약제학적 활성을 갖는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 특히 바람직한 유도체(예: 프로드럭)는 대상체에게 투여시 본 발명에 따르는 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 생체의 조직 또는 기관에 모 화합물의 전달을 향상시키는 화합물이다.
투여, 약제학적 조성물 및 키트
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 추가의 활성제를 투여하는 단계를 임의로 포함할 수 있다.
대안적으로, 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 사용될 수 있다.
대안적으로, 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 뎅구열 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 또는 간염 바이러스의 바이러스 감염이다. 바람직한 구현예에서, 바이러스 감염은 간염 바이러스 감염, 특히 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 감염이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물도 또한 제공된다. 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 추가의 활성제를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 이는 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제형, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고, 에멀젼, 현탁액, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구, 에어로졸 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 코팅, 연화(levigation), 유화, 동결 건조 등에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 전형적인 경로는 경구, 직장, 경점막, 경장 투여 또는 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안내, 복강내, 근육내, 피하, 정맥내 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
경구 투여에 있어서, 활성 화합물은 약제학적 조성물을 제조하기 위해 당해 기술 분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 담체는 본 발명에 따르는 화합물을 환자에게 경구 투여하기에 유용한 정제, 환제, 트로키제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔제, 슬러리, 현탁액 등으로 제조하는 데 사용될 수 있다.
고체 경구 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 압축 공정에 의해, 예를 들면, 다음 공정에 의해 제조될 수 있다: 활성 성분을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성되는 혼합물을 제분하고, 필요에 따라 다른 적절한 보조제를 첨가한 다음, 혼합물을 과립으로 처리하여 정제 또는 당의정의 코어를 수득하는 단계. 적절한 보조제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활주제, 감미제, 교정약 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예는 미세결정성 셀룰로즈, 글루코스 용액, 아카시아 겔, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트; 탤컴, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 스테아르산; 락토스, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨 또는 인산이칼슘; 이산화규소; 크로스카멜로스 나트륨, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당의정의 코어는 통상적인 약제학적 관행에서 익히 공지된 방법을 통해, 특히 장용성 코팅에 의해 임의로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 멸균 용액, 현탁액 또는 동결 건조된 생성물과 같은 적절한 단위 투여 형태로서 비경구 투여에 유용할 수 있다. 충전제, 완충제 또는 계면활성제와 같은 적절한 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 경로 및 방법에 의해, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여(예: 정맥내 투여)에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.0001 내지 20mg/Kg 체중/일, 예를 들면, 0.001 내지 10mg/Kg 체중/일의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 요건에 의존하고, 예를 들면, 1일당 1회 또는 2회 이상이다. 투여는, 예를 들면, 수일 동안 간헐적일 수 있고, 환자는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량을 투여받은 다음, 수일 동안 또는 더 긴 시간 동안, 환자는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량을 투여받지 않는다.
a) 본원에 개시된 화합물인 제1 활성제; b) 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 약제학적 조합, 예를 들면, 키트도 또한 제공된다. 약제학적 조합은 필요에 따라 이의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 상기 a) 및 b)는 동일한 용기 또는 상이한 용기에 제공될 수 있다. 약제학적 조합은 동일한 용기 또는 상이한 용기에 투여를 보조하기 위한 제제, 예를 들면, 상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 임의로, 키트는 바이러스 감염(예를 들면, 상기 언급된 바이러스 감염)의 진단을 위한 유닛을 포함할 수 있다.
합성 및 제조
본 발명에 따르는 화합물은 이하 예시된 특정 구현예, 이러한 특정 구현예와 다른 화학적 합성 방법의 조합을 통한 구현예뿐만 아니라 당업자에게 익히 공지된 등가물을 포함하여, 당업자에게 익히 공지된 다양한 합성 방법을 통해 제조될 수 있다. 바람직한 구현예는 본원의 작용 실시예를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따르는 특정 구현예의 화학적 반응은 화학적 변화 및 본 발명에 따르는 필요 시약 및 물질에 적합해야 하는 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물을 수득하기 위해, 당업자는 때로 공지된 구현예에 기초하는 합성 단계 또는 반응 절차에 대한 변형 또는 선택을 수행할 필요가 있다.
