ES2623439T3 - Formación de geles útiles médicamente que comprenden partículas microporosas y métodos de uso - Google Patents
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Abstract
Composición para usar en el tratamiento de heridas o traumatismos de una superficie de tejido de un paciente, aplicándose la composición a la superficie del tejido de modo que tanto a) una composición que forma un gel que comprende una disolución, suspensión, dispersión o emulsión como b) micropartículas porosas secas de dextrano o almidón con tamaños de poro para un límite de peso molecular de entre 5.000 daltons y 200.000 daltons se aplican a la superficie.
Description
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DESCRIPCION
Formacion de geles utiles medicamente que comprenden partmulas microporosas y metodos de uso Antecedentes de la invencion
1. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al tratamiento de heridas o traumatismos, o a la proteccion de heridas o traumatismos que resultan de un tratamiento medico previsto, tal como cirugfa. Se describen composiciones que se aplican a las zonas de la herida o traumatismo, y se describen metodos para aplicacion de las composiciones. Los tratamientos incluyen aplicacion a organos internos y tejidos como parte de una recuperacion mejorada de la cirugfa.
2. Antecedentes de la tecnica
Las adherencias son bandas fibrosas de tejido similar al cicatricial que se adhieren a organos internos, huesos, o tejidos, que se fijan entre ellas o a estructuras adyacentes. Estas adherencias se pueden formar despues de procedimientos quirurgicos que danan o irritan los tejidos peritoneales que revisten los organos de la cavidad abdominal. En muchos casos las bandas fibrosas pueden unirse, girar o interferir de otra manera con los organos afectados. Las adherencias se forman a menudo durante un proceso natural, pero prolongado, de curacion, despues de que los tejidos u organos hayan sido traumatizados durante procedimientos medicos. Tal tejido traumatizado puede adherirse a una superficie a la que no se fijana normalmente durante este proceso de recuperacion, y estas fijaciones pueden crear tensiones entre tejidos y organos que afectan al paciente.
Se han propuesto varios productos y procedimientos para reducir al mmimo la formacion de adherencias. Tecnicas quirurgicas especializadas, tales como laparoscopia o microcirugfa, buscan reducir al mmimo los traumatismos a los organos internos, en un intento de limitar la formacion de adherencias.
Se han usado tratamientos farmacologicos con agentes antiinflamatorios, prostaglandinas y formulaciones de anticuerpos especializados, con exito limitado. Estas pautas farmacologicas tratan de bloquear el proceso inflamatorio complejo que sigue a la lesion y la curacion, para dirigir quizas el proceso de curacion hacia el crecimiento de tejido peritoneal sano mas que a la formacion de tejido cicatricial fibroso.
La patente de EE.UU. n° 6.949.114 (Milo et al.) describe sistemas y metodos que transportan un material de cierre dentro de un cateter para sellar un punto de puncion en un vaso sangumeo. El material de cierre comprende una mezcla de primeros y segundos componentes que, tras mezclamiento, experimentan una reaccion para formar una composicion de material de cierre solido. Los sistemas y metodos aseguran la facilidad de administracion y un mezclamiento eficaz de los componentes para crear una barrera in situ en el punto de puncion. Una composicion de material forma ffsicamente una barrera mecanica (vease la figura 17), que puede caracterizarse tambien como un hidrogel.
La patente de EE.UU. n° 6.083.524 (Sawnhey et al.) describe nuevas composiciones de polfmeros para formar hidrogeles para composiciones adhesivas medicas. Se describen macromeros hidrosolubles que incluyen al menos un enlace hidrolizable formado a partir de grupos carbonato o de dioxanona, al menos un bloque polimerico hidrosoluble y al menos un grupo polimerizable, y metodos de preparacion y uso de los mismos. Los macromeros se polimerizan preferiblemente usando iniciadores de radicales libres bajo la influencia de excitacion con luz ultravioleta de longitud de onda larga o luz visible. La biodegradacion se produce en los enlaces dentro de los oligomeros de prolongacion y da como resultado fragmentos que son atoxicos y se retiran facilmente del cuerpo. Los macromeros pueden usarse para encapsular celulas, administrar agentes profilacticos, terapeuticos o diagnosticos de una forma controlada, taponar escapes en los tejidos, impedir la formacion de adherencias despues de procedimientos quirurgicos, proteger o separar temporalmente superficies de tejidos, y adherir o sellar tejidos juntos.
La patente de EE.UU. n° 5.410.016 (Hubbell et al.) describe macromeros biodegradables biocompatibles que pueden ser polimerizados para formar hidrogeles. Los macromeros son copolfmeros en bloque que incluyen un bloque biodegradable, un bloque hidrosoluble con caracter hidrofilo suficiente para hacer el macromero hidrosoluble, y uno o mas grupos polimerizables. Los grupos polimerizables estan separados unos de otros mediante al menos un grupo degradable, Hubbell describe espedficamente el uso de acidos polihidroxflicos, tales como acido polilactico, acido poliglicolico y policaprolactona como los bloques polimericos biodegradables. Uno de los usos descritos para los macromeros es taponar o sellar escapes en los tejidos.
