ES2624766T3 - Gel multiuso para la sequedad vaginal con efecto directo y retardado - Google Patents

Abstract

Composiciones vaginales de uso tópico en forma de gel que comprenden una fracción de calostro enriquecida con inmunoglobulinas, factores de crecimiento, factores quimiotácticos y factores antimicrobianos/antivirales, parte en forma libre y parte encapsuladas en microperlas mucoadhesivas.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Gel multiuso para la sequedad vaginal con efecto directo y retardado

La presente invencion se refiere a composiciones vaginales de uso topico en forma de gel que contienen mediadores inmunitarios, factores de crecimiento, factores quimiotacticos y factores antibacterianos/antivirales extrafdos de calostro bovino, y opcionalmente otros ingredientes con actividad complementaria.

Tecnica anterior

En condiciones fisiologicas, el ecosistema vaginal es un equilibrio dinamico de flora microbiana modulado por el equilibrio hormonal, el pH y la respuesta inmunitaria, que son factores que mantienen una estrecha relacion de interdependencia. Las celulas de la pared vaginal desempenan un papel importante en el mantenimiento de dicho equilibrio, especialmente la superficie y las capas intermedias del epitelio, cuya proliferacion y madurez esta relacionada con las hormonas.

La mucosa vaginal se humedece normalmente por fluido, visible en una inspeccion como una secrecion clara que consiste en trasudado de plasma, moco cervical y secreciones de las glandulas vestibulares. Dicho fluido tambien contiene sustancias antimicrobianas que le otorgan la funcion de una interfaz protectora. El 5 % de la secrecion vaginal consiste en trasudado vaginal, y el 95 % de moco cervical y las secreciones que fluyen hacia el mismo. El moco previene la colonizacion microbiana mediante accion mecanica, a traves de sus propiedades de viscosidad y elucion, y porque contiene anticuerpos (IgG e IgA), citocinas y factores antibacterianos.

La "sequedad vaginal” es una afeccion frecuente en la edad menopausica; es menos comun pero igual de molesta cuando afecta a pacientes en edad fertil.

Mientras que el hipoestrogenismo menopausico y habitos urinarios son los factores prevalentes en mujeres mayores, en mujeres de edad fertil las causas tambien pueden representarse por el uso de bajas dosis de anticonceptivos combinados estrogeno-progestageno, tampones, estres, etc.

Los smtomas consisten en dolor, picor y escozor, especialmente durante las relaciones sexuales, y con tendencia a persistir. Las glandulas de Bartolino y Skene deben producir moco; este es esencial como “fluido lubricante”, que es util para el desarrollo normal de las relaciones sexuales. Sin embargo, cuando se presenta este trastorno, no tiene lugar esta produccion, provocando asf molestias al paciente. Una lubricacion vaginal y vulvar pobre causa una serie de trastornos en las mujeres, tales como picor, escozor y dispareunia. Tambien hay una mayor sensibilidad incluso al mas modesto estfmulo irritante, y episodios mas frecuentes de vaginosis y vaginitis. El trastorno se asocia con bastante frecuencia con trastornos miccionales, en forma de picor al orinar. Un hallazgo frecuente en la colposcopfa es la captacion irregular de yodo en la prueba de Schiller.

Se han propuesto numerosos medicamentos a base de hormonas para el tratamiento de estos trastornos. Desafortunadamente, existe la sospecha de una mayor incidencia de tumores de mama, especialmente comedocarcinoma, en todos estos productos. Se han propuesto muchos productos basados en fitoestrogenos, pero tambien existen pruebas cientfficas de riesgo de cancer de mama en estos casos: las isoflavonas de soja inducen el 97 % de proliferacion de la lmea tumoral murina MCF-7 en comparacion con los controles.

Por lo tanto, es necesario un producto basado en sustancias naturales que:

- no alteren el ecosistema vaginal, sino que ayuden a restablecer y mantener el equilibrio, y potencien sus defensas;

- se presenten en una formulacion de gel similar a la secrecion vaginal fisiologica y proporcionen un alivio inmediato, al mismo tiempo que fomenten la reconstruccion y el mantenimiento de la integridad de la mucosa;

- liberen parte de los principios activos de forma rapida y parte de forma lenta para producir un efecto terapeutico duradero que cubra el periodo entre las sucesivas administraciones.