당해 기술 분야에서 임의의 합성 계획을 설계하는데 있어서 하나의 중요한 인자는 반응성 그룹(예: 본 발명에서 아미노)의 적절한 보호 그룹을 선택하는 데 있다. 당업자는 문헌(참조: Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991 by Greene and Wuts)을 참조할 수 있다. 상기 인용된 참조문헌은 전문이 본원에 참고로 인용된다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 따르는 표준 절차를 사용하여 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112018053297975-pct00012
화학식 4의 화합물의 제조: 출발 물질로서 화학식 1의 화합물을 축합 반응을 통해 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고, 이를 사용하여 n-부틸리튬 및 DMF의 작용하에 화학식 4의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 제조: SEM의 보호와 함께, 화학식 5의 화합물을 사용하여 화학식 6의 화합물을 수득하고, 이를 아미노 치환시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고; 화학식 7의 화합물을 Na의 작용하에 n-부탄올과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하고, 이를 TFA의 작용하에 SEM 보호 그룹의 탈보호에 적용하여 화학식 9의 화합물을 수득하고; 화학식 9의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하고, 이를 하이드록실 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본원에 사용된 용매는 시판되고, 추가의 정제 없이 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 무수 용매 중에서 불활성 질소하에 수행된다. 양성자 자기 공명 데이터는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광계로 기록되며, 화학적 이동은 테트라메틸실란 낮은 장에서 (ppm)으로 표시된다. 질량 분석은 Agilent 1200 + 6110 (&1956A)에서 결정된다. LC/MS 또는 Shimadzu MS는 DAD: SPD-M20A (LC) 및 Shimadzu Micromass 2020 검출기를 포함한다. 질량 광도계에는 포지티브 또는 네가티브 방식으로 작동되는 전자분무 이온화(ESI)가 장착되어 있다.
화합물은 수동으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 지명된다. 공급자의 카탈로그에 제공된 시판되는 화합물의 명칭이 사용된다.
고성능 액체 크로마토그래피 분석은 Xtimate C18 (3m 충전제, 2.1x300 mm) 크로마토그래피 컬럼 상에 Shimadzu SIL-20A 자동시료 채취기 및 Japanese Shimadzu DAD: SPD-M20A 검출기가 장착된 Shimadzu LC20AB 시스템으로 수행된다. 0-60AB_6분 방법: 선형 구배를 적용하고, 여기서 용출은 100%A(A는 0.0675% TFA 수용액이다)로 개시하고, 60%B(B는 MeCN 용액 중의 0.0625% TFA이다)로 종결시킨(전체 공정은 4.2분이다) 다음, 60% B를 1분 동안 용출에 사용한다. 크로마토그래피 컬럼을 100:0에 도달하도록 0.8분 동안 추가로 평형화시키고, 총 작동 시간은 6분이다. 10-80AB_6분 방법: 선형 구배를 적용하고, 여기서 용출은 90% A(A는 0.0675% TFA 수용액이다)로 개시하고, 80% B(B는 아세토니트릴 용액 중의 0.0625% TFA이다)로 종결시킨(전체 공정은 4.2분이다) 다음, 80% B를 1분 동안 용출에 사용한다. 크로마토그래피 컬럼을 90:10에 도달하도록 0.8분 동안 추가로 평형화시키고, 총 작동 시간은 6분이다. 컬럼 온도는 50℃이고, 속도는 0.8mL/분이다. 다이오드 어레이 검출기의 스캐닝 웨이브는 200-400nm이다.
박층 크로마토그래피(TLC) 분석은 Sanpont 그룹의 실리카 겔 GF254 상에서 수행된다. 스펙클은 일반적으로 자외선으로 검출되고, 일부 경우에, 다른 공정도 또한 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 박층 플레이트를 요오드(약 1g의 요오드를 완전히 혼합하면서 10g의 실리카 겔에 첨가한다), 바닐린 알데히드(약 1g의 바닐린 알데히드를 100mL의 10% H2SO4에 용해시킨다), 닌하이드린(알드리치(Aldrich)로부터 시판됨) 또는 특정 현상제((NH4)6Mo7O24·4H2O, 5g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6, 450mL H2O 및 50mL의 진한 H2SO4를 완전히 혼합시킨다)로 펼치고, 화합물을 검출한다. 문헌(참조: Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925)에 기재된 바와 유사한 공정으로, 플래시 컬럼 크로마토그래피를 Silicycle의 40-63㎛(230-400 메시) 실리카 겔 상에서 수행한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피의 통상적인 용매는 디클로로메탄/메탄올, 에틸 아세테이트/메탄올 및 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 포함한다.