Se han descrito otros hidrogeles, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 4.938.763 (Dunn et al.), patentes de EE.UU. n° 5.100.992 y 4.826.945 (Cohn et al.), patentes de EE.UU. n° 4.741.872 y 5.160.745 (De Luca et al.), patente de EE.UU. n° 5.527.864 (Suggs et al.) y la patente de EE.UU. n° 4.511.478 (Nowinski et al.). Los metodos para usar tales polfmeros estan descritos en la patente de EE.UU. n° 5.573.934 (Hubbell et al.) y el documento de patente PCT WO 96/29370 (Focal).
El documento de patente US 2003/108511 A1 se refiere a un sistema para revestir un tejido, que comprende dos diferentes componentes almacenados en un sistema aplicador que muestra dos componentes separados para
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dichos dos diferentes componentes. Cuando se mezclan conjuntamente pulverizando sobre el tejido, los dos componentes reaccionan para formar un hidrogel reticulado. La composicion comprende macroparffculas atrapadas en una matriz de hidrogel.
Muchas referencias describen el uso de homopoffmeros y copolfmeros que incluyen enlaces de carbonato para formar dispositivos medicos solidos, tales como suturas, revestimientos de suturas y dispositivos de administracion del farmaco (vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 3.301.824 (Hostettler et al.), patente de EE.UU. n° 4.243.775 (Rosensaft et al.), patente de EE.UU. n° 4.429.080 (Casey et al.), patente de EE.UU. n° 4.716.203 (Casey et al.), patente de EE.UU. n° 4.857.602 (Casey et al.), patente de EE.UU. n° 4.882.168 (Casey), documento de patente EP 0390860 B1 (Boyle et al.), patente de EE.UU. n° 5.066.772 (Tang et al.), patente de EE.UU. n° 5.366.756 (Chesterfield et al.), patente de EE.UU. n° 5.403.347 (Roby et al.) y la patente de EE.UU. n° 5.522.841 (Roby et al.).
Los productos de barrera se administran despues de la cirugfa para proteger y separar los organos, con el objetivo de impedir las adherencias. A lo largo de los anos, se ha usado una variedad de materiales de barrera tales como seda, laminas metalicas, membranas animales, aceites y pelfculas plasticas, como materiales para prevenir las adherencias. En todos los casos, se esperaba que mantener los organos separados hasta que se produjera la curacion de las superficies lesionadas prevendffa o reduciffa al mmimo la formacion de adherencias. La mayor parte de estos productos se ha abandonado en favor de formulaciones de barrera mas nuevas, que consisten en peffculas delgadas o geles que son mas faciles de aplicar. Algunos de los productos mas exitosos son:
Seprafilm™, de Genzyme Corporation, es una pelfcula de material compuesto formada a partir de hialuronato sodico y carboximetilcelulosa. La pelfcula se disuelve lentamente y es eliminada con el tiempo del cuerpo en aproximadamente 30 dfas.
Hyskon™, de Medisan Pharmaceuticals, es una disolucion al 70% de dextrano en agua que lubrica el tejido y es absorbida en una semana.
Flo-GelTM, producido por Alliance Pharmaceutical, es un gel esteril de poloxamero 407, un copolfmero en bloque de polioxietileno y polioxipropileno. Se elimina lentamente del cuerpo.
Interceed™, de Ethicon Corporation, es un grado especial de celulosa regenerada oxidada. Se absorbe en aproximadamente 28 dfas.
Todos estos productos buscan producir una barrera elastica blanda para separar los organos durante de 3 a 5 dfas, hasta que la curacion es completa. Es deseable que las barreras no permanezcan en el cuerpo despues de que la curacion sea completa. Aunque se han usado muchos productos con algun exito, ninguno es completamente exitoso. Los geles semisolidos y las pelfculas o fibras plasticas pueden no cubrir todas las superficies expuestas, las pequenas fisuras o los espacios estrechos entre tejidos pueden no recibir una pelfcula protectora, o la dificultad al aplicar el material puede limitar la eficacia de la barrera. Barreras fluidas menos viscosas, tales como disoluciones cristaloides o geles debiles, pueden cubrir superficies bien, pero se reabsorben antes de que la curacion sea completa. Claramente, hay una necesidad de nuevos enfoques y metodos mejorados para crear y aplicar barreras para adherencias.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion para usar en el tratamiento de heridas o traumatismos de una superficie de tejido de un paciente, aplicandose la composicion a la superficie del tejido de modo que tanto a) una composicion que forma un gel que comprende una disolucion, suspension, dispersion o emulsion como b) microparffculas porosas secas de dextrano o almidon con tamanos de poro para un lfmite de peso molecular de entre 5.000 daltons y 200.000 daltons se aplican a la superficie.
