CN114588252A - 一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，所述组合物包括***和表皮调节素。本发明的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物及其应用，在低剂量下即可显著缓解模型***萎缩和干燥症，有效避免***替代疗法产生的不良副作用；将***和表皮调节素(EREG)联合使用，可以有效缓解***萎缩和干燥症，相比其他全身使用的方式，用量更小、安全性更高。

Description

一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物及其应用。
背景技术
女性生殖道由生殖部位组成，包括子宫和***，对女性的健康和疾病具有重大意义。***上皮作为物理屏障，在保护***腔免受外部伤害和病原体侵害中发挥重要作用。***上皮在发情周期中表现周期性，呈现***依赖性的细胞增殖和分化。卵巢切除小鼠的***上皮萎缩，***给药能够迅速诱导基底层的上皮细胞增殖。在更年期开始时，卵巢产生的***水平迅速下降。***的减少对***有明显的影响，加速了其自然萎缩过程。
临床上关于***萎缩和干燥症的治疗手段主要有以下几种：
1、润滑剂和保湿剂。该手段仅用于对症治疗，通常与以下几种疗法联合使用。
2、***及其衍生物疗法。基于***包括全身给药和局部给药。给药形式包括***、雌三醇、结合***、***二***等在内的凝胶、药膏、***环等。其中***全身给药具有不良副作用，其中最严重的是癌症风险增加。
3、奥培米芬(Ospemifene)是由日本野义制药公司(Shionogi Inc.)开发的新一代选择性***受体调节剂，在临床上有一定的应用。
4、普拉雄酮钠(Prasterone)是一种可由肾上腺、睾丸、卵巢产生的激素，虽然临床上对***干燥症有一定疗效，但是有乳腺癌史的患者不建议使用。
5、基于能量设备的治疗手段，如激光治疗、射频治疗等虽然在临床有一定应用，但是其疗效持续时间以及治疗频率尚不明确。
因此，选用安全有效地组合物，精准给药，对于缓解***萎缩和干燥症或产生积极影响，对改善绝经后妇***道稳态和健康具有重要意义。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物及其应用，以克服现有技术中的不良副作用。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
本发明的目的之一在于提供一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，所述组合物包括***和表皮调节素。
进一步的，所述***的剂量为5μg/kg-10μg/kg。
进一步的，所述表皮调节素的剂量为10μg/kg-20μg/kg。
进一步的，所述***和表皮调节素的质量比范围为1：4-1：2。
进一步的，所述***为***。
进一步的，所述组合物为两种单独的制剂，所述两种单独的制剂用于同时、分别或依次给药。
进一步的，所述***的给药方式为皮下给药，所述表皮调节素的给药方式为***局部注射给药。
进一步的，所述***配制为油剂，所述表皮调节素配制为溶液。
进一步的，所述油剂为芝麻油，所述溶液为磷酸缓冲盐溶液。
本发明的另一个目在于，上述的任意一种组合物在缓解***萎缩和干燥症中的应用。
本发明的突出效果为：
本发明的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物及其应用，在低剂量下即可显著缓解模型***萎缩和干燥症，有效避免***替代疗法产生的不良副作用；将***和表皮调节素(EREG)联合使用，可以有效缓解***萎缩和干燥症，相比其他全身使用的方式，用量更小、安全性更高。
附图说明
图1为本发明实施例构建的***萎缩小鼠模型与野生型小鼠的***直径数据比较图；
图2为本发明实施例***上皮厚度的结果图；
图3为本发明实施例***上皮细胞增殖比例的结果图；
图4为本发明实施例***上皮细胞凋亡比例的结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例：
1、***(E2)油剂
将***用芝麻油配制成油剂，采用皮下注射方式给药，100-200ng/(只*次)，小鼠重量约20g左右，连续注射3天。
2、表皮调节素(EREG)溶液
将EREG配制成磷酸缓冲盐溶液(PBS)，采用***局部注射方式给药，200-400ng/(只*次)，小鼠重量约20g左右，连续注射3天。
3、组合物***和EREG对模型小鼠***萎缩和干燥症的治疗效果
1)***萎缩症小鼠模型的构建
使用携带loxP位点的Rptor纯合等位基因的小鼠与携带Pgr-Cre等位基因的小鼠交配获得***Rptor敲除的小鼠模型。我们发现Rptor敲除小鼠***开口较野生型小鼠明显减小，进一步使用布鲁克拜厄斯宾9.4T MRI扫描仪对两组小鼠***的直径进行绝对定量。详细流程如下：1、使用35mm内径的线圈，按照表1参数完成小鼠的扫描以及数据的采集；2、使用3D Slicer软件完成对T2图像的3D建模，最终获取两组小鼠***直径数值(图1)。MRI的定量结果提示Rptor敲除小鼠***直径较野生型小鼠显著降低，由此可以得出：Rptor缺失导致小鼠***上皮萎缩，类似于临床上绝经后妇***道萎缩和干燥症，可以进一步使用该小鼠模型探讨小鼠***萎缩和干燥症的分子机制，因此Rptor条件性敲除小鼠是较好的***萎缩症小鼠模型。
表1 MRI数据采集参数
Figure BDA0003586094910000051
2)对Rptor敲除小鼠(KO)和野生型小鼠(WT)行卵巢切除术，休息14天，连续3天皮下注射***100ng/(只*次)，完成最后1针注射24小时后获取小鼠***组织，固定、包埋、切片，开展PAS染色、Ki67免疫荧光染色、TUNEL染色(具体方法参见商用说明书)。结果如图2所示，在***注射后，野生型小鼠***上皮厚度明显增加、萎缩被显著抑制，而Rptor条件性敲除小鼠***上皮厚度在***注射后无明显变化。
3)开展EREG和***的回补实验，结果如图3和图4显示，与注射***的野生型小鼠类似，EREG与***的组合物可以显著促进Rptor敲除小鼠***上皮的厚度和角化，而***或EREG单独注射对Rptor敲除小鼠***上皮的厚度和角化无明显影响。Ki67免疫荧光和TUNEL的结果显示，EREG与***的组合物可以显著促进Rptor敲除小鼠***上皮细胞的增殖，并且维持其存活。虽然，单独给予EREG即可一定程度上促进***上皮的增殖，但是单独注射EREG并不能很好地维持Rptor敲除小鼠***上皮细胞的存活，而合并皮下注射***后，EREG的疗效得到显著的放大，小鼠***上皮显著增厚，***上皮增殖水平显著上调、凋亡水平显著下调。
以上结果提示，EREG与***的组合物可一定程度上缓解Rptor缺失引起的小鼠***萎缩和干燥症。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述组合物包括***和表皮调节素。
2.如权利要求1所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述***的剂量为5μg/kg-10μg/kg。
3.如权利要求1所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述表皮调节素的剂量为10μg/kg-20μg/kg。
4.如权利要求1所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述***和表皮调节素的质量比范围为1：4-1：2。
5.如权利要求1所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述***为***。
6.如权利要求1所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述组合物为两种单独的制剂，所述两种单独的制剂用于同时、分别或依次给药。
7.如权利要求1所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述***的给药方式为皮下给药，所述表皮调节素的给药方式为***局部注射给药。
8.如权利要求6所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述***配制为油剂，所述表皮调节素配制为溶液。
9.如权利要求8所述的一种用于缓解***萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述油剂为芝麻油，所述溶液为磷酸缓冲盐溶液。
10.如权利要求1-9所述的任意一种组合物在缓解***萎缩和干燥症中的应用。
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