CN112999335A - 一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗hpv的缓释水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,包括:(1)按配比分别称取各个组分;(2)将复合凝胶基质溶胀;(3)将美藤果油和肉桂酸混合,加入溶胀复合凝胶基质,得到凝胶混合物;(4)将丙二醇海藻酸钠溶解,得凝胶保护剂;(5)将重组人干扰素和乳铁蛋白分别加入至凝胶保护剂和溶胀复合凝胶基质,得药物混合物Ⅰ和药物混合物Ⅱ;(6)与凝胶混合物混合,即得缓释水凝胶产品;本发明实现了重组人干扰素、乳铁蛋白与美藤果油的有效组合,并具有更好的生物粘附力和强度,凝胶结构稳定性高,可有效预防和治疗女性***、***症、抗HPV病毒的作用,药效显著,安全可靠。
Description
技术领域
本发明涉及妇科医药技术领域,特别涉及一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法。
背景技术
***炎和子***通常易发生于生殖期年龄女性,是常见的妇科疾病,其主要原因为细菌、病毒感染引起,常见的病原体包括:人***状瘤病毒(HPV)、葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌、厌氧菌等,而HPV则占主导地位。高危型人***瘤病毒(HPV)感染是***的根本致病因素,大多数宫颈上皮内瘤样病变(CIN) 伴有HPV感染,根据流行病学统计,几乎所有***病例都是由HPV感染导致,因此,对于HPV病毒的防控对女性生理健康具有重要意义。
***给药是预防和治疗女性生殖***疾病的重要给药途径之一,在现有抗 HPV药物中,主要以洗剂、栓剂、凝胶等为常见的剂型,而传统的凝胶剂型的往往存在药物分散不均匀、生物粘附力低、局部作用时间短等不足;而且对于含干扰素的缓释凝胶制剂而言,其药物有效成分单一,并且在制备的过程中,易影响干扰素的生物活性,稳定性低,极大影响药物疗效,对女性***炎症、子***症的预防和治疗作用、以及抗HPV病毒作用不理想。因此,寻找一种高生物粘附力且稳定性高、药效显著的含重组人干扰素的缓释水凝胶,以有效应用于各种妇科炎症、抗HPV病毒的预防与治疗。
发明内容
鉴于此,本发明提出一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV 的缓释水凝胶的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的:
本发明提供一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
步骤1:分别取重组人干扰素、乳铁蛋白、美藤果油、丙二醇海藻酸钠、肉桂酸和复合凝胶基质,备用;
步骤2:将复合凝胶基质采用50~80倍重量的注射用水中溶胀24~30h,得溶胀复合凝胶基质;
步骤3:将美藤果油和肉桂酸于35~40℃水浴中搅拌混合5~10min后,加入至60~70%质量的溶胀复合凝胶基质中,混匀,并调节pH至6.5~7.0,得到凝胶混合物;
步骤4:将丙二醇海藻酸钠采用1~3倍重量的注射用水溶解,得到凝胶保护剂;
步骤5:将重组人干扰素和乳铁蛋白分别加入至凝胶保护剂和余量质量的溶胀复合凝胶基质中,搅拌混合,得到药物混合物Ⅰ和药物混合物Ⅱ;
步骤6:将药物混合物Ⅰ、药物混合物Ⅱ与凝胶混合物,搅拌均匀,即得缓释水凝胶产品。
本发明利用肉桂酸作为美藤果油载体,于温水浴中与复合凝胶基质混合,促进其与复合凝胶基质混合的稳定性,促进美藤果油分布的更加均匀,提高水凝胶的稳定性和生物粘附性;另一方面,首先通过采用丙二醇海藻酸钠作为重组人干扰素的保护剂,保证重组人干扰素于凝胶混合物中的生物活性,再利用含乳铁蛋白的复合凝胶制剂下,有效实现了药物混合物Ⅰ、药物混合物Ⅱ与凝胶混合物三者的均匀稳定的混合,提高缓释水凝胶的稳定性,并具备良好的生物粘附力和强度,有利于药物的局部稳定缓慢地释放,有效应用于各种妇科炎症、抗HPV病毒的预防与治疗中。
进一步说明,步骤1中,各组分的重量份数比为:重组人干扰素0.15~0.35 份、乳铁蛋白0.1~0.2份、美藤果油0.4~0.6份、丙二醇海藻酸钠0.01~0.05份、肉桂酸0.005~0.01份和复合凝胶基质120~160份。
进一步说明,所述复合凝胶基质包括质量比为8:1:0.3的脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶和β-甘油磷酸钠。