Se describen composiciones y metodos para usar las propiedades formadoras de gel de parffculas microporosas para crear formulaciones utiles que combinan dos materiales que fluyen facilmente, para producir una masa de hidrogel. Los materiales fluidos comprenden en primer lugar parffculas microporosas secas (preferiblemente como un aerosol) que pueden contener agentes adicionales, y una segunda composicion de un material fluido que es una disolucion, suspension, dispersion o emulsion acuosa, preferiblemente de uno o mas polfmeros de alto peso molecular capaces de formar un hidrogel tras una concentracion y/o reaccion adicional. Los geles o hidrogeles pueden formarse preferiblemente sobre una superficie mediante pulverizacion de las dos composiciones como fluidos conjuntamente en la relacion adecuada sobre la superficie, o mediante aplicacion alternativa de un fluido y luego el otro a la superficie (en cualquier orden). La formacion extremadamente rapida de los geles cuando se combinan aerosoles de parffculas microporosas de la composicion adecuada in situ con dichas disoluciones, dispersiones o emulsiones, permite que los geles se formen facilmente sobre superficies verticales o en espacios irregulares diffciles de alcanzar, tales como dentro de cavidades de pacientes. La formacion de los hidrogeles in situ puede evitar algunos de los problemas que surgen cuando se usan productos existentes, y permite que los geles se apliquen en zonas que pueden ser diffciles o imposibles de alcanzar con un gel o pelfcula preformado.
Las microparffculas porosas de la invencion se seleccionan de dextrano (Sephadex™, Pharmacia, Inc.)) o almidon (Microporous Polysaccharide Hemospheres™ (MPH), Medafor, Inc.). Las parffculas porosas de la composicion
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apropiada, cuando se exponen a disoluciones acuosas de materiales de alto peso molecular, absorberan agua rapidamente y concentraran las moleculas grandes sobre la superficie de las partmulas. Esta concentracion puede dar como resultado la formacion de un gel o hidrogel viscoso espeso en la superficie de las partmulas. Por ejemplo, la aplicacion de las partmulas MPH sobre una herida sangrante inducira la formacion de un gel espeso mediante la concentracion de protemas y celulas de la sangre que controla eficazmente el sangrado. Tal uso de partmulas microporosas como agentes hemostaticos se describe en la patente de EE.UU. 6.060.461. Este fenomeno no esta limitado a los componentes de la sangre. Se ha encontrado que muchas disoluciones polimericas formaran geles cuando se exponen a partmulas microporosas secas de la presente invencion. Las partmulas capaces de formar geles rapidamente a partir de tales disoluciones incluyen partmulas de almidon MPH de Medafor, partmulas de dextrano SephadexTM G-50, y partmulas de poliacrilamida BioRad P60. Para aplicaciones internas, se prefieren las partmulas de almidon degradables, mientras que para aplicaciones topicas puede usarse cualquiera de las anteriores. Las partmulas pueden modificarse para incluir materiales tales como cloruro calcico, trombina, colorantes para visualizacion, agentes reticulantes de protemas, materiales medicinales tales como antibioticos o agentes antiinflamatorios, o peptidos para curacion de heridas. Las disoluciones polimericas utiles incluyen, pero no estan limitadas a, alginato sodico al 0,5%, plasma sangumeo con citrato, seroalbumina humana al 25% disponible como un producto esteril para uso intravenoso, acido hialuronico sodico, fibrinogeno humano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Otros tipos diferentes de partmulas microporosas pueden incluir intercambiadores anionicos basados en gel de sflice (AdsorbexTM-SAX, n° cat. 19845; Merck, Darmstadt, G.), intercambiadores cationicos (AdsorbexTM-SCX, n° de cat. 19846), RP8 de fase inversa (n° de cat. 9362), y similares.
Descripcion detallada de la invencion
Los hidrogeles se forman mediante la creacion de puentes entre y dentro de las cadenas polimericas mediante la fijacion de pequenas moleculas formadoras de puentes a los restos funcionales de la cadena principal del polfmero, un proceso conocido como reticulacion. La integridad estructural de los hidrogeles convencionales esta basada en la qrnmica covalente usada para la reticulacion, lo que requiere tfpicamente catalizadores para facilitar las reacciones a tiempo. La presencia de catalizadores dificulta el uso medico de hidrogeles, especialmente en aplicaciones quirurgicas, porque son potencialmente perjudiciales para los tejidos circundantes. De este modo, son deseables hidrogeles que puedan polimerizarse rapidamente sin el uso de catalizadores qrnmicos de reticulacion, como se describe en la patente de EE.UU. n° 6.949.590 (Ratner et al.).
Tfpicamente, los hidrogeles pueden comprender geles o hidrogeles formados por un polfmero hidrofilo que, como resultado de la formacion de enlaces de hidrogeno o enlaces covalentes, tienen unas marcadas caractensticas de retencion de agua. El polfmero hidrofilo puede absorber al menos su propio peso en agua. Preferiblemente, puede contener al menos 50%, al menos 60% o 75-99,5% en peso, en particular 90-99% en peso de agua, basado en la suma de polfmero y agua. La estructura del polfmero hidrofilo debe ser tal que los enlaces permanezcan intactos hasta una temperatura de aproximadamente 80 °C, preferiblemente hasta al menos 90 °C. Opcionalmente, puede estar tambien presente un disolvente organico hidrofilo, tal como un alcohol, acetona, glicol, glicerol o poliglicol, pero preferiblemente menos de 20% en peso, en particular menos de 5% en peso, de este esta presente, basado en el agua.