예비 크로마토그래피 분석은 Gilson UV/VIS-156 검출기가 장착된 Gilson-281 Prep LC 322 시스템에서 수행되고, 크로마토그래피 컬럼은 Agella Venusil ASB Prep C18, 5m, 150Х21.2 mm; Phenomenex Gemini C18, 5m, 150Х30 mm; Boston Symmetrix C18, 5m, 150Х30 mm; 또는 Phenomenex Synergi C18, 4m, 150Х30 mm이다. 속도가 약 25mL/분일 때, 낮은 구배 아세토니트릴/물을 사용하여 화합물을 용출시키고, 여기서 물은 0.05% HCl, 0.25% HCOOH 또는 0.5% NH3·H2O를 함유하고, 총작동 시간은 8 내지 15분이다.
다음 약어가 본원에 사용된다: n-BuLi: n-부틸리튬; THF: 테트라하이드로푸란; SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡실 메틸; DIPEA: 디이소프로필 에틸 아민; IPA: 이소프로판올; TFA: 트리플루오로아세트산; DMF: N,N-디메틸포름아미드; n-BuOH: n-부탄올; Et3SiH: 트리에틸실란.
유리한 효과
본 발명에 따르는 화합물은 톨형 수용체 7에 대한 높은 결합 활성 및 톨형 수용체 8에 대한 낮은 결합 활성을 가져 우수한 선택성, 활성 및 안정성뿐만 아니라 낮은 부작용을 나타내고, 바이러스 감염, 특히 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 감염을 효과적으로 치료하고 예방하는 데 사용될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 당업자가 본 발명을 명확하게 설명하고 실시하기 위해 제공된다. 이들은 단지 예시적이고 본보기이며, 범위에 대한 제한으로서 이해되어서는 안된다. 다르게 명시되지 않는 한, 비율(백분율 포함) 또는 부는 중량 기준이다.
실시예 1:
2-부톡시-7-((2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-일)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (I)
단계 1: 2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸
Figure 112018053297975-pct00013
500mL 반응 보틀에 티아졸-2-포름알데히드(25.00g, 220.90mmol) 및 테트라하이드로푸란(300.0mL)을 첨가하고, 이를 5분 동안 교반시킨 다음, 빙초산(39.80g, 662.90mmol)을 첨가했다. 시스템을 교반하면서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 피롤리딘(13.80g, 194.40mmol)을 적가했다. 온도는 첨가 동안 10℃ 이하로 유지시켰다. 첨가 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(56.20g, 265.10mmol)를 분량으로 첨가했다. 반응은 10 내지 20℃에서 12시간 동안 수행하고, 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응 액체에 포화된 수성 중탄산나트륨을 pH 9 내지 10까지 서서히 첨가하고, 반응 액체를 150mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이동상 구배: 에틸 아세테이트/석유 에테르: 3/1/-1/1)로 정제하여 15.00g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. 수율: 40.3%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 1.84 (td, J=3.20, 6.65 Hz, 4H).
단계 2: 2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-포름알데히드
Figure 112018053297975-pct00014
500mL 3구 플라스크에 2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸(15.00g, 89.10mmol) 및 테트라하이드로푸란(250.00mL)을 첨가하고, 이를 드라이 아이스 아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서, n-부틸리튬(2.5M, 71.3mL)을 서서히 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. -78℃에서, 반응 액체에 DMF(13.00g, 178.30mmol)를 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 추가로 교반시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출했다. 반응 액체를 50mL의 포화된 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 150mL의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 포화된 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 15.00g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 조악한 물질을 다음 단계에 직접 사용했다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.73 (t, J=6.02 Hz, 4H), 1.86 (td, J=3.20, 6.65 Hz, 4H).