Se conocen composiciones que comprenden calostro o extractos o componentes de los mismos para la administracion a la mucosa vaginal a partir de los documentos WO 2007/039124, WO 2009/113065, WO 2004/089278. Se desvelan microesferas mucoadhesivas para su administracion a la mucosa bucal o vaginal en el documento WO 2010/060886 y en los artfculos de:

- CHOWDARY K P R Y COL.: "Mucoadhesive microspheres for controlled drug delivery", BOLETfN BIOLOGICO Y FARMACEUTICO, vol. 27, n.° 11, noviembre 2004, paginas 1717-1724;

- PATIL SANJAY B Y COL.: Mucoadhesive microspheres: a promising tool in drug delivery." ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS ACTUAL, vol. 5, n.° 4, octubre 2008, paginas 312-318;

- ALBERTINI B Y COL.: "Polymer-lipid based mucoadhesive microspheres prepared by spray- congealing for the vaginal delivery of econazole nitrate", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 36, n.° 4 -5, 2 de marzo de 2009, paginas 591-601.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

El documento US 2003/215506 desvela una fraccion de calostro enriquecida con IgG microencapsulado para el suministro de creatina. Tambien se contempla la administracion vaginal pero el principal objetivo es la administracion oral y la encapsulacion tiene por objeto proteger de la hidrolisis gastrica.

Descripcion de la invencion

Se ha descubierto que estos objetivos se consiguen mediante una formulacion que contiene, como principio activo, una fraccion de calostro enriquecida con inmunoglobulinas, factores de crecimiento, factores quimiotacticos y factores antibacterianos/antivirales, parcialmente con liberacion inmediata y parcialmente con liberacion de forma controlada, preferentemente encapsulado en microperlas mucoadhesivas.

Las microesferas mucoadhesivas estan disponibles en el mercado con el nombre de SPHERULITE®, o pueden prepararse de acuerdo con el documento WO 2010060886.

Los compuestos de acuerdo con la invencion contienen preferentemente otros ingredientes, especialmente pantenol, betama, sericina, vitamina E, extracto de Lepidium mehenii (Maca), y Aloe vera.

Los compuestos de acuerdo con la invencion se usan de forma ventajosa para tratar mujeres premenopausicas, menopausicas y con histerectoirna practicada, adolescentes, mujeres en periodo postparto o de lactancia, mujeres que padecen sequedad debido al estres y mujeres que hacen un uso excesivo de tratamientos localizados desequilibrados.

La fraccion de calostro utilizable en el gel de acuerdo con la invencion se puede obtener de calostro bovino, en particular de vacas Holstein (Friesian) y Guernsey. Se ha demostrado que estas vacas producen el calostro con la mayor concentracion de factores de crecimiento, moduladores inmunologicos, factores quimiotacticos y factores antibacterianos/antivirales. Las vacas se encuentran en su segundo o tercer parto preferentemente. El calostro se recoge preferentemente entre la 5a y 6a hora tras el parto (calostro 5H), porque la mayor concentracion de sustancias activas se encuentra en ese periodo. El calostro recogido en la primera hora contiene una menor concentracion de sustancias activas, mientras que a partir de la sexta hora en adelante, los factores activos disminuyen rapidamente (solo el 15 % estan presentes 24 horas despues del parto).

El calostro 5H recogido se somete a ensayo para detectar tuberculosis, citotoxicidad en cultivos celulares, micoplasma, priones y virus humanos y bovinos.

El calostro en la cisterna de la ubre es practicamente esteril, pero una vez se ordena, a pesar de toda precaucion, debido a la alta concentracion de factores de crecimiento, su contenido bacteriano aumenta rapidamente durante la congelacion y la descongelacion, que son procedimientos bastante lentos en vista de la alta densidad de calostro en las primeras horas (fig. 1).

La concentracion de conservantes permitidos para el uso nutricional y aquellos permitidos para el uso parenteral y/o intravenoso no es suficiente para detener el contenido de bacterias. El uso de rayos y solo produce calostro esteril si se usa radiacion que exceda los 10 Kgy, pero esto destruye gran parte de los factores activos y, en cualquier caso, este procedimiento no evita la formacion de pirogenos, cuyo uso intravenoso y/o topico esta prohibido en areas que esten en contacto con la sangre y ganglios linfaticos. Se ha elaborado por tanto un sistema de recogida innovador para obtener un compuesto esteril y sin alergenos, sin conservantes o pirogenos.