El polfmero hidrofilo puede ser, a modo de ejemplos no limitantes, un polfmero o copolfmero de acido acnlico o acido (met)acnlico o una de sus sales, (met)acrilato de alquilo o hidroxialquilo, (met)acrilamida, vinilpirrolidona y/o alcohol vimlico, polietilenglicol, oxido de polietileno, o un polisacarido opcionalmente modificado opcionalmente reticulado tal como almidon, celulosa, goma guar, xantano y otros polisacaridos y gomas y sus derivados, tales como hidroxietil-, hidroxipropil- o carboximetil-celulosa o -almidon. Los polisacaridos modificados con (poli)acrilatos son igualmente adecuados. Preferiblemente, el polfmero hidrofilo contiene unidades de (met)acrilato de hidroxialquilo y/o unidades de (met)acrilamida, en las que los grupos de (met)acrilamida pueden estar N-alquilados o N-hidroxialquilados. Los ejemplos de monomeros de los que el polfmero hidrofilo puede estar compuesto son, en particular, metacrilato de hidroxietilo y tambien metacrilato de hidroxipropilo, metacrilato de dihidroxipropilo, metacrilato de hidroxietoxietilo, tambien sus analogos etoxilados, metacrilato de di(hidroxietil)aminoetilo, metacrilamida, N,N-dimetilmetacrilamida, N- hidroxietilmetacrilamida, N,N-bis(hidroxietil)metacrilamida, acido metacnlico, metacrilato de metilo y los correspondienes acrilatos y acrilamidas, N-vinilpirrolidona y similares. Pueden estar reticulados con, por ejemplo, 0,1-2% en peso de dimetacrilato de etileno, dimetacrilato de oxidietileno, trimetacrilato de trimetilolpropano, N,N- metilenbismetacrilamida y similares. Tambien es adecuado un polfmero reticulado que contiene unidades de carbamoflo y carboxilo con la formula >C(CONH2)-C(COOH)<, que puede obtenerse mediante un polfmero con grupos de anhndrido maleico tal como un copolfmero de vinil metil eter/anhndrido maleico reticulado con cadenas de CgH-ia tratado con amoniaco.
El material que se va a gelificar es preferiblemente al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en trombina, albumina-fibrinogeno, hialuronano, polfmero celulosico, polfmero acnlico, polfmero hidrolizable y polfmero reticulable. Los componentes hidrofilos pueden describirse adicionalmente como que incluyen al menos 50%, al menos 75% o al menos 80% en peso de suero sangumeo, fracciones de suero sangumeo, disoluciones de albumina, gelatina, fibrinogeno y protemas del suero sangumeo. Ademas, pueden usarse derivados hidrosolubles de protemas hidrofobas. Los ejemplos incluyen disoluciones de colageno, elastina, quitosano y acido hialuronico.
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Ademas, pueden usarse protemas fubridas con una o mas sustituciones, eliminaciones o adiciones en la estructura primaria o como estructuras colgantes. Tanto la primera composicion con la segunda composicion se aplican preferiblemente mediante pulverizacion.
El gel o hidrogel esta de este modo preferiblemente en un estado semisolido, de modo que el agua lfquida no puede salirse incluso a una temperatura elevada. Al mismo tiempo, tiene virtualmente la misma alta capacidad calonfica que el agua.
Las partmulas microporosas pueden ser cualquier partmula porosa con un tamano promedio (promedio en peso o promedio en numero) de aproximadamente 0,25 a 1000 micrometros. Las partmulas pueden tener generalmente un tamano de aproximadamente 1 a 1000 micrometros, o de 1 a 500 micrometros, pero el tamano puede variarse por una persona de habilidad normal en la tecnica, para adaptarse a un uso o tipo de paciente particular, y dependiendo de la capacidad de un vehmulo para soportar las partmulas con su seleccion opcional de tamanos. Los ejemplos de materiales espedficos utiles en la practica de la presente invencion comprenden materiales porosos de entre las clases de polisacaridos, celulosicos, polfmeros (naturales y sinteticos), oxidos inorganicos, ceramicas, zeolitas, vidrios, metales y materiales compuestos. Los materiales preferidos son desde luego atoxicos y se proporcionan como una administracion esteril. Los polisacaridos son preferidos por su facil disponibilidad y coste moderado. Los polisacaridos en partmulas porosos pueden proporcionarse como almidon, celulosa y/o pectinas, e incluso puede usarse la quitina (de fuente animal a partir de camarones, cangrejos y langostas, por ejemplo). Los glucosacaridos o glucoconjugados que se describen como asociaciones de los sacaridos con protemas (formando glucoprotemas, especialmente glucolectinas) o con un lfpido (glucolfpidos) son tambien utiles. Estos glucoconjugados se presentan como glucoprotemas oligomericas en membranas celulares. En cualquier caso, todos los materiales utiles deben ser suficientemente porosos para permitir que el lfquido sangumeo y los componentes sangumeos de bajo peso molecular sean absorbidos sobre la superficie y/o absorbidos dentro de la superficie de las partmulas. La porosidad a traves de toda la partmula se logra a menudo mas facilmente antes que simplemente atacando qmmicamente la superficie o poniendo aspera la superficie de las partmulas. Las partmulas microporosas comprenden preferiblemente al menos 5%, al menos 8%, al menos 10% o al menos 15% en peso de los solidos totales (es decir, sin incluir el agua o el disolvente) en la composicion aplicada conforme a la presente tecnologfa.