단계 3: 2,4-디클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡실)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure 112018053297975-pct00015
2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(4.00kg, 21.28mol)을 DMF(20.00L)에 용해시키고; 실온(25℃)에서, DIPEA(2.58kg, 20.00mol)를 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 30분 동안 교반시켰다. 반응 액체를 빙욕으로 0℃로 냉각시킨 다음, SEM-Cl(4.00kg, 24.00mol)을 5시간 동안 1 내지 2방울/초의 속도로 서서히 적가했다. 첨가 후, 반응 액체를 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료는 HPLC로 모니터링했다. 반응 액체는 70L의 물로 급냉시키고, 희석 후 에틸 아세테이트(15LХ3)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 1M 수성 염산(5LХ2) 및 포화된 생리 식염수 용액(7LХ2)으로 연속적으로 세척하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(6.40kg, 20.11mol, 수율 94.50%)을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 6.70 - 6.85 (m, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 0.74 - 0.86 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
단계 4: 2-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡실)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112018053297975-pct00016
10L 오토클레이브에서, 2,4-디클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡실)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(1.60kg, 5.03mol)을 이소프로판올(1.60L)에 용해시키고, 실온(25℃)에서 수성 암모니아(4L)를 한꺼번에 첨가했다. 반응 혼합물을 7시간 동안 95℃에서 교반하고, 반응의 완료는 HPLC로 모니터링했다. 반응 액체를 실온으로 자발적으로 냉각시키고, 부흐너 펀넬로 여과시켜 흑갈색 고체를 수득했다. 고체를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/1, 5LХ2)으로 슬러리화하고, 에틸 아세테이트(4L)로 연속적으로 슬러리화하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.25kg, 4.18mol, 수율 83.1%)로서 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 5.54 - 5.67 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 0.07 (s, 9 H).
단계 5: 2-부톡시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡실)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112018053297975-pct00017
질소 보호하에, n-BuOH(17.0L)에 금속 나트륨(525.05g, 22.84mol)을 분량으로 서서히 첨가했다. 첨가 후, 시스템을 60℃로 가온시킨 다음, 금속 나트륨이 완전히 용해될 때까지 그 온도에서 계속 교반시켰다. 이어서, 시스템을 25℃로 냉각시키고, 2-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡실)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민(1.95kg, 6.53mol)을 분량으로 첨가했다. 교반하면서 균일한 혼합 후, 반응물을 90℃에서 8시간 동안 교반시키고, 반응의 완료는 HPLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 자발적으로 25℃로 냉각시킨 다음, 30L의 수성 염화암모늄에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(15LХ3)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 포화된 생리 식염수 용액(20LХ2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 감압하에 용매의 증류 후, 잔사를 n-헵탄(4L)에서 슬러리화했다. 여과시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(5L)에서 슬러리화하여 표제 화합물을 황백색 고체(1.53kg, 4.55mol, 69.7%)로서 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H), 6.15 - 6.20 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.10 - 4.22 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.73 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 0.90 - 0.96 (m, 3 H), 0.83 - 0.89 (m, 2 H), 0.05 (s, 9 H).
단계 6: 2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112018053297975-pct00018
2-부톡시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡실)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민(1.10kg, 3.27mol)을 TFA(5.50L)에 용해시키고, 반응 액체를 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료는 HPLC로 모니터링하고, TFA를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(1.2L) 및 빙수(1.2L)에 용해시키고, 시스템의 pH를 진한 수성 암모니아를 사용하여 균일하게 교반하면서 12로 조정한 다음, 2시간 동안 교반시켰다. 침전이 용액에서 계속 나타났다. 여과 후, 백색 고체로서의 필터 케이크를 15% 수성 암모니아(1.2LХ3) 및 에틸 아세테이트(4L)로 슬러리화하여 표제 화합물을 백색 고체(550.00g, 2.67mol, 81.7%)로서 수득했다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
단계 7:
(4-아미노-2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-[2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-일]메탄올
Figure 112018053297975-pct00019
500mL 3구 플라스크에 2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민(10.00g, 48.49mmol), 탄산칼륨(7.37g, 53.34mmol), 물(100mL) 및 이소프로판올(100mL)을 첨가하고, 여기에 2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-포름알데히드(14.27g, 72.74mmol)를 교반하면서 첨가했다. 반응을 25℃에서 16시간 동안 수행하고, 2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-포름알데히드를 반응의 완료에 대해 LCMS로 모니터링했다. 반응 액체에 100mL의 희석용수를 첨가하고, 100mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시켰다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 제거하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(이동상 구배: 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아/: 30/1/0.1 내지 10/1/0.1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(5.20g, 12.92mmol, 수율: 26.6%)로서 수득했다. MS (ESI) m/z: 403.3 [M+H+].