Se anaden agentes antisepticos en cantidades suficientes para garantizar la esterilidad y ausencia de pirogenos en el calostro recogido en contenedores esteriles (que se esterilizan vacfos a 25 Kgy) (figura 2). Se usan preferentemente sorbato de potasio y benzoato de sodio, cada uno con una concentracion del 12,5 % (una concentracion mucho mayor a la que se usa normalmente, a saber, 0,2 %), o como alternativa, fenoxietanol con una concentracion del 2,5 % o diazolidinil urea con una concentracion del 1 % (figura 3).

El calostro asf tratado no necesita almacenarse congelado antes de los procedimientos de extraccion del factor activo, lo que conlleva un ahorro en costes industriales obvio.

A continuacion el calostro se diluye con solucion salina: esta dilucion no solo proporciona una mejor filtracion sin obstruir los poros del filtro, sino que sobre todo permite la liberacion de los factores activos unidos a lfpidos y casema. Por lo tanto, el calostro diluido se somete a una microfiltracion tangencial (membranas ceramicas con un peso lfmite de entre 2 y 6 pm, temperatura 5/20 °C, presion transmembrana de entre 0,2 y 2 bar), que puede repetirse para obtener una solucion opalescente sin casema, matriz de grasa ni protemas lacteas. Todas estas sustancias constituyen sobre el 90 % del contenido alergico del calostro y de la leche de la vaca. La solucion se pasa a continuacion a traves de membranas, o de forma alternativa, un tamiz molecular con un lfmite a 300.000 daltons, para una mayor purificacion de los factores activos, todos con un peso inferior a 200.000 daltons.

A continuacion la solucion se dializa mediante ultrafiltracion (lfmite 1000/2000 daltons) a alta presion para eliminar totalmente los conservantes (peso molecular inferior a 150 daltons), y a continuacion se liofiliza inmediatamente (fig. 4). El resultado es un polvo esteril, antialergico, sin pirogenos ni conservantes (la casema y la lactoalbumina son las responsables de sobre el 95 % de las alergias a la leche de vaca) con una alta solubilidad, con la maxima

5

10

15

20

25

30

35

40

45

concentracion posible de factores activos.

Esta fraccion, en adelante denominada LIFEINSIDE™ Mucosa, contiene los siguientes factores:

MEDIADORES INMUNITARIOS

Inmunoglobulinas de clase IgG2 e IgA (a/mg), en la proporcion de aprox. 60 % del contenido de Lifeinside™ Mucosa (aprox. 50 % de IgG2 y aprox. 10 % de IgA), con especificidad natural contra muchas bacterias y virus, algunos de los cuales son responsables de la infeccion por ECN superpuesta.

COMPLEMENTO C3/C4: El complemento consiste en protemas circulantes capaces de interactuar con las membranas biologicas y con receptores espedficos situados en la superficie de diversos tipos de celulas, lo que induce reacciones inflamatorias que pueden ayudar a combatir la infeccion.

FACTORES ANTIBACTERIANOS/ANTIVIRALES

Transferrina;

Lactoferrina;

Lisozima;

Lactoperoxidasa.

FACTORES DE CRECIMIENTO

FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE - TGF-p1: estimula la produccion de inmunoglobulinas de Clase A, que son las responsables de las defensas inmunitarias en la mucosa. Modula la proliferacion celular y estimula el deposito de la matriz extracelular.

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO - EGF: regula el desarrollo de la mucosa. Promueve la formacion de celulas epiteliales.

FACTOR DE CRECIMIENTO INSULfNICO - IGF 1: modula la proliferacion, adhesion y migracion celular e induce la maduracion de la mucosa.

FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR - VEGF: estimula la produccion de vasos sangumeos. Presenta actividad mitogenica y activacion de la permeabilidad vascular.

FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTO BASICO-FCF-b: estimula la proliferacion de celulas de origen mesenquimatoso tales como fibroblastos, celulas endoteliales, astrocitos y queratinocitos. Actua como factor quimiotactico y fitogenetico.