Los materiales ceramicos pueden proporcionarse a partir de la sinterizacion, o condensacion sol-gel o deshidratacion de dispersiones coloidales de oxidos inorganicos tales como dioxido de silicio, dioxido de titanio, oxido de circonio, oxido de cinc, oxido de estano, oxido de hierro, oxido de cesio, oxido de aluminio y oxidos de otros elementos qrnmicos metalicos, alcalinoterreos, de transicion, o semimetalicos, y sus mezclas. Mediante la seleccion del tamano de la dispersion o tamano del sol inicial de las partmulas de oxido inorganico, la velocidad de deshidratacion, la temperatura a la que se produce la deshidratacion, la velocidad de cizallamiento en la composicion, y la duracion de la deshidratacion, pueden controlarse facilmente la porosidad de las partmulas y su tamano conforme a la habilidad del artesano habitual.
En relacion a las partmulas celulosicas, las celulosas naturales o celulosas sinteticas (que incluyen acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, etc.) pueden crecer rapidamente o expandirse conforme a tecnicas descritas en la patente de EE.UU. n° 5.817.381 y otros metodos de tratamiento de composiciones de celulosa allf descritos que pueden proporcionar partmulas, fibras y microfibras porosas de materiales con base de celulosa. Cuando los materiales porosos, sean de celulosa u otras composiciones, tienen un tamano que puede ser demasiado grande para una aplicacion particular, las partmulas pueden pulverizarse o molerse hasta un tamano apropiado. Esto puede hacerse con una molienda directa con mortero, molienda en molino de bolas, trituracion (mientras que las fuerzas no reduzcan toda la porosidad), desagregacion y reduccion de tamano en lecho fluidificado, y cualquier otro procedimiento ffsico disponible. Cuando el tamano del material de partida deba ser mayor que el tamano de partmulas proporcionado, las partmulas mas pequenas pueden agregarse o unirse conjuntamente bajo condiciones controladas de cizallamiento con un aglutinante o adhesivo, hasta que el tamano medio de partmulas este dentro del intervalo deseado.
Puede anadirse porosidad a muchos materiales mediante tecnicas conocidas de fabricacion, tales como 1) codispersion con un material soluble de manera diferencial, y posterior disolucion del material mas soluble, 2) formacion de partfculas a partir de una emulsion o dispersion, evaporando el componente lfquido o siendo retirado de otra manera de las partfculas solidas despues de la formacion, 3) sinterizado de partfculas para dejar la porosidad entre las partfculas sinterizadas o fusionadas, 4) unir las partfculas con un aglutinante soluble lentamente y retirar parcialmente una cantidad controlada del aglutinante, 5) proporcionar partfculas con un sistema bifasico de dos componentes, en el que un componente se retira mas facilmente que otro componente solido (como mediante degradacion termica, solubilizacion, descomposicion, reaccion qrnmica tal como oxidacion qrnmica, oxidacion aerea, descomposicion qrnmica, etc.), y otro procedimiento conocido para generar porosidad a partir de tipos diferentes o espedficos de composiciones y materiales. Cuando solo se necesita porosidad superficial en un formato particular que favorece los coagulos, el ataque qrnmico o abrasion superficial puede ser suficiente para proporcionar la porosidad superficial deseada.
Las micropartfculas porosas secas de la invencion son microesferas de dextrano que estan disponibles como microesferas Sephadex™ de Pharmacia Labs. Estas se usan normalmente en cirugfa como un auxiliar para el desbridamiento de superficies para ayudar en la retirada de tejido danado y tejido cicatricial de heridas cerradas. Se
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ha encontrado que la aplicacion de este tipo de microesfera porosa (y los otros tipos de microesferas porosas, tales como las formadas a partir de almidon reticulado) para abrir heridas con sangre sobre ellas, favorece la hemostasia, acelerando la formacion de coagulos, y reduciendo la perdida de sangre y la necesidad de una limpieza continua de la zona de la herida.