进一步说明,复合凝胶基质是由脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶分别按照料液比为1.5~2g/ml和0.8~1.0g/ml,溶解于浓度为0.1~0.15mol/L的醋酸水溶液中后,混合混匀,加入β-甘油磷酸钠,并滴加磷酸氢钠溶液调节pH至6.8~6.9。
进一步说明,步骤3中,采用三乙醇胺作为pH调节剂,调节凝胶混合物的 pH至6.5~7.0。
进一步说明,步骤5中,将溶胀复合凝胶基质在30~50rpm的持续搅拌状态下,加入乳铁蛋白,得到药物混合物Ⅱ。
进一步说明,步骤2中,还包括对溶胀复合凝胶基质进行0.08MPa,110℃下灭菌处理,冷却至室温。
一种根据上述用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法制得的缓释水凝胶。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明提出的用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,利用复合凝胶基质、丙二醇海藻酸钠和肉桂酸,实现了重组人干扰素、乳铁蛋白与美藤果油的有效组合,所获得的缓释水凝胶,不仅大大提高了重组人干扰素的生物活性,使之联合乳铁蛋白和美藤果油,有效达到更好地预防和治疗女性***、***症、抗HPV病毒的作用,提升患者免疫功能,降低炎性因子水平;而且其具有更好的生物粘附力和强度,凝胶结构稳定性高,有利延长局部作用时间,改善药物的缓释效果,药效显著,安全可靠。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容,下面提供具体实施例,对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1
用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
步骤1:按重量份数比,分别取重组人干扰素0.15份、乳铁蛋白0.1份、美藤果油0.4份、丙二醇海藻酸钠0.01份、肉桂酸0.005份和复合凝胶基质120份,备用;
其中,所述复合凝胶基质是由脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶分别按照料液比为1.5g/ml和0.8g/ml,溶解于浓度为0.1mol/L的醋酸水溶液中后,混合混匀,加入β-甘油磷酸钠,并滴加磷酸氢钠溶液调节pH至6.8;脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶和β-甘油磷酸钠的质量比为8:1:0.3;
步骤2:将复合凝胶基质采用50倍重量的注射用水中溶胀24h,得溶胀复合凝胶基质;对溶胀复合凝胶基质进行0.08MPa,110℃下灭菌处理,冷却至室温;
步骤3:将美藤果油和肉桂酸于35℃水浴中搅拌混合5min后,加入至 60~70%质量的溶胀复合凝胶基质中,混匀,并三乙醇胺调节pH至6.5,得到凝胶混合物;
步骤4:将丙二醇海藻酸钠采用1倍重量的注射用水溶解,得到凝胶保护剂;
步骤5:将重组人干扰素和乳铁蛋白分别加入至凝胶保护剂和余量质量的溶胀复合凝胶基质中,搅拌混合,得到药物混合物Ⅰ和药物混合物Ⅱ;
步骤6:将药物混合物Ⅰ、药物混合物Ⅱ与凝胶混合物,搅拌均匀,即得缓释水凝胶产品。
实施例2
用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
步骤1:按重量份数比,分别取重组人干扰素0.35份、乳铁蛋白0.2份、美藤果油0.6份、丙二醇海藻酸钠0.05份、肉桂酸0.01份和复合凝胶基质160份,备用;
其中,所述复合凝胶基质是由脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶分别按照料液比为2g/ml和1.0g/ml,溶解于浓度为0.15mol/L的醋酸水溶液中后,混合混匀,加入β-甘油磷酸钠,并滴加磷酸氢钠溶液调节pH至6.9;脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶和β-甘油磷酸钠的质量比为8:1:0.3;
步骤2:将复合凝胶基质采用80倍重量的注射用水中溶胀30h,得溶胀复合凝胶基质;对溶胀复合凝胶基质进行0.08MPa,110℃下灭菌处理,冷却至室温;
步骤3:将美藤果油和肉桂酸于40℃水浴中搅拌混合10min后,加入至 60~70%质量的溶胀复合凝胶基质中,混匀,并三乙醇胺调节pH至7.0,得到凝胶混合物;
步骤4:将丙二醇海藻酸钠采用3倍重量的注射用水溶解,得到凝胶保护剂;
步骤5:将重组人干扰素和乳铁蛋白分别加入至凝胶保护剂和余量质量的溶胀复合凝胶基质中,搅拌混合,得到药物混合物Ⅰ和药物混合物Ⅱ;
步骤6:将药物混合物Ⅰ、药物混合物Ⅱ与凝胶混合物,搅拌均匀,即得缓释水凝胶产品。