HORMONA DEL CRECIMIENTO - GH: factor de crecimiento general de todos los tejidos.

HORMONA LIBERADORA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO - GHRF.

FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO-FCN: estimula la actividad y regula el crecimiento y diferenciacion del sistema simpatico.

Protema ricas en prolina - PRP: estimula la madurez de las celulas T y tiene un efecto regenerador en el sistema nervioso, el sistema oseo y la mucosa.

FACTORES QUIMIOTACTICOS

EOTAXINA: se une a los receptores de quimiocinas para reclutar eosinofilos para los tejidos inflamados.

Ligando 10 de la quimiocina IP-10: se induce mediante interferon gamma y agrega celulas inflamatorias.

Factor-1 quimiotactico de monocitos MCP-1: promueve la agregacion de monocitos a los tejidos inflamados. CITOCINAS

IL-2: induce la proliferacion de linfocitos T.

IL-4: posee actividad antiinflamatoria.

IL-6: estimula la inmunidad innata y adaptativa.

IL-9: regulador de celulas hemopoyeticas, estimula la proliferacion celular y evita la apoptosis.

IL-17: regula las actividades de NF-KB y aumenta la produccion de oxido mtrico (NO).

IL-10: presenta efectos pleiotropicos en inmunorregulacion e inflamacion. Mejora la supervivencia de las celulas B, y por tanto la produccion de anticuerpos. Estudios realizados en ratones knockout demuestran que este problema es esencial en la inmunorregulacion de la mucosa. Interferon-gamma: presenta actividades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras conocidas. Es un activador potente de macrofagos, y activa la actividad mediada por celulas contra bacterias y virus.

10

15

20

25

30

35

40

45

Factor de necrosis tumoral TNF-a: estimula la migracion de neutrofilos y monocitos al lugar de la infeccion.

La fraccion que contiene la sustancias enumeradas anteriormente pueden asociarse de forma ventajosa con otros compuestos con actividad complementaria o de otro modo util. Son preferentes las siguientes sustancias:

Betama: Betama (trimetilglicina) es una sustancia de origen vegetal extrafda de la remolacha. Esta implicada en la transmetilacion, el procedimiento bioqmmico esencial para el metabolismo celular a traves del cual los grupos metilo (CH3) se transfieren de una molecula a otra. En el cuerpo, la betama pierde un grupo metilo y se convierte en dimetilglicina (vitamina B15); durante este proceso, se produce energfa, que se cree que es la responsable de los efectos beneficiosos de este compuesto: desaparicion de cansancio inexplicable y efecto favorable en el sistema circulatorio, el corazon, alergias y respiracion celular. La betama es un ingrediente ideal para los productos disenados para la piel y la mucosa, que son particularmente sensibles y delicados, en vista de sus propiedades hidratantes y humectantes, que son utiles para promover la hidratacion inmediata de la mucosa vaginal.

Pantenol: El acido pantotenico y su forma reducida correspondiente, pantenol, es una de las vitaminas mas usadas de forma generalizada en aplicaciones topicas. Ha demostrado su eficacia como suavizante, hidratante y acondicionador. Realiza una serie de funciones esenciales:

• despues de la penetracion en la mucosa actua como un hidratante activo de forma interna ya que tiene una capacidad excelente para retener la humedad, dejando asf la piel suave y elastica;

• estimula la proliferacion celular y ayuda en la reparacion del tejido;

• promueve la queratinizacion normal;

• promueve la cicatrizacion de heridas poco graves, abrasiones leves y pequenas quemaduras debido a sus propiedades calmantes.

Vitamina E o tocoferol, una vitamina liposoluble con actividad antioxidante marcada capaz de prevenir la descomposicion de vitamina A y acidos grasos, con la formacion consiguiente de catabolitos toxicos y la formacion de radicales libres y peroxidos. La vitamina E entra en los procesos de respiracion celular, fortifica las paredes de los vasos sangumeos, y tiene efectos favorables importantes en el aparato reproductivo.

Sericina (MW 400.000): hidratante, formadora de pelmulas, con capacidad tamponadora de acidez. Reduce la agresividad de los tensioactivos. Tiene una afinidad considerable con las protemas hidrofobicas y una capacidad excelente para retener agua, aumentando ambas caractensticas con peso molecular. A diferencia del acido hialuronico, que se usa a menudo en productos hidratantes vaginales, el efecto de formacion de pelmula no es oclusivo. En el caso de sericina intacta, el efecto agradable, de formacion de pelmula terapeutico no evita la absorcion de otros factores por la mucosa vaginal.