Las micropartfculas porosas de la presente invencion son dextrano reticulado (poli[beta-1,6-anhidroglucosa]) o almidon (poli{alfa-1,4-anhidroglucosa]). El dextrano es un polisacarido hidrosoluble de alto peso molecular. No es metabolizado por los seres humanos, es atoxico, y es bien tolerado por los tejidos en la mayor parte de los animales, incluyendo la mayor parte de los seres humanos. Ha habido incluso un uso considerable de dextranos solubilizados como sustitutos del plasma. De manera similar, las microesferas preparadas mediante la reticulacion de almidon con epiclorhidrina son utiles como agentes hemostaticos y son bien tolerados por el tejido. Las partfculas de almidon se degradan enzimaticamente mediante las alfa-amilasas de los tejidos y son retiradas rapidamente del lugar de la herida. Las microesferas Sephadex™ mencionadas espedficamente en la descripcion de polisacaridos particularmente utiles comprenden dextrano reticulado con epiclorhidrina. Estas microesferas estan disponibles en una variedad de tamanos de microesferas (por ejemplo, de 10 a 100 micrometros) con un intervalo de tamanos de poro. Se cree que tamanos de poro en el orden de 5 a 75% de volumen pueden estar disponibles comercialmente y pueden expandirse de 5 a 85% en volumen, o fabricarse con esas propiedades de entre el tipo de microesferas descritas anteriormente. Los tamanos de los poros pueden controlarse tambien para comportarse como tamices moleculares, siendo el tamano de poro de 0,5% o 1 a 15% del diametro mas grande de las partfculas o microesferas. Se promocionan las microesferas Sephadex™ como que tienen tamanos de poro controlados para un lfmite de peso molecular de moleculas durante el uso como tamiz, por ejemplo, proporcionandose un lfmite de diametros moleculares a intervalos diferentes entre aproximadamente 5.000 daltons y 200.000 daltons. Por ejemplo, hay valores lfmite espedficamente para tamanos de pesos moleculares superiores a 75.000 daltons. Esto implica un tamano de partfculas de manera espedfica de aproximadamente 10 a 40 micrometros. Estas microesferas absorberan agua rapidamente, creciendo hasta varias veces su diametro y volumen original (por ejemplo, desde 5 hasta tanto como veinte veces su volumen). Puede usarse una tecnologfa similar para producir microesferas de almidon reticulado con propiedades similares a las partfculas de Sephadex™. Pueden usarse otros polisacaridos solubles tales como alginato sodico o quitosano para preparar microesferas reticuladas con porosidad y tamano controlados.
La porosidad de las partfculas puede variar conforme a disenos espedficos del uso final y composiciones. En una estimacion no limitante, se cree que el volumen eficaz de las partfculas debe comprender desde al menos 2% hasta tanto como 75% en volumen vado. Mas exactamente, para asegurar un equilibrio entre la resistencia estructural de las partfculas y una absorbencia suficiente, un intervalo mas preferido sena aproximadamente 5-60%, o 8-40% en volumen como espacio vado.
Las composiciones de dos componentes de la presente invencion pueden estar contenidas separadamente y luego aplicarse separadamente mediante pulverizacion u otra aplicacion ffsica (aplicacion por flujo laminar, pasando un pano, por goteo y pasando un pano, con torunda, etc., aunque se prefiere una pulverizacion por velocidad y uniformidad relativa de aplicacion). La pulverizacion puede tener un soporte lfquido o gaseoso. La tasa de aplicacion (ambas con respecto al tiempo total de aplicacion, velocidad y volumen) puede ser controlada. Alternativamente, los dos materiales pueden mezclarse conjuntamente antes de la contencion, o mezclarse justo antes del tiempo de aplicacion. Estas y otras caractensticas se apreciaran con mas detalle despues de una lectura de los siguientes ejemplos, que no son limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1.
Se combinaron diez gramos de partfculas de almidon (MPH, Medafor, Inc.) con 10 ml de una disolucion que contema cloruro calcico al 0,9% y colorante Evans Blue al 0,01%. La suspension resultante se mezclo, seco y molio con un mortero para pasar a traves de un tamiz de 100 micrometros. El polvo azul claro resultante se cargo en un aplicador para pulverizacion accionado por dioxido de carbono (Genuine Innovations, Tucson, AZ), capaz de producir una fina neblina de polvos secos o lfquidos. Se cargo una disolucion de alginato sodico al 0,5% en un segundo aplicador para pulverizacion. El polvo de MPH se pulverizo sobre la superficie de un trozo de hngado de vaca fresco para formar una capa seca visible. Se aplico luego la disolucion de alginato sodico al 0,5% hasta que la superficie parecio humeda. La superficie humeda se volvio luego a pulverizar con las partfculas de MPH, seguido de una capa adicional de alginato sodico. La difusion de calcio desde las partfculas de MPH dio como resultado la formacion de un revestimiento translucido adhesivo de alginato calcico y partfculas de almidon sobre la superficie del tejido.
Ejemplo 2.
Se cargaron partfculas de MPH en un pulverizador y se aplicaron a la superficie de hngado de vaca fresco. Las partfculas se pegaron a la superficie humeda y se acumularon como una capa seca blanca. Se cargo seroalbumina humana (disolucion esteril al 25%, ZLB Bioplasma™ AG) en otra unidad de pulverizacion, y se pulverizo sobre la capa de MPH hasta que la superficie parecio brillante y humeda. Se repitio el procedimiento y se aplico un
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revestimiento final de MPH hasta que la superficie parecio seca. La peKcula resultante se examino, y se encontro que era un gel espeso que se adhena al tejido del hngado.
Ejemplo 3.