实施例3
用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
步骤1:按重量份数比,分别取重组人干扰素0.2份、乳铁蛋白0.15份、美藤果油0.5份、丙二醇海藻酸钠0.03份、肉桂酸0.008份和复合凝胶基质145份,备用;
其中,所述复合凝胶基质是由脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶分别按照料液比为1.8g/ml和0.9g/ml,溶解于浓度为0.12mol/L的醋酸水溶液中后,混合混匀,加入β-甘油磷酸钠,并滴加磷酸氢钠溶液调节pH至6.85;脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶和β-甘油磷酸钠的质量比为8:1:0.3;
步骤2:将复合凝胶基质采用65倍重量的注射用水中溶胀28h,得溶胀复合凝胶基质;对溶胀复合凝胶基质进行0.08MPa,110℃下灭菌处理,冷却至室温;
步骤3:将美藤果油和肉桂酸于38℃水浴中搅拌混合8min后,加入至 60~70%质量的溶胀复合凝胶基质中,混匀,并三乙醇胺调节pH至6.8,得到凝胶混合物;
步骤4:将丙二醇海藻酸钠采用2倍重量的注射用水溶解,得到凝胶保护剂;
步骤5:将重组人干扰素加入至凝胶保护剂中,搅拌混合,得到药物混合物Ⅰ;将余量质量的溶胀复合凝胶基质中,在40rpm的持续搅拌状态下,加入乳铁蛋白,得到药物混合物Ⅱ;
步骤6:将药物混合物Ⅰ、药物混合物Ⅱ与凝胶混合物,搅拌均匀,即得缓释水凝胶产品。
实施例4
本实施例与实施3的区别在于:各组分的重量份数比为:重组人干扰素0.3 份、乳铁蛋白0.12份、美藤果油0.4份、丙二醇海藻酸钠0.03份、肉桂酸0.008 份和复合凝胶基质145份;其余均与实施例3相同。
对比例1
本对比例与实施例3的区别在于:步骤3中,仅将美藤果油于常温下与 60~70%质量的溶胀复合凝胶基质混合,得到凝胶混合物;其余均与实施例3相同。
对比例2
本对比例与实施例3的区别在于:步骤3~5中,将美藤果油、肉桂酸、丙二醇海藻酸钠、重组人干扰素和乳铁蛋白,在常温下混合后,加入至溶胀复合凝胶基质,搅拌均匀,得到缓释水凝胶产品。
对比例3
本对比例与实施例3的区别在于:将复合凝胶基质替换为泊洛沙姆,其余均与实施例3相同。
1、为确定本发明的用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的性质,对上述实施例和对比例制得的缓释水凝胶产品进行稳定性、生物粘附力和凝胶强度实验。
(1)离心试验:各取3批样品各5.0g置离心管中,以3000r/min离心60min 后静置,观察有无分层现象。
(2)耐热、耐低温试验:各取3批样品各5g放置于包装瓶中,分別置55℃恒温箱中6h,4℃冰箱中24h,取出放置至室温,观察有无分层现象。
(3)凝胶生物粘附力试验:取新鲜兔***组织两段,面积为S,分别将其一端固定于天平、另一端固定,黏膜面向外,在37℃下保持20min后,取0.15g 缓释水凝胶样品涂于两段***组织上,并使两段***组织紧密贴合,在天平的另一端增加砝码至两段组织恰好分开,砝码的重量为m,其生物黏附力即为单位面积的剥离力f=0.98m/s(dyne/cm2),每份样品重复三次,取其平均值。
(4)凝胶强度测试试验:各取缓释水凝胶样品20g放入50ml的圆筒中,置于37℃的水槽中,使样品凝胶,并采用100g砝码置于压力推杆上,推杆的另一端连接有与圆筒内壁紧密接触的圆盘,该圆盘设有6个直径2mm圆孔,以圆盘受压下降2cm所需要的时间,表示凝胶强度的大小,其测定结果如下表:
由上表的测定结果表明,本发明实施例1~4中制备获得的缓释水凝胶具有高生物粘附性和强度,且稳定性明显提高高,而由对比例1~3与实施例3相比,可知,对比例1的缓释水凝胶的稳定性和生物粘附性降低,表明利用肉桂酸作为美藤果油载体,于温水浴中与复合凝胶基质混合,促进其与复合凝胶基质混合的稳定性,促进美藤果油分布的更加均匀,提高水凝胶的稳定性和生物粘附性。对比例2和3中的生物粘附性明显降低,且对比例2的稳定性降低,表明,本发明通过采用复合凝胶基质、丙二醇海藻酸钠和肉桂酸,进行独立复配药物混合物Ⅰ、药物混合物Ⅱ与凝胶混合物,再进行复配混合的方式,可显著提高生物粘附力和强度,改善凝胶结构的稳定性,有利于药物的局部稳定缓慢地释放,有效应用于各种妇科炎症、抗HPV病毒的预防与治疗中。
此外,本发明实施例1~4中所制得的缓释水凝胶中的重组人干扰素的生物学活性可在3.0×106~5.0×106IU,每1mg重组人干扰素的生物活性> 1.0×106IU。
2、药物安全性实验