Maca (extracto de Lepidium meyenii): es un remedio vegetal poco conocido y una comida con alta energfa. Su popularidad esta aumentado debido a sus efectos energeticos, fertilizantes y afrodisfacos. El extracto de maca contiene glucosinolatos e isotiocianatos con actividad quimiopreventiva. En las mujeres, el extracto de maca fomenta la fertilidad, estimula la libido, alivia los smtomas asociados con la menopausia, atenua el dolor menstrual y tiene un efecto energizante.

Los constituyentes de la Maca no tienen actividad estrogenica, como se ha demostrado en el cancer de mama dependiente de estrogeno (celulas tumorales MCF-7).

Aloe Vera tiene propiedades utiles regeneradoras, proteoltticas, cicatrizantes, antiinflamatorias, antipireticas, analgesicas, humectantes, bacteriostaticas, virostaticas, fungicidas y contra el picor.

Las formulaciones en gel de acuerdo con la invencion se preparan de acuerdo con las tecnicas conocidas, usando excipientes convencionales. La concentracion de fraccion de calostro en forma libre puede variar entre el 1 y el 10 %, mientras que la que esta encapsulada en una liberacion controlada vana entre el 0,1 y el 5 %.

Los intervalos de concentracion aproximados para cada uno de los constituyentes, cuando esta presente, se exponen a continuacion:

Sericina: 0,5-5%

Pantenol: 0,1-1%

Betama: 1-10%

Extracto de aloe vera: 1-5%

Vitamina E: 0,1-2%

Extracto de Lepidium meyenii: 1-5%

La invencion se describe con mas detalle en la siguiente parte experimental, proporcionada a modo de ejemplo.

Ejemplo 1 - Composicion cualitativa y cuantitativa de un gel vaginal con liberacion rapida y lenta de factores

activos

FORMULA

%

LIFEINSIDE MUCOSA

5,00

BETAiNA

5,000

PANTENOL

0,200

BENZOATO DE SODIO

0,500

SORBATO DE POTASIO

0,500

FORMULA

%

DIAZOLIDINIL UREA

0,500

SERICINA INTACTA (400 Kd)

3,000

GOMA XANTANA

0,200

CARBOXIMETILCELULOSA

0,600

COPOLiMERO DE ACRILOILDIMETILTAURATO DE AMONIO/VP

1,000

GLICERINA VEGETAL FU

5,000

DIMETICONA

0,100

EXTRACTO DE RAiZ DE LEPIDIUM MEYENII 0,5% (EXTRACTO SECO DE MACA 0,5%)

2,00

GEL DE ALOE BARBADENSIS (VERA) 10:1

0,500

ACEITE DE RICINO HIDROGENADO PEG-40

2,000

FENOXIETANOL

1,000

ACETATO DE TOCOFEROL (VITAMINA E)

0,500

PERFUME (PERFUME NOLA PORTOFINO)

0,100

COPOLiMERO DE ACRILATO DE HIDROXIETILO/ACRILOILDIMETIL TAURATO DE SODIO, ISOHEXADECANO, POLISORBATO 60 (SIMULGEL INS 100)

2,000

LIFEINSIDE MUCOSA EN MICROESFERAS MUCOADHESIVAS

2,00

ACIDO LACTICO 90%

0,250

EXCIPIENTES c.s por

100

Ejemplo 2 - Ensayos clmicos

5 El gel vaginal descrito en el ejemplo 1 se uso en 30 mujeres fertiles, premenopausicas y menopausicas que padedan sequedad vaginal debido a razones hormonales o mecanicas, estres, tratamientos locales desequilibrados, lactancia, anticonceptivos, etc.

La tabla 1 muestra los resultados de colposcopfa con la prueba de Schiller en un grupo de 30 pacientes tratados y 28 controles. La diferencia entre los dos grupos al final del estudio fue estadfsticamente significativa (p < 0,05).

Tabla 1

DISTRIBUCION DE SUJETOS ESTUDIADOS DE ACUERDO CON LOS RESULTADOS DE LA COLPOSCOPfA Y BRAZO DE TRATAMIENTO

OBSERVACION Lifeinside mucosa

Inicio de la prueba Fin de la prueba Inicio de la prueba Fin de la prueba

Prueba de Schiller

26 (86,7%) J

Absorcion normal

- 5 (17,9%)

Absorcion irregular

28 (100%) 23 (82,1%) J 30 (100%) 4 (13,3%)

5 La tabla 2 muestra los resultados de la presencia y gravedad de la sequedad vaginal en los mismos grupos. Una vez mas, la diferencia fue estadfsticamente significativa (p < 0,05, tratamiento con una unica administracion diaria durante 20 d^as).

Tabla 2

DISTRIBUCION DE SUJETOS ESTUDIADOS DE ACUERDO CON LA PRESENCIA Y GRAVEDAD DE LA SEQUEDAD VAGINAL Y BRAZO DE TRATAMIENTO

Observacion Lifeinside mucosa

Inicio de la prueba Fin de la prueba Inicio de la prueba Fin de la prueba

Sequedad vaginal

Ninguno

- 12 (42,9%) - 23 (76,7%)

Leve

22 (78,6%) 16 (57,1%) 13 (43,3%) 5 (16,7%)

Moderado/ Grave

6 (21,4%) - 17 (56,6%) 2 (6,7%)

10 El uso del gel vaginal con liberacion combinada rapida-retardada conlleva una clara mejora en el cuadro clmico y en los smtomas asociados con la sequedad vaginal. En el grupo de control, solo el 16,7 % de los casos mejoraron tras 20 dfas, mientras que el 86,7 % de los casos en el grupo con tratamiento mejoraron/se curaron.

La prueba citologica despues del tratamiento (figuras 4-7) demuestra:

• aumento de celularidad

15 • un aumento relativo en celulas escamosas maduras

• una reduccion relativa en celulas basales y parabasales.

• presencia de inflamacion e histiocitos multinucleados que indican tropismo aumentado.

Claims (6)

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Composiciones vaginales de uso topico en forma de gel que comprenden una fraccion de calostro enriquecida con inmunoglobulinas, factores de crecimiento, factores quimiotacticos y factores antimicrobianos/antivirales, parte en forma libre y parte encapsuladas en microperlas mucoadhesivas.

2. Composiciones de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprenden inmunoglobulinas de clase IgG2 e IgA, complemento c3/c4, transferrina, lactoferrina, lisozima, lactoperoxidasa, factor de crecimiento transformante - TGF-p1, factor de crecimiento epidermico - EGF, factor de crecimiento insulmico - IGF 1, factor de crecimiento endotelial vascular - VEGF, factor de crecimiento de fibroblasto basico - FCF-b, hormona del crecimiento - GH, hormona liberadora del factor de crecimiento - GHRF, factor de crecimiento nervioso - FCN, protemas ricas en prolina, eotaxina, ligando 10 de la quimiocina IP-10, factor-1 quimiotactico de monocitos MCP-1, IL-2, IL-4, IL-6, lL-9, IL-17, IL-10, interferon-gamma, factor de necrosis tumoral - TNF-a.

3. Composiciones de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en las que la fraccion de calostro puede obtenerse de calostro bovino ordenado entre la 5a y 6a hora tras el parto y tratado con un proceso que comprende:

- adicion de agentes antisepticos al calostro en concentraciones suficientes para garantizar esterilidad y apirogenicidad;

- dilucion con solucion salina;

- una o mas etapas de microfiltracion tangencial a traves de membranas ceramicas con lfmite en un intervalo de entre 2 y 6 pm;

- paso a traves de membranas o tamices moleculares con lfmite de 300.000 daltons;

- dialisis mediante ultrafiltracion de alta presion hasta completar la retirada de los agentes antisepticos y liofilizacion final.

4. Composiciones de acuerdo con la reivindicacion 3, en las que el calostro se obtiene de vacas Guernsey o Holstein.

5. Composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tambien contienen uno o mas de los siguientes ingredientes:

a) Sericina;

b) Pantenol;

c) Betama;

d) Extracto de Aloe vera;

e) Vitamina E;

f) Extracto de Lepidium meyenii.

6. Composiciones de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de sequedad vaginal.