Se mezclaron cinco gramos de las partfculas de MPH con 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada (Sigma Chemical, St Louis), molidas ligeramente en un mortero, y se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometros. Las partfculas se cargaron en un pulverizador y se aplicaron a la superficie de hngado de vaca fresco. Seroalbumina humana (disolucion esteril al 25%, ZLB Bioplasma™ AG), a la que se anadieron 6 mg por ml de fibrinogeno bovino, se pulverizo luego sobre el revestimiento de MPH. La trombina que difundfa desde las partfculas de MPH hizo polimerizar rapidamente el fibrinogeno para formar una pelfcula de fibrina, que atrapo las partfculas de MPH. El revestimiento resultante se adhirio fuertemente a la superficie del tejido.
Ejemplo 4.
Se anestesio un cerdo de 40 kg y se preparo para una intervencion quirurgica. Se llevo a cabo una laparotoirna media y se expusieron los intestinos internos. Se sacaron diez ml de sangre y se centrifugaron, para proporcionar aproximadamente 5 ml de plasma con citrato. El plasma se cargo en un aplicador para pulverizacion. El polvo de MPH del ejemplo 1 se pulverizo luego sobre el intestino expuesto del cerdo hasta que se obtuvo una superficie seca. Se pulverizo luego plasma sobre el revestimiento de MPH para humedecer ligeramente la superficie. Se formo un gel adhesivo. Se repitio el procedimiento para crear una capa adicional de MPH/plasma. Se formo un gel firme de suero sangumeo y partfculas de MPH. En aproximadamente cinco minutos, el calcio que difundfa desde las partfculas de MPH habfa iniciado la coagulacion del plasma para formar una capa opaca firme sobre el intestino.
Ejemplo 5.
Se expuso una seccion de intestino del cerdo del ejemplo 4, y se aplicaron las preparaciones de MPH- trombina/albumina-fibrinogeno del ejemplo 2. Despues de la aplicacion de las disoluciones se formo un revestimiento de gel adhesivo de fibrina/MPH sobre la superficie del intestino.
Ejemplo 6.
Se aplicaron las siguientes tres formulaciones a un trozo de hngado de vaca fresco:
A. 0,015 g de MPH + 0,12 g de hialuronano reticulado (SepraGel Sinus, Genzyme)
B. 0,15 g de hialuronano reticulado (SepraGel Sinus, Genzyme)
C. 0,31 g de agua + 0,53 g de hialuronano reticulado (SepraGel Sinus, Genzyme)
La formulacion A se comparo con la formulacion B sobre una superficie angulada de fngado (es decir, casi vertical). La formulacion A tuvo una mejor adherencia al hngado que la formulacion B. Se pulverizaron luego MPH sobre una superficie horizontal de hngado hasta que paro de absorber agua (es decir, hasta que la capa superior permanecio blanca). Luego se pulverizo la formulacion C sobre la misma superficie horizontal, seguido de otra pulverizacion de MPH. La capa formada de este modo cubrio y se adhirio completamente a la superficie de aplicacion.
El hngado con las formulaciones A y B se sumergio en disolucion salina. No se pudieron encontrar vestigios despues de 5 min de remojo. Sin embargo, gotas de disolucion salina situadas sobre C no disolvieron la capa de MPH/hialuronano, pero dieron una textura similar a la de una capa mucosa.
Ejemplo 7.
Se obtuvo un plasma pobre en trombocitos centrifugando sangre de oveja con citrato. El sobrenadante se mezclo con MPH a mano y se observo la consistencia ffsica.
- Relacion (ml de plasma/g de MPH)
- Consistencia
- 2
- con trozos, seco, no cohesionado
- 4
- mas homogeneo, todavfa no muy cohesionado
- 5
- casi cohesionado, empezando a lograrse “punto de nieve” como claras de huevo
- 8
- punto de nieve, como un gel
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- punto de nieve, como un gel
- 10
- menos espeso, pero todavfa un gel
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De este modo, puede verse que mezclando plasma rico en trombocitos y partfculas de MPH en las relaciones apropiadas, pueden formarse geles sin la adicion de trombina. Tales geles son deseables cuando se aplica plasma rico en trombocitos a superficies de heridas.
Ejemplo 8.
Se mezclo sangre de oveja con citrato con MPH a mano, y se observo la consistencia ffsica.
- Relacion (ml de plasma/g de MPH)
- Consistencia
- Solo sangre
- lfquida, no coagulada en la bandeja de plastico
- 5
- punto de nieve, gel fuerte
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- punto de nieve, gel mas debil
Como puede verse en estos ejemplos, los materiales pueden aplicarse como pulverizaciones finas que pueden aplicarse en una zona diffcil de alcanzar del intestino o para cubrir rapidamente grandes superficies expuestas de tejido. Las preparaciones pueden prepararse como mezclas fluidas que gelifican rapidamente y se adhieren a la superficie. Materiales adicionales incorporados en la matriz de las partfculas o la disolucion polimerica lfquida pueden afectar cambios adicionales en el gel nuevamente formado. Por ejemplo, los geles de seroalbumina/MPH del ejemplo 2 pueden estabilizarse por atrapamiento dentro de una matriz de fibrina formada a partir de fibrinogeno en la disolucion de albumina que interactua con la trombina que difunde desde las partfculas de MPH, como se demuestra en el ejemplo 3. Tambien en el ejemplo 1, las pelfculas de alginato sodico gelificadas por la accion de partfculas de MPH pueden reaccionar posteriormente con iones de calcio liberados de las partfculas, para formar geles insolubles con un tiempo de permanencia en el tejido mas largo que el gel inicial. Esta capacidad para formar pelfculas de gel modificadas por reaccion de materiales incorporados en las dos disoluciones puede usarse para crear pelfculas con propiedades diversas, y es una caractenstica util de la invencion. Puede conseguirse una amplia variedad de posibles reacciones secundarias mediante una eleccion apropiada de materiales. Pueden hacerse derivados de las partfculas con una variedad de grupos reactivos tales como amino, carbonilo o carboxilo. Grupos complementarios en los materiales polimericos pueden reaccionar para formar complejos ionicos, bases de Schiff o enlaces estabilizantes similares.
Las partfculas secas pueden usarse tambien como vehfculos para reactivos reticulantes, que pueden usarse para inmovilizar los geles de polfmero una vez formados. El gel formado mediante la combinacion de partfculas y disolucion de polfmero forma un lfmite de reaccion concentrado en la interfase entre la partfcula y la disolucion de polfmero. Esto aumentara las velocidades de reaccion, formando de este modo un gel instantaneo usando qmmicas que normalmente tardanan mas tiempo en reaccionar.
Claims (17)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Composicion para usar en el tratamiento de heridas o traumatismos de una superficie de tejido de un paciente, aplicandose la composicion a la superficie del tejido de modo que tanto a) una composicion que forma un gel que comprende una disolucion, suspension, dispersion o emulsion como b) micropartfculas porosas secas de dextrano o almidon con tamanos de poro para un lfmite de peso molecular de entre 5.000 daltons y 200.000 daltons se aplican a la superficie.
- 2. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 1, comprendiendo el tratamiento formar una capa sobre una superficie de tejido de un paciente, y aplicandose la composicion a la superficie del tejido de modo que tanto a) una composicion que forma un gel que comprende una disolucion, suspension, dispersion o emulsion como b) las micropartfculas porosas secas de dextrano o almidon se aplican a la superficie simultaneamente o alternativamente.
- 3. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion que forma el gel es una composicion que forma un hidrogel, y el hidrogel se aplica como una primera composicion lfquida y las micropartfculas porosas secas de dextrano o almidon se aplican como una segunda composicion .
- 4. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 3, en la que las micropartfculas porosas secas de dextrano o almidon se aplican como una composicion seca.
- 5. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 3, en la que al menos una de la primera composicion y la segunda composicion se aplican mediante pulverizacion.
- 6. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion que forma un gel comprende al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en a) trombina, b) albumina-fibrinogeno, c) hialuronano, d) polfmero celulosico, e) polfmero acnlico y f) polfmero hidrofilo y reticulable, y tanto la primera composicion como la segunda composicion se aplican mediante pulverizacion.
- 7. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 4, en la que tanto la primera composicion como la segunda composicion se aplican mediante pulverizacion.
- 8. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 3, en la que la primera composicion se aplica al mismo tiempo o antes de la aplicacion de la segunda composicion.
- 9. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 3, en la que la segunda composicion se aplica antes de la aplicacion de la primera composicion.
- 10. Un sistema aplicador para la aplicacion de la composicion para usar en un tratamiento conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a superficies de tejidos, que comprende: una primera fuente de la composicion que forma un gel o hidrogel, y una segunda fuente de las micropartfculas porosas secas de dextrano o almidon, un primer sistema transportador para transportar dicha composicion que forma un gel o hidrogel, y un segundo sistema transportador para transportar las micropartfculas porosas secas de dextrano o almidon, y un primer sistema aplicador para aplicar la composicion que forma un gel o hidrogel a una superficie, y un segundo sistema aplicador para aplicar las micropartfculas porosas secas de dextrano o almidon a una superficie.
- 11. El sistema conforme a la reivindicacion 10, en el que tanto la composicion de gel o hidrogel se proporciona como un lfquido.
- 12. El sistema conforme a la reivindicacion 11, en el que el primer sistema aplicador comprende un sistema para pulverizacion.
- 13. El sistema conforme a la reivindicacion 12, en el que el segundo sistema aplicador comprende un sistema para pulverizacion.
- 14. La capa de barrera adherida a una superficie de un tejido de un paciente que comprende una composicion para usar en el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9.
- 15. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 1 o 2, en la que las partfculas microporosas secas de dextrano o almidon tienen un volumen de poros eficaz de 2% a 75% del volumen total de las partfculas microporosas.
- 16. Composicion para usar en un tratamiento conforme a las reivindicaciones 1 o 2, en la que las partfculas microporosas secas de dextrano o almidon se combinan con un agente de reticulacion para la composicion que forma un gel antes del contacto con la composicion que forma un gel.
- 17. Composicion para usar en un tratamiento conforme a la reivindicacion 16, en la que el contacto de la composicion que forma un gel y las partfculas microporosas con agente de reticulacion se produce sobre la superficie del tejido que ha de tratarse.
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