对上述实施例和对比例制得的缓释水凝胶产品,分别进行***黏膜刺激试验、皮肤***反应试验和生殖毒性试验,其结果显示,试验新西兰兔受试药物后,进食与活动正常、反应敏捷,解剖后肉眼观察见***黏膜光滑、无充血和水肿;试验白化豚鼠受试药物后,皮肤未见红斑和水肿,致敏率为0%,未见皮肤***反应;试验成年大鼠、幼年大鼠通过灌胃法给药、雄属对生殖能力、***状态无影响,雌鼠妊娠、分娩、哺乳、新生儿未见影响。
3、临床药效实验
(1)选取妇产科门诊,临床症状诊断为高危型HPV检测为阳性合并慢性***的患者96例(排除严重的肝肾功能异常及器质性病变患者,严重的代谢***疾病患者,恶性肿瘤患者,神经***疾病患者),平均年龄为23~50岁,随机分为对照组和观察组各48例;对照组为:市售重组人干扰素α2b凝胶;观察组为:本发明实施例3制得的缓释水凝胶;
(2)治疗方法:月经干净第3天用药治疗,***深部推注,1g/次,3次/d,连续治疗14d后,调整用药2次/d,30天为1个疗程;
(3)疗效标准:
痊愈:***镜检查宫颈醋酸白色上皮,分泌物消失,宫颈光滑;
有效:***镜检查宫颈醋酸白色上皮面积明显缩小,厚度变薄;
无效:***镜检查宫颈醋酸白色上皮面积无明显变化。
总有效率(%)=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。
由上表结果表明,观察组的总有效率可达到97.92%,其明显高于对照组的总有效率(72.92%),且治愈率也明显提高至87.50%,且无副作用,因此,表明本发明制得的缓释水凝胶可对HPV病毒感染引起的女性***炎症、***症具有良好治疗作用,完全可靠,可用于各种妇科炎症、抗HPV病毒的预防与治疗中。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
步骤1:分别取重组人干扰素、乳铁蛋白、美藤果油、丙二醇海藻酸钠、肉桂酸和复合凝胶基质,备用;
步骤2:将复合凝胶基质采用50~80倍重量的注射用水中溶胀24~30h,得溶胀复合凝胶基质;
步骤3:将美藤果油和肉桂酸于35~40℃水浴中搅拌混合5~10min后,加入至60~70%质量的溶胀复合凝胶基质中,混匀,并调节pH至6.5~7.0,得到凝胶混合物;
步骤4:将丙二醇海藻酸钠采用1~3倍重量的注射用水溶解,得到凝胶保护剂;
步骤5:将重组人干扰素和乳铁蛋白分别加入至凝胶保护剂和余量质量的溶胀复合凝胶基质中,搅拌混合,得到药物混合物Ⅰ和药物混合物Ⅱ;
步骤6:将药物混合物Ⅰ、药物混合物Ⅱ与凝胶混合物,搅拌均匀,即得缓释水凝胶产品。
2.根据权利要求1所述的一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤1中,各组分的重量份数比为:重组人干扰素0.15~0.35份、乳铁蛋白0.1~0.2份、美藤果油0.4~0.6份、丙二醇海藻酸钠0.01~0.05份、肉桂酸0.005~0.01份和复合凝胶基质120~160份。
3.根据权利要求1所述的一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:所述复合凝胶基质包括质量比为8:1:0.3的脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶和β-甘油磷酸钠。
4.根据权利要求3所述的一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:复合凝胶基质是由脱乙酰度>90%的壳聚糖、卡拉胶分别按照料液比为1.5~2g/ml和0.8~1.0g/ml,溶解于浓度为0.1~0.15mol/L的醋酸水溶液中后,混合混匀,加入β-甘油磷酸钠,并滴加磷酸氢钠溶液调节pH至6.8~6.9。
5.根据权利要求1所述的一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤3中,采用三乙醇胺作为pH调节剂,调节凝胶混合物的pH至6.5~7.0。
6.根据权利要求1所述的一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤5中,将溶胀复合凝胶基质在30~50rpm的持续搅拌状态下,加入乳铁蛋白,得到药物混合物Ⅱ。
7.根据权利要求1所述的一种用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤2中,还包括对溶胀复合凝胶基质进行0.08MPa,110℃下灭菌处理,冷却至室温。
8.一种如权利要求1~7中任意一项所述的用于女性***预防与治疗各种妇科炎症、抗HPV的缓释水凝胶的制备方法制得的缓释水凝胶。
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