단계 8:
2-부톡시-7-((2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-일)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112018053297975-pct00020
100mL 가지 플라스크에 (4-아미노-2-부톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-[2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-일]메탄올(5.10g, 12.60mmol), 트리에틸실란(10.00mL) 및 트리플루오로아세트산(40.00mL)을 충전시키고, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 원료를 반응 완료를 위해 LCMS로 모니터링했다. 용매를 감압하에 농축 제거하였다. 시스템에 100mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 포화된 탄산나트륨 용액을 첨가하여 용액을 pH= 9-10으로 조정했다. 50mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 제거하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 예비 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여 4.2g의 2-부톡시-7-((2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-5-일)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민을 담황색 오일(표제 화합물의 디포르메이트)로서 수득했다.
1HNMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.30 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.44 (q, J=6.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.02 (s, 4H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실험 실시예 1: 톨형 수용체 7 및 톨형 수용체 8의 시험관내 수용체 결합 활성
시약:
HEK-블루 hTLR7 세포 및 HEK-블루 hTLR8 세포(InvivoGen으로부터 시판)
DMEM 배지
열 불활성화된 태아 소 혈청
항마이코플라스마 시약 NormocinTM
블레오마이신
블라스티시딘
사용된 GS-9620 및 R848은 다음 구조를 갖는다. GS-9620은 US20100143301에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고; R848은 ABGENT(카탈로그: IMG-2208, 0.5mg)로부터 구입된다.
Figure 112018053297975-pct00021
계획:
1. 96-웰 화합물 플레이트의 제조:
화합물을 10mmol/L의 농도로 시작하여 액체 작업 스테이션 POD를 사용하여 DMSO로 3배 구배 희석시키고, 10 포인트를 희석시켰다(제2 컬럼 내지 제11 컬럼, 각 포인트는 중복되었다). 제12 컬럼에서, 1μL의 5mg/mL 양성 화합물 R848을 양성 대조군으로 첨가하고, 제1 컬럼에서, 1μL의 DMSO를 음성 대조군으로 첨가했다. 각 웰은 1μL의 DMSO를 함유했다.
2. 세포 배양 플라스크 중 세포를 수집하고, 세포 밀도를 250,000 세포/mL로 희석시켰다.
3. 200μL(50,000 세포/웰)의 세포 현탁액을 제조된 화합물 플레이트에 첨가하였고, 각 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%였다.
4. 세포 및 화합물을 함유하는 배양 플레이트를 37℃, 5%CO2에서 24시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다.
5. 24시간 배양 후, 20μL의 상청액을 세포 배양 플레이트의 각 웰로부터 96-웰 투명 검정 플레이트로 제거하였다. 검정 플레이트의 각 웰에 180μL의 Quanti-블루 시약을 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5%CO2에서 1시간 동안 배양기에서 배양하였다.
6. 1시간 후, 20μL의 상청액 중의 알칼리성 포스파타제의 함량은 OD650에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 결정하였다.
7. 각 화합물의 EC50은 프리즘 소프트웨어로 수득했다.
결과는 표 1에 제시했다:
Figure 112018053297975-pct00022
상기 표에 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 대조군 톨형 수용체 7 효능제GS-9620보다 톨형 수용체 7에 대한 시험관내 수용체 결합 활성이 더 높았고, 대조군 톨형 수용체 7 효능제 GS-9620보다 톨형 수용체 8에 대한 시험관내 수용체 결합 활성이 더 낮았다. 본 발명에 따르는 화합물은 다양한 수용체에 대한 선택성에서 현저한 차이를 가져 종래 기술보다 우수한 효과를 나타낸다.
실험 실시예 2: 랫트의 약물동태 검정
12마리의 수컷 SD 랫트를 각 그룹에서 3마리의 SD를 갖는 4 그룹으로 나누었다. 2개 그룹의 동물은 각각 1mg/kg의 대조군 톨형 수용체 7 효능제 GS-9620 및 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 수용액(농도는 0.5mg/mL이다)으로서의 실시예 1의 화합물을 정맥내 주사(IV)로 투여했다. 다른 2개 그룹은 각각 5mg/kg의 GS-9620 및 0.5% 메틸셀룰로스/0.2% Tween 80 순수 현탁액(농도는 1mg/mL이다)으로서 3mg/kg의 실시예 1의 화합물을 경구(PO) 투여했다. 정맥내 주사한 각 랫트는 투여 후 2분, 15분, 30분 및 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간에 연속적으로 혈장으로 제조된 전혈 샘플을 수집하였다. 경구 투여된 각 랫트는 투여 후 15분, 30분 및 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간에 연속적으로 혈장으로 제조된 전혈 샘플을 수집하였다. GS-9620 및 실시예 1의 화합물의 혈장 농도는 LC-MS/MS로 측정하였다.
결과는 표 2에 제시되었다.
Figure 112018053297975-pct00023
동등한 조건하에, 정맥내 주사 및 경구 투여(전환된 투여량) 모두에 대해, 대조군 톨형 수용체 7 효능제 GS-9620와 비교하여, 본 발명에 따르는 화합물은 랫트에서 더 높은 노출을 나타냈다.
실험 실시예 3: AAV ( 아데노 관련 바이러스) 보유 B형 간염 바이러스( HBV )로 감염된 마우스 모델에서 생체내 약력학 검정
실험 설계 및 절차:
투여 경로: 위내 투여
투여 시간: 바이러스 주사 후 26일부터, 3일 마다 1회 투여, 총 6주.
투여 그룹: 그룹 1: 비히클, 10% HP-β-CD; 그룹 2: GS-9620, 20mg/kg; 그룹 3: 실시예 1의 화합물, 20mg/kg
혈액 수집: 제1 투여 후 3일부터, 주당 2회, 총 8주;
간 수집: 간 샘플은 제1 투여 후 64일째에 수집하였다.
상세한 내용은 표 3 및 표 4에 제시되었다.
Figure 112018053297975-pct00024
Figure 112018053297975-pct00025
AAV 보유 B형 간염 바이러스로 감염된 마우스 모델에서 생체내 약력학 검정의 상세한 결과는 도 1 내지 3에 제시되었다. 혈장 내 HBV DNA 카피 수, 혈장 내 HBsAg 카피 수 및 항-HBsAb (B형 간염 표면 항원 항체) 생산 수준의 데이터는, 실시예 1의 화합물이 동일한 조건하에 대조군 톨형 수용체 7 효능제 GS-9620보다 우수한 효능을 가져 더 유리한 효과를 나타낸다는 것을 보여주었다.
달리 지시되지 않는 한, 청구범위를 포함하여 명세서에서 사용된 성분의 양, 세포 배양, 치료 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어로 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 다르게 반대로 지시되지 않는 한, 수치 파라미터는 근사치이고, 본 발명에 의해 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 변할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소들에 선행하는 "적어도"라는 용어는 그 시리즈의 모든 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 통상적인 실험만을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 많은 수정 및 변형이 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있다. 본원에 기재된 특정 구현예는 단지 예로서 제공되며, 어떤 방식으로든 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 고려되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 첨부된 청구범위에 의해서 지시된다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112018053426340-pct00036

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 R3으로 치환되고, R3은 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유함을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클로알킬임을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R3이 하이드록실, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡실, 에톡실 및 프로폭시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R1, R2에 의해 형성된 그룹이
    Figure 112018053426340-pct00037

    Figure 112018053426340-pct00038
    및
    Figure 112018053426340-pct00039
    로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 그들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R1, R2에 의해 형성된 그룹이
    Figure 112018053426340-pct00040
    임을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 화학식
    Figure 112018053426340-pct00041
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 간염 바이러스 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제8항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 감염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 삭